JP2008531485A - プロテアーゼ阻害活性を有するテンプレート固定β−ヘアピンペプチド擬似体 - Google Patents

プロテアーゼ阻害活性を有するテンプレート固定β−ヘアピンペプチド擬似体 Download PDF

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Abstract

一般式(I)（式中、Ｚは11個のα-アミノ酸残基の鎖であり、これらのアミノ酸残基は、鎖中の残基の位置(Ｎ末端アミノ酸から開始して数えた位置)に応じて、Gly、もしくはProもしくはPro(4NHCOPhe)であるか、または特定のタイプの残基であり、上の式中の残りの記号と同様に、本明細書および特許請求の範囲に定義されている）で表されるテンプレート固定β-ヘアピンペプチド擬似体およびその塩は、プロテアーゼ、特にセリンプロテアーゼ、とりわけカテプシンGもしくはエラスターゼもしくはトリプターゼを阻害する性質を有する。こうしたβ-ヘアピンペプチド擬似体は、混合型の固相および液相合成法に基づいた方法により製造することができる。

Description

本発明は、テンプレート固定β-ヘアピンペプチド擬似体であって、本明細書中で以下に定義するとおり、鎖中の残基の位置に応じて、Gly、もしくはProもしくはPro(4NHCOPhe)、あるいは特定のタイプの残基である、11個のα-アミノ酸残基のテンプレート固定鎖を組み入れた前記テンプレート固定β-ヘアピンペプチド擬似体を提供する。こうしたテンプレート固定β-ヘアピンペプチド擬似体は、プロテアーゼ酵素の阻害剤として有用である。これらは特に、ヒトカテプシンG、エラスターゼもしくはトリプターゼなどの種々のセリンプロテアーゼの阻害剤として価値がある。さらに本発明は、所望であれば、こうした化合物を、ライブラリーフォーマットにて作製することのできる効率的な方法を提供する。
本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、改良された効能、経口バイオアベイラビリティ、改善された半減期および最も重要なこととして種々のセリンプロテアーゼの間で高い選択率を示し、これは特定のタイプのα-アミノ酸残基および前記鎖中でのその位置を適切に選択することに依存する。さらに、こうしたβ-ヘアピンペプチド擬似体は、赤血球に対する低い溶血性および低い細胞毒性を示す。
プロテアーゼの阻害剤は、以下のような疾患の治療に使用するという有望な用途を伴って出現してきた：癌(R. P. Beckett, A. Davidson, A. H. Drummond, M. Whittaker, Drug Disc. Today 1996, 1, 16-26; L. L. Johnson, R. Dyer, D. J. Hupe, Curr. Opin. Chem. Biol. 1998, 2, 466-71; D. Leung, G. Abbenante, and D. P. Fairlie, J. Med. Chem. 2000, 43, 305-341, T. Rockway, Expert Opin. Ther. Patents 2003, 13, 773-786)、寄生虫感染症、真菌感染症、およびウイルス感染症、例えば住血吸虫症(M. M. Becker, S. A. Harrop, J. P. Dalton, B. H. Kalinna, D. P. McManus, D. P. Brindley, J. Biol. Chem. 1995, 270, 24496-501); カンジダ・アルビカンス(C. albicans)症(C. Abad-Zapetero, R. Goldman, S. W. Muchmore, C. Hutchins, K. Stewart, J. Navaza, C. D. Payne, T. L. Ray, Protein Sci. 1996, 5, 640-52)、HIV (A. Wlodawer, J. W. Erickson, Annu. Rev. Biochem. 1993, 62, 543-85; P. L. Darke, J. R. Huff, Adv. Pharmacol. 1994, 5, 399-454)、肝炎 (J. L. Kim, K. A. Morgenstern, , C. Lin, T. Fox, M. D. Dwyer, J. A. Landro, S. P. Chambers , W. Markland, C. A. Lepre, E. T. O'Malley, S. L. Harbeson, C. M. Rice, M. A. Murcko, P. R. Caron, J. A. Thomson, Cell, 1996, 87, 343-55; R. A. Love, H. E. Parge, J. A. Wickersham, Z. Hostomsky, N. Habuka, E. W. Moomaw, T. Adachi, Z. Hostomska, Cell, 1996, 87, 331-342)、ヘルペス (W. Gibson, M. R. Hall, Drug. Des. Discov. 1997, 15, 39-47)]、および炎症性疾患、免疫学的疾患、呼吸性疾患(P. R. Bernstein, P. D. Edwards, J. C. Williams, Prog. Med. Chem. 1994, 31, 59-120; T. E. Hugli, Trends Biotechnol. 1996, 14, 409-12, )、心臓血管疾患(M. T. Stubbs, W. A. Bode, Thromb. Res. 1993, 69, 1-58; H. Fukami ら, Current Pharmaceutical Design 1998, 4, 439-453)、およびアルツハイマー病を含む神経変性障害(R. Vassar, B. D. Bennett, S. Babu-Kahn, S. Kahn, E. A. Mendiaz, Science, 1999, 286, 735-41)、血管新生疾患(Kaatinen M ら, Atherosklerosis 1996, 123 1-2, 123-131)ならびに多発性硬化症(Ibrahim MZ ら, J. Neuroimmunol 1996, 70, 131-138)。
ほとんどのプロテアーゼが、伸展型コンホメーションまたはβ鎖コンホメーションをとるその基質に結合することから、優れた阻害剤はそのようなコンホメーションを模倣しうるものでなければならない。かくして、β-ヘアピン擬似体は、伸展型コンホメーションにペプチド配列を固定するのに理想的に適している。
プロテアーゼのうちでも、セリンプロテアーゼは重要な治療標的を構成する。セリンプロテアーゼは、その基質特異性により、特にP1に存在する残基の種類により、トリプシン様(P1において正電荷をもつ残基Lys/Argが優先される)、エラスターゼ様(P1における小さい疎水性残基Ala/Val)またはキモトリプシン様(P1における大きい疎水性残基Phe/Tyr/Leu)のいずれかに分類される。プロテアーゼ−阻害剤X線結晶データがPDBデータベース(PDB:h ttp://www.rcsb.org/pdb)で入手可能なセリンプロテアーゼとしては、トリプシン、α-キモトリプシン、γ-キモトリプシン、ヒト好中球エラスターゼ、トロンビン、ズブチリシン、ヒトサイトメガロウイルス、プロテイナーゼA、アクロモバクター、ヒトカテプシンG、グルタミン酸特異的プロテアーゼ、カルボペプチダーゼD、血液凝固因子VIIa、ブタ因子1XA、メセンテリコペプチダーゼ(mesentericopeptidase)、HCVプロテアーゼ、およびサーミターゼ(thermitase)が挙げられる。治療上興味がもてる他のセリンプロテアーゼとしては、トリプターゼ、補体変換酵素、肝炎C-NS3プロテアーゼが挙げられる。トロンビンの阻害剤(例えばJ. L. Metha, L. Y. Chen, W. W. Nichols, C. Mattsson, D. Gustaffson, T. G. P. Saldeen, J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998, 31, 345-51; C. Lila, P. Gloanec, L. Cadet, Y. Herve, J. Fournier, F. Leborgne, T. J. Verbeuren, G. DeNanteuil, Synth. Comm. 1998, 28, 4419-29)および第Xa因子の阻害剤 (例えばJ. P. Vacca, Annu. Rep. Med. Chem. 1998, 33, 81-90)は、抗血栓剤として臨床評価中であり、エラスターゼの阻害剤(J. R. Williams, R. C. Falcone, C. Knee, R. L. Stein, A. M. Strimpler, B. Reaves, R. E. Giles, R. D. Krell, Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 144, 875-83)は、肺気腫および他の肺疾患のための臨床試験中であり、これに対してトリプターゼ阻害剤は現在、喘息のためのフェーズII臨床試験中であり(C. Seife, Science 1997, 277, 1602-3)、ウロキナーゼ阻害剤は乳癌のため、ならびにキマーゼ阻害剤は心臓関連疾患のために試験中である。最後に、カテプシンGとエラスターゼはサイトカインおよびその受容体の活性のモジュレーションに密接に関わっている。特に炎症部位においては、高濃度のカテプシンG、エラスターゼおよびプロテイナーゼ3が、炎症性サイトカインの上昇レベルとの密接な時間的相関関係で浸潤性多形核白血球から放出されるが、このことはプロテアーゼがサイトカインの生物活性およびバイオアベイラビリティの制御に関わっていることを強く示唆する (U. Bank, S. Ansorge, J. Leukoc. Biol. 2001, 69, 177-90)。このことから、エラスターゼおよびカテプシンGの阻害剤は、特に慢性閉塞性肺疾患用の新薬候補として価値のある標的を構成する(Ohbayashi H, Epert Opin. Investig. Drugs 2002, 11, 965-980)。
多く存在するタンパク質性セリンプロテアーゼ阻害剤のうちの１種は、ヒマワリトリプシン阻害剤(SFTI-1)と呼ばれるヒマワリの種由来の14アミノ酸環状ペプチド(S. Luckett, R. Santiago Garcia, J. J. Barker, A. V. Konarev, P. R. Shewry, A. R. Clarke, R. L. Brady, J. Mol. Biol. 1999, 290, 525-533; Y.-Q. Long, S.-L. Lee, C.-Y. Lin, I. J. Enyedy, S. Wang, P. Li, R. B. Dickson, P. P. Roller, Biorg. & Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2515-2519)であり、これはセリンプロテアーゼ阻害剤のBowman-Birkファミリーのトリプシン反応性ループとの配列類似性およびコンホメーション類似性の両方を示す。この阻害剤は、ウシβ-トリプシンの活性部位に結合したときにβ-ヘアピンコンホメーションを取る。SFTI-1は、β-トリプシン(Ki＜0.1nM)、カテプシンG(Ki 約0.15nM)、エラスターゼ(Ki約105μM)、キモトリプシン(Ki約7.4μM)およびトロンビン(Ki約136mM)を阻害した。
本発明者らは本明細書において、天然ペプチド由来のβ-ヘアピンループをヘアピン誘導テンプレート上に移植することを伴う、阻害剤設計の方法を明らかにする。β-ヘアピン擬似体の十分に確定された３次元構造に基づき、化合物のライブラリーを設計することができ、これらは究極的には複数のクラスのプロテアーゼに対して異なる特異性プロファイルを示す新規阻害剤をもたらしうる。
テンプレート固定ヘアピン擬似ペプチドは文献(D, Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, Adv. Med. Chem. 1999, 4, 1-68; J. A. Robinson, Syn. Lett. 2000, 4, 429-441)に記載されており、セリンプロテイナーゼ阻害性テンプレート固定ペプチド擬似体およびその合成方法は、国際特許出願WO2003/054000 A1およびDescours A, Moehle K., Renard A, Robinson J. ChemBioChem 2002, 3, 318-323に記載されているが、しかし以前に開示された分子は高い選択性および特に高い効能を示さない。しかしながら、コンビナトリアル合成法およびパラレル合成法を用いてβ-ヘアピンペプチド擬似体を製造できることは今や確立されている(L. Jiang, K. Moehle, B. Dhanapal, D. Obrecht, J. A. Robinson, Helv. Chim. Acta. 2000, 83, 3097-3112)。
こうした方法は、大規模なヘアピン擬似体ライブラリーの合成とスクリーニングを可能とし、ひいては構造-活性研究を大幅に促進し、それ故に、非常に効力がありかつ選択的なセリンプロテアーゼ阻害活性、経口バイオアベイラビリティ、ヒト赤血球に対する低い溶血活性および低い細胞毒性を有する新規分子を見出すことを可能にする。
本発明のβヘアピンペプチド擬似体は、次の一般式で表される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩である：
Figure 2008531485
［式中、
Figure 2008531485
は、次の式：
Figure 2008531485
Figure 2008531485
Figure 2008531485
 のうちの１つで表される基であり；
Figure 2008531485
は、グリシン、またはBが式-NR20CH(R71)-であるL-α-アミノ酸の残基であるか、または後に定義する基A1〜A69のうちの１つのエナンチオマーであり；
Figure 2008531485
は、次の式：
Figure 2008531485
Figure 2008531485
Figure 2008531485
Figure 2008531485
 のうちの１つで表される基であり;
R1は、H; 低級アルキル;またはアリール-低級アルキルであり;
R2は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R3は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59 ; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R4は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R5は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R6は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R7は、アルキル; アルケニル; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)r(CHR61)s C6H4R8であり;
R8は、H; Cl; F; CF3; NO2; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; アリール-低級アルキル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)NR33R34 ; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sCOR64であり;
R9は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R10は、 アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R11は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R12は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8であり;
R13は、アルキル; アルケニル; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8であり;
R14は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)sSOR62;または-(CH2)q(CHR61)s C6H4R8であり;
R15は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R16は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R17は、アルキル; アルケニル; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8であり;
R18は、アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sSR56; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R19は、低級アルキル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sSR56; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;または
R18とR19は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R20は、H; アルキル; アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R21は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R22は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R23は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R24は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R25は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R26は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;または
R25とR26は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)rO(CH2)r-; -(CH2)rS(CH2)r-;または -(CH2)rNR57(CH2)r-を形成していてもよく;
R27は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R28は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)s-OR55; -(CH2)o(CHR61)s SR56; -(CH2)o(CHR61)s NR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)s COOR57; -(CH2)o(CHR61)s CONR58R59; -(CH2)o(CHR61)s PO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R29は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R30は、H; アルキル; アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R31は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R32は、H; 低級アルキル;またはアリール-低級アルキルであり;
R33は、H; アルキル, アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)sCOR64; -(CH2)o(CHR61)s-CONR58R59, -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R34は、H; 低級アルキル; アリール、またはアリール-低級アルキルであり;
R33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R35は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)p(CHR61)s C6H4R8であり;
R36は、H, アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R37は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; 低級アルキル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R38は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R39は、H; アルキル; アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R40は、H; アルキル; アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R41は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R42は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R43は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R44は、アルキル; アルケニル; -(CH2)r(CHR61)sOR55; -(CH2)r(CHR61)sSR56; -(CH2)r(CHR61)sNR33R34; -(CH2)r(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)r(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8であり;
R45は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)s(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)s(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)s(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)s(CHR61)sC6H4R8であり;
R46は、H; アルキル; アルケニル;または-(CH2)o(CHR61)pC6H4R8であり;
R47は、H; アルキル; アルケニル;または-(CH2)o(CHR61)sOR55であり;
R48は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R49は、H; アルキル; アルケニル; -(CHR61)sCOOR57; (CHR61)sCONR58R59; (CHR61)sPO(OR60)2; -(CHR61)sSOR62;または-(CHR61)sC6H4R8であり;
R50は、H; 低級アルキル;またはアリール-低級アルキルであり;
R51は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8であり;
R52は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8であり;
R53は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8であり;
R54は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)COOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R55は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール-低級アルキル; -(CH2)m(CHR61)sOR57; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)s-COR64; -(CH2)o(CHR61)COOR57;または-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59であり;
R56は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール-低級アルキル; -(CH2)m(CHR61)sOR57; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)s-COR64;または-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59であり;
R57は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール低級アルキル;またはヘテロアリール低級アルキルであり;
R58は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル;またはヘテロアリール-低級アルキルであり;
R59は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル;またはヘテロアリール-低級アルキルであり;または
R58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R60は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール;またはアリール-低級アルキルであり;
R61は、アルキル; アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CH2)mOR55; -(CH2)mNR33R34; -(CH2)mOCONR75R82; -(CH2)mNR20CONR78R82; -(CH2)oCOOR37; -(CH2)oNR58R59;または-(CH2)oPO(COR60)2であり;
R62は、低級アルキル; 低級アルケニル; アリール, ヘテロアリール;またはアリール-低級アルキルであり;
R63は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール, ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -COR64; -COOR57; -CONR58R59; -SO2R62;または-PO(OR60)2であり;
R34とR63は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R64は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CH2)p(CHR61)sOR65; -(CH2)p(CHR61)sSR66;または-(CH2)p(CHR61)sNR34R63; -(CH2)P(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)P(CHR61)sNR20CONR78R82であり;
R65は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール, アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -COR57; -COOR57;または-CONR58R59であり;
R66は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル;または-CONR58R59であり;
mは、2〜4であり; oは、0〜4であり; pは、1〜4であり; qは、0〜2であり; rは、1または2であり; sは、0または1であり;
Zは、11個のα-アミノ酸残基からなる鎖であり、該鎖中のアミノ酸残基の位置はN-末端アミノ酸から出発して数え、そして鎖中の位置に応じてアミノ酸残基はGly、Pro、Pro(4NHCOPhe)であるか、または式-A-CO-もしくは式-B-CO-もしくは以下のタイプ：
C:-NR20CH(R72)CO-;
D:-NR20CH(R73)CO-;
E:-NR20CH(R74)CO-;
F:-NR20CH(R84)CO-; ならびに
H:-NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-; -NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; -NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; および-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
のうちのいずれか1つであり；
R71は、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR75; -(CH2)p(CHR61)sSR75; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR75; -(CH2)pCONR58R59; -(CH2)pPO(OR62)2; -(CH2)pSO2R62;または-(CH2)o-C6R67R68R69R70R76であり;
R72は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR85;または-(CH2)p(CHR61)sSR85であり;
R73は、-(CR86R87)oR77; -(CH2)rO(CH2)oR77; -(CH2)rS(CH2)oR77;または-(CH2)rNR20(CH2)oR77であり;
R74は、-(CH2)pNR78R79; -(CH2)pNR77R80; -(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)pNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pN=C(NR78R80)NR79R80;-(CH2)pC6H4NR78R79; -(CH2)pC6H4NR77R80; -(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC6H4N=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rO(CH2)mNR78R79; -(CH2)rO(CH2)mNR77R80; -(CH2)rO(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)mN=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rO(CH2)pC6H4CNR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR77R80;-(CH2)rS(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mN=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rS(CH2)pC6H4CNR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pNR80COR64; -(CH2)pNR80COR77; -(CH2)pNR80CONR78R79; -(CH2)pC6H4NR80CONR78R79;または-(CH2)pNR20CO-[(CH2)u-X]t-CH3、ここでXは-O-； -NR20、または-S-; uは1〜3、およびtは1〜6、であり;
