JP2019523222A - エラスターゼ阻害活性を有するベータヘアピンペプチド模倣体及びそのエアロゾル剤形 - Google Patents
エラスターゼ阻害活性を有するベータヘアピンペプチド模倣体及びそのエアロゾル剤形 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019523222A JP2019523222A JP2018562549A JP2018562549A JP2019523222A JP 2019523222 A JP2019523222 A JP 2019523222A JP 2018562549 A JP2018562549 A JP 2018562549A JP 2018562549 A JP2018562549 A JP 2018562549A JP 2019523222 A JP2019523222 A JP 2019523222A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pro
- octg
- glu
- ala
- gln
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title claims abstract description 104
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 title abstract description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title 1
- 230000002849 elastaseinhibitory effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 174
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 118
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 106
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims abstract description 86
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 claims abstract description 78
- 102000052502 human ELANE Human genes 0.000 claims abstract description 78
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 77
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 73
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 72
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 58
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 54
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 39
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 claims abstract description 34
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims abstract description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 122
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims description 55
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 45
- 238000007726 management method Methods 0.000 claims description 37
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 35
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims description 23
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 12
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 claims description 12
- JINGUCXQUOKWKH-VIFPVBQESA-N (2s)-2-aminodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H](N)C(O)=O JINGUCXQUOKWKH-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 claims description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 23
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 48
- 102000016799 Leukocyte elastase Human genes 0.000 description 48
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 45
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 45
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 38
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 37
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 19
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 18
- 101150034459 Parpbp gene Proteins 0.000 description 17
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 16
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 15
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 14
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 14
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 14
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 12
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 11
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 11
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 11
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 9
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 9
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 8
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 7
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 7
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- -1 derivatives thereof Chemical compound 0.000 description 6
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 6
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 6
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 5
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 4
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010067671 Disease complication Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 2
- JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N Lycophyll Natural products OC/C(=C/CC/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=C(/CC/C=C(/CO)\C)\C)/C)\C)/C)\C)/C)/C JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 2
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000004638 bioanalytical method Methods 0.000 description 2
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 231100000016 inhalation toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000037 inhalation toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 2
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 2
- 235000012661 lycopene Nutrition 0.000 description 2
- 239000001751 lycopene Substances 0.000 description 2
- OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N lycopene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)CCC=C(C)C OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N 0.000 description 2
- 229960004999 lycopene Drugs 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 231100000062 no-observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 2
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N trans-isorenieratene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/c1c(C)ccc(C)c1C)C=CC=C(/C)C=Cc2c(C)ccc(C)c2C ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical group OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JEXYCADTAFPULN-UHFFFAOYSA-N 1-propylsulfonylpropane Chemical compound CCCS(=O)(=O)CCC JEXYCADTAFPULN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-[[1-[2-[[1-(4-nitroanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)NC(C)C(=O)NC(C)C(=O)N1CCCC1C(=O)NC(C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108090000617 Cathepsin G Proteins 0.000 description 1
- 102000004173 Cathepsin G Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011763 Cystic fibrosis lung Diseases 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 125000000180 D-prolyl group Chemical group N1[C@@H](C(=O)*)CCC1 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229940122858 Elastase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010068956 Respiratory tract inflammation Diseases 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- VVBXXVAFSPEIJQ-CVIPOMFBSA-N [(2r)-3-[[(2r)-1-[[(2s,5r,8r,11r,12s,15s,18s,21s)-15-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-21-hydroxy-5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4,11-dimethyl-2-(2-methylpropyl)-3,6,9,13,16,22-hexaoxo-8-propan-2-yl-10-oxa-1,4,7,14,17-pentazabicyclo[16.3.1]docosan-12-yl]am Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H]2CC[C@H](O)N(C2=O)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1C)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](O)COS(O)(=O)=O)CC(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VVBXXVAFSPEIJQ-CVIPOMFBSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N calcium magnesium Chemical compound [Mg].[Ca] ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000004811 fluoropolymer Substances 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- CMEUDEVBFFPSEI-NFHWZJRKSA-N methyl 4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-3-methyl-1-[(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-1-oxobutan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NC1=CC=C(C(C)=CC(=O)O2)C2=C1 CMEUDEVBFFPSEI-NFHWZJRKSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 description 1
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013379 physicochemical characterization Methods 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-M propane-2-sulfonate Chemical compound CC(C)S([O-])(=O)=O HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000009613 pulmonary function test Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- BTGNGJJLZOIYID-UHFFFAOYSA-N sivelestat Chemical compound C1=CC(OC(=O)C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)NCC(O)=O BTGNGJJLZOIYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009343 sivelestat Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000005919 time-dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000607 toxicokinetics Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
- 238000009528 vital sign measurement Methods 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
Description
本発明は、具体的に、WO2006/087001に開示され、ヒト好中球エラスターゼに対する阻害活性を有する式シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)のβヘアピンペプチド模倣体、又はその医薬として許容される塩を含む医薬用エアロゾルに関する。さらに、そのようなエアロゾルを調製し、投与するための固体又は液体の医薬組成物及びキットに関する。本発明は、ヒト好中球エラスターゼ活性が介在するか、若しくはそれに起因する肺の疾患若しくは病態、例えば、α−1アンチトリプシン欠損症(AATD)、嚢胞性線維症(CF)、非嚢胞性線維症気管支拡張症(NCFB)、若しくは慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの肺疾患、又はヒト好中球エラスターゼ活性が介在する肺の疾患若しくは病態を引き起こす肺の感染症の予防、管理又は治療に使用することができる。そのため、本発明はさらに、対象におけるヒト好中球エラスターゼ活性が介在するか、若しくはそれに起因する肺の疾患若しくは病態の予防、管理又は治療のための方法において使用するための活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)若しくは任意の医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物又は医薬用エアロゾルに関する。