R75は、低級アルキル; 低級アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R75とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R76は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール-低級アルキル; -(CH2)oOR72; -(CH2)oSR72; -(CH2)oNR33R34; -(CH2)oOCONR33R75; -(CH2)oNR20CONR33R82; -(CH2)oCOOR75; -(CH2)oCONR58R59; -(CH2)oPO(OR60)2; -(CH2)pSO2R62;または-(CH2)oCOR64であり;
R77は、-C6R67R68R69R70R76であるか;または以下の式：
Figure 2008531485
Figure 2008531485
Figure 2008531485
 のうちの１つで表されるヘテロアリール基であり;
R78は、H; 低級アルキル; アリール;またはアリール-低級アルキルであり;
R78とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R79は、H; 低級アルキル; アリール;またはアリール-低級アルキルであり;または
R78とR79は一緒になって-(CH2)2-7-; -(CH2)2O(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-であってもよく;
R80は、H;または低級アルキルであり;
R81は、H; 低級アルキル;またはアリール-低級アルキルであり;
R82は、H; 低級アルキル; アリール; ヘテロアリール;またはアリール-低級アルキルであり;
R33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R83は、H; 低級アルキル; アリール;または-NR78R79であり;
R84は-(CH2)m(CHR61)sOH; -(CR86R87)pOR80; -(CR86R87)pCOOR80; -(CH2)m(CHR61)sSH; -(CR86R87)pSR80; -(CH2)pCONR78R79; -(CH2)pNR80CONR78R79; -(CH2)pC6H4CONR78R79; -(CH2)pC6H4NR80CONR78R79; -(CR86R87)oPO(OR60)2; -(CR86R87)pSO2R60; -(CR86R87)pSOR60; -(CH2)m(CHR61)s OPO(OR60)2,; または-(CH2)m(CHR61)s OSO2R60であり;
R85は、低級アルキル;または低級アルケニルであり;
R86は、H; Hがハロゲンで置換されているまたはされていない低級アルキル;またはハロゲンであり;
R87は、H; Hがハロゲンで置換されているまたはされていない低級アルキル;またはハロゲンであり;
ただし前記11個のα-アミノ酸残基からなる鎖Zにおいて、nが11であるならば、1位〜11位のアミノ酸残基は：
P1: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P2: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P3: タイプCの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyであり;
P4: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFの、またはタイプEのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
P5: タイプEの、またはタイプCの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
P6: タイプDの、またはタイプFの、またはタイプEの、またはタイプCのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
P7: タイプCの、またはタイプEの、またはタイプFの、または式-A-CO-のアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
P8: タイプDの、またはタイプCの、またはタイプFの、または式-A-COのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProもしくはPro(4NHCOPhe)であり;
P9: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P10: タイプDの、またはタイプCの、またはタイプFの、またはタイプEのアミノ酸残基であり; 且つ
P11: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり; あるいは
P2とP10は、一緒になってタイプHの基を形成していてもよいことを条件とし; 且つ
テンプレートがDProLProである場合、P1位〜P11位のアミノ酸残基は、
P1: Arg
P2: ジスルフィド架橋によりP10位のCysと連結されているCys
P3: Thr
P4: Lys
P5: Ser
P6: Ile
P7: Pro
P8: Pro
P9: Ile
P10: ジスルフィド架橋によりP2位のCysと連結されているCys; および
P11: Phe
以外であることをさらなる条件とする]。
本発明によれば、これらのβ-ヘアピンペプチド擬似体は、以下の工程を包含する方法により製造することができる：
(a) 適切に官能化された固相支持体と、所望の最終生成物において5位、6位、または7位にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(b) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(c) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物においてN-末端アミノ酸残基に１位置だけ近い位置にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(d) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(e) N-末端アミノ酸残基が導入されるまで工程(c)および(d)を反復する工程、
(f) こうして得られた生成物と、一般式：
Figure 2008531485
［式中、
Figure 2008531485
は先に定義した通りであり、XはN-保護基である］
で表される化合物とをカップリングさせる工程、あるいはまた、
Figure 2008531485
が基(a1)または(a2)である場合には、
(fa) 工程(e)で得られた生成物と、一般式：
HOOC-B-H (III) または HOOC-A-H (IV)
［式中、BおよびAは先に定義した通りである］
で表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(fb) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、および
(fc) こうして得られた生成物と、それぞれ上記の一般式IVまたはIIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、あるいはまた、
Figure 2008531485
が、上記基(a3)である場合、
(fa') 工程(e)で得られた生成物と、上記の一般式IIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程;
(fb') こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、および
(fc') こうして得られた生成物と、上記の一般式IIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程;
(g) 工程(f)または(fc)または(fc')において得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(h) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において11位にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(i) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(j) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において11位から１位置離れた位置にあるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(k) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(l) 全てのアミノ酸残基が導入されるまで工程(j)および(k)を反復する工程、
(m) 所望であれば、分子中に存在する１個または複数個の保護官能基を選択的に脱保護し、遊離した反応性基を適切に置換する工程、
(n) 所望により、２位および10位にある適切なアミノ酸残基の側鎖間に架橋結合を形成させる工程、
(o) こうして得られた生成物を固相支持体から切り離す工程、
(p) 固相支持体から切断された生成物を環化する工程、
(q) アミノ酸残基からなる鎖のいずれかの残基の官能基上に存在する保護基を除去し、所望であれば、該分子中に更に存在し得る保護基を除去する工程、ならびに
(r) 所望であれば、こうして得られた生成物を薬学的に許容可能な塩に変換するか、あるいは、こうして得られた薬学的に許容可能な塩もしくは許容されない塩を式Iで表される化合物の対応する遊離化合物に変換するか、または他の薬学的に許容可能な塩に変換する工程。
あるいは、本発明のペプチド擬似体は、以下の工程により製造することができる：
(a') 適切に官能化された固相支持体と、一般式：
Figure 2008531485
［式中、
Figure 2008531485
は先に定義した通りであり、XはN-保護基である］
で表される化合物とをカップリングさせる工程、あるいはまた、
Figure 2008531485
が基(a1)または(a2)である場合には、
(a'a) 適切に官能化された固相支持体と、一般式：
HOOC-B-H (III) または HOOC-A-H (IV)
［式中、BおよびAは先に定義した通りである］
で表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(a'b) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、および
(a'c) こうして得られた生成物と、それぞれ上記の一般式IVまたはIIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、あるいはまた、
Figure 2008531485
が、上記基(a3)であるならば、
(a'a') 前記適切に官能化された固相支持体と、上記の一般式IIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程;
(a'b') こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、および
(a'c') こうして得られた生成物と、上記の一般式IIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程;
(b') 工程(a')、(a'c)または(a'c')で得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(c') こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において11位にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(d') こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(e') こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において11位から１位置離れた位置にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(f') こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(g') 全てのアミノ酸残基が導入されるまで工程(e')および(f')を反復する工程、
(h') 所望であれば、分子中に存在する１個または複数個の保護官能基を選択的に脱保護し、遊離した反応性基を適切に置換する工程、
(i') 所望であれば、２位および10位にある適切なアミノ酸残基の側鎖間に架橋結合を形成させる工程、
(j') こうして得られた生成物を固相支持体から切り離す工程、
(k') 固相支持体から切断された生成物を環化する工程、
(l') アミノ酸残基からなる鎖のいずれかの残基の官能基上に存在する保護基を除去し、所望であれば、該分子中に更に存在し得る保護基を除去する工程、ならびに
(m') 所望であれば、こうして得られた生成物を薬学的に許容可能な塩に変換するか、あるいは、こうして得られた薬学的に許容可能な塩もしくは許容されない塩を式Iで表される化合物の対応する遊離化合物に変換するか、または他の薬学的に許容可能な塩に変換する工程。
本発明のペプチド擬似体は式Iで表される化合物のエナンチオマーであってもよい。これらのエナンチオマーは、上記方法において全てのキラルな出発物質のエナンチオマーを使用する改変法により製造することができる。
本明細書中で使用する場合、「アルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて使用され、最高24個の、好ましくは最高12個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を表す。同様に、「アルケニル」という用語は、最高24個の、好ましくは最高12個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１個の、または鎖長に応じて最高４個のオレフィン二重結合を含む、直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を表す。「低級」という用語は、最高６個の炭素原子を有する基または化合物を表す。したがって、例えば、「低級アルキル」という用語は、最高６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を表し、そのような基としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル等が挙げられる。「アリール」という用語は、１個または２個の６員環（例えば、フェニルまたはナフチル）を含む芳香族炭素環式炭化水素基であって、該炭化水素基が最高３個の置換基（例えば、Br、Cl、F、CF3、NO2、低級アルキルまたは低級アルケニル）で置換されていてもよい、前記炭化水素基を表す。「ヘテロアリール」という用語は、１または２個の５員環および／または６員環を含む芳香族複素環基であって、該複素環基の少なくとも１個がO、S および N からなる群から選択される最高３個のヘテロ原子を含み、また該環は置換されていてもよい、前記複素環基を表す。かかる置換されていてもよいヘテロアリール基の代表的な例としては、R77の定義に関連して本明細書中で前述したものが挙げられる。
構造要素-A-CO-は、構造要素-B-CO-と一緒にテンプレート(a1)および(a2)を形成するアミノ酸ビルディングブロックを表す。構造要素-B-CO-は、別の構造要素-B-CO-テンプレート(a3)と組み合わさって形成される。テンプレート(a3)は式Iにおいてさほど好ましくはない。テンプレート(a)〜(p)は、２つの基の間の距離が4.0〜5.5Aを取り得るように空間内で位置しているN末端とC末端とを有するビルディングブロックを構成する。ペプチド鎖Zは、対応するN末端およびC末端を介してテンプレート(a)〜(p)のN末端およびC末端と結合することにより、テンプレートとペプチド鎖は式Iに示されるような環構造を形成する。このように、テンプレートのN末端とC末端との間の距離が4.0〜5.5Aである場合、テンプレートは、ペプチド鎖Zにおけるβ-ヘアピン構造の形成に必要な水素結合ネットワーク(H-bond network)を生じさせる。このようにして、テンプレートとペプチド鎖はβ-ヘアピン擬似体を形成する。
β-ヘアピン構造は、本発明のβ-ヘアピン擬似体のセリンプロテアーゼ阻害活性との関連性が非常に高い。テンプレート(a)〜(p)のβ-ヘアピン安定化構造特性は、線状保護ペプチド前駆体の最初の部分または中央の近くにテンプレートが組み込まれると環化収率が著しく増大するので、選択的阻害活性だけでなく、上記に規定した合成方法においても重要な役割を担っている。
ビルディングブロックA1〜A69は、N末端が環の一部を形成している二級アミンであるアミノ酸の種類に属する。遺伝子によりコードされているアミノ酸の中では、プロリンだけがこの種類に該当する。ビルディングブロックA1〜A69の立体配置は(D)であり、それらは、(L)配置であるビルディングブロック-B-CO-と結合する。テンプレート(a1)の好ましい組合せは、-DA1-CO-LB-CO- 〜 DA69-CO-LB-CO-である。したがって、例えば、DPro-LProはテンプレート(a1)のプロトタイプを構成する。あまり好ましくはないが、可能ではあるのは、-LA1-CO-DB-CO- 〜 LA69-CO-DB-CO-の組合せを形成するテンプレート(a2)である。したがって、例えば、LPro-DProはテンプレート(a2)のプロトタイプを構成する。
Aが(D)-配置であるビルディングブロック-A1-CO-〜-A69-CO-は、N-末端に対してα位に基R1を有することが理解されるであろう。R1の好ましい意味はHまたは低級アルキルであり、R1の最も好ましい意味はHまたはメチルである。(D)-配置で示されるA1〜A69が、R1がHまたはメチルである場合には、(R)-配置に相当することは、当業者であれば理解されるであろう。Cahn、Ingold と Prelogの法則にしたがうR1のその他の意味の優先順位に応じて、この配置は(S)配置として表されなければならない場合もある。
R1のほかに、ビルディングブロック-A1-CO- 〜 -A69-CO-は、R2〜R17によって示されるさらなる置換基を有することができる。このさらなる置換基は、Hであることができ、また、H以外の場合には、小〜中程度の大きさの脂肪族基もしくは芳香族基であることが好ましい。R2〜R17に対する好ましい意味の例は下記のとおりである。
- R2: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; (CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); (CH2)mSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); (CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル; R33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; R57: H;または低級アルキル); (CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R3: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); (CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R4: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R5: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-; 式中、R57: H;または低級アルキル); (CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); (CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: アルキル; アルケニル; アリール; およびアリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または 低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R6: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R7: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)qOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); (CH2)qNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)rCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); (CH2)rSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); (CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R9: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または 低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R10: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または 低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R11: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R12: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)rCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)rCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R13: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)qOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)rCOO57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)rSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R14: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H; 低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R15: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); (CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); 特に有利にはNR20CO低級アルキル (R20=H;または低級アルキル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R16: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R17: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)qOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)rCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)rSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
ビルディングブロックA1〜A69のうち、次のものが好ましい: R2がHであるA5、A8、A22、A25、R2がHであるA38、A42、A47、およびA50。最も好ましいのは、タイプA8'のビルディングブロックである:
Figure 2008531485
[式中、R20は、Hまたは低級アルキルであり; R64は、アルキル; アルケニル; Xが-O-、-NR20 もしくは-S-であり、uが1〜3かつtが1〜6である[(CH2)u-X]t-CH3、アリール; アリール-低級アルキル;またはヘテロアリール-低級アルキルであり; 特にR64がn-ヘキシル (A8'-1); n-ヘプチル (A8'-2); 4-(フェニル)ベンジル (A8'-3); ジフェニルメチル (A8'-4); 3-アミノ-プロピル (A8'-5); 5-アミノ-ペンチル (A8'-6); メチル (A8'-7); エチル (A8'-8); イソプロピル (A8'-9); イソブチル (A8'-10); n-プロピル (A8'-11); シクロヘキシル (A8'-12); シクロヘキシルメチル (A8'-13); n-ブチル (A8'-14); フェニル (A8'-15); ベンジル (A8'-16); (3-インドリル)メチル (A8'-17); 2-(3-インドリル)エチル (A8'-18); (4-フェニル)フェニル (A8'-19); n-ノニル (A8'-20); CH3-OCH2CH2-OCH2-およびCH3-(OCH2CH2)2-OCH2-であるものである。]。
ビルディングブロックA70は、開鎖α-置換α-アミノ酸種に属し、ビルディングブロックA71およびA72は、対応するβ-アミノ酸類似体種に属し、ならびにビルディングブロックA73〜A104は、A70の環状類似体種に属する。かかるアミノ酸誘導体は、小ペプチドを明確な逆ターン構造もしくはU型構造に拘束することが示されている(C. M. Venkatachalam, Biopolymers, 1968, 6, 1425-1434; W. Kabsch, C Sander, Biopolymers 1983, 22, 2577)。かかるビルディングブロックまたはテンプレートは、ペプチドループのβ-ヘアピン構造の安定化に理想的に適している(D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Building Blocks and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med Chem. 1999, Vol.4, 1-68; P. Balaram, "Non-standard amino acids in peptide design and protein engineering", Curr. Opin. Struct. Biol. 1992, 2, 845-851; M. Crisma, G. Valle, C. Toniolo, S. Prasad, R. B. Rao, P. Balaram, "β-turn conformations in crystal structures of model peptides containing α,α- disubstituted amino acids", Biopolymers 1995, 35, 1-9; V. J. Hruby, F. Al-Obeidi, W. Kazmierski, Biochem. J. 1990, 268, 249-262)。
L-配置のビルディングブロック-B-CO-と結合したビルディングブロック-A70-CO- 〜 A104-CO- の両エナンチオマーがβ-ヘアピン構造を効率的に安定化し、該ヘアピン構造を効率的に誘導することが示されている(D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Building blocks and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med Chem. 1999, Vol.4, 1-68; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schonholzer, K. Muller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696; D. Obrecht, U. Bohdal, J. Daly, C. Lehmann, P. Schonholzer, K. Muller, Tetrahedron 1995, 51, 10883-10900; D. Obrecht, C. Lehmann, C. Ruffieux, P. Schonholzer, K. Muller, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 1567-1587; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schonholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, H. Karajiannis, C. Lehmann, P. Schonholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 703-714)。
したがって、本発明の目的のために、テンプレート(a1)は、-A70-CO- 〜 A104-CO-から構成されることも可能であり、この場合、ビルディングブロックA70〜A104は、(L)-配置であるビルディングブロック-B-CO-と結合して、(D)-配置もしくは(L)-配置のいずれかである。
A70〜A104におけるR20の好ましい意味は、Hまたは低級アルキルであり、最も好ましいのはメチルである。ビルディングブロックA70〜A104におけるR18、R19およびR21〜R29の好ましい意味は以下の通りである。
- R18: 低級アルキル。