セリンプロテアーゼファミリーメンバーのヒト好中球エラスターゼ(ヒトNE)は、重要な治療標的の構成要素となっている。カテプシンGやプロテイナーゼ3に加え、ヒトNEはサイトカイン及びそれらの受容体の活性の調節に密接に関与している。特に、炎症部位で、高濃度のヒトNEが、炎症性サイトカインのレベルの上昇と密接に時間的に相関する浸潤性多形核細胞から放出されることは、このプロテアーゼが、サイトカインの生物活性及び可用性の制御に関与していることを強く示す(U.Bank,S.Ansorge,J.Leukoc.Biol.2001,69,177−90)。ヒトNEは、細胞外タンパク質分解に主に関与することが知られており、多種多様なマトリックス高分子、血漿タンパク質、炎症性メディエーター、及び細胞表面受容体の加水分解を触媒することにより、重要な局所的及び全身の結果を伴う組織の損傷に関与する(C.A.Oven;E.J.Campbell;J.Leukoc.Biol.1999,65,137−150)。そのため、ヒトNEの阻害剤は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)のような肺疾患、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、嚢胞性線維症(CF)及び虚血−再灌流傷害を含む感染性炎症性疾患のための価値のある新規な薬物候補である(H.Ohbayashi,Expert Opin.Investig.Drugs 2002,11,965−980;B.Korkmaz,T.Moreau,F.Gauthier,Biochimie 2008,90,227)。それらは、これらの疾患又は病態を効果的に予防若しくは治療及び/又は軽減する新しい治療法の重要なニーズを満たすことができる。
第1の態様において、本発明は、分散液相及び連続気相を含む肺投与用の医薬用エアロゾルを提供する。該分散液相は、活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)又は任意の医薬として許容されるその塩を含む水性液滴を含む。該分散相の液滴は、約1.5μm〜約5μmの質量中央径を有し、液滴サイズ分布は約1.2〜約1.7の幾何標準偏差を有する。
(a)活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)[ここで、OctGは(S)−2−アミノデカン酸であり;DProはD−プロリンである]又は任意の医薬として許容されるその塩を含む水性液滴を含み;
(b)約1.5μm〜約5μmの質量中央径を有し;および
(c)約1.2〜約1.7の幾何標準偏差を有する液滴サイズ分布を有する。
(b)約1.5μm〜約5μmの質量中央径を有し;および
(c)約1.2〜約1.7の幾何標準偏差を有する液滴サイズ分布を有する、
医薬用エアロゾルを提供する。
(a)活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)[ここで、OctGは(S)−2−アミノデカン酸であり;DProはD−プロリンである]又は任意の医薬として許容されるその塩を含む水性液滴を含み;
(b)約1.5μm〜約5μmの質量中央径を有し;および
(c)約1.2〜約1.7の幾何標準偏差を有する液滴サイズ分布を有し;
該キットが、
噴霧器と、約4mg/mL〜約100mg/mLの範囲の濃度の活性化合物若しくは任意の医薬として許容されるその塩を含む液体組成物を含むか、又は噴霧器と、液体組成物を調製するための固体医薬組成物を含み、組成物が、活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)又は任意の医薬として許容されるその塩を含み、該固体組成物が水性液体溶媒中に溶解可能又は分散可能であり、該液体組成物が、対象においてヒト好中球エラスターゼ活性が介在するか、若しくはそれに起因する肺の疾患若しくは病態の予防、管理又は治療のための方法において使用するための活性化合物又は任意の医薬として許容されるその塩を約4mg/mL〜約100mg/mLの範囲内の濃度で含む、
キットを提供する。
活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)[ここで、OctGが(S)−2−アミノデカン酸であり;DProがD−プロリンである]又は任意の医薬として許容されるその塩;および
ヒト好中球エラスターゼ活性が介在するか、若しくはそれに起因する肺の疾患又は病態について、該活性化合物を用いて対象を治療するための説明書を含む添付文書
を含むキットを提供する。
該分散液相は、
(a)活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)又は任意の医薬として許容されるその塩を含む水性液滴を含み、
(b)約1.5μm〜約5μmの質量中央径を有し、および
(c)約1.2〜約1.7の幾何標準偏差を有する液滴サイズ分布を有する。
93.03%(以下の計算を参照されたい)の正味のペプチド含有量に基づき、230.88gの正味のペプチドに対応する248.18gのシクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)の酢酸塩を、0.5%(w/w)の塩化ナトリウム水溶液に溶解した。この溶液を、154gの1M 水酸化ナトリウムでpH5.5に調整し、最後に、0.5%(w/w)の塩化ナトリウム水溶液を添加して2957gの総重量とした。2×0.22μmの孔径フィルターで滅菌濾過した後、生成物を、フルオロポリマーコーティングしたブロモブチルゴム栓とはぎ取り式の無地のアルミニウムオーバーシールを備えた欧州薬局方1型ガラスバイアルに詰めた。溶液の強度は80mg/mLであった。
正味のペプチド含有量[%]=[(100−不純物[%]/100)×(100−含水率[%]/100)×(100−残留溶媒[%]/100)×(100−残留TFA/100)×遊離塩[%]/100]×100=[(100−0.7/100)×(100−2.5/100)×(100−0.013/100)×96.1/100]×100=93.03%。
0.6%(w/w)の塩化ナトリウム水溶液を使用したことを除き、実施例1に記載したとおりに、実施例2の製剤を調製した。
95%純度に補正した4.2gのシクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)の酢酸塩を、40mLの0.6%(w/w)塩化ナトリウム水溶液に溶解した。この溶液を、1M 水酸化ナトリウムでpH5.5に調整し、最後に、0.6%(w/w)の塩化ナトリウム溶液を加えて総体積50mLとした。0.2μmのPES(ポリエーテルスルホン)シリンジフィルターを用いて無菌条件下で滅菌濾過(層流)した後、製剤を、滅菌テフロンコーティングしたゴム栓を有する無菌の5mLのバイアルに等分し、それぞれ5±3℃及び室温(25±2℃)で冷蔵保存した。溶液の強度は80mg/mLであった。12週間、この溶液を安定性について観察した。eFlow(登録商標)30 XL電子噴霧器(Pari Pharma GmbH,Starnberg,ドイツ)によって調製し、送達したエアロゾルの物理化学的パラメータ(表1)及びエアロゾル特性(表2)を、観察期間の開始時及び終了時に決定した。エアロゾル特性の物理化学的特徴付け及び決定(Malvern Mastersizer X, V.2.15 [Malvern Instruments GmbH,Herrenberg,ドイツ]でのレーザー回折)は、薬局方に準拠した方法に従ってPari Pharma GmbH,BU Pharma,Grafeling、ドイツが行った。
95%純度に補正した1.05gのシクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)の酢酸塩を、0.9%(w/w)塩化ナトリウム水溶液に溶解し、総体積を10mLにした。溶液の強度は100mg/mLであった。eFlow(登録商標)30 XL電子噴霧器によって調製し、送達したエアロゾルの物理化学的パラメータ(表3)及びエアロゾル特性(表4)は、上述したとおり、Pari Pharma GmbH,BU Pharma,Grafeling、ドイツによって測定された。
95%純度に補正した1.05gのシクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)の酢酸塩を、0.9%(w/w)塩化ナトリウム水溶液に溶解し、総体積を10mLにした。その後、0.02%(w/w)のポリソルベート80を添加した。溶液の強度は100mg/mLであった。eFlow(登録商標)30 XL電子噴霧器によって調製し、送達したエアロゾルの物理化学的パラメータ(表5)及びエアロゾル特性(表6)は、上述したとおりに、Pari Pharma GmbH,BU Pharma,Grafeling、ドイツによって測定された。
93.03%の正味のペプチド含有量に基づき(以下の計算を参照されたい)、5.023gの正味のペプチドに対応する5.4gのシクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)の酢酸塩を、0.5%(w/w)の塩化ナトリウム水溶液に溶解した。この溶液を、1M 水酸化ナトリウムでpH5.5に調整し、最後に、0.5%(w/w)の塩化ナトリウム溶液を添加し、総体積を71.8mLとした。溶液の強度は70mg/mLであった(実施例6a)。
実施例6fの製剤を、実施例1に記載の手順に従って調製した。溶液の強度は80mg/mLであった。
送達速度及び総送達用量の測定は、70mg/mL(実施例6a)、17.4mg/mL(実施例6c)及び4.3mg/mL(実施例6e)の製剤については三重で、及び80mg/mL(実施例6f)の製剤については五重で、Pari eFlow(登録商標)XL 30装置(Pari Pharma,Starnberg,ドイツ)及びシクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)の酢酸塩を含む製剤の前記測定に適する薬局方に準拠した方法を用いてIntertek Melbourn Scientific(Melbourn,英国)によって実施された。結果(平均値)を表8にまとめる。
APSDの測定は、70mg/mL(実施例6a)、17.4mg/mL(実施例6c)及び4.3mg/mL(実施例6e)の製剤については三重で、及び80mg/mL(実施例6f)の製剤については五重で、Next Generation Impactor(NGI)及びPari eFlow(登録商標)XL 30装置(Pari Pharma,Starnberg,ドイツ)及びシクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)の酢酸塩を含む製剤のAPSDに適する薬局方に準拠した方法を用いて、Intertek Melbourn Scientific(Melbourn,英国)により実施された。結果(平均値)を表9にまとめる。
チャールズ・リバー・ラボラトリーズ前臨床サービス(Charles River Laboratories Preclinical Services)(Tranent,英国エディンバラ)が実施したGLPに準拠した28日間のラットにおける吸入毒性試験において、実施例2に記載の製剤及びその希釈液並びにビヒクルを、28日間、1日当たり100分間、Pari eFlow(登録商標)XL 30噴霧器装置(Pari Pharma,Starnberg,ドイツ)を用いて投与し、その後2週間の回復期間を設けた。ラットを、ビヒクル(医薬グレードの1M HClでpH5.5に調整した0.6%[w/w]塩化ナトリウム水溶液)又は、それぞれ、0、11、53及び119mg/kg/日の薬物用量を達成した全体平均群に対応する0.15、0.73及び1.63mg/Lのシクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)を含有するエアロゾルで処置した。10匹の動物を主な毒性試験に使用し、さらに回復期のために5匹の動物を使用した。評価パラメータには、臨床徴候、体重、食物消費量、眼科検査、臨床病理学、剖検所見、臓器重量及び病理組織学的検査が含まれた。ビヒクル対照群と比較して、体重増加のわずかな減少が、119mg/kg/日の雄で観察された。これは、処置された動物における食物消費の減少と関連していた。28日〜42日の間の回復期間中に、体重増加の良好な回復が認められた。臨床徴候又は眼の所見は認められなかった。
チャールズ・リバー・ラボラトリーズ前臨床サービス(Charles River Laboratories Preclinical Services)(Tranent,英国エディンバラ)が実施したGLPに準拠した28日間のカニクイザルにおける吸入毒性試験において、実施例2に記載の製剤及びその希釈液並びにビヒクルを、28日間、1日当たり60分間、口腔鼻吸入マスクを有するPari eFlow(登録商標)XL 30噴霧器装置(Pari Pharma,Starnberg,ドイツ)を用いて投与し、その後2週間の回復期間を設けた。サルを、ビヒクル(医薬グレードの1M HClでpH5.5に調整した0.6%[w/w]塩化ナトリウム水溶液)又はそれぞれ0、11.2、30.1及び112mg/kg/日の薬物用量を達成した推定平均に対応するエアロゾル化したシクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)の酢酸塩で処置した。回復を含め毒性試験の各用量について、合計5匹の雄及び5匹の雌を使用した。評価パラメータには、臨床徴候、体重、心電図、眼科検査、臨床病理学、血漿中の毒物動態パラメータ、肉眼剖検所見、臓器重量及び組織病理学的検査が含まれた。薬物処置に起因する体重変化、臨床徴候、眼科若しくは心電図の所見又は尿パラメータの変化はなかった。血液学及び臨床病理学において、いくつかの小さな有意でない毒性変化が観察された。これらの所見はいずれも、応答の程度が小さく、ほとんどの所見が一方の性別に限定され、かつ/又は両方の性別が影響を受けた場合には退行のエビデンスを示したので、毒性学的に重要とは考えられなかった。肉眼所見には、112mg/kg/日で、雄で肺重量の増加、及び肺のまだらの外観及び気管気管支リンパ節の拡大が含まれた。組織病理学的所見は、肺胞マクロファージ、血管周囲/細気管支周囲の浸潤物、及び肺における顆粒好酸球沈着物の数の増加、及び気管気管支リンパ節におけるリンパ過形成を含め、全ての薬物用量レベルで観察されたが、完全な回復を示した。これらの所見は、回復中に完全な可逆性を実証し、正常な肺クリアランス容量を超える(特に112/kg/日)物質の吸入によるものと考えられた。結論として、上記の変化は全て非有害と考えられたので、本試験でのNOAELは112mg/kg/日であった。
Inamed GmbH(ドイツ,ガウティング)が行った、48人(6つの用量群についてそれぞれ8人)の健常者における吸入単回用量のこの無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群(用量レベル当たり)用量漸増試験では、実施例1に記載の製剤及びその希釈液並びにプラセボ(医薬グレードの1M HClでpH5.5に調整した0.5%[w/w]塩化ナトリウム水溶液)の制御された経口吸入を、Pari eFlow(登録商標)XL 30噴霧器装置(Pari Pharma,Starnberg,ドイツ)により行った。シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)(活性化合物)の用量レベル及び対応する濃度を表10にまとめる。
試験期間中、死亡、重篤な有害事象(AE)及び他の有意なAEはなかった。合計27のAEのうち、13対象において24件の治療中に発生した有害事象(TEAE)が記録された(27.1%)。これらの対象は全て活性化合物を投与していた。プラセボ溶液を吸入した対象については、AEは報告されなかった。AEの数並びにそれらの程度及び試験薬剤との因果関係について、他の用量レベルと比較した場合、AEのより高い総数及び関連するAEが、最高用量の活性化合物を吸入する群(960mg;用量群6)から報告された。報告されたAE及び症状の大部分は、「咳」、「気道炎症」、増加した粘液産生又は最初の1秒間における強制呼気容量(FEV1)の一過性の減少等、呼吸器系に関連するものであった。特に活性化合物のより高い用量を吸入する群における、呼吸器症状及び呼吸AEのより高い発生率は、おそらく長い吸入時間に関連している可能性がある。これらのAEは、必ずしも、実施例1の製剤及びその希釈液自体には関連していない可能性があり、手技上のAEかもしれない。局所忍容性に関しては、3件の吸入関連有害事象(「咳」)があった。全体的な忍容性は対象の大多数(97.9%)について「非常に良い」又は「良い」と判断された。本試験をとおして、臨床検査値の大部分は、それぞれの基準範囲内に収まった。身体検査、バイタルサインの測定、心電図(ECG)記録及び肺機能の結果の個々の結果のほとんどは、一般的に受け入れられている臨床検査基準の範囲内であった。測定した安全性パラメータに対する活性化合物の時間依存の明かな影響はなかった。異なる用量群の間で特に差はなかった。
本試験(Envigo CRS Limited,Alconbury,イギリスハンティンドンによって行われた)の目的は、ラットにおける好中球活性化のLPS/fMLPモデルにおいて、吸入投与したシクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)の酢酸塩の効果を評価することであった。
試験動物群1用の製剤(ビヒクル)は、1M HClでpH5.5に調整し、0.2μmフィルターで濾過した0.5%(w/v)の生理食塩水であった。
適切な量のシクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)の酢酸塩を秤量し、適切な量のpH5.5の0.5%(w/v)生理食塩水を添加して、83.28mg/mLの処方濃度とした。最終溶液のpHを1M NaOHで5.5に調整した。
83.28mg/mLのシクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)の酢酸塩の適切な量を、適切な量のビヒクルに添加して15.62mg/mLの製剤を得た。
最後に、15.62mg/mLのシクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)の酢酸塩の適切な量を、適切な量のビヒクルに添加して5.21mg/mLの製剤を得た。次いで、これら3つの製剤溶液(83.28mg/mL、15.62mg/mL、5.21mg/mL)を、0.2μmフィルターで濾過した。
動物に、エアロゾル化LPS(リポ多糖、1mg/mL)を30分間負荷した。LPS負荷の終了後約3時間の時点で、動物にビヒクル又は上記のシクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)の酢酸塩製剤のいずれかを、eFlow(登録商標)30 XL電子噴霧器(Pari Pharma GmbH,Starnberg,ドイツ;鼻のみに暴露)を用いて、30分かけて吸入により投与した(群1〜4)。LPS負荷の完了の約4時間後に、全ての動物に、一過的な気体麻酔下、気管内経路を介して用量体積1mL/kgのfMLP(N−ホルミル−Met−Leu−Phe、5mg/kg)を投与した。fMLPの投与後約2時間の時点で、動物を死亡させ、気管支肺胞洗浄(BAL)を行い、炎症性細胞浸潤及び好中球エラスターゼ活性を評価した。吸入治療コホートについての手順を表12にまとめる。
死の確認後に、動物の気管を単離し、気管カニューレを挿入し、所定の位置に固定し、気道を3mLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄した。洗浄を2回繰り返し、合計で、3mLのPBSの3つのロットを使用した。細胞を含有する第1の洗浄アリコートを、湿潤氷上の15mLの遠心チューブ(チューブA)に入れた。第2の2つの洗浄液からプールしたBAL液を、第2のチューブ(チューブB)に入れた。遠心分離するまで、チューブA及びBを湿潤氷上に置いた。遠心分離は、約4℃で、10分間、800×gで行い、上清を回収した。好中球エラスターゼ分析まで、上清を約80℃で保存した。