- R19: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)oC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R21: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); (CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R22: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R23: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); 特に有利にはNR20CO低級アルキル (R20=H;または低級アルキル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R24: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); 特に有利にはNR20CO低級アルキル (R20=H;または低級アルキル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R25: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R26: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- あるいは、R25とR26は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよい(式中、R57: H;または低級アルキル)。
- R27: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R28: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R29: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); 特に有利にはNR20CO低級-アルキル (R20=H;または低級アルキル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
R23、R24およびR29の好ましい意味は-NR20-CO-低級アルキル[式中R20はHまたは低級アルキルである]である。
テンプレート(b)〜(p)（例えば、(b1)および(l)等）について、好ましい種々の記号の意味は以下の通りである。
- R1: H; または低級アルキル;
- R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または 低級アルケニル; R59: H;または 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R20: H;または低級アルキル。
- R30: H、メチル。
- R31: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); (-CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)rC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ); 最も好ましくは-CH2CONR58R59 (R58: H;または低級アルキル; R59: 低級アルキル;または低級アルケニル)。
- R32: H、メチル。
- R33: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR34R63 (式中、R34: 低級アルキル;または低級アルケニル; R63: H;または低級アルキル;またはR34とR63は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル) ; (CH2)mOCONR75R82(式中、R75: 低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR75とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR78R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R78: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR78とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル)。
- R34: H;または低級アルキル。
- R35: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル)。
- R36: 低級アルキル; 低級アルケニル;またはアリール-低級アルキル。
- R37: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R38: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR78は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R39: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル)。
- R40: 低級アルキル; 低級アルケニル;またはアリール-低級アルキル。
- R41: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R42: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R43: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R44: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR78は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル);または-(CH2)oC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R45: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)sOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル);または-(CH2)sC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R46: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)sOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)sSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)sNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)sOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)sNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)sN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル);または-(CH2)sC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R47: H;またはOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル)。
- R48: H;または低級アルキル。
- R49: H;低級アルキル; -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル);または(CH2)sC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R50: H; メチル。
- R51: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); (CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル);または-(CH2)rC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R52: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-; R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル);または-(CH2)rC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R53: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル);または-(CH2)rC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R54: 低級アルキル; 低級アルケニル;またはアリール-低級アルキル。
最も好ましくはR1はHであり; R20はHであり; R30はHであり; R31はカルボキシメチルまたは低級アルコキシカルボニルメチルであり; R32はHであり; R35はメチルであり; R36はメトキシであり; R37はHであり、且つR38はHである。
ビルディングブロックA70〜A104のうち、以下のもの、すなわち、水素であるR22を有するA74、A75、A76、水素であるR22を有するA77、A78およびA79が好ましい。
テンプレート(a1)、(a2)および(a3)内のビルディングブロック-B-CO-は、L-アミノ酸残基を意味する。好ましいBの意味は、-NR20CH(R71)-、水素であるR2を有するA5、A8、A22、A25、水素であるR2を有するA38、A42、A47およびA50各基のエナンチオマーである。最も好ましいのは、
Ala L-アラニン
Arg L-アルギニン
Asn L-アスパラギン
Cys L-システイン
Gln L-グルタミン
Gly グリシン
His L-ヒスチジン
Ile L‐イソロイシン
Leu L-ロイシン
Lys L-リシン
Met L-メチオニン
Phe L-フェニルアラニン
Pro L-プロリン
Pro(5RPhe) (2S,5R)-5-フェニルピロリジン-2-カルボン酸
Ser L-セリン
Thr L-トレオニン
Trp L-トリプトファン
Tyr L-チロシン
Val L-バリン
Cit L-シトルリン
Orn L-オルニチン
tBuA L-t-ブチルアラニン
Sar サルコシン
t-BuG L-tert-ブチルグリシン
4AmPhe L-パラ-アミノフェニルアラニン
3AmPhe L-メタ-アミノフェニルアラニン
2AmPhe L-オルト-アミノフェニルアラニン
Phe(mC(NH2)=NH) L-メタ-アミジノフェニルアラニン
Phe(pC(NH2)=NH) L-パラ-アミジノフェニルアラニン
Phe(mNHC(NH2)=NH) L-メタ-グアニジノフェニルアラニン
Phe(pNHC(NH2)=NH) L-パラ-グアニジノフェニルアラニン
Phg L-フェニルグリシン
Cha L-シクロヘキシルアラニン
C4al L-3-シクロブチルアラニン
C5al L-3-シクロペンチルアラニン
Nle L-ノルロイシン
2-Nal L-2-ナフチルアラニン
1-Nal L-1-ナフチルアラニン
4Cl-Phe L-4-クロロフェニルアラニン
3Cl-Phe L-3-クロロフェニルアラニン
2Cl-Phe L-2-クロロフェニルアラニン
3,4Cl2-Phe L-3,4-ジクロロフェニルアラニン
4F-Phe L-4-フルオロフェニルアラニン
3F-Phe L-3-フルオロフェニルアラニン
2F-Phe L-2-フルオロフェニルアラニン
Tic L-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Thi L-β-2-チエニルアラニン
Tza L-2-チアゾリルアラニン
Mso L-メチオニンスルホキシド
AcLys L-N-アセチルリシン
Dpr L-2,3-ジアミノプロピオン酸
A2Bu L-2,4-ジアミノ酪酸
Dbu (S)-2,3-ジアミノ酪酸
Abu γ-アミノ酪酸(GABA)
Aha ε-アミノヘキサン酸
Aib α-アミノイソ酪酸
Y(Bzl) L-O-ベンジルチロシン
Bip L-ビフェニルアラニン
S(Bzl) L-O-ベンジルセリン
T(Bzl) L-O-ベンジルトレオニン
hCha L-ホモ-シクロヘキシルアラニン
hCys L-ホモ-システイン
hSer L-ホモ-セリン
hArg L-ホモ-アルギニン
hPhe L-ホモ-フェニルアラニン
Bpa L-4-ベンゾイルフェニルアラニン
Pip L-ピペコリン酸
OctG L-オクチルグリシン
MePhe L-N-メチルフェニルアラニン
MeNle L-N-メチルノルロイシン
MeAla L-N-メチルアラニン
MeIle L-N-メチルイソロイシン
MeVal L-N-メチルバリン
MeLeu L-N-メチルロイシン
である。
さらにまた、Bの最も好ましいものには、(L)-配置のタイプA8''：
Figure 2008531485
［式中、R20はHまたは低級アルキルであり、R64はアルキル; アルケニル; -[(CH2)u-X]]t-CH3 (ここでX は -O-; -NR20-, または -S-であり、 uは1〜3, 且つ tは1〜6である); アリール; アリール-低級アルキル; またはヘテロアリール-低級アルキル; 特にR64がn-ヘキシル (A8''-21); n-ヘプチル (A8''-22); 4-(フェニル)ベンジル (A8''-23); ジフェニルメチル (A8''-24); 3-アミノ-プロピル (A8''-25); 5-アミノ-ペンチル (A8''-26); メチル (A8''-27); エチル (A8''-28); イソプロピル (A8''-29); イソブチル (A8''-30); n-プロピル (A8''-31); シクロヘキシル (A8''-32); シクロヘキシルメチル (A8''-33); n-ブチル (A8''-34); フェニル (A8''-35); ベンジル (A8''-36); (3-インドリル)メチル (A8''-37); 2-(3-インドリル)エチル (A8''-38); (4-フェニル)フェニル (A8''-39); n-ノニル (A8''-40); CH3-OCH2CH2-OCH2- (A8''-41) および CH3-(OCH2CH2)2-OCH2- (A8''-42)］
の基が挙げられる。
本明細書に記載したβ-ヘアピン擬似体のペプチド鎖Zは、一般に、以下の基、すなわち、
グループC -NR20CH(R72)CO-;「疎水性であって、小〜中サイズ」
グループD -NR20CH(R73)CO-;「疎水性であって、大きく、かつ芳香族または複素環式芳香族」
グループE -NR20CH(R74)CO-;「極性カチオン性」、および「尿素誘導性」
グループF -NR20CH(R84)CO-;「極性非荷電性」または「アニオン性」
グループH -NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-;
-NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;および、
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
「架橋結合」
のうちの1種に属するアミノ酸残基により定義される。
さらにまた、鎖Z中のアミノ酸残基は、式-A-CO-または式B-CO-（式中、AおよびBは上記の定義のとおりである）であり得る。最後に、Glyも鎖Z中のアミノ酸残基であってよく、ProおよびPro(4-NHCOPhe)も鎖Z中のアミノ酸残基であってよく、ただし、架橋結合(H)が可能である位置を除く。
グループCは、置換基R72についての一般的な定義に従って、小〜中サイズの疎水性側鎖基を有するアミノ酸残基を含む。疎水性残基は、生理学的pHで非荷電であり、水溶液と混じらないアミノ酸側鎖を意味する。さらに、これらの側鎖は、一般に、第一級および第二級アミド、第一級および第二級アミン、さらに対応するそれらのプロトン化塩、チオール、アルコール、ホスホン酸塩、リン酸塩、尿素またはチオ尿素など（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合供与基は含まれない。しかしながら、前記側鎖は、エーテル、チオエテール、エステル、第三級アミド、アルキルホスホン酸塩もしくはアリールホスホン酸塩、およびリン酸塩、または第三級アミンなどの水素結合受容体基を含んでいてもよい。遺伝学的にコードされる小〜中サイズのアミノ酸としては、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンおよびバリンが挙げられる。
グループDは、置換基R73についての一般的な定義に従って、芳香族側鎖基および複素環式芳香族側鎖基を有するアミノ酸残基を含む。芳香族アミノ酸残基は、共役π電子系を有する少なくとも1個の環(芳香族基)を含有する側鎖がある疎水性アミノ酸を意味する。さらに、芳香族アミノ酸残基は、第一級アミドおよび第二級アミド、第一級アミンおよび第二級アミンならびに対応するそれらのプロトン化塩類、チオール、アルコール、ホスホン酸塩、リン酸塩、尿素またはチオ尿素など（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合供与基、ならびに、エーテル、チオエテール、エステル、第三級アミド、アルキルホスホン酸塩もしくはアリールホスホン酸塩、およびアルキルリン酸塩もしくはアリールリン酸塩、または第三級アミンなど（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合受容体基を含有していてもよい。遺伝学的にコードされる芳香族アミノ酸としては、フェニルアラニンとチロシンが挙げられる。
複素環式芳香族アミノ酸残基は、置換基R77についての一般的な定義に従って、O、SおよびNなど（ただし、これらに限定されるものではない）の少なくとも1個の異種原子を導入する共役π系を有する少なくとも1個の環を含有する側鎖がある疎水性アミノ酸を意味する。さらに、そのような残基は、第一級アミドおよび第二級アミド、第一級アミンおよび第二級アミン、ならびに対応するそれらのプロトン化塩、チオール、アルコール、ホスホン酸塩、リン酸塩、尿素またはチオ尿素など（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合供与基、ならびに、エーテル、チオエテール、エステル、第三級アミド、アルキルホスホン酸塩もしくはアリールホスホン酸塩、およびアルキルリン酸塩もしくはアリールリン酸塩、または第三級アミンなど（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合受容体基を含有していてもよい。遺伝学的にコードされる複素環式芳香族のアミノ酸としては、トリプトファンとヒスチジンが挙げられる。
グループEには、置換基R74についての一般的な定義に従って、極性カチオン、アシルアミノおよび尿素誘導残基を有する側鎖を含有するアミノ酸が含まれる。極性カチオンとは、生理学的pHでプロトン化される塩基側鎖を意味する。遺伝学的にコードされる極性カチオンアミノ酸としては、アルギニン、リシンおよびヒスチジンが挙げられる。シトルリンは、尿素誘導アミノ酸残基の一例である。
グループFは、置換基R84についての一般的な定義に従って、極性非荷電またはアニオン性残基を有する側鎖を含有するアミノ酸を含む。極性非荷電またはアニオン性残基は、生理学的pHでそれぞれ非荷電およびアニオン性である(カルボン酸も含まれる)が、水溶液よってはじかれない親水性側鎖を意味する。かかる側鎖は、一般には、第一級アミドおよび第二級アミド、カルボン酸およびエステル、第一級アミンおよび第二級アミン、チオール、アルコール、ホスホネート、ホスフェート、尿素またはチオ尿素など（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合供与基を含有している。これらの基は、水分子と水素結合網目構造を形成し得る。さらにまた、これらの基は、エーテル、チオエテール、エステル、第三級アミド、カルボン酸およびカルボキシレート、アルキルもしくはアリールホスホネートおよびホスフェート、あるいは第三級アミンなど（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合受容基を含有していてもよい。遺伝子によりコードされる極性非荷電性アミノ酸としては、アスパラギン、システイン、グルタミン、セリンおよびトレオニンが挙げられる。またアスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられる。
グループHは、架橋結合を形成し得るβ鎖領域の相対する位置に、好ましくは(L)−アミノ酸の側鎖を含む。最も広く知られている結合は、β-鎖の相対する位置に配置されるシステインおよびホモシステインによって形成されるジスルフィド架橋である。ジスルフィド結合の形成については、J. P. Tamら, Synthesis 1979, 955-957;Stewartら, Solid Phase Peptide Synthesis, 2d Ed., Pierce Chemical Company, III., 1984;Ahmedら, J. Biol. Chem. 1975, 250, 8477-8482;および、Penningtonら, Peptides, pages 164-166, Giralt and Andreu, Eds., ESCOM Leiden, The Netherlands, 1990によって記載されたものをはじめとして、種々の方法が知られている。本発明の範囲において最も都合がよいのは、システインに対してアセトアミドメチル(Acm)-保護基を用いて、ジスルフィド結合を調製することができることである。よく実施されている架橋結合は、オルニチンとリシンがそれぞれ、アミド結合形成によって反対のβ-鎖位置に配置されるグルタミン酸とアスパラギン酸の両残基と結合することからなる。オルニチンおよびリシンの側鎖アミノ基に対する保護基は、アスパラギン酸およびグルタミン酸に対してアリルオキシカルボニル(Alloc)およびアリルエステルであることが好ましい。最後に、架橋結合はまた、反対のβ-鎖に配置させるリシンおよびオルニチンのアミノ基とN,N-カルボニルイミダゾールなどの試薬とを結合させ、環式尿素を形成させることによって達成することができる。
前述したように、架橋結合の位置は、P2位とP10位であり、これらが一緒になる。かかる架橋結合は、β-ヘアピン構造を安定させ、したがって、β-ヘアピン擬似体を設計するのに重要な構造上の要素を構成することが知られている。
鎖Zにおいて最も好ましいアミノ酸残基は、天然α-アミノ酸由来のものである。以下に、本発明の目的に好適であるアミノ酸、またはアミノ酸残基のリストを記載する。略語は、一般に採用されている慣例に対応する:
3文字略号 1文字略号
Ala L-アラニン A
Arg L-アルギニン R
Asn L-アスパラギン N
Asp L-アスパラギン酸 D
Cys L-システイン C
Glu L-グルタミン酸 E
Gln L-グルタミン Q
Gly グリシン G
His L-ヒスチジン H
Ile L-イソロイシン I
Leu L-ロイシン L
Lys L-リシン K
Met L-メチオニン M
Phe L-フェニルアラニン F
Pro L-プロリン P
DPro D-プロリン DP
Ser L-セリン S
Thr L-トレオニン T
Trp L-トリプトファン W
Tyr L-チロシン Y
Val L-バリン V
本発明の目的に好適である、他のα-アミノ酸または残基には以下のものが挙げられる:
Cit L-シトルリン
Orn L-オルニチン
tBuA L-t-ブチルアラニン
Sar サルコシン
Pen L-ペニシラミン
t-BuG L-tert-ブチルグリシン
4AmPhe L-パラ-アミノフェニルアラニン
3AmPhe L-メタ-アミノフェニルアラニン
2AmPhe L-オルト-アミノフェニルアラニン
Phe(mC(NH2)=NH) L-メタ-アミジノフェニルアラニン
Phe(pC(NH2)=NH) L-パラ-アミジノフェニルアラニン
Phe(mNHC(NH2)=NH) L-メタ-グアニジノフェニルアラニン
Phe(pNHC(NH2)=NH) L-パラ-グアニジノフェニルアラニン
Phg L-フェニルグリシン
Cha L-シクロヘキシルアラニン
C4al L-3-シクロブチルアラニン
C5al L-3-シクロペンチルアラニン
Nle L-ノルロイシン
2-Nal L-2-ナフチルアラニン
1-Nal L-1-ナフチルアラニン
4Cl-Phe L-4-クロロフェニルアラニン
3Cl-Phe L-3-クロロフェニルアラニン
2Cl-Phe L-2-クロロフェニルアラニン
3,4Cl2-Phe L-3,4-ジクロロフェニルアラニン
4F-Phe L-4-フルオロフェニルアラニン
3F-Phe L-3-フルオロフェニルアラニン
2F-Phe L-2-フルオロフェニルアラニン
Tic 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Thi L-β-2-チエニルアラニン
Tza L-2-チアゾリルアラニン
Mso L-メチオニンスルホキシド
AcLys N-アセチルリシン
Dpr 2,3-ジアミノプロピオン酸
A2Bu 2,4-ジアミノ酪酸
Dbu (S)-2,3-ジアミノ酪酸
Abu γ-アミノ酪酸(GABA)
Aha ε-アミノヘキサン酸
Aib α-アミノイソ酪酸
Y(Bzl) L-O-ベンジルチロシン
Bip L-(4-フェニル)フェニルアラニン
S(Bzl) L-Oベンジルセリン
T(Bzl) L-Oベンジルトレオニン
hCha L-ホモ-シクロヘキシルアラニン
hCys L-ホモ-システイン
hSer L-ホモ-セリン
hArg L-ホモ-アルギニン
hPhe L-ホモ-フェニルアラニン
Bpa L-4-ベンゾイルフェニルアラニン
4-AmPyrr1 (2S,4S)-4-アミ-ピロリジン-L-カルボン酸
4-AmPyrr2 (2S,4R)-4-アミノ-ピロリジン-L-カルボン酸
4-PhePyrr1 (2S,5R)-4-フェニル-ピロリジン-L-カルボン酸
4-PhePyrr2 (2S,5S)-4-フェニル-ピロリジン-L-カルボン酸
5-PhePyrr1 (2S,5R)-5-フェニル-ピロリジン-L-カルボン酸
5-PhePyrr2 (2S,5S)-5-フェニル-ピロリジン-L-カルボン酸
Pro(4-OH)1 (4S)-L-ヒドロキシプロリン
Pro(4-OH)2 (4R)-L-ヒドロキシプロリン
Pip L-ピペコリン酸
DPip D-ピペコリン酸
OctG L-オクチルグリシン
NMeGly N-メチルグリシン
MePhe L-N-メチルフェニルアラニン
MeNle L-N-メチルノルロイシン
MeAla L-N-メチルアラニン
MeIle L-N-メチルイソロイシン
MeVal L-N-メチルバリン
MeLeu L-N-メチルロイシン
DimK L-(N',N'ジメチル)リシン
Lpzp L-ピペラジン酸
Dpzp D-ピペラジン酸
Isorn L-(N',N'-ジイソブチル)オルニチン
PipAla L-2-(4'-ピペリジニル)アラニン
PirrAla L-2-(3'-ピロリジニル)アラニン
Ampc 4-アミノ-ピペリジン-4-カルボン酸
NMeR L-N-メチルアルギニン
NMeK L-N-メチルリシン
NMePhe L-N-メチルフェニルアラニン
IPegK L-2-アミノ-6-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}ヘキサン酸
SPegK L-2-アミノ-6-[2-(2メトキシエトキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸
Dab L-2,4-ジアミノ酪酸
IPegDab L-2-アミノ-4{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}酪酸
SPegDab L-2-アミノ-4[2-(2-メトキシエトキシ)アセチルアミノ]酪酸
4-PyrAla L-2-(4'ピリジル)アラニン
OrnPyr L-2-アミノ-5-[(2'カルボニルピラジン)]アミノペンタン酸
BnG N-ベンジルグリシン
AlloT アロトレオニン
Pro(4NHCOPhe) (2S)-4-ベンズアミジノ-ピロリジン-2-カルボン酸
Aoc 2-(S)-アミノオクタン酸
グループCの特に好ましい残基は次のとおりである:
Ala L-アラニン
Ile L‐イソロイシン
Leu L-ロイシン
Met L-メチオニン
Val L-バリン
tBuA L-t-ブチルアラニン
t-BuG L-tert-ブチルグリシン
Cha L-シクロヘキシルアラニン
C4al L-3-シクロブチルアラニン
C5al L-3-シクロペンチルアラニン
Nle L-ノルロイシン
hCha L-ホモ-シクロヘキシルアラニン
OctG L-オクチルグリシン
MePhe L-N-メチルフェニルアラニン
MeNle L-N-メチルノルロイシン
MeAla L-N-メチルアラニン
MeIle L-N-メチルイソロイシン
MeVal L-N-メチルバリン
MeLeu L-N-メチルロイシン
Aoc 2-(S)-アミノオクタン酸
グループDの特に好ましい残基は次のとおりである:
His L-ヒスチジン
Phe L-フェニルアラニン
Trp L-トリプトファン
Tyr L-チロシン
Phg L-フェニルグリシン
2-Nal L-2-ナフチルアラニン
1-Nal L-1-ナフチルアラニン
4Cl-Phe L-4-クロロフェニルアラニン
3Cl-Phe L-3-クロロフェニルアラニン
2Cl-Phe L-2-クロロフェニルアラニン
3,4Cl2-Phe L-3,4-ジクロロフェニルアラニン
4F-Phe L-4-フルオロフェニルアラニン
3F-Phe L-3-フルオロフェニルアラニン
2F-Phe L-2-フルオロフェニルアラニン
Thi L-β-2-チエニルアラニン
Tza L-2-チアゾリルアラニン
Y(Bzl) L-O-ベンジルチロシン
Bip L-ビフェニルアラニン
S(Bzl) L-O-ベンジルセリン
T(Bzl) L-O-ベンジルトレオニン
hPhe L-ホモ-フェニルアラニン
Bpa L-4-ベンゾイルフェニルアラニン
PirrAla L-2-(3'-ピロリジニル)アラニン
NMePhe L-N-メチルフェニルアラニン
4-PyrAla L-2-(4'ピリジル)アラニン
グループEの特に好ましい残基は次のとおりである：
Arg L-アルギニン
Lys L-リシン
Orn L-オルニチン
Dpr L-2,3-ジアミノプロピオン酸
A2Bu L-2,4-ジアミノ酪酸
Dbu (S)-2,3-ジアミノ酪酸
Phe(pNH2) L-パラ-アミノフェニルアラニン
Phe(mNH2) L-メタ-アミノフェニルアラニン
Phe(oNH2) L-オルト-アミノフェニルアラニン
hArg L-ホモ-アルギニン
Phe(mC(NH2)=NH) L-メタ-アミジノフェニルアラニン
Phe(pC(NH2)=NH) L-パラ-アミジノフェニルアラニン
Phe(mNHC(NH2)=NH) L-メタ-グアニジノフェニルアラニン
Phe(pNHC(NH2)=NH) L-パラ-グアニジノフェニルアラニン
DimK L-(N',N'ジメチル)リシン
Isorn L-(N',N'-ジイソブチル)オルニチン
NMeR L-N-メチルアルギニン
NMeK L-N-メチルリシン
IPegK L-2-アミノ-6-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}ヘキサン酸
SPegK L-2-アミノ-6-[2-(2メトキシエトキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸
Dab L-2,4-ジアミノ酪酸
IPegDab L-2-アミノ-4{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}酪酸