BAL上清の2つのアリコートを、以下のように好中球エラスターゼ活性について分析した:アリコート1からの120μLのBAL上清を96ウェルプレート(コーニング#3650)に移した。並行して、市販のヒト好中球エラスターゼ(hNE、Serva番号20927.01)の1.6〜0.025mU/ウェルの範囲の希釈液を調製した。各hNE希釈液120μLを二重に96ウェルプレートに移した。酵素反応を開始し、500μΜの最終濃度で80μLの蛍光ペプチド基質(MeOSuc−Ala−Ala−Pro−val−AMC)を各ウェルに添加し、プレートを、事前に37℃に温めておいたvictor2v蛍光リーダーに直ちに配置した。蛍光(λexc.485nm、λem.535nm)を37℃で2時間記録した。全ての試料の酵素初期速度(RFU/分)を計算し、ヒト好中球エラスターゼ標準範囲のプロット(hNE希釈液のRFU/分対mU/mL)から得られた線形回帰式を用いて、mU/mLのhNE当量に変換した。アリコート2からのBAL上清を用いてアッセイを繰り返した。報告された好中球エラスターゼデータは、両方のアリコートからの好中球エラスターゼ活性の平均値である。BAL液中の好中球エラスターゼ活性を表13及び図1及び2に示す。
この無作為化二重盲検、プラセボ対照、並行群(用量レベル当たり)用量漸増試験において、嚢胞性線維症(CF)患者に吸入により投与したシクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)の酢酸塩の単一漸増投与(SAD)の安全性及び忍容性を調べた。さらに、血漿及び痰中の単一漸増投与後の薬物の薬物動態及び痰中の好中球エラスターゼ活性に対するその薬力学的効果を評価した。
Inamed GmbH,Gauting、ドイツが行ったこの試験では、全ての選択基準を満たし、除外基準も存在しない嚢胞性線維症の24人の対象が含まれており、無作為化治療を受けた。彼らを、各8人の対象の3つの用量群にグループ化した。6人の対象に、実施例1に記載の製剤及びその希釈液を与え、2人の対象にプラセボ(医薬品グレードの1M HClでpH5.5に調整した0.5%[w/w]の塩化ナトリウム水溶液)を与えた。上記製剤及びプラセボの経口吸入を、Pari eFlow(登録商標)XL 30噴霧器装置(Pari Pharma GmbH,Starnberg,ドイツ)によって行った。シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)(活性化合物)の用量レベル及び対応する濃度を表14にまとめる。
試験期間中に、死亡、重篤な有害事象(AE)及び他の顕著なAEは生じなかった。吸入に関連した局所AEはなかった。24人の対象はいずれも、AEが原因で早めに試験が終了することはなかった。
以下の薬物動態パラメータを、シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)(活性化合物)について評価した。
血漿:
主要変数として血漿中の活性化合物のAUC0−∞、AUC0−∞/D、Cmax、Cmax/D及び二次変数として血漿中の活性化合物のtmax、T1/2、λz、AUC0−tlast
痰中の活性化合物の濃度を計算し、Cmax及びAUC0−tlastを決定した。
活性化合物の血漿濃度を決定するための血液試料を以下の時点で採取した:
1日目は、投与前、投与後(吸入開始後)10分、及び0.5時間、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間、15時間、及び並びに2日目は投与後24時間。
PK評価のための自発痰試料を、以下の時間間隔/期間中に収集した:
1日目の、対象が試験場所到着後できるだけ早く(ブランクPK)、1日目の吸入開始後1時間〜3時間、および2日目の朝、吸入開始後約24時間。さらに、吸入開始後0〜1時間に自発痰の喀出を収集した。
血漿中の活性化合物の分析のために、有効な高感度液体クロマトグラフィータンデム質量分析(LC−MS/MS)法を使用した。痰中の活性化合物の分析のために、有効な、又は利用できない場合は「目的に合った」高感度液体クロマトグラフィータンデム質量分析(LC−MS/MS)法を用いた。
上述の薬物動態パラメータを、非コンパートメント手順を用いて、実際の血液及び痰のサンプリング時間に基づいて計算した。
活性化合物の平均血漿濃度−時間曲線を図3に示す。
活性化合物の平均痰濃度を図4に示す。
活性化合物の漸増単一用量の薬力学的効果を、PBSでの等分化及び凍結後にFRET(蛍光共鳴エネルギー移動)アッセイを用いて、痰中の好中球エラスターゼ(NE)活性を評価することによって調べた。
好中球エラスターゼ(NE)活性の評価のための自発痰試料を、以下の時間間隔/期間中に収集した:
NE活性のベースライン評価のためにスクリーニングの日(可能な場合)、1日目のNE活性のベースライン評価のために対象が試験場所に到着した後できるだけ早い時点、1日目の吸入開始後1時間〜3時間の間、及び2日目の朝の吸入開始後約24時間の時点。
痰中のNE活性を、Nature Protocols,2008,3,991(B.Korkmaz,S.Attucci,M.A.Juliano et al.)に記載のアッセイから適合されたFRETエラスターゼアッセイを用いて評価し、MLM Medical Labs GmbH,Monchengladbach、ドイツが確認した。
活性NEの平均濃度を図5に示す。
CF患者の痰中の活性NEの平均濃度は、実施例1に記載の製剤によって、投与される活性化合物の単回用量吸入後に大きく減少した。検討した用量範囲において、この応答の程度は、投与される用量とは無関係であるようにみえた。データの変動が大きく判断するのが難しいが、痰中の活性NEの平均濃度は、活性化合物の吸入後24時間の時点で、明らかにベースラインレベルに戻った。プラセボ溶液の吸入は、痰中の活性NEの平均濃度に明確な影響を与えなかった。これらの臨床結果は、実施例1に記載の製剤により投与されるシクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)が、CF患者の痰中でNEを阻害することを示している。
Claims (37)
- 対象においてヒト好中球エラスターゼ活性が介在するか、若しくはそれに起因する肺の疾患若しくは病態の予防、管理又は治療のための方法において使用するための、活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)[ここで、OctGは(S)−2−アミノデカン酸であり;DProはD−プロリンである]又は任意の医薬として許容されるその塩、および場合により、1種以上の医薬として許容される希釈剤、添加剤又は担体を含む、医薬組成物。
- ヒト好中球エラスターゼ活性が介在するか、若しくはそれに起因する肺の疾患若しくは病態が、α−1アンチトリプシン欠損症(AATD)、嚢胞性線維症(CF)、非嚢胞性線維症気管支拡張症(NCFB)、若しくは慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの肺疾患、又はヒト好中球エラスターゼ活性が介在する肺の疾患若しくは病態を引き起こす肺の感染症である、請求項1に記載の使用のための医薬組成物。
- 肺の疾患が、非嚢胞性線維症気管支拡張症(NCFB)又は嚢胞性線維症(CF)である、請求項2に記載の使用のための医薬組成物。
- 肺の疾患が嚢胞性線維症(CF)である、請求項2に記載の使用のための医薬組成物。
- 活性化合物の対イオンが酢酸イオンである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)又は任意の医薬として許容されるその塩が、分散液相及び連続気相を含む肺投与用の医薬用エアロゾルとして対象に投与され、該分散液相が、
(a)活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)又は任意の医薬として許容されるその塩を含む水性液滴を含み;
(b)約1.5μm〜約5μmの質量中央径を有し;および
(c)約1.2〜約1.7の幾何標準偏差を有する液滴サイズ分布を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - エアロゾルが、少なくとも約0.1mL/分の分散液相の速度でエアロゾル発生器から放出される、請求項6に記載の使用のための医薬組成物。
- エアロゾルが、前記活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)又は任意の医薬として許容されるその塩の少なくとも約0.8mg/分の平均送達速度でエアロゾル発生器から放出される、請求項6に記載の使用のための医薬組成物。
- 医薬組成物が、約4mg/mL〜約100mg/mLの範囲内の濃度で活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)、若しくは任意の医薬として許容されるその塩を含むエアロゾルを調製するための液体医薬組成物である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)又は任意の医薬として許容されるその塩が、約0.1〜約10000mg/日の用量で対象に投与される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)又は任意の医薬として許容されるその塩が、約0.001〜約100mg/kgの用量で対象に投与される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)又は任意の医薬として許容されるその塩が、約5〜約1000mg/日の用量で対象に投与される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)又は任意の医薬として許容されるその塩が、約20、約60、約120、約240、約480又は約960mg/日の用量で対象に投与される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)又は任意の医薬として許容されるその塩が、約80〜約320mg/日の用量で対象に投与される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)又は任意の医薬として許容されるその塩が、約80、約160、又は約320mg/日の用量で対象に投与される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)又は任意の医薬として許容されるその塩が、経口吸入によって対象に投与される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 対象においてヒト好中球エラスターゼ活性が介在するか、若しくはそれに起因する肺の疾患若しくは病態の予防、管理又は治療のための方法において使用するための、分散液相及び連続気相を含む肺投与用の医薬用エアロゾルであって、該分散液相が
(a)活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)[ここで、OctGは(S)−2−アミノデカン酸であり;DProはD−プロリンである]又は任意の医薬として許容されるその塩を含む水性液滴を含み;
(b)約1.5μm〜約5μmの質量中央径を有し;および
(c)約1.2〜約1.7の幾何標準偏差を有する液滴サイズ分布を有する、医薬用エアロゾル。 - ヒト好中球エラスターゼ活性が介在するか、若しくはそれに起因する肺の疾患若しくは病態が、α−1アンチトリプシン欠損症(AATD)、嚢胞性線維症(CF)、非嚢胞性線維症気管支拡張症(NCFB)、若しくは慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの肺疾患、又はヒト好中球エラスターゼ活性が介在する肺の疾患若しくは病態を引き起こす肺の感染症である、請求項17に記載の使用のためのエアロゾル。
- 肺の疾患が、非嚢胞性線維症気管支拡張症(NCFB)又は嚢胞性線維症(CF)である、請求項18に記載の使用のためのエアロゾル。
- 肺の疾患が嚢胞性線維症(CF)である、請求項18に記載の使用のためのエアロゾル。
- 活性化合物の対イオンが酢酸イオンである、請求項17〜20のいずれか一項に記載の使用のためのエアロゾル。
- エアロゾルが、少なくとも約0.1mL/分の分散液相の速度でエアロゾル発生器から放出される、請求項17〜21のいずれか一項に記載の使用のためのエアロゾル。
- エアロゾルが、活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)又は任意の医薬として許容されるその塩の少なくとも約0.8mg/分の平均送達速度でエアロゾル発生器から放出される、請求項17〜21のいずれか一項に記載の使用のためのエアロゾル。
- 活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)又は任意の医薬として許容されるその塩が、約0.1〜約10000mg/日の用量で対象に投与される、請求項17〜23のいずれか一項に記載の使用のためのエアロゾル。
- 活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)又は任意の医薬として許容されるその塩が、約0.001〜約100mg/kgの用量で対象に投与される、請求項17〜23のいずれか一項に記載の使用のためのエアロゾル。
- 活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)又は任意の医薬として許容されるその塩が、約5〜約1000mg/日の用量で対象に投与される、請求項17〜23のいずれか一項に記載の使用のためのエアロゾル。
- 活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)又は任意の医薬として許容されるその塩が、約20、約60、約120、約240、約480又は約960mg/日の用量で対象に投与される、請求項17〜23のいずれか一項に記載の使用のためのエアロゾル。
- 活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)又は任意の医薬として許容されるその塩が、約80〜約320mg/日の用量で対象に投与される、請求項17〜23のいずれか一項に記載の使用のためのエアロゾル。
- 活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)又は任意の医薬として許容されるその塩が、約80、約160、又は約320mg/日の用量で対象に投与される、請求項17〜23のいずれか一項に記載の使用のためのエアロゾル。
- 活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)又は任意の医薬として許容されるその塩が、経口吸入によって対象に投与される、請求項17〜29のいずれか一項に記載の使用のためのエアロゾル。
- 対象においてヒト好中球エラスターゼ活性が介在するか、若しくはそれに起因する肺の疾患若しくは病態の予防、管理又は治療のための方法において使用するための、分散液相及び連続気相を含む肺投与用の医薬用エアロゾルの調製及び送達のためのキットであって、該分散液相が
(a)活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)[ここで、OctGは(S)−2−アミノデカン酸であり;DProはD−プロリンである]又は任意の医薬として許容されるその塩を含む水性液滴を含み;
(b)約1.5μm〜約5μmの質量中央径を有し;および
(c)約1.2〜約1.7の幾何標準偏差を有する液滴サイズ分布を有し、
該キットが、噴霧器と、約4mg/mL〜約100mg/mLの範囲の濃度で活性化合物、若しくは任意の医薬として許容されるその塩を含む液体組成物とを含むか;
又は噴霧器と液体組成物を調製するための固体医薬組成物とを含み、
該組成物が、活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)又は任意の医薬として許容されるその塩を含み、該固体組成物が水性液体溶媒中に溶解可能又は分散可能であり、該液体組成物が、該活性化合物、又は任意の医薬として許容されるその塩を約4mg/mL〜約100mg/mLの範囲内の濃度で含む、キット。 - 噴霧器が、ジェット噴霧器、超音波噴霧器、圧電噴霧器、ジェット衝突噴霧器、電気流体力学噴霧器、毛細管力噴霧器、穿孔膜噴霧器及び穿孔振動膜噴霧器からなる群から選択される、請求項31に記載のキット。
- 噴霧器が、少なくとも約0.8mg/分の速度で活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)又は任意の医薬として許容されるその塩の液体組成物をエアロゾル化することができるように適合されている、請求項31又は32に記載のキット。
- 活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)[ここで、OctGは(S)−2−アミノデカン酸であり;DProはD−プロリンである]又は任意の医薬として許容されるその塩;および
ヒト好中球エラスターゼ活性が介在するか、若しくはそれに起因する肺の疾患又は病態の対象を、該活性化合物を用いて治療するための説明書を含む添付文書を含む、キット。 - 分散液相及び連続気相を含む肺投与用のエアロゾルとして活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)又は任意の医薬として許容されるその塩を含み、
該分散液相が、
(a)活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)又は任意の医薬として許容されるその塩を含む水性液滴を含み、
(b)約1.5μm〜約5μmの質量中央径を有し、および
(c)約1.2〜約1.7の幾何標準偏差を有する液滴サイズ分布を有する、請求項34に記載のキット。 - 活性化合物シクロ(−OctG−Glu−Thr−Ala−Ser−Ile−Pro−Pro−Gln−Lys−Tyr−DPro−Pro−)又は任意の医薬として許容されるその塩の充填用量の少なくとも約70重量%が、約5μm以下の質量中央径を有する液滴で構成される、請求項31〜35のいずれか一項に記載のキット。
- 活性化合物の対イオンが酢酸イオンである、請求項31〜36のいずれか一項に記載のキット。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022000083A JP2022078013A (ja) | 2016-05-31 | 2022-01-04 | エラスターゼ阻害活性を有するベータヘアピンペプチド模倣体及びそのエアロゾル剤形 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16020210.7 | 2016-05-31 | ||
EP16020210 | 2016-05-31 | ||
PCT/EP2017/025157 WO2017207118A1 (en) | 2016-05-31 | 2017-05-31 | Beta-hairpin peptidomimetic with elastase inhibitory activity and aerosol dosage forms thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022000083A Division JP2022078013A (ja) | 2016-05-31 | 2022-01-04 | エラスターゼ阻害活性を有するベータヘアピンペプチド模倣体及びそのエアロゾル剤形 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019523222A true JP2019523222A (ja) | 2019-08-22 |
Family
ID=56108445
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018562561A Active JP7286319B6 (ja) | 2016-05-31 | 2017-05-31 | エラスターゼ阻害活性を有するベータヘアピンペプチド模倣体及びそのエアロゾル剤形 |
JP2018562549A Pending JP2019523222A (ja) | 2016-05-31 | 2017-05-31 | エラスターゼ阻害活性を有するベータヘアピンペプチド模倣体及びそのエアロゾル剤形 |
JP2022000083A Pending JP2022078013A (ja) | 2016-05-31 | 2022-01-04 | エラスターゼ阻害活性を有するベータヘアピンペプチド模倣体及びそのエアロゾル剤形 |