SPegDab L-2-アミノ-4[2-(2-メトキシエトキシ)アセチルアミノ]酪酸
OrnPyr L-2-アミノ-5-[(2'カルボニルピラジン)]アミノペンタン酸
PipAla L-2-(4'-ピペリジニル)アラニン
グループFの特に好ましい残基は次のとおりである:
Asn L-アスパラギン
Asp L-アスパラギン酸
Cys L‐システイン
Gln L-グルタミン
Glu L-グルタミン酸
Ser L-セリン
Thr L-トレオニン
AlloThr アロトレオニン
Cit L-シトルリン
Pen L-ペニシラミン
AcLys L-Nε-アセチルリシン
hCys L-ホモ-システイン
hSer L-ホモ-セリン
一般に、本発明のβ−ヘアピン擬似体内のペプチド鎖Zは、11個のアミノ酸残基を含む。それぞれの鎖Z中の各アミノ酸残基のP1位〜P11位は、絶対的に以下のように定義される：P1は、鎖Z中の1番目のアミノ酸を表し、そのN-末端が、テンプレート(b)〜(p)のC-末端、またはテンプレート(a1)の基-B-CO-のC-末端、またはテンプレート(a2)の基-A-CO-のC-末端、またはテンプレート(a3) のC末端を形成する基-B-CO-のC末端に結合するものであり； P11は鎖Z中の最後のアミノ酸を表し、そのC-末端がテンプレート(b)〜(p)のN-末端、またはテンプレート(a1)の基-A-CO-のN-末端、またはテンプレート(a2)の基-B-CO-のN-末端、またはテンプレート(a3)のN末端を形成する基-B-CO-のN末端に結合するものである。それぞれP1〜P11の各部位は、下記のとおり、好ましくは、上記C、D、E、F、Hタイプの１つ、または式-A-CO-、または式-B-CO-に属するアミノ酸残基を含むか、あるいはGly、ProもしくはPro(4NHCOPhe)である。
一般に、鎖Z中の１位〜11位のα-アミノ酸残基は、好ましくは、
P1: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P2: タイプEの、またはタイプFの、またはタイプCのアミノ酸残基であり;
P3: タイプCの、またはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基はGlyであり;
P4: タイプCの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
P5: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
P6: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
P7: タイプFのまたは式-A-CO-のアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
P8: タイプDの、またはタイプCの、または式-A-COのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProもしくはPro(4NHCOPhe)であり;
P9: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P10: タイプFの、またはタイプCの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P11: タイプEの、またはタイプFの、またはタイプCの、またはタイプDのアミノ酸残基であるか; あるいは
P2とP10は、一緒になってタイプHの基を形成し;
ただし、テンプレートがDPro-LProである場合、P1位〜P11位のアミノ酸残基は、
P1: Arg
P2: ジスルフィド架橋によりP10位のCysと連結されているCys
P3: Thr
P4 Lys
P5 Ser
P6 Ile
P7 Pro
P8 Pro
P9 Ile
P10 ジスルフィド架橋によりP2位のCysと連結されているCys; および
P11 Phe、
以外であることを条件とする。
最も好ましくは、１位〜11位におけるα-アミノ酸残基は、
P1: Nle、Ile、Aoc、hLeu、Chg、OctG、hPhe、4AmPhe、Cha、Phe、Tyr、2Cl-Phe、Trp、1-Nal、Leu、Cha、もしくはArgであり;
P2: Cys、Glu、Nle、Thr、もしくはGln であり;
P3: Thr、AlaもしくはAbuであり;
P4: Lys、Nle、Ala、Abu、もしくはThrであり;
P5: Ser、AlloThr、もしくはDprであり;
P6: Ile、c5al、Leu、Nle、Aoc、OctG、Cha、hLeu、hPhe、Chg、t-BuA、Glu、もしくはAspであり;
P7: Proであり;
P8: Pro、Ala、もしくはPro(4NHCOPhe) であり;
P9: Tyr、Phe、Ile、Nle、Cha、Gln、Arg、Lys、His、Thr、もしくはAlaであり;
P10: Cys、Arg、Nle、Gln、Lys、Met、Thr、もしくはSerであり;
P11: Tyr、Gln、Arg、Ser、Nle、2-Nal、2Cl-Phe、Cha、Phg、Tyr、Phe、Asp、Asn、もしくはThrであり; 且つ
Cysが、P2およびP10に存在する場合、それはジスルフィド架橋を形成することができる。
カテプシンGの阻害剤については、鎖Z中の１位〜11位のα-アミノ酸残基は好ましくは:
P1: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P2: タイプFの、またはタイプCのアミノ酸残基であり;
P3: タイプFのアミノ酸残基であり;
P4: タイプCの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P5: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P6: タイプFのアミノ酸残基であり;
P7: タイプFの、または式-A-CO-のアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
P8: タイプCの、または式-A-CO-のアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProもしくはPro(4NHCOPhe)であり;
P9: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P10: タイプFの、またはタイプC、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P11: タイプEの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であり; あるいは
P2とP10は、一緒になってタイプHの基を形成する。
カテプシンGの阻害剤については、１位〜11位のα-アミノ酸残基は最も好ましくは、
P1: Phe、hPhe、4AmPhe、Nle、Chg、Ile、Tyr、Arg、Trp、2Cl-Phe、Arg、1-Nal、もしくはChaであり;
P2: Cys、Glu、もしくはNleであり;
P3: Thrであり;
P4: Lys、もしくはNleであり;
P5: Ser、AlloThr、もしくはDprであり;
P6: Asp、もしくはGluであり;
P7: Proであり;
P8: Proであり;
P9: Ile、Nle、Cha、Gln、Tyr、もしくはAlaであり;
P10: Cys、Arg、もしくはNleであり;
P11: Thr、Asp、Ser、Tyr、Phe、Asn、もしくはArgであり; 且つ
Cysが、P2およびP10に存在する場合、それはジスルフィド架橋を形成することができる。
エラスターゼの阻害剤については、鎖Z中の１位〜11位におけるα-アミノ酸残基は好ましくは、
P1: タイプCの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P2: タイプFのアミノ酸残基であり;
P3: タイプFのまたはタイプCのアミノ酸残基であり;
P4: タイプCのまたはタイプFのアミノ酸残基であり;
P5: タイプFのアミノ酸残基であり;
P6: タイプCのアミノ酸残基であり;
P7: 式-A-CO-のアミノ酸残基であるかまたは残基はGlyもしくはProであり;
P8: 式-A-COのアミノ酸残基であるかまたは残基はGlyもしくはProもしくはPro(4NHCOPhe)であり;
P9: タイプDの、またはタイプFのまたはタイプCのアミノ酸残基であり;
P10: タイプFの、またはタイプC、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P11: タイプEの、またはタイプFの、またはタイプDのアミノ酸残基であり; あるいは
P2とP10は、一緒になって、タイプHの基を形成する。
エラスターゼの阻害剤については、１位〜11位におけるα-アミノ酸残基は最も好ましくは:
P1: Ile、Nle、Aoc、hLeu、Chg、OctG、もしくはhPheであり;
P2: Cys、Glu、Thr、もしくはGlnであり;
P3: Thr、Ala、もしくはAbuであり;
P4: Ala、Thr、もしくはAbuであり;
P5: Serであり;
P6: OctG、Ile、Cha、Leu、c5al、Nle、Aoc、Chg、tBuA、もしくはhLeuであり;
P7: Proであり;
P8: Pro、もしくはPro(4NHCOPhe)であり;
P9: Gln、Tyr、ILe、もしくはPheであり;
P10: Cys、Lys、Gln、Thr、Met、もしくはArgであり;
P11: Tyr、Ser、Arg、Gln、Nle、2-Nal、2Cl-Phe、Phe、Cha、もしくはPhgであり; 且つ
Cysが、P2およびP10に存在する場合、それはジスルフィド架橋を形成することができる。
トリプターゼの阻害剤については、鎖Z中の１位〜11位におけるα-アミノ酸残基は好ましくは:
P1: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P2: タイプFのアミノ酸残基であり;
P3: タイプFのアミノ酸残基であり;
P4: タイプEのアミノ酸残基であり;
P5: タイプFのアミノ酸残基であり;
P6: タイプCの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P7: タイプFの、または式-A-CO-のアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
P8: タイプCの、または式-A-CO-のアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
P9: タイプCの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P10: タイプFのアミノ酸残基であり;
P11: タイプEの、またはタイプDのアミノ酸残基であり; あるいは
P2とP10は、一緒になって、タイプHの基を形成し;
ただしテンプレートがDPro-LProである場合、P1位〜P11位におけるアミノ酸残基は、
P1: Arg
P2: ジスルフィド架橋によりP10位のCysと連結されているCys
P3: Thr
P4 Lys
P5 Ser
P6 Ile
P7 Pro
P8 Pro
P9 Ile
P10 ジスルフィド架橋によりP2位のCysと連結されているCys; および
P11 Phe
以外であることを条件とする。
トリプターゼの阻害剤については、鎖Z中の１位〜11位におけるα-アミノ酸残基は最も好ましくは:
P1: Cha、Tyr、もしくはTrp
P2: Cys
P3: Thr
P4: Lys
P5: Ser
P6: Leu
P7: Pro
P8: Pro
P9: Lys
P10: Cys
P11: Argであり; 且つ
P2およびP10に存在するCys残基はジスルフィド架橋を形成することができる。
特に好ましい本発明のβ-ペプチド擬似体としては、カテプシンGの阻害剤として実施例5、19、20、22、23、38、39、40、および75に記載されている擬似体; エラスターゼの阻害剤として実施例91、121、153、154、155、156、157、158、159、160、161、177、および178に記載されている擬似体; ならびにトリプターゼの阻害剤として実施例193、194、および195に記載されている擬似体が挙げられる。
本発明の方法は、パラレルアレイ合成として都合よく行ない、上記の一般式Iのテンプレート固定β-ヘアピンペプチド擬似体のライブラリーを得ることができる。かかるパラレル合成により、一般式Iの一連の多数の(通常24〜192、一般に96)化合物が高収率で所定の純度で得られ、その結果、二量体および多量体の副産物の形成を最小限にすることができる。したがって、官能基化された固相支持体(すなわち、固相支持体＋リンカー分子)、テンプレートおよび環化部位の適切な選択は、重要な役割を果たす。
官能基化された固相支持体は、好ましくは1〜5％のジビニルベンゼンと架橋結合したポリスチレン;ポリエチレングリコールスペーサー(Tentagel（登録商標）)で被覆したポリスチレン;および、ポリアクリルアミド樹脂から誘導するのが好都合である(また、Obrecht, D.; Villalgordo, J.-M, "Solid- Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries", Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol. 17, Pergamon, Elsevier Science, 1998を参照されたい)。
固相支持体は、リンカー(すなわち二官能性スペーサー分子)によって官能基化される。なお、前記リンカーは、一端上に固相支持体へ結合するための固着基を含有し、他の一端に、後続の化学変化および切断手順に使用される選択的に切断可能な官能基を含有する。本発明の目的において、２つのタイプのリンカーを使用する:
タイプ1リンカーは、酸性条件下でアミド基を放出するよう設計されている(Rink H, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3783-3790)。この種のリンカーは、アミノ酸のカルボキシル基のアミドを形成する;このようなリンカー構造によって官能基化される樹脂の例としては4-[(((2,4-ジメトキシフェニル)Fmoc-アミノメチル)フェノキシアセトアミド) アミノメチル] PS樹脂、4-[(((2,4-ジメトキシフェニル)Fmoc-アミノメチル)フェノキシアセトアミド)アミノメチル] -4-メチルベンズヒドリルアミンPS樹脂(Rink アミドMBHA PS樹脂)、および4-[(((2,4-ジメトキシフェニル)Fmoc-アミノメチル)フェノキシアセトアミド)アミノメチル]ベンズヒドリルアミン PS樹脂 (Rink アミドBHA PS樹脂)などが挙げられる。好ましくは支持体は、最も好ましくは1〜5％ジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンから誘導し、4-(((2,4-ジメトキシフェニル)Fmoc-アミノメチル)フェノキシアセトアミド)リンカーによって官能基化する。
タイプ２リンカーは酸性条件下でカルボキシル基を最終的に放出するように設計される。このようなリンカーは、アミノ酸のカルボキシル基とともに、酸に不安定なエステルを形成するが、通常はこれらは酸に不安定なベンジル、ベンズヒドリル、およびトリチルエステルであり、このようなリンカー構造の例としては、2-メトキシ-4-ヒドロキシメチルフェノキシ(Sasrin（登録商標）リンカー)、4-(2,4-ジメトキシフェニル-ヒドロキシメチル)-フェノキシ(Rinkリンカー)、4-(4-ヒドロキシメチル-3-メトキシフェノキシ)酪酸(HMPBリンカー)、トリチルおよび2-クロロトリチルが挙げられる。支持体は、最も好ましくは1〜5％のジビニルベンゼンで架橋結合したポリスチレンから誘導し、2-クロロトリチルリンカーにより官能基化するのが好ましい。
パラレルアレイ合成として実施する場合、以下に記載したようにして本発明の方法を実施するのが都合がよいが、上記の式Iのうちの1種の単一化合物を合成することを所望する場合、これらの手順をどのように変更しなければならないかは、当業者は直ちに理解するであろう。
パラレル法によって合成される化合物の総数に等しい多数の反応容器(普通24〜192、通常96)に25〜1000mg、好ましくは100mgの適切に官能基化された固相支持体(好ましくは1〜3％のジビニルベンゼンと架橋したポリスチレンからまたはTentagel樹脂から誘導される)を充填する。
用いられる溶媒は樹脂を膨潤させることができるものでなければならず、ジクロロメタン(DCM)、ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルピロリドン(NMP)、ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン(THF)、エタノール(EtOH)、トリフルオロエタノール(TFE)、イソプロピルアルコール等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。少なくとも1成分として極性溶媒(例えば、20％TFE/DCM、35％THF/NMP)を含有する溶媒混合物は、樹脂結合ペプチド鎖の高反応性および高溶媒和を確実にするのに有益である(Fields, G. B., Fields, C. G., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4202-4207)。
1個または複数個の側鎖中の官能基を保護する酸反応性基には影響を及ぼさない、緩和な酸性条件下でC末端カルボン酸基を遊離する種々のリンカーの開発に伴って、保護ペプチド断片の合成において相当な進歩が得られた。2-メトキシ-4-ヒドロキシベンジルアルコール誘導リンカー(Sasrin（登録商標）リンカー、Merglerら、Tetrahedron Lett. 1988, 29 4005-4008)は、希釈トリフルオロ酢酸(0.5〜1％TFAのDCM溶液)により切断され、かつ、ペプチド合成中、Fmoc脱保護条件に対して安定性であり、Boc/tBu系追加保護基は、この保護スキームと適合性がある。本発明の方法に適当な他のリンカーとしては、超酸変動性4-(2,4-ジメトキシフェニル-ヒドロキシメチル)-フェノキシリンカー(Rinkリンカー、Rink, H. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787-3790)（ペプチド除去には、10％酢酸DCM溶液または0.2％トリフルオロ酢酸DCM溶液が必要である）;4-(4-ヒドロキシメチル-3-メトキシフェノキシ)酪酸誘導リンカー(HMPBリンカー、Florsheimer & Riniker, Peptides 1991,1990 131)（1％TFA/DCMを用いて切断することにより、すべての酸変動性側鎖保護基を含有するペプチド断片が得られる）;およびまた、2-クロロトリチルクロライドリンカー(Barlosら、 Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946)（氷酢酸/トリフルオロエタノール/DCM(1:2:7)の混合物を30分間用いることによりペプチド分離が可能である）が挙げられる。
アミノ酸に対する、およびそれらの残基に対するそれぞれ適当な保護基は、例えば、
アミノ基(例えば、リシンの側鎖中にもまた存在しているようなアミノ基)に対しては、
Cbz ベンジルオキシカルボニル
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
Fmoc 9-フルオレニルメトキシカルボニル
Alloc アリルオキシカルボニル
Teoc トリメチルシリルエトキシカルボニル
Tcc トリクロロエトキシカルボニル
Nps o-ニトロフェニルスルホニル;
Trt トリフェニメチルまたはトリチルであり、
アルコール成分を用いたエステルへの転化によるカルボキシル基(例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸の側鎖中にも存在するようなカルボキシル基）に対しては、
tBu tert-ブチル
Bn ベンジル
Me メチル
Ph フェニル
Pac フェナシル
アリル
Tse トリメチルシリルエチル
Tce トリクロロエチルであり、
グアニジノ基(例えば、アルギニンの側鎖中に存在するようなグアニジノ基)に対しては、
Pmc 2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル
Ts トシル(すなわち、p-トルエンスルホニル)
Cbz ベンジルオキシカルボニル
Pbf ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニルであり、
ヒドロキシ基(例えば、トレオニンおよびセリンの側鎖中に存在するようなヒドロキシ基)に対しては、
tBu tert-ブチル
Bn ベンジル
Trt トリチルであり、
メルカプト基(例えば、システインの側鎖中に存在するようなメルカプト基)に対しては、
Acm アセトアミドメチル
tBu tert-ブチル
Bn ベンジル
Trt トリチル
Mtr 4-メトキシトリチルである。
好ましくは、9-フルオレニルメトキシカルボニル-(略してFmoc)-保護アミノ酸誘導体が、式Iのテンプレート固定β-ヘアピンループ擬似体を構築するためのビルディングブロックとして用いられる。脱保護、すなわち、Fmoc基の切断には、20％ピペリジンDMF溶液または2％DBU/2％ピペリジンDMF溶液を用いることができる。
反応物、すなわち、アミノ酸誘導体の量は、通常、反応チューブに秤量された、官能基化固相支持体(一般に、ポリスチレン樹脂に対して0.1〜2.85meq/g)の1グラム当たりミリ当量(meq/g)充填に基づいた1〜20当量である。もし適切な時間内に反応を終了まですすめることを所望するのであれば、反応物のさらなる当量を用いることができる。ホルダーブロックとマニホールドとを組み合わせた反応チューブをリザーバ・ブロックに再挿入し、その装置を互いに固定する。マニホールドを通してガスフローを開始し、制御環境(例えば窒素、アルゴン、空気等)を提供する。また、ガスフローは、マニホールドを介してフローを行う前に、加熱または冷却されていてもよい。反応ウェルの加熱または冷却は、反応ブロックを加熱することによって、あるいは、イソプロパノール/ドライアイスなどで外部的に冷却することによって行い、所望の合成反応の状態にもっていく。撹拌は、振盪または磁気撹拌(反応チューブ内における)により行う。好ましいワークステーション(しかし、これに限定されるものではない)は、Labsource's Combi-chem stationおよびMultiSyn Tech's-Syro synthesizerである。
アミド結合形成には、アシル化工程のα-カルボキシル基の活性化が必要である。この活性化がジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC, Sheehan & Hess, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1067-1068)、またはジイソプロピルカルボジイミド(DIC, Sarantakisら, Biochem. Biophys. Res. Commun.1976, 73, 336-342)などの一般に用いられているカルボジイミドによって行なわれている場合、得られるジシクロヘキシル尿素およびジイソプロピル尿素は一般に用いられる溶媒に対してそれぞれ不溶性または可溶性である。カルボジイミド方法の変法では、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt, Konig & Geiger, Chem. Ber 1970, 103, 788-798)は、カップリング混合物への添加物として含まれる。HOBtは脱水を防ぎ、活性化アミノ酸のラセミ化を抑制し、触媒として不活発なカップリング反応を改善する役割を果たす。あるホスホニウム試薬は、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)(Castroら, Tetrahedron Lett. 1975, 14, 1219-1222; Synthesis, 1976, 751-752)、またはベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルロホスフェート(Py-BOP, Costeら, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 205-208)、または2-(1Hベンゾトリアゾール-1-イル-)1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテラフルオロボレート(TBTU)、またはヘキサフルオロホスフェート(HBTU, Knorrら, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930)などの直接カップリング剤として用いられている。また、これらのホスホニウム試薬は、保護アミノ酸誘導体のHOBtエステルのin situ形成に好適である。さらに最近では、アジ化ジフェノキシホスホリル(DPPA)またはO-(7-アザ-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TATU)、またはO-(7-アザ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)/7-アザ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOAt, Carpinoら, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279-2281)がカップリング剤として用いられている。
ほぼ定量的なカップリング反応が不可欠であるという事実から、反応の完了を立証する実験証拠を持つことが望ましい。ニンヒドリン試験(Kaiserら, Anal. Biochemistry 1970, 34, 595)(この場合、樹脂結合ペプチドのアリコートに対する活性比色定量反応は、第一級アミンの存在を定性的に示す)は、各カップリング工程の後に容易かつ迅速に行なうことができる。Fmoc化学は、Fmoc発色団が塩基とともに遊離する場合、Fmoc発色団の分光測光の検出を可能にする(Meienhoferら, Int. J. Peptide Protein Res. 1979, 13, 35-42)。
各反応チューブ内の樹脂結合中間体は、遊離の過剰の保持試薬、溶媒および副産物を下記の２つの方法のうちの１つの方法によって精製溶媒に繰り返し接触させることによって洗浄する：
1)反応ウェルを溶媒(好ましくは5mL)で満たし、ホルダーブロックとマニホールドと組み合わせた反応チューブを浸漬し、5〜300分間、好ましくは15分間撹拌し、重力により、続いて、(出口は閉じたままで)マニホールド入り口を通して取り入れるガス圧力により溶媒を排出して放出する;
2)マニホールドをホルダーブロックから取り出し、溶媒(好ましくは5mL)のアリコートを反応チューブの上部から入れ、試験管またはガラス瓶などの受け入れ容器へフィルタを通して重力により排出する。
上記の両洗浄手順は、TLC、GCなどの方法、または洗浄の検査によって、試薬、溶媒および副産物除去の効率をモニターしながら、約50回まで(好ましくは約10回)繰り返す。
反応ウェル内における試薬と樹脂結合化合物との反応、ならびにその後の過剰試薬、副産物および溶媒の除去に関する上述の手順は、最終的な樹脂結合完全保護線状ペプチドが得られるまで各連続変換を繰り返す。
この完全保護線状ペプチドを固相支持体から切り離す前に、所望であれば、分子中に存在する1個または複数個の保護官能基を選択的に脱保護し、このように遊離された1個または複数個の反応性基を適切に置換することが可能である。この趣旨では、まず、存在する残りの保護基に影響を与えることなく選択的に除去し得る保護基によって対象の官能基を保護しなければならない。Alloc(アリルオキシカルボニル)は、例えば、CH2Cl2中のPd°およびフェニルシランによって、分子中に存在するFmocなどの残存の保護基に影響を及ぼすことなく選択的に除去することができるアミノ用保護基の一例である。このようにして保護が外された反応性基は、次いで、所望の置換基を導入するのに好適な薬剤で処理することができる。したがって、例えば、アミノ基は、導入されるアシル置換基に対応するアシル化剤によってアシル化することができる。peg化アミノ酸、例えばIPegKまたはSPegkを形成するためには、好ましくはドライDMF中の5当量のHATU((N-(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ(4,5-b)ピリジン-1-イルメチレン)-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸N-オキシド)溶液、ドライDMF中の10当量のDIPEA(ジイソプロピルエチルアミン)の溶液、および5当量の2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)酢酸(略してIPeg)、または、2-(2-メトキシエトキシ)酢酸(略してSPeg)を、適当なアミノ酸側鎖の遊離アミノ基に３時間アプライする。次いで、樹脂を濾過し洗浄した後、この手法を、さらに３時間、新鮮な試薬の溶液で繰り返す。
この完全に保護した線状ペプチドを固相支持体から切り離す前に、所望により、２位および10位の適当なアミノ酸残基の側鎖間で、架橋結合を形成することもまた可能である。
タイプHの基に関する説明に関連して、架橋結合およびその形成を上記で検討したが、これらは例えば、β鎖の相対する位置にあるシステインおよびホモシステインにより形成されるジスルフィド架橋;あるいはアミド結合形成により相対するβ鎖位置にあるオルニチンおよびリシン残基に結合するそれぞれグルタミン酸およびアスパラギン酸により、または2,4-ジアミノ酪酸に結合するグルタミン酸により、形成されるラクタム架橋であってよい。このような架橋結合の形成は、当技術分野で周知の方法で達成することができる。
ジスルフィド架橋形成のためには、好ましくは10当量のヨウ素溶液を、DMF中またはCH2Cl2/MeOHの混合溶媒中に1.5時間添加し、該ヨウ素溶液をろ過後、別の新鮮なヨウ素溶液を用いてさらに3時間繰り返す；または5％NaHCO3でpH5〜6に緩衝化したDMSOと酢酸の混合溶液中に4時間添加する;または水酸化アンモニウム溶液でpH8に調整した水の中に24時間撹拌しながら添加する;または大気の存在下でpH8に調整した酢酸アンモニウムバッファー中に、またはNMPおよびトリ-n-ブチルホスフィン(好ましくは50当量)の溶液中に添加する。
完全保護線状ペプチドは、切断試薬(好ましくは3〜5mL)の溶液を含有する反応ウェル中に、ホルダーブロックとマニホールドと組み合わせた反応チューブを浸漬することによって固相支持体から切り離すことができる。ガスフロー、温度調節、撹拌および反応モニタリングは上述のように、また所望のとおりに実施し、分離反応を達成する。ホルダーブロックとマニフォールドとを組み合わせた反応チューブをレザーバブロックから取り外し、溶液レベル以上ではあるが反応ウェルの上部縁よりは下方に引き上げ、ガス圧力を(出口は閉じたままで)マニホールド入り口を通して供給し、レザーバウェルへ最終生成物溶液を効率的に放出する。次いで、反応チューブ中に残存する樹脂を3〜5mLの適当な溶媒を用いて上述のようにして2〜5回洗浄し、可能な限り多くのその分離生成物を抽出(流出)する。このようにして得られた生成物溶液は、異種混合を避けるよう注意しながら集める。次いで、必要により、その個別の溶液/抽出物を操作して最終化合物を分離する。代表的な操作としては、蒸発、濃縮、液体/液体抽出、酸性化、塩基性化、中和、または溶液中の追加反応が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