JP2022168582A Withdrawn JP2023017793A (ja) | 2016-05-31 | 2022-10-20 | エラスターゼ阻害活性を有するベータヘアピンペプチド模倣体及びそのエアロゾル剤形 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018562561A Active JP7286319B6 (ja) | 2016-05-31 | 2017-05-31 | エラスターゼ阻害活性を有するベータヘアピンペプチド模倣体及びそのエアロゾル剤形 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022000083A Pending JP2022078013A (ja) | 2016-05-31 | 2022-01-04 | エラスターゼ阻害活性を有するベータヘアピンペプチド模倣体及びそのエアロゾル剤形 |
JP2022168582A Withdrawn JP2023017793A (ja) | 2016-05-31 | 2022-10-20 | エラスターゼ阻害活性を有するベータヘアピンペプチド模倣体及びそのエアロゾル剤形 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US11235023B2 (ja) |
EP (2) | EP3463281B1 (ja) |
JP (4) | JP7286319B6 (ja) |
KR (2) | KR102511284B1 (ja) |
CN (3) | CN109310613A (ja) |
AU (2) | AU2017273508B2 (ja) |
BR (2) | BR112018074532B1 (ja) |
CA (2) | CA3024522A1 (ja) |
CL (2) | CL2018003391A1 (ja) |
DK (2) | DK3463281T3 (ja) |
EA (2) | EA039603B1 (ja) |
ES (2) | ES2928050T3 (ja) |
HR (2) | HRP20221185T1 (ja) |
HU (2) | HUE060393T2 (ja) |
IL (2) | IL263112B2 (ja) |
LT (2) | LT3463280T (ja) |
MA (2) | MA45168A (ja) |
MX (2) | MX2018014752A (ja) |
PH (2) | PH12018502522A1 (ja) |
PL (2) | PL3463281T3 (ja) |
PT (2) | PT3463281T (ja) |
RS (2) | RS63622B1 (ja) |
SG (3) | SG11201810137UA (ja) |
UA (2) | UA125899C2 (ja) |
WO (2) | WO2017207118A1 (ja) |
ZA (2) | ZA201807772B (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUE060393T2 (hu) * | 2016-05-31 | 2023-02-28 | Spexis Ag | Béta-hairpin peptidomimetikum elasztáz gátló hatással és annak aeroszolos adagolási formái |
BR112022014861A2 (pt) * | 2020-01-30 | 2022-09-20 | Vertex Pharma | Métodos de tratamento para deficiência de alfa-1 antittripsina |
MX2023005982A (es) * | 2020-11-23 | 2023-08-15 | Spexis Ag | Composiciones de un peptidomimetico de horquilla beta y formas de dosificacion en aerosol del mismo. |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008025560A1 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Pari Pharma Gmbh | Methods for taste masking of nebulised compositions for nasal and pulmonary inhalation therapy |
JP2008531485A (ja) * | 2005-02-17 | 2008-08-14 | ポリファー リミテッド | プロテアーゼ阻害活性を有するテンプレート固定β−ヘアピンペプチド擬似体 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69718047T2 (de) * | 1996-11-01 | 2003-11-13 | Xoma Technology Ltd | Therapeutische verwendung von bpi proteineprodukten bei patienten mit zystischer fibrose |
AU2006206272A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Alza Corporation | Therapeutic peptide formulations for coating microneedles with improved stabitity containing at least one counterion |
EP1712220A1 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-18 | PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Pharmaceutical aerosol composition |
DK1981572T3 (da) | 2006-02-09 | 2013-03-04 | Pari Pharma Gmbh | Pulmonal afgivelse af alfa-1-proteinaseinhibitor |
LT1991201T (lt) * | 2006-02-10 | 2018-07-25 | Pari Pharma Gmbh | Puškiami antibiotikai inhaliaciniam gydymui |
EP1927373B1 (en) * | 2006-11-30 | 2012-08-22 | PARI Pharma GmbH | Inhalation nebulizer |
ES2532667T3 (es) | 2011-09-12 | 2015-03-30 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Composiciones acuosas que contienen arbekacina |
WO2015096672A1 (zh) | 2013-12-23 | 2015-07-02 | 石家庄铁道大学 | 测试装置 |
JP6431486B2 (ja) | 2013-12-26 | 2018-11-28 | 株式会社カネカ | 太陽電池のi‐v測定方法、太陽電池のi‐v測定装置、太陽電池の製造方法、太陽電池モジュールの製造方法、および太陽電池モジュール |
SI3087094T1 (sl) * | 2013-12-27 | 2022-11-30 | Spexis Ag | BETA-lasnični peptidomimetiki kot selektivni zaviralci elastaze |
EA034910B1 (ru) | 2013-12-27 | 2020-04-06 | Полифор Аг | Бета-шпилечные пептидомиметики в качестве селективных ингибиторов эластазы |
HUE060393T2 (hu) * | 2016-05-31 | 2023-02-28 | Spexis Ag | Béta-hairpin peptidomimetikum elasztáz gátló hatással és annak aeroszolos adagolási formái |
-
2017
- 2017-05-31 HU HUE17733738A patent/HUE060393T2/hu unknown
- 2017-05-31 ES ES17733738T patent/ES2928050T3/es active Active
- 2017-05-31 US US16/305,518 patent/US11235023B2/en active Active
- 2017-05-31 WO PCT/EP2017/025157 patent/WO2017207118A1/en unknown
- 2017-05-31 EP EP17733738.3A patent/EP3463281B1/en active Active
- 2017-05-31 CA CA3024522A patent/CA3024522A1/en active Pending
- 2017-05-31 CN CN201780033188.1A patent/CN109310613A/zh active Pending
- 2017-05-31 BR BR112018074532-4A patent/BR112018074532B1/pt active IP Right Grant
- 2017-05-31 SG SG11201810137UA patent/SG11201810137UA/en unknown
- 2017-05-31 US US16/305,714 patent/US11235024B2/en active Active
- 2017-05-31 DK DK17733738.3T patent/DK3463281T3/da active
- 2017-05-31 RS RS20220923A patent/RS63622B1/sr unknown
- 2017-05-31 HR HRP20221185TT patent/HRP20221185T1/hr unknown
- 2017-05-31 LT LTEPPCT/EP2017/025156T patent/LT3463280T/lt unknown
- 2017-05-31 CA CA3024521A patent/CA3024521C/en active Active
- 2017-05-31 PL PL17733738.3T patent/PL3463281T3/pl unknown
- 2017-05-31 ES ES17733737T patent/ES2927948T3/es active Active
- 2017-05-31 MX MX2018014752A patent/MX2018014752A/es unknown
- 2017-05-31 SG SG10202113280XA patent/SG10202113280XA/en unknown
- 2017-05-31 KR KR1020187036055A patent/KR102511284B1/ko active IP Right Grant
- 2017-05-31 HR HRP20221194TT patent/HRP20221194T1/hr unknown
- 2017-05-31 BR BR112018074551-0A patent/BR112018074551B1/pt active IP Right Grant
- 2017-05-31 RS RS20220922A patent/RS63639B1/sr unknown
- 2017-05-31 AU AU2017273508A patent/AU2017273508B2/en active Active
- 2017-05-31 LT LTEPPCT/EP2017/025157T patent/LT3463281T/lt unknown
- 2017-05-31 UA UAA201812929A patent/UA125899C2/uk unknown
- 2017-05-31 PT PT177337383T patent/PT3463281T/pt unknown
- 2017-05-31 MA MA045168A patent/MA45168A/fr unknown
- 2017-05-31 UA UAA201812930A patent/UA125900C2/uk unknown
- 2017-05-31 CN CN202211636345.7A patent/CN116159024A/zh active Pending
- 2017-05-31 MX MX2018014425A patent/MX2018014425A/es unknown
- 2017-05-31 KR KR1020187036054A patent/KR102480800B1/ko active IP Right Grant
- 2017-05-31 DK DK17733737.5T patent/DK3463280T3/da active
- 2017-05-31 PT PT177337375T patent/PT3463280T/pt unknown
- 2017-05-31 IL IL263112A patent/IL263112B2/en unknown
- 2017-05-31 AU AU2017273507A patent/AU2017273507B2/en active Active
- 2017-05-31 JP JP2018562561A patent/JP7286319B6/ja active Active
- 2017-05-31 CN CN201780033187.7A patent/CN109195580A/zh active Pending
- 2017-05-31 EP EP17733737.5A patent/EP3463280B1/en active Active
- 2017-05-31 WO PCT/EP2017/025156 patent/WO2017207117A1/en unknown
- 2017-05-31 IL IL263114A patent/IL263114B2/en unknown
- 2017-05-31 PL PL17733737.5T patent/PL3463280T3/pl unknown
- 2017-05-31 HU HUE17733737A patent/HUE060119T2/hu unknown
- 2017-05-31 JP JP2018562549A patent/JP2019523222A/ja active Pending
- 2017-05-31 EA EA201892818A patent/EA039603B1/ru unknown
- 2017-05-31 EA EA201892819A patent/EA201892819A1/ru unknown
- 2017-05-31 SG SG11201810138XA patent/SG11201810138XA/en unknown
- 2017-05-31 MA MA045167A patent/MA45167A/fr unknown
-
2018
- 2018-11-19 ZA ZA2018/07772A patent/ZA201807772B/en unknown
- 2018-11-19 ZA ZA2018/07773A patent/ZA201807773B/en unknown
- 2018-11-28 CL CL2018003391A patent/CL2018003391A1/es unknown
- 2018-11-28 CL CL2018003390A patent/CL2018003390A1/es unknown
- 2018-11-29 PH PH12018502522A patent/PH12018502522A1/en unknown
- 2018-11-29 PH PH12018502521A patent/PH12018502521A1/en unknown
-
2021
- 2021-10-06 US US17/495,137 patent/US11844823B2/en active Active
-
2022
- 2022-01-04 JP JP2022000083A patent/JP2022078013A/ja active Pending
- 2022-10-20 JP JP2022168582A patent/JP2023017793A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008531485A (ja) * | 2005-02-17 | 2008-08-14 | ポリファー リミテッド | プロテアーゼ阻害活性を有するテンプレート固定β−ヘアピンペプチド擬似体 |
WO2008025560A1 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Pari Pharma Gmbh | Methods for taste masking of nebulised compositions for nasal and pulmonary inhalation therapy |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11844823B2 (en) | Beta-hairpin peptidomimetic with elastase inhibitory activity and aerosol dosage forms thereof | |
US20220339099A1 (en) | Compositions of interleukin-1 receptor antagonist | |
EA043664B1 (ru) | Бета-шпилечные пептидомиметики, обладающие ингибирующей активностью в отношении эластазы, и содержащие их лекарственные формы в виде аэрозоля | |
JP2023549971A (ja) | ベータヘアピン型ペプチド模倣物の組成物及びそのエアロゾル投与形態 | |
WO2022007743A1 (zh) | 粘膜给药剂型和其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191213 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210126 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210426 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20210831 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20220104 |
|
C116 | Written invitation by the chief administrative judge to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C116 Effective date: 20220118 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20220118 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20220412 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20230328 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20230404 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230926 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20240516 |