固相支持体から切断し、塩基で中和した完全保護線状ペプチド誘導体を含有する溶液を乾燥させる。次いで、環化をDCM、DMF、ジオキサン、THF等などの溶媒を用いて溶液中で行う。上述した種々のカップリング剤を環化に用いることができる。環化の継続時間は、好ましくは約6〜48時間、好ましくは約16時間である。反応の進捗は、例えば、RP-HPLC(逆相高速液体クロマトグラフィー)によりわかる。次いで、溶媒を蒸発によって除去し、完全保護環状ペプチド誘導体をDCMなどの水との混和性を有しない溶媒中に溶解し、その溶液を水または水混和性溶媒の混合物で抽出し、過剰のカップリング剤を除去する。
最後に、完全保護ペプチド誘導体を95％TFA、2.5％H2O、2.5％TISで処理するか、保護基の切断を行うスカベンジャーの他の組み合わせで処理する。切断反応時間は、一般に30分から12時間、好ましくは約2時間半である。乾燥するまで揮発物を蒸発させ、粗製ペプチドを20％AcOH水溶液に溶解させ、イソプロピルエーテルまたは他の適当な溶媒で抽出した。水層を回収し、乾燥するまで蒸発させ、最終生成物として式Iの完全脱保護環状ペプチド誘導体を得た。
あるいはまた、ガラス容器中で手作業で、完全保護ペプチドを固相支持体から分離し、環化させ、完全に脱保護することもできる。
その純度によっては、このペプチド誘導体をバイオアッセイに直接用いることが可能であり、あるいは、さらに、例えば分取HPLCにより精製を行う必要がある。
上述したように、所望であれば、その後、このようにして得られる式Iの完全脱保護生成物を薬学的に許容可能な塩に変換すること、または、そのようにして得られる薬学的に許容可能な塩もしくは許容不可能な塩を式Iの対応する遊離化合物に、または、異なる薬学的に許容可能な塩に変換することができる。これらの操作のいずれも、当技術分野で周知の方法により実施することができる。
本発明のプロセスに使用される式IIで表されるテンプレート出発物質、そのプレ出発物質、ならびにこれらの出発物質およびプレ出発物質の調製については、本出願人らによる、WO 02/070547 A1として刊行された国際出願PCT/EP02/01711に記載してある。
本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、広範な用途に使用することができ、炎症性疾患、肺疾患、感染症、免疫学的疾患、心臓血管疾患または神経変性疾患がセリンプロテアーゼ活性により仲介されるまたはセリンプロテアーゼ活性に起因する場合、あるいは癌がセリンプロテアーゼ活性により仲介されるまたはセリンプロテアーゼ活性に起因する場合に使用することができる。プロテアーゼ阻害剤を用いた治療に感受性である所定の疾病または疾患の制御または予防のためには、β-ヘアピンペプチド擬似体をそのまま投与してもよいが、当技術分野で周知の担体、希釈剤または賦形剤と共に適当な製剤として適用することができる。
肺気腫、慢性関節リウマチ、変形性関節症、関節硬化症、乾癬、嚢胞性線維症、多発性硬化症、成人呼吸窮迫症候群、膵炎、喘息、アレルギー性鼻炎、炎症性皮膚疾患、血管形成術後の再狭窄、心臓肥大、心不全または癌(例えば限定するものではないが、乳癌、または血管新生もしくは転移に関連する癌)のような疾患を治療または予防するために用いる場合、β-ヘアピンペプチド擬似体は単独で、数種のβ-ヘアピンペプチド擬似体の混合物として、他の抗炎症剤、抗生物質もしくは抗癌剤と組み合わせて、および／または他の薬学的に活性のある物質と組み合わせて投与することができる。β-ヘアピンペプチド擬似体は、単独で、または医薬組成物として投与することができる。
本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体を含む医薬組成物は、慣用の混合、溶解、造粒、コーティング錠製造、研和(levigating)、乳化、カプセル化、封入化（entrapping）または凍結乾燥工程の手段によって製造することができる。医薬組成物は、薬学的に使用可能である調製品への活性β-ヘアピンペプチド擬似体の処理を容易にする、1種または複数種の生理学上許容可能な担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を用いて慣用の方法により製剤化してもよい。適切な製剤は、選択する投与方法による。
局所投与では、当技術分野で周知のようにして、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体を溶液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤等として製剤化することができる。
全身投与製剤としては、注射、例えば皮下注射、静脈注射、筋肉注射、髄腔内注射、腹膜腔内注射による投与用として設計されたもの、並びに、経皮投与、経粘膜投与、経口投与または経肺投与用として設計されたものが挙げられる。
注射剤については、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体を適当な溶液、好ましくはヒンク液（Hink's solution)、リンガー液(Ringer's solution)または生理的塩類バッファーなどの生理学上適合するバッファーに溶解して製剤化することができる。その溶液には、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤が含まれていてもよい。あるいは、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、使用する前に、適当なビヒクル(例えば発熱性物質フリー滅菌水)と一緒にするため、粉末形態であってもよい。
経粘膜投与については、浸透させるバリアに好適な浸透剤は、当技術分野で公知の製剤で用いられるものである。
経口投与については、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体を、当技術分野で周知の薬学的に許容可能な担体と組み合わせることにより容易に製剤化することができる。かかる担体により、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体を、治療する患者の経口摂取用の錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁液等として製剤化することができる。経口剤(例えば、粉剤、カプセル剤および錠剤など)については、好適な賦形剤として、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）、セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、じゃがいもデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン(PVP)などの増量剤;造粒剤;ならびに結合剤などが挙げられる。所望であれば、架橋結合ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を添加してもよい。また、所望であれば、固体剤形は、標準技術を用いて、糖衣してもよく、あるいは腸溶性コーティングをしてもよい。
経口液状製剤（例えば、懸濁液剤、エリキシル剤および溶液剤など）については、適当な担体、賦形剤または希釈剤として水、グリコール、油、アルコールなどが挙げられる。さらに、香料、防腐剤、着色剤などを添加してもよい。
口腔内投与については、組成物は、通常通り製剤化された錠剤、トローチ剤(lozenge)等の形態をとることができる。
吸入による投与については、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、適当な推進薬(例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、二酸化炭素、または他の適当なガス)を使用して、加圧パックまたは噴霧器からエアゾールスプレーの形態で送達するのが好都合である。加圧エアゾールの場合には、投与量単位は、測定された量を送達するバルブを装着することにより決定され得る。吸入器または注入器で使用するための例えばゼラチンなどのカプセル剤およびカートリッジは、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体の粉末混合物、およびラクトースまたはスターチなどの適当な粉末基剤を含有させて製剤化することができる。
また、本化合物は、ココアバターまたは他のグリセリドなどの適当な坐剤基剤を用いて、坐薬などの直腸用組成物または膣用組成物に製剤化することができる。
また、先に記載した製剤に加えて、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、デポー製剤（持続性製剤）として製剤化してもよい。かかる長時間作用製剤は、インプラント(例えば、皮下にまたは筋肉内へのインプラント(implantation))によって、または筋肉内注射によって投与することができる。かかる持続性製剤の製造については、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体を、適当な重合体材料もしくは疎水性材料(例えば、受容可能な油中のエマルジョンのような材料)、またはイオン交換樹脂、あるいはやや溶けにくい可溶塩などを用いて製剤化してもよい。
さらに、他の医薬送達システムでは、当技術分野で周知のリポソームおよびエマルジョンなどを使用してもよい。また、ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶媒を使用してもよい。さらに、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、治療薬を含有する固体ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放性系を用いて送達することもできる。種々の徐放性材料はすでに確立されており、当業者には周知である。徐放性カプセルは、それらの化学的性質に基づいて、数週間から100日以上までの間、化合物を遊離する。治療薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質を安定化させるさらなる方法を用いてもよい。
本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体が荷電残基を含有し得る場合、前記擬似体は、遊離塩基として、または薬学的に許容可能な塩類として、上記製剤のうちのいずれにも含まれ得る。薬学的に許容可能な塩類は、対応の遊離形態であるよりも、水性溶媒および他のプロトン性溶媒中でより溶けやすいという傾向がある。
本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体またはその組成物は、一般に、意図した目的を達成するのに有効な量で用いる。使用される量は、特定の用途に基づくことは理解されよう。
βヘアピン擬似体を用いた治療に感受性である疾患を治療または予防するための局所投与についての治療上有効な量は、例えば、実施例において提供するin vitroアッセイを用いて決定することができる。疾患が可視的である場合にも、さらには疾患が可視的でない場合にも治療を施しうる。当業者ならば、過度の実験を行うことなく、局所的疾患を治療するための治療上有効な量を決定することができる。
全身投与については、治療上有効な量は、最初にin vitroアッセイから推定することができる。例えば、、細胞培養で決定されたIC50を含む、β-ヘアピンペプチド擬似体の循環濃度範囲を達成するために、投与量を動物モデルにおいて処方することができる。かかる情報を用いて、より正確にヒトでの有用な投与量を決定することができる。
また、初回量も当技術分野で周知の技術を用いて、in vivoデータ(例えば、動物モデル)から決定することができる。当業者は、ヒトへの投与を動物データに基づいて容易に最適化することができる。
セリンプロテアーゼ阻害剤としての用途のための投与量は、個別に調節することにより、治療効果を維持するのに十分な本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体の血漿中濃度をもたらすことができる。治療上有効な血清中濃度は、毎日複数回投与することによって達し得る。
局所投与または選択的取り込みの場合には、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体の有効な局所濃度は、血漿中濃度と関連していなくてもよい。当業者は、過度の実験を行うことなく、治療上有効な局所投与量を最適化することができるであろう。
投与されるβ-ヘアピンペプチド擬似体の量は、もちろん、被験者の体重、病気の程度、投与方法および処方する医師の判断にもとづき、治療されている被験者によって左右される。
通常、本明細書に記載したβ-ヘアピンペプチド擬似体の治療上有効な投与量により、実質的な毒性を誘発することなく、治療上の効果が得られる。
細胞培養または実験動物における標準的薬学的手法によって、例えば、LD50(個体群の50％に対して致死性である投与量)またはLD100(個体群の100％に対して致死性である投与量)を決定することによって、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体の毒性を決定することができる。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトでの使用に当たって毒性でない投与範囲を明確化するのに用いることができる。本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体の投与量は、ほとんど毒性がないか、または毒性がない有効量を含む、循環濃度の範囲内にあるのが好ましい。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路により、その範囲内で変動し得る。各医師は、正しい製剤、投与経路および投与量を患者の状態を考慮して選ぶことができる(例えば、Finglら、1975, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch.1, p.1を参照されたい)。
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するものであるが、いずれの方法においても本発明の範囲を限定するすることを意図するものではない。これらの実施例においては、以下の略語を使用する:
HBTU:1-ベンゾトリアゾール-1-イル-テトラメチルウロウニウムヘキサフルオロホスフェート(Knorrら、Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930)
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
HOAT:7-アザ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HATU:O-(7-アザ-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロウニウムヘキサフルオロホスフェート(Carpinoら、Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279-2281)。
1.ペプチド合成
第1の保護アミノ酸残基の樹脂へのカップリング
0.5gの2-クロロトリチルクロライド樹脂(Barlosら、Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946)(0.83 mMol/g, 0.415 mmol)を乾燥させたフラスコに充填した。その樹脂をCH2Cl2(2.5mL)中に懸濁し、一定の撹拌下、30分間室温にて膨潤させた。その樹脂を第1の適切に保護したアミノ酸残基(以下を参照)0.415mMol(1当量)、およびCH2Cl2(2.5mL)に溶解したジイソプロピルエチルアミン(DIEA)284μL(4当量)で処理し、その混合物を4時間、25℃で振盪した。樹脂の色は紫色に変化したが、溶液は帯黄色のままであった。樹脂を (CH2Cl2/MeOH/DIEA : 17/2/1)30mL中で30分間振盪し、次いで、CH2Cl2 (1x)、DMF (1x)、CH2Cl2 (1x)、MeOH (1x)、CH2Cl2(1x)、MeOH (1x)、CH2Cl2 (2x)、Et2O (2x)の順で洗浄し、減圧下で6時間乾燥させた。ローディングは、一般に0.6〜0.7mMol/gであった。
予めローディングさせた以下の樹脂を調製した：Fmoc-Pro-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Asp (OtBu)-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Pro(5RPhe)-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Leu-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Glu(OtBu)-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Asp(OtBu) -2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Phe-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Gln(Trt)-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Ser (OtBu) -2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Val-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Thr(OtBu) -2-クロロトリチル樹脂およびFmoc-Ile-2-クロロトリチル樹脂。
完全保護ペプチド断片の合成
合成は、24〜96の反応槽を用いてSyro-ペプチド合成機(Multisyntech)で実施した。各容器に上記の樹脂60mg(ローディング前の樹脂の重量)を入れた。以下の反応サイクルを設定し、実行した。
工程 試薬 時間
1 CH2Cl2、洗浄および膨潤(手操作) 3×1分
2 DMF、洗浄および膨潤 1×5分
3 40％ピペリジン/DMF 1×5分
4 DMF、洗浄 5×2分
5 5当量Fmocアミノ酸/DMF
+ 5当量HBTU
+ 5当量HOBt
+ 5当量DIEA 1×120分
6 DMF、洗浄 4×2分
7 CH2Cl2、洗浄(合成の最後に) 3×2分
工程3〜6を繰り返して、各アミノ酸を付加した。
完全保護ペプチド断片の合成が終結した後、次いで、架橋結合(すなわちジスルフィドβ鎖結合)を形成させるか否かに応じて、以下に記載する手順Aまたは手順Bを行う。
手順A: 主鎖環化ペプチドの環化および後処理
完全保護ペプチド断片の切断
合成終了後、樹脂を3分間、CH2Cl2(v/v)に溶解した1％TFA 1mL(0.39 mMol)に懸濁し、濾過し、その濾液をCH2Cl2(v/v)に溶解した20％DIEA 1mL(1.17 mMol、3当量)で中和した。この手順を2回繰り返し、切断を確実に完了させた。濾液のアリコート(200μL)を、0.5mLの切断混合物(95％トリフルオロ酢酸(TFA)、2.5％水および2.5％トリイソプロピルシラン(TIS)を含む)で完全に脱保護し、逆相LC-MSにより分析し、線状ペプチド合成の効率をモニタリングした。
線状ペプチドの環化
完全保護線状ペプチドをDMFに溶解した(8mL、濃度10mg/mL)。1mLのDMF中の２当量のHATU (0.72 mMol)および1mLのDMF中の4当量のDIEA (1.44 mMol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。揮発物を蒸発させ乾固させた。粗環化ペプチドを7 mLのCH2Cl2に溶解させ、10％アセトニトリル水溶液(4.5 mL)を用いて３回抽出した。CH2Cl2層を蒸発乾固させた。
環状ペプチドの脱保護と精製
得られた環状ペプチドを、3mLの切断混合物(95％トリフルオロ酢酸(TFA)、2.5％水および2.5％トリイソプロピルシラン(TIS)を含む)に溶解させた。この混合物を20℃で2.5時間静置し、次いで真空下で濃縮した。粗ペプチドを20％AcOH水溶液(7 mL)に溶解させ、ジイソプロピルエーテル(4 mL)を用いて３回抽出した。水層を回収し、蒸発乾固させ、残留物を分取逆相LC-MSにより精製した。
凍結乾燥後に白色粉末の生成物を得、LC-MSにより分析した。分取HPLCおよびESI-MSの後の純度を含む分析データを表１に示す。
分析方法：
分析HPLC保持時間 (RT、分として表す)は、Jupiter Proteo 90A, 150×2.0 mm, (cod. 00F4396-B0 - Phenomenex)を使用し、次の溶媒：A (H2O + 0.1％ TFA) およびB (CH3CN + 0.1％ TFA)ならびに濃度勾配: 0 分: 95％A、5％B; 20分: 40％A 60％B; 21〜23分: 0％A、100％B; 23.1〜30分: 95％ A, 5％Bを用いて測定した。
手順B: ジスルフィドβ鎖結合を有する主鎖環化ペプチドの環化と後処理
ジスルフィドβ鎖結合の形成
合成の完了後、樹脂を3mLのドライDMF中で1時間膨潤させた。次いで、DMF中の10当量のヨウ素溶液(6mL)を反応器に加え、次いで1.5時間撹拌した。樹脂を濾過し、DMF(6mL)中のヨウ素(10当量)の新鮮な溶液を加え、次いでさらに3時間撹拌した。樹脂を濾過してDMF(3×)とCH2Cl2(3×)で洗浄した。
ペプチドの主鎖環化、切断および精製
ジスルフィドβ鎖結合の形成後、樹脂をCH2Cl2中の1％TFA(v/v)、1mL(0.39 mMol)に3分間懸濁し、濾過し、濾過物をCH2Cl2中の20％DIEA(v/v)、1mL(1.17mMol、3当量)で中和した。この手順を２回繰り返して切断の完了を確実にした。樹脂を2mLのCH2Cl2で洗浄した。CH2Cl2層を蒸発させ乾固させた。
完全保護線状ペプチドを8mLのドライDMF中に溶解させた。次いで、ドライDMF(1mL)中の2当量のHATU、およびドライDMF(1mL)中の4当量のDIPEAをペプチドに加え、次いで16時間撹拌した。揮発物を蒸発させて乾固させた。粗製の環化ペプチドを7mLのCH2Cl2に溶解させ、10％アセトニトリル水溶液(4.5mL)中ので3回抽出した。CH2Cl2層を蒸発させて乾固させた。ペプチドを完全に脱保護するために切断カクテルTFA:TIS:H2O(95:2.5:2.5)を3mL加え、混合物を2.5時間放置した。揮発物を蒸発させて乾固させ、粗製ペプチドを20％AcOH水溶液(7mL)中に溶解し、ジイソプロピルエーテル(4mL)で3回抽出した。水層を回収し、蒸発乾固させ、残留物を分取逆相LC-MSで精製した。
凍結乾燥後、生成物を白い粉末として得、上記のESI-MS分析方法で分析した。分取HPLCおよびESI-MSの後の純度を含む分析データを表1に示す。
実施例1-45, 52-63, 65-67, 70-71, 75-114, 129, 131-162および179-196を表1に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Proから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Pro-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で以下の順番で合成した: 樹脂-Pro- DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。Ex. 1-6, 9-45, 52-63, 65-67, 70-71, 75-103 112-114, 129, 131, 133, 136-138, 140-141, 143-146, 148-153, 155, 157-162および179-196を樹脂から切断し、ジスルフィド架橋形成させ、環化させ、脱保護し、手順Bに記載のように精製した。Ex. 82, 123, 149, 159, 161および178は手順Bに記載のようにして樹脂から切断した。ジスルフィド架橋は次の手順を用いて形成させた:
粗生成物を、0.1Mの酢酸アンモニウムバッファー(pHは8に調整) (濃度: mL当たり1mgの粗生成物)中に溶解させた。この混合物を大気の存在下で室温で撹拌した。反応を逆相LC-MSによりモニタリングした。反応の完了後、溶液を蒸発乾固させ、残留物を分取逆相LC-MSにより精製した。
主鎖の環化は手順Aに記載のようにして行った。脱保護は、以下の手順を用いて行った:
ペプチドを完全に脱保護するために、切断カクテルTFA:H2O:フェノール:チオアニソール:エタンジチオール (82.5:5:5:5:2.5)を5 mL添加し、その後混合物を室温で５時間静置させた。冷却ジエチルエーテル(10mL)の添加によりペプチドを沈殿させた。遠心分離後に、上清相を除去した。5 mLのジエチルエーテルを用いて沈殿物を３回洗浄し、その後分取逆相LC-MSにより精製した。
凍結乾燥後、生成物を白い粉末として得、上記のESI-MS分析方法で分析した。
Ex. 7, 8, 104-111, 132, 134, 135, 139, 142, 147, 154および156を、手順Aに記載のようにして樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。
HPLC-保持時間(分)は、上記分析方法を用いて測定した: Ex. 1 (15.37), Ex. 2 (11.54), Ex. 3 (7.82), Ex. 4 (8.62), Ex. 5 (16.51), Ex. 6 (13.67), Ex. 7 (3.61), Ex. 8 (4.11), Ex. 9 (5.82), Ex. 10 (7.98), Ex. 11 (8.38), Ex. 12 (6.80), Ex. 13 (7.41), Ex. 14 (6.20), Ex. 15 (8.68), Ex. 16 (9.82); Ex. 17 (5.59), Ex. 20 (7.32), Ex. 21 (8.66), Ex. 22 (8.68), Ex. 23 (12.66), Ex. 24 (8.67), Ex. 25 (7.53), Ex. 26 (9.02), Ex. 27 (8.06), Ex. 28 (9.62), Ex. 29 (8.78), Ex. 30 (10.49), Ex. 31 (5.50), Ex. 32 (7.45), Ex. 33 (8.39), Ex. 34 (10.16), Ex. 35 (9.04), Ex. 36 (10.98), Ex. 37 (7.56), Ex. 38 (9.29), Ex. 39 (8.32), Ex. 40 (10.11), Ex. 41 (7.23), Ex. 42 (8.83), Ex. 43 (7.92), Ex. 44 (9.87), Ex. 45 (8.26), Ex. 52 (6.20), Ex. 53 (8.68), Ex 54 (9.82), Ex. 55 (5.59), Ex. 56 (6.06), Ex. 57 (6.47), Ex. 58 (7.32), Ex. 59 (8.68), Ex. 60 (10.66), Ex. 61 (8.54), Ex. 62 (9.83), Ex. 63 (16.54), Ex. 65 (15.71), Ex. 66 (17.50), Ex. 67 (15.87), Ex. 70 (12.87), Ex. 71 (13.48), Ex. 75 (14.22), Ex. 76 (4.47), Ex. 77 (5.15), Ex. 78 (10.93), Ex. 79 (10.70), Ex. 80 (12.09), Ex. 81 (11.63), Ex. 82 (5.71), Ex. 83 (5.45), Ex. 84 (11.14), Ex. 85 (10.90), Ex. 86 (13.78), Ex. 87 (13.98), Ex. 88 (14.35), Ex. 89 (15.21), Ex. 90 (14.72), Ex. 91 (11.97), Ex. 92 (11.77), Ex. 93 (15.25), Ex. 94 (14.61), Ex. 95 (20.46), Ex. 96 (15.08), Ex. 97 (20.78), Ex. 98 (18.28), Ex. 99 (14.62), Ex. 100 (13.90), Ex. 101 (13.76), Ex. 102 (20.53), Ex. 103 (14.14), Ex. 104 (11.60), Ex. 105 (11.90), Ex. 106 (11.63), Ex. 107 (11.78), Ex. 108 (13.03), Ex. 109 (15.22), Ex. 110 (12.40), Ex. 111 (12.10), Ex. 112 (5.49), Ex. 113 (5.67), Ex. 114 (5.55), Ex. 129 (17.22), Ex. 131 (11.97), Ex. 132 (13.56), Ex. 133 (14.57), Ex. 134 (14.72), Ex. 135 (17.53), Ex. 136 (18.28), Ex. 137 (14.72), Ex. 138 (14.35), Ex. 139 (15.40), Ex. 140 (11.14), Ex. 141 (5.71), Ex. 142 (13.97), Ex. 143 (13.94), Ex. 144 (15.08), Ex. 145 (20.87), Ex. 146 (17.91), Ex. 147 (17.11), Ex. 148 (7.83), Ex. 149 (16.22), Ex. 150 (20.09), Ex. 151 (20.72), Ex. 152 (21.38), Ex. 153 (17.97), Ex. 154 (16.58), Ex. 155 (19.46), Ex. 156 (15.66), Ex. 157 (22.04), Ex. 158 (15.65), Ex. 159 (17.89), Ex. 160 (18.72), Ex. 161 (19.91), Ex. 162 (17.79), Ex. 179 (4.25), Ex. 180 (11.43), Ex. 181 (12.30), Ex. 182 (12.83), Ex. 183 (10.51), Ex. 184 (12.12), Ex. 185 (10.14), Ex. 186 (10.09), Ex. 187 (10.14), Ex. 188 (10.65), Ex. 189 (10.73), Ex. 190 (10.10), Ex. 191 (10.17), Ex. 192 (10.19), Ex. 193 (11.02), Ex. 194 (9.92), Ex. 195 (10.74), Ex. 196 (9.94)。
実施例46を表１に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Proから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Pro-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂-Pro- DAsp(OtBu)-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。上記分析方法を用いてHPLC-保持時間(分)を測定した: Ex. 46 (8.94)。
実施例47を表１に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Aspから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Asp(OtBu)-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂- Asp(OtBu)-DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。HPLC-保持時間(分)は上記分析方法を用いて測定した: Ex. 47 (7.29)。
実施例48を表１に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Pro(5RPhe)から出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Pro(5RPhe)-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂-Pro(5RPhe)-DPr o-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。HPLC-保持時間(分)は上記分析を用いて測定した: Ex.48 (10.07)。
実施例49を表１に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Proから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Pro-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂-Pro-DAla-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。上記分析方法を用いてHPLC-保持時間(分)を測定した: Ex.49 (8.09)。
実施例50を表１に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Proから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Pro-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂- Pro-DIle-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。HPLC-保持時間(分)は上記分析を用いて測定した: Ex.50 (9.78)。
実施例51を表１に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Leuから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Leu-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂-Leu-DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。上記分析方法を用いてHPLC-保持時間(分)を測定した: Ex.51 (8.94)。
実施例64を表１に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Gluから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Glu(OtBut)-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂-Glu(OtBu)-DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。上記分析方法を用いてHPLC-保持時間(分)を測定した: Ex.64 (13.17)。
実施例68を表１に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Aspから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Asp(OtBu)-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂-Asp(OtBu)-DAla-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。上記分析方法を用いてHPLC-保持時間(分)を測定した: Ex. 68 (12.44)。
実施例69を表１に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Proから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Pro-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂-Pro-DAsn(Trt)-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。上記分析方法を用いてHPLC-保持時間(分)を測定した: Ex. 69 (12.97)。
実施例72を表１に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Proから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Pro-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂-Pro-DThr(OtBu)-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。上記分析方法を用いてHPLC-保持時間(分)を測定した: Ex. 72 (13.34)。
実施例73を表１に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Proから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Pro-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂-Pro-DIle-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。上記分析方法を用いてHPLC-保持時間(分)を測定した: Ex. 73 (9.78)。
実施例74を表１に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Leuから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Leu-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂-Leu-DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。上記分析方法を用いてHPLC-保持時間(分)を測定した: Ex. 74 (8.94)。
実施例115を表１に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Proから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Pro-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂-Pro-DAsp(OtBu)-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。上記分析方法を用いてHPLC-保持時間(分)を測定した: Ex. 115 (4.82)。
実施例116を表１に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Proから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Pro-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂-Pro-DPhe-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。上記分析方法を用いてHPLC-保持時間(分)を測定した: Ex. 116 (5.98)。
実施例117を表１に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Proから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Pro-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂-Pro-DArg(Trt)-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。上記分析方法を用いてHPLC-保持時間(分)を測定した: Ex. 117 (4.48)。
実施例118を表１に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Proから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Pro-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂-Pro-DSer(OtBu)-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。上記分析方法を用いてHPLC-保持時間(分)を測定した: Ex. 118 (4.73)。
実施例119を表１に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Proから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Pro-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂-Pro-DVal-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。上記分析方法を用いてHPLC-保持時間(分)を測定した: Ex. 119 (5.47)。
実施例120を表１に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Proから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Pro-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂-Pro-DPic-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。HPLC-保持時間(分)は、上記濃度勾配手法１を用いて測定した: Ex. 120 (5.48)。
実施例121を表１に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Aspから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Asp(OtBu)-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂-Asp(OtBu)-DPro-P11-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。上記分析方法を用いてHPLC-保持時間(分)を測定した: Ex. 121 (4.56)。
実施例122および167を表1に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Pheから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Phe-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂-Phe-DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。上記分析方法を用いてHPLC-保持時間(分)を測定した: Ex. 122 (5.75); 167 (5.75)。
実施例123, 164, 169, 170, 172, 173, 175, 177および178を表1に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Glnから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Gln(Trt)-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂-Gln(Trt)-DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。上記分析方法を用いてHPLC-保持時間(分)を測定した: Ex. 123 (4.35), 164 (13.20), 169 (16.81), 170 (14.57), 172 (16.78), 173 (13.57), 175 (15.94), 177 (16.78), 178 (17.45)。
実施例124を表１に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Serから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Ser(OtBu)-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂-Ser(OtBu)-DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。上記分析方法を用いてHPLC-保持時間(分)を測定した: Ex. 124 (4.46)。
実施例125を表１に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Valから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Val-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂-Val-DPro-P11-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。上記分析方法を用いてHPLC-保持時間(分)を測定した: Ex. 125 (18.42)。
実施例126を表１に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Thrから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Thr(OtBu)-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂-Thr(OtBu)-DThr(OtBu)-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。上記分析方法を用いてHPLC-保持時間(分)を測定した: Ex. 126 (4.35)。
実施例127, 163, 165および174を表1に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Gluから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Glu(OtBu)-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂-Glu(OtBu)-DLys(Boc)-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。上記分析方法を用いてHPLC-保持時間(分)を測定した: Ex. 127 (4.11), 163 (14.93), 165 (14.40), 174 (12.73)。
実施例128を表１に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Thrから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Thr(OtBu)-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂-Thr(OtBu)-DPhe-P11-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。HPLC-保持時間(分)は、上記濃度勾配手法１を用いて測定した: Ex. 128 (5.26)。
実施例130を表１に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Proから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Pro-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂-Pro-DAla-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。上記分析方法を用いてHPLC-保持時間(分)を測定した: Ex.130 (14.79)。
実施例166を表１に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Ileから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Ile-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂-Ile-DPhe-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。上記分析方法を用いてHPLC-保持時間(分)を測定した: Ex. 166 (16.80)。
実施例168を表１に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Aspから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Asp(OtBu)-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂-Asp(OtBu)-DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。HPLC-保持時間(分)は上記分析を用いて測定した: Ex. 168 (4.56)。
実施例171および176を表1に示す。ペプチドは、樹脂にグラフトさせたアミノ酸Glnから出発して合成した。出発樹脂はFmoc-Gln(Trt)-2-クロロトリチル樹脂であり、これは上記のようにして調製した。線状ペプチドは、上記手順を用いて固相支持体上で次の順番で合成した: 樹脂-Gln(Trt)-DGln(Trt)-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。その後、手順Bに記載のようにして、ジスルフィド架橋を形成させ、ペプチドを樹脂から切断し、環化させ、脱保護し、精製した。上記分析方法を用いてHPLC-保持時間(分)を測定した: Ex. 171 (15.40), 176 (13.67)。
Figure 2008531485
Figure 2008531485
Figure 2008531485
Figure 2008531485
Figure 2008531485
Figure 2008531485
Figure 2008531485
 ２. 生物学的方法
2.1. ペプチドサンプルの調製
特に断らない限り、凍結乾燥ペプチドはマイクロバランス (Mettler MT5)で秤量し、最終濃度1mMとなるように滅菌水に溶解させた。ストック溶液は+4℃で遮光して保存した。
2.2. 酵素アッセイ
酵素および基質条件は表２に示すとおりである。
反応速度論的測定は96ウェル平底プレート(Greiner)において100 μLの合計反応容量にて、Geniosプレートリーダー(Tecan)を用いて行った。酵素を、100mM HEPES (pH 7.5)、50mM CaCl2、0.025％ Tween-20、5％ DMSO、および1 mMの基質を含有するバッファー中でペプチド(阻害剤)と一緒にした。405 nmにおける吸光度の変化を30分かけてモニタリングすることにより、基質の加水分解速度を測定し、反応曲線の直線性を検証した。１分から10分までの平均速度をすべての計算のために用いた。Tecan社からのMagellanソフトウェア(バージョン5)を用いて、バックグランド減算、平均速度、二重反復実験の平均化および阻害％の最初の計算を行った。Erithacus Software社からのGrafit(バージョン5.0.10)を用いて、６つの異なる阻害剤濃度から得られた阻害データを以下の４パラメーター方程式：
Figure 2008531485
に当てはめることにより、IC50％の計算を行った。この方程式においてsは勾配係数であり、xは阻害剤濃度であり、yは阻害剤の所定濃度における阻害％である。
K m /K i 決定
セリンプロテアーゼ基質に対するKmをラインウィーバー−バークプロットから決定した(Grafit v5)。阻害剤についてのKi値は、式 Ki ＝ IC50％／(1＋([基質]／Km))を用いて計算した。増加する濃度の基質を酵素と反応させ、各反応の速度(ABS/m秒)を基質濃度に対してプロットした。逆数プロット(ラインウィーバー−バーク)もプロットし、KmおよびVmaxを求めた(挿入)(下の参考文献1を参照されたい)。
Figure 2008531485
2.3. 細胞毒性アッセイ
MTT還元アッセイを用いて、HELA細胞(Acc57)およびCOS-7細胞(CRL-1651)に対するペプチドの細胞毒性を測定した(下記参考文献２および３を参照されたい)。簡潔に述べると、この方法は以下のようなものであった。HELA細胞およびCOS-7細胞を、それぞれ7.0×103 および4.5×103個／ウェルで播種し、96ウェルマイクロタイタープレートで37℃、5％CO2にて24時間増殖させた。この時点で、MTT還元によりタイムゼロ(Tz)を決定した(下記参照)。残りのウェルの上清を廃棄し、新鮮な培地とペプチドの12.5、25および50μMの連続希釈物をピペットでウェルに加えた。各ペプチド濃度を三重反復実験にてアッセイした。細胞のインキュベーションを37℃、5％CO2にて48時間継続した。次いでウェルをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で１回洗浄し、その後、100μLのMTT試薬(培地RPMI1640およびDMEM中にそれぞれ0.5 mg/mL)をウェルに添加した。これを37℃で2時間インキュベートし、その後培地を吸引し、各ウェルに100μLのイソプロパノールを添加した。可溶化した生成物の595 nmにおける吸光度を測定した(OD595ペプチド)。各濃度について、三重反復実験から平均値を計算した。増殖率は次式：
(OD595ペプチド-OD595Tz-OD595空ウェル)／(OD595Tz-OD595空ウェル)×100％
のように計算し、これを各ペプチド濃度についてプロットした。各ペプチドのLC 50値(致死濃度、細胞の50％を死滅させる濃度と定義される)は、濃度(50、25、12.5および0μM)、対応する増殖率、および-50値(=TREND(C50:C0,％50:％0,-50))についてEXCEL(Microsoft Office 2000)のtrend line関数を用いることにより決定した。各ペプチドのGI 50(増殖阻害)濃度は、濃度(50、25、12.5および0μg/mL)、対応する増殖率ならびに50値(=TREND (C50:C0,％50:％0,50)についてtrend line関数を用いることにより計算した。
2.4. 溶血
ペプチドのヒト赤血球(hRBC)に対する溶血活性を試験した。10分、2000×gの遠心分離において、リン酸緩衝生理食塩水を用いて新鮮なhRBCを３回洗浄した。100 μMの濃度のペプチドを、20％ v/v hRBCと、37℃で1時間インキュベートした。最終赤血球濃度は約0.9x109 個細胞／mLであった。それぞれ0％および100％の値の細胞溶解は、それぞれPBSのみおよび0.1％ Triton X-100水溶液の存在下で、hRBCをインキュベートすることにより測定した。サンプルを遠心分離し、上清をPBSバッファーで20倍希釈し、540 nMにおけるサンプルの光学密度(OD)を測定した。100％溶解値(OD540H20)は、約1.3〜1.8のOD540をもたらした。溶血率は次式により計算した：(OD540ペプチド/OD540H20)×100％。
2.5 血漿安定性
405μLの血漿／アルブミン溶液をポリプロピレン(PP)チューブに入れ、135μLのPBSと15μLの1 mMペプチド(PBS中、pH 7.4)から誘導された100 mM溶液Bからの化合物を45 μL加えた。150μLのアリコートを、10 kDaフィルタープレート(Millipore MAPPB 1010 Biomax membrane)の個々のウェルに移した。「0分対照」として、270μLのPBSをPPチューブに入れ、30μLのストック溶液Bを添加してボルテックス混合した。150 μLの対照溶液をフィルタープレートの１つのウェルに加え、「濾過対照」とした。さらに150μLの対照溶液を受け器ウェル(濾液のために取っておいたウェル)に直接入れ、「非濾過対照」とした。蒸発蓋を含め、プレート全体を37℃にて60分インキュベートした。血漿サンプル(ラット血漿: Harlan Sera lab UK, ヒト血漿: Blutspendezentrum Zurich)を少なくとも２時間、4300rpm(3500g)および15℃にて遠心分離して、100 μLの濾液を得た。「血清アルブミン」サンプル(新鮮に調製されたヒトアルブミン: Sigma A-4327, ラットアルブミン: Sigma A-6272, いずれもPBS中に40 mg/mL濃度)については、約１時間の遠心分離で十分であった。受け器PPプレート中の濾液は以下のようにしてLC/MSにより分析した：カラム: Jupiter C18 (Phenomenex)、移動相: (A)0.1％ギ酸水溶液および(B)アセトニトリル、勾配：2分で5％〜100％(B)、エレクトロスプレーイオン化、MRM検出(三連四重極型)。ピーク面積を求め、三回反復測定値を平均化した。結合は、100-(100×T60/T0)により、(濾過および非濾過タイムポイント0分)対照1および2のパーセントとして表した。次いで、これらの値からその平均を計算した。
2.6. 薬物動態研究(PK)
ラットにおける１回の経口(胃管栄養)および静脈内投与後の薬物動態研究
１回の静脈内(i.v.)および経口(p.o., 胃管栄養)投与後の薬物動態研究を、実施例75 (「Ex. 75」)の化合物について行った。RCC Ltd, Laboratory animal Services, CH-4414 Fullinsdorf, Switzerlandから入手した332 g(±10g)雄性Wistarマウスを研究に使用した。ビヒクルの生理食塩水を加えて、化合物の最終濃度を2.5 mg/mLとした。容量は、静脈内投与については2 mL/kg、また経口投与については10 mL/kgであり、最終静脈内用量が5 mg/kgおよび経口用量が50 mg/kgとなるようにペプチドEx. 75を注入した。血液サンプル(約0.24 mL)を、下記スケジュールに従い、DiLab AccuSamplerを使用する自動採血により様々な時点で採血し、ヘパリン処理チューブに入れた。自動採血中に問題が発生したときは、軽度のイソフルラン麻酔下での後部眼窩出血法により血液を採血した。サンプルを次の時点で採血し、ヘパリン処理チューブに加えた：0、5分(静脈内のみ)、15、30分および1、2、4、8、16、24および36(経口のみ)時間。血漿を、遠心分離によりペレット化細胞から分離し、HPLC-MS分析の前まで−80℃で冷凍した。
血漿キャリブレーションサンプルの調製
未処理動物由来の「ブランク」ラット血漿を使用した。5〜2000ng/mLの範囲の9個の血漿キャリブレーションサンプルを取得するために、0.1 mLの血漿の各アリコートに、50 ngのプロプラノロール(内部標準、IS)、(OASIS(登録商標) HLBカートリッジ(Waters社)を用いた固相抽出によりサンプル調製)および既知量のEx. 75を加えた。OASIS(登録商標) HLBカートリッジは、1mLのメタノールで、次いで1 mLの1％NH3水溶液で条件調整した。次いでサンプルを400μLの1％NH3水溶液で希釈し装填した。プレートを、メタノール／1％NH3水溶液(5／95) 1 mLで洗浄した。溶出はメタノール中の0.1％TFAを1 mL使用して行った。溶出物を有するプレートを濃縮システムに導入し、乾燥状態にした。残留物を、0.1％ギ酸／アセトニトリル95/5(v/v)、100μLに溶解し、勾配溶出(移動相A: 0.1％ギ酸水溶液、B: アセトニトリル; 2分で5％B〜100％B)を使用する、逆相分析カラム(Jupiter C18, 50 × 2.0 mm, 5 μm, Phenomenex)を用いたHPLC/MSにより分析した。
血漿サンプルの調製
各サンプルから100μLの血漿を抽出のために取得した。容量が100μL未満の場合には、適当な量の「ブランク」マウス血漿を添加して、マトリックスがキャリブレーション曲線と同一に維持されるようにした。次にサンプルにIS(内部標準)を加え、キャリブレーション曲線について記載したように処理した。
薬物動態評価
PK(薬物動態)解析は、ソフトウェアPK solutions 2.0TM (Summit Research Service, Montrose, CO 81401 USA)を用いて、プールされたデータ(一般にn=2または3)について行った。曲線下面積AUCは、線形台形公式により計算した。AUC(t-∞)はCt／b(b: 排出速度定数)と推算した。AUC(t-∞)はAUC(0-t)とAUC(t-∞)の和である。排出半減期は、排出期における少なくとも３点のデータ点についての線形回帰から計算した。半減期決定のために選択した時間間隔は相関係数(r2)により評価したが、この係数は少なくとも0.85を上回り、最適には0.96を上回るべきである。静脈内投与の場合、tzeroにおける初期濃度は、最初の２つの時間点を通る曲線の外挿により決定した。最後に、i.p.投与後のバイオアベイラビリティは、i.p.対i.v.投与後の正規化AUC(0-∞)比から計算した。
3.0 結果
上記2.2〜2.5に記載した実験の結果を、以下の表３に示す。
Figure 2008531485
Figure 2008531485
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Figure 2008531485
Figure 2008531485
Figure 2008531485
 上記2.5に記載の実験の結果を、以下の表４に示す。
Figure 2008531485
上記2.6 (PK)に記載の実験の結果を、以下の表５に示す。
Figure 2008531485
Ex. 75の血漿濃度の個体間の大きなばらつきは、１回の経口投与後に最も顕著であった(i.v.については：％C.V＝6〜68％、ただし測定可能な最低濃度での１つの値173％を除く；p.o.については％C.V.：113〜173％)。
静脈内投与
5 mg/kg体重の用量レベルのEx. 75の静脈内投与後に、Ex. 75は静脈内反応速度論特性にしたがった。PK分析から、Ex 75は、外挿されたCinitialが14069 ng/mLであり、また5分(0.083時間)における観察されたCmaxが10762 ng/mLであることが示された。血漿レベルは、15分および30分においてそれぞれ5774および3455 ng/mLへと急速に減少した。1時間〜2時間において血漿レベルは0.46時間の消失半減期(terminal t1/2)で減少し、4時間で18 ng/mLになった。AUC0-t およびAUC0-∞はそれぞれ6044および6047 ng×h/mLに達した; 初期分布容積は355 mL/kgであった。見かけ上の分布容積は547 mL/kgであった。
経口投与
50mg/kg体重の用量レベルのEx 75の経口投与後に、Ex 75の血漿レベルは経口反応速度論特性にしたがった。PK分析から、Ex. 75は、0.25時間(15分)における観察されたCmaxが464 ng/mLであることが示された。0.25時間から、血漿レベルは、0.87時間の消失半減期で減少し、4時間で24 ng/mLとなった。AUC0-t およびAUC0-∞はそれぞれ782および813ng×h/mLに達した。1.3％の吸収を考慮すると、見かけ上の分布容積は1008 mL/kgであった。
経口投与対静脈内投与
経口群と静脈内群の用量レベルが異なることから、用量正規化の後に値を比較した。Ex. 75の静脈内投与後の正規化AUC0-∞値(100％: 6047 ng-h/mL)と比較して、Ex. 75の経口投与後の吸収率(F)は1.3％(81ng×h/mL)に達し、このとき経口投与後の正規化されたCmax値は約234倍低かった(46対10762 ng/mL；表3)。経口投与後の見かけ上の分布容積は、静脈投与後のそれよりも約1.8倍高かった(1008対547mL/kg)。
参考文献
1. Barrtt, A.J. Methods in Enzymology 1981, 80, 561-565; Leatherbarrow, R. J. 1992, GraFit, Erithacus Software Ltd., Staines, U.K.
2. Mossman T. J.Immunol.Meth. 1983, 65:55-63
3. Berridge MV, Tan AS. Arch.Biochem.Biophys. 1993, 303:474-482。

Claims (62)

  1. 次の一般式で表される化合物およびその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 2008531485
     ［式中、
    Figure 2008531485
     は、次の式：
    Figure 2008531485
    Figure 2008531485
    Figure 2008531485
     のうちの１つで表される基であり；
    Figure 2008531485
     は、グリシン、またはBが式-NR20CH(R71)-であるL-α-アミノ酸の残基であるか、または後に定義する基A1〜A69のうちの１つのエナンチオマーであり；
    Figure 2008531485
     は、次の式：
    Figure 2008531485
    Figure 2008531485
    Figure 2008531485
    Figure 2008531485
    Figure 2008531485
     のうちの１つで表される基であり;
    R1は、H; 低級アルキル;またはアリール-低級アルキルであり;
    R2は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
    R3は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59 ; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
    R4は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
    R5は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
    R6は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
    R7は、アルキル; アルケニル; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)r(CHR61)s C6H4R8であり;
    R8は、H; Cl; F; CF3; NO2; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; アリール-低級アルキル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)NR33R34 ; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sCOR64であり;
    R9は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
    R10は、 アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
    R11は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
    R12は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8であり;
    R13は、アルキル; アルケニル; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8であり;
    R14は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)sSOR62;または-(CH2)q(CHR61)s C6H4R8であり;
    R15は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
    R16は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
    R17は、アルキル; アルケニル; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8であり;
    R18は、アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sSR56; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
    R19は、低級アルキル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sSR56; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34;
    -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;または
    R18とR19は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
    R20は、H; アルキル; アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
    R21は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
    R22は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
    R23は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
    R24は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
    R25は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
    R26は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;または
    R25とR26は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)rO(CH2)r-; -(CH2)rS(CH2)r-;または -(CH2)rNR57(CH2)r-を形成していてもよく;
    R27は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
    R28は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)s-OR55; -(CH2)o(CHR61)s SR56; -(CH2)o(CHR61)s NR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)s COOR57; -(CH2)o(CHR61)s CONR58R59; -(CH2)o(CHR61)s PO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
    R29は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
    R30は、H; アルキル; アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
    R31は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
    R32は、H; 低級アルキル;またはアリール-低級アルキルであり;
    R33は、H; アルキル, アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)sCOR64; -(CH2)o(CHR61)s-CONR58R59, -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
    R34は、H; 低級アルキル; アリール、またはアリール-低級アルキルであり;
    R33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
    R35は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)p(CHR61)s C6H4R8であり;
    R36は、H, アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
    R37は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; 低級アルキル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
    R38は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
    R39は、H; アルキル; アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
    R40は、H; アルキル; アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
    R41は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
    R42は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
    R43は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
    R44は、アルキル; アルケニル; -(CH2)r(CHR61)sOR55; -(CH2)r(CHR61)sSR56; -(CH2)r(CHR61)sNR33R34; -(CH2)r(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)r(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8であり;
    R45は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)s(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)s(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)s(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)s(CHR61)sC6H4R8であり;
    R46は、H; アルキル; アルケニル;または-(CH2)o(CHR61)pC6H4R8であり;
    R47は、H; アルキル; アルケニル;または-(CH2)o(CHR61)sOR55であり;
    R48は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
    R49は、H; アルキル; アルケニル; -(CHR61)sCOOR57; (CHR61)sCONR58R59; (CHR61)sPO(OR60)2; -(CHR61)sSOR62;または-(CHR61)sC6H4R8であり;
    R50は、H; 低級アルキル;またはアリール-低級アルキルであり;
    R51は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8であり;
    R52は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8であり;
    R53は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8であり;
    R54は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)COOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
    R55は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール-低級アルキル; -(CH2)m(CHR61)sOR57; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)s-COR64; -(CH2)o(CHR61)COOR57;または-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59であり;
    R56は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール-低級アルキル; -(CH2)m(CHR61)sOR57; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)s-COR64;または-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59であり;
    R57は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール低級アルキル;またはヘテロアリール低級アルキルであり;
    R58は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル;またはヘテロアリール-低級アルキルであり;
    R59は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル;またはヘテロアリール-低級アルキルであり;または
    R58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
    R60は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール;またはアリール-低級アルキルであり;
    R61は、アルキル; アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CH2)mOR55; -(CH2)mNR33R34; -(CH2)mOCONR75R82; -(CH2)mNR20CONR78R82; -(CH2)oCOOR37; -(CH2)oNR58R59;または-(CH2)oPO(COR60)2であり;
    R62は、低級アルキル; 低級アルケニル; アリール, ヘテロアリール;またはアリール-低級アルキルであり;
    R63は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール, ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -COR64; -COOR57; -CONR58R59; -SO2R62;または-PO(OR60)2であり;
    R34とR63は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
    R64は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CH2)p(CHR61)sOR65; -(CH2)p(CHR61)sSR66;または-(CH2)p(CHR61)sNR34R63; -(CH2)P(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)P(CHR61)sNR20CONR78R82であり;
    R65は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール, アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -COR57; -COOR57;または-CONR58R59であり;
    R66は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル;または-CONR58R59であり;
    mは、2〜4であり; oは、0〜4であり; pは、1〜4であり; qは、0〜2であり; rは、1または2であり; sは、0または1であり;
    Zは、11個のα-アミノ酸残基からなる鎖であり、該鎖中のアミノ酸残基の位置はN-末端アミノ酸から出発して数え、そして鎖中の位置に応じてアミノ酸残基はGly、Pro、Pro(4NHCOPhe)であるか、または式-A-CO-もしくは式-B-CO-もしくは以下のタイプ：
    C: -NR20CH(R72)CO-;
    D: -NR20CH(R73)CO-;
    E: -NR20CH(R74)CO-;
    F: -NR20CH(R84)CO-; ならびに
    H: -NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-;
    -NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
    -NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; および
    -NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-
    のうちのいずれか1つであり；
    R71は、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR75; -(CH2)p(CHR61)sSR75; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR75; -(CH2)pCONR58R59; -(CH2)pPO(OR62)2; -(CH2)pSO2R62;または-(CH2)o-C6R67R68R69R70R76であり;
    R72は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR85;または-(CH2)p(CHR61)sSR85であり;
    R73は、-(CR86R87)oR77; -(CH2)rO(CH2)oR77; -(CH2)rS(CH2)oR77;または-(CH2)rNR20(CH2)oR77であり;
    R74は、-(CH2)pNR78R79; -(CH2)pNR77R80; -(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)pNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pN=C(NR78R80)NR79R80;-(CH2)pC6H4NR78R79; -(CH2)pC6H4NR77R80; -(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC6H4N=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rO(CH2)mNR78R79; -(CH2)rO(CH2)mNR77R80; -(CH2)rO(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)mN=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rO(CH2)pC6H4CNR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR77R80;-(CH2)rS(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mN=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rS(CH2)pC6H4CNR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pNR80COR64; -(CH2)pNR80COR77; -(CH2)pNR80CONR78R79; -(CH2)pC6H4NR80CONR78R79;または-(CH2)pNR20CO-[(CH2)u-X]t-CH3、ここでXは-O-； -NR20、または-S-; uは1〜3、およびtは1〜6、であり;
    R75は、低級アルキル; 低級アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
    R33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
    R75とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
    R76は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール-低級アルキル; -(CH2)oOR72; -(CH2)oSR72; -(CH2)oNR33R34; -(CH2)oOCONR33R75; -(CH2)oNR20CONR33R82; -(CH2)oCOOR75; -(CH2)oCONR58R59; -(CH2)oPO(OR60)2; -(CH2)pSO2R62;または-(CH2)oCOR64であり;
    R77は、-C6R67R68R69R70R76であるか;または以下の式：
    Figure 2008531485
    Figure 2008531485
     のうちの１つで表されるヘテロアリール基であり;
    R78は、H; 低級アルキル; アリール;またはアリール-低級アルキルであり;
    R78とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
    R79は、H; 低級アルキル; アリール;またはアリール-低級アルキルであり;または
    R78とR79は一緒になって-(CH2)2-7-; -(CH2)2O(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-であってもよく;
    R80は、H;または低級アルキルであり;
    R81は、H; 低級アルキル;またはアリール-低級アルキルであり;
    R82は、H; 低級アルキル; アリール; ヘテロアリール;またはアリール-低級アルキルであり;
    R33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
    R83は、H; 低級アルキル; アリール;または-NR78R79であり;
    R84は、-(CH2)m(CHR61)sOH; -(CR86R87)pOR80;-(CR86R87)pCOOR80; -(CH2)m(CHR61)sSH; -(CR86R87)pSR80;-(CH2)pCONR78R79; -(CH2)pNR80CONR78R79; -(CH2)pC6H4CONR78R79; もしくは -(CH2)pC6H4NR80CONR78R79; -(CR86R87)oPO(OR60)2; -(CR86R87)pSO2R60; -(CR86R87)pSOR60; -(CH2)m(CHR61)s OPO(OR60)2; または-(CH2)m(CHR61)s OSO2R60であり;
    R85は、低級アルキルまたは低級アルケニルであり;
    R86は、H; Hがハロゲンで置換されているまたはされていない低級アルキル;またはハロゲンであり;
    R87は、H; Hがハロゲンで置換されているまたはされていない低級アルキル;またはハロゲンであり;
    ただし11個のα-アミノ酸残基からなる鎖Zにおいて、1位〜11位のアミノ酸残基は：
    P1: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
    P2: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
    P3: タイプCの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyであり;
    P4: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFの、またはタイプEのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
    P5: タイプEの、またはタイプCの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
    P6: タイプEの、またはタイプFの、またはタイプEの、またはタイプCのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
    P7: タイプCの、またはタイプEの、またはタイプFの、または式-A-CO-のアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
    P8: タイプDの、またはタイプCの、またはタイプFの、または式-A-COのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProもしくはPro(4NHCOPhe)であり;
    P9: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
    P10: タイプDの、またはタイプCの、またはタイプFの、またはタイプEのアミノ酸残基であり; 且つ
    P11: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり; あるいは
    P2とP10は、一緒になってタイプHの基を形成していてもよいことを条件とし; 且つ
    テンプレートがDProLProである場合、P1位〜P11位のアミノ酸残基は、
    P1: Arg
    P2: Cys、ジスルフィド架橋によりP10位のCysと連結されている
    P3: Thr
    P4 Lys
    P5 Ser
    P6 Ile
    P7 Pro
    P8 Pro
    P9 Ile
    P10 Cys、ジスルフィド架橋によりP2位のCysと連結されている
    P11 Phe;
    以外であることをさらなる条件とする]。
  2. Figure 2008531485
     が、式(a1)または(a2)または(a3)の基である、請求項１に記載の化合物。
  3. Aが、式A1〜A69のうちの１つで表される基であり;
    R1が、水素または低級アルキルであり;
    R2が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している;式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H; 低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している;式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); (CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H;または低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
    R3が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
    R4が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mN(R20)COR64(式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H;または低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
    R5が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); (CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、アルキル; アルケニル; アリール; アリール-低級アルキル;またはヘテロアリール-低級アルキルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H;または低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
    R6が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H;または低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
    R7が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)qOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)qSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)qNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)qOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)qNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、 R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)qN(R20)COR64(式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)rCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)qCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H;または低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)rSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
    R8が、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり;R59は、H;または低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
    R9が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64(式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H;または低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
    R10が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57はHまたは低級アルキルである); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64(式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
    R11が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニル; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
    R12が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33はH;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)rCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)rCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H;または低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
    R13が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)qOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)qSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)qNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)qOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)qNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)qN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)rCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)qCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H;または低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)rSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
    R14が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり、R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20は、H; 低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H;または低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
    R15が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -NR20CO低級アルキル (R20=H;または低級アルキルである);(特に有利である); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル、または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
    R16が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H;または低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
    R17が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)qOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)qSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)qNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)qOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)qNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)qN(R20)COR64(式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)rCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)qCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)rSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)である、請求項２に記載の化合物。
  4. Aが、R2が水素である式A5; 式A8; 式A22; 式A25; R2が水素である式A38; 式A42; および 式A50のうちの１つで表される基である、請求項３に記載の化合物。
  5. Aが次式：
    Figure 2008531485
     ［式中、R20はHまたは低級アルキルであり;かつR64はアルキル; アルケニル; -[(CH2)u-X]t-CH3（ここでXは-O-;-NR20-;もしくは-S-であり、uは1〜3であり、tは1〜6である）；アリール; アリール-低級アルキル;またはヘテロアリール-低級アルキルである］
    で表される基である、請求項４に記載の化合物。
  6. R64が、n-ヘキシル; n-ヘプチル; 4-(フェニル)ベンジル; ジフェニルメチル, 3-アミノ-プロピル; 5-アミノ-ペンチル; メチル; エチル; イソプロピル; イソブチル; n-プロピル; シクロヘキシル; シクロヘキシルメチル; n-ブチル; フェニル; ベンジル; (3-インドリル)メチル; 2-(3-インドリル)エチル; (4-フェニル)フェニル;n-ノニル; CH3-OCH2CH2-OCH2-またはCH3-(OCH2CH2)2-OCH2-である、請求項５に記載の化合物。
  7. Aが、式A70〜A104のうちの１つで表される基であり;
    R20が、H;または低級アルキルであり;
    R18が、低級アルキルであり;
    R19が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)pSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); (CH2)pCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニルである); (CH2)pCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H;または低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)pSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または(CH2)oC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
    R21が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル、または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
    R22が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64(式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル、または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
    R23が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -NR20CO低級アルキル (R20=H;または低級アルキルである)(特に有利である); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル、または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
    R24が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -NR20CO低級アルキル (R20=H;または低級アルキル)(特に有利である); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル、または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
    R25が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
    R26が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;あるいは、R25とR26は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR34(CH2)2-を形成しており;
    R27が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル、または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
    R28が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル、または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
    R29が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -NR20CO低級-アルキル (R20=H;または低級アルキル)(特に有利である); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル、または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)である、
    請求項２に記載の化合物。
  8. R23、R24およびR29が、-NR20-CO-低級アルキル(式中、R20は、H;または低級アルキルである)である、請求項７に記載の化合物。
  9. Aが、R22がHである式A74; 式A75; 式A76; R22がHである式A77; 式A78;および式A79のうちの１つで表される基である、請求項７または８に記載の化合物。
  10. Bが、式 -NR20CH(R71)-で表される基、またはR2がHである基A5; 基A8; 基A22; 基A25; R2がHである基A38; 基A42; 基A47;および基A50のうちの１つのエナンチオマーである、請求項２〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. B-COが、Ala; Arg; Asn; Cys; Gln; Gly; His; Ile; Leu; Lys; Met; Phe; Pro; Pro(5RPhe), Ser; Thr; Trp; Tyr; Val; Cit; Orn; tBuA; Sar; t-BuG; 4AmPhe; 3AmPhe; 2AmPhe; Phe(mC(NH2)=NH; Phe(pC(NH2)=NH; Phe(mNHC (NH2)=NH; Phe(pNHC (NH2)=NH; Phg; Cha; C4al; C5al; Nle; 2-Nal; 1-Nal; 4Cl-Phe; 3Cl-Phe; 2Cl-Phe; 3,4Cl2Phe; 4F-Phe; 3F-Phe; 2F-Phe; Tic; Thi; Tza; Mso; AcLys; Dpr; A2Bu; Dbu; Abu; Aha; Aib; Y(Bzl); Bip; S(Bzl); T(Bzl); hCha; hCys; hSer, hArg; hPhe; Bpa; Pip; OctG; MePhe; MeNle; MeAla; MeIle; MeVal;またはMeLeuである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Bが(L)-配置を有する式：
    Figure 2008531485
     （式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、アルキル; アルケニル;-[(CH2)u-X]t-CH3（ここでXは-O-、-NR20-、または-S-であり、uは1〜3、tは1〜6である）；アリール; アリール-低級アルキル;またはヘテロアリール-低級アルキルである）で表される基である、請求項１０に記載の化合物。
  13. R64が、n-ヘキシル; n-ヘプチル; 4-(フェニル)ベンジル; ジフェニルメチル, 3-アミノ-プロピル; 5-アミノ-ペンチル; メチル; エチル; イソプロピル; イソブチル; n-プロピル; シクロヘキシル; シクロヘキシルメチル; n-ブチル; フェニル; ベンジル; (3-インドリル)メチル; 2-(3-インドリル)エチル; (4-フェニル)フェニル;n-ノニル; CH3-OCH2CH2-OCH2-またはCH3-(OCH2CH2)2-OCH2-である、請求項１２に記載の化合物。
  14. 次式：
    Figure 2008531485
     が、式(b1)または(1)で表される基であり;
    R1が、H;または低級アルキルであり;
    R20が、H;または低級アルキルであり;
    R30が、H;またはメチルであり;
    R31が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル、または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)rC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである); 最も好ましくは-CH2CONR58R59 (式中、R58は、H;または低級アルキルであり; R59は、低級アルキル;または低級アルケニルである)であり;
    R32が、H;またはメチルであり;
    R33が、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mNR34R63 (式中、R34は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R63は、H;または低級アルキルであり;またはR34とR63は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mOCONR75R82 (式中、R75は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR75とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mNR20CONR78R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R78は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR78とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキルである)であり;
    R34が、H;または低級アルキルであり;
    R35がH; 低級アルキル; 低級アルケニル; (CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである)であり;
    R36が、低級アルキル; 低級アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
    R37が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである);- (CH2)pOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル、または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)であり;
    R38が、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33は、低級アルキル;または低級アルケニルであり; R34は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R75は、低級アルキルであり;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20は、H;または低級アルキルであり; R33は、H;または低級アルキル;または低級アルケニルであり; R82は、H;または低級アルキルであり;またはR33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20は、H;または低級アルキルであり; R64は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキル、または低級アルケニルであり; R59は、H; 低級アルキルであり;またはR58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57は、H;または低級アルキルである); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキル;または低級アルケニルである); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキル;または低級アルケニルである);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシである)である、
    請求項１に記載の化合物。
  15. R1が、Hであり; R20が、Hであり; R30が、Hであり; R31が、カルボキシメチル;または低級アルコキシカルボニルメチルであり; R32が、Hであり; R35が、メチルであり; R36が、メトキシであり; R37が、Hであり; R38が、Hである、請求項１４に記載の化合物。
  16. 鎖Zの１位〜11位のα-アミノ酸残基が、
    P1: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
    P2: タイプEの、またはタイプFの、またはタイプCのアミノ酸残基であり;
    P3: タイプCの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyであり;
    P4: タイプCの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
    P5: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
    P6: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
    P7: タイプFの、または式-A-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
    P8: タイプDの、またはタイプCの、または式-A-COで表されるアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProもしくはPro(4NHCOPhe)であり;
    P9: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
    P10: タイプFの、またはタイプCの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
    P11: タイプEの、またはタイプFの、またはタイプCの、またはタイプDのアミノ酸残基であり; あるいは
    P2とP10は、一緒になってタイプHの基を形成し;
    ただしテンプレートがDPro-LProである場合にはP1位〜P11位のアミノ酸残基は、
    P1: Arg
    P2: Cys、ジスルフィド架橋によりP10位のCysと連結されている
    P3: Thr
    P4 Lys
    P5 Ser
    P6 Ile
    P7 Pro
    P8 Pro
    P9 Ile
    P10 Cys、ジスルフィド架橋によりP2位のCysと連結されている
    P11 Phe
    以外であることを条件とする、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 鎖Zの１位〜11位のα-アミノ酸残基が、
    P1: Nle、Ile、Aoc、hLeu、Chg、OctG、hPhe、4AmPhe、Cha、Phe、Tyr、2Cl-Phe、Trp、1-Nal、Leu、Cha もしくはArgであり;
    P2: Cys、Glu、Nle、Thr、もしくはGlnであり;
    P3: Thr、AlaもしくはAbuであり;
    P4: Lys、Nle、Ala、Abu、もしくはThrであり;
    P5: Ser、AlloThrもしくはDprであり;
    P6: Ile、c5al、Leu、Nle、Aoc、OctG、Cha、hLeu、hPhe、Chg、t-BuA、Glu、もしくはAspであり;
    P7: Proであり;
    P8: Pro、Ala、もしくはPro(4NHCOPhe)であり;
    P9: Tyr、Phe、Ile、Nle、Cha、Gln、Arg、Lys、His、Thr、もしくはAlaであり;
    P10: Cys、Arg、Nle、Gln、Lys、Met、Thr、もしくはSerであり;
    P11: Tyr、Gln、Arg、Ser、Nle、2-Nal、2Cl-Phe、Cha、Phg、Tyr、Phe、Asp、Asn、もしくはThrであり; 且つ
    Cysが、P2およびP10に存在する場合、ジスルフィド架橋を形成することができる、
    請求項１６に記載の化合物。
  18. 鎖Zの１位〜11位のα-アミノ酸残基が、
    P1: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
    P2: タイプFの、またはタイプCのアミノ酸残基であり;
    P3: タイプFのアミノ酸残基であり;
    P4: タイプCの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
    P5: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
    P6: タイプFのアミノ酸残基であり;
    P7: タイプFの、または式-A-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
    P8: タイプCの、または式-A-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProもしくはPro(4NHCOPhe)であり;
    P9: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
    P10: タイプFの、またはタイプCの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
    P11: タイプEの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であり; あるいは
    P2およびP10は、一緒になって、タイプHの基を形成する;
    請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  19. １位〜11位のα-アミノ酸残基が、
    P1: Phe、hPhe、4AmPhe、Nle、Chg、Ile、Tyr、Arg、Trp、2Cl-Phe、Arg、1-Nal、またはChaであり;
    P2: Cys、Glu、またはNleであり;
    P3: Thrであり;
    P4: Lys、またはNleであり;
    P5: Ser、AlloThr、またはDprであり;
    P6: Asp、またはGluであり;
    P7: Proであり;
    P8: Proであり;
    P9: Ile、Nle、Cha、Gln、Tyr、またはAlaであり;
    P10: Cys、Arg、またはNleであり;
    P11: Thr、Asp、Ser、Tyr、Phe、Asn、またはArgであり; 且つ
    Cysが、P2およびP10に存在する場合、ジスルフィド架橋を形成することができる、
    請求項１８に記載の化合物。
  20. 鎖Zの１位〜11位のα-アミノ酸残基が、
    P1: タイプCの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
    P2: タイプFのアミノ酸残基であり;
    P3: タイプFのまたはタイプCのアミノ酸残基であり;
    P4: タイプCのまたはタイプFのアミノ酸残基であり;
    P5: タイプFのアミノ酸残基であり;
    P6: タイプCのアミノ酸残基であり;
    P7: 式A-CO-のアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
    P8: 式-A-CO-のアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProもしくはPro(4NHCOPhe)であり;
    P9: タイプDの、またはタイプFのまたはタイプCのアミノ酸残基であり;
    P10: タイプFの、またはタイプCの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
    P11: タイプEの、またはタイプFの、またはタイプDのアミノ酸残基であり; あるいは
    P2およびP10は、一緒になってタイプHの基を形成する、
    請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  21. １位〜11位のα-アミノ酸残基が、
    P1: Ile、Nle、Aoc、hLeu、Chg、OctG、またはhPheであり;
    P2: Cys、Glu、Thr、またはGlnであり;
    P3: Thr、Ala、またはAbuであり;
    P4: Ala、Thr、またはAbuであり;
    P5: Serであり;
    P6: OctG、Ile、Cha、Leu、c5al、Nle、Aoc、Chg、tBuA、またはhLeuであり;
    P7: Proであり;
    P8: Pro、またはPro(4NHCOPhe) であり;
    P9: Gln、Tyr、ILe、またはPheであり;
    P10: Cys、Lys、Gln、Thr、Met、またはArgであり;
    P11: Tyr、Ser、Arg、Gln、Nle、2-Nal、2Cl-Phe、Phe、Cha、またはPhgであり; 且つ
    Cysが、P2およびP10に存在する場合、ジスルフィド架橋を形成することができる、
    請求項２０に記載の化合物。
  22. 鎖Zの１位〜11位のα-アミノ酸残基が、
    P1: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
    P2: タイプFのアミノ酸残基であり;
    P3: タイプFのアミノ酸残基であり;
    P4: タイプEのアミノ酸残基であり;
    P5: タイプFのアミノ酸残基であり;
    P6: タイプCのまたはタイプDのアミノ酸残基であり;
    P7: タイプFのまたは式-A-CO-のアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
    P8: タイプCの、または式-A-CO-のアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはProであり;
    P9: タイプCの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
    P10: タイプFのアミノ酸残基であり;
    P11: タイプEの、またはタイプDのアミノ酸残基であり; あるいは
    P2およびP10は、一緒になってタイプHの基を形成し;
    ただしテンプレートがDPro-LProである場合にはP1位〜P11位のアミノ酸残基は、
    P1: Arg
    P2: Cys、ジスルフィド架橋によりP10位のCysと連結されている
    P3: Thr
    P4 Lys
    P5 Ser
    P6 Ile
    P7 Pro
    P8 Pro
    P9 Ile
    P10 Cys、ジスルフィド架橋によりP2位のCysと連結されている
    P11 Phe
    以外であることを条件とする、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  23. 鎖Zの１位〜11位のα-アミノ酸残基が、
    P1: Cha、Tyr、またはTrpであり、
    P2: Cysであり、
    P3: Thrであり、
    P4: Lysであり、
    P5: Serであり、
    P6: Leuであり、
    P7: Proであり、
    P8: Proであり、
    P9: Lysであり、
    P10: Cysであり、
    P11: Argであり; 且つ
    P2位およびP10位に存在するCys残基がジスルフィド架橋を形成することができる、請求項２２に記載の化合物。
  24. テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
    P1: Pheであり;
    P2: Cysであり;
    P3: Thrであり;
    P4: Lysであり;
    P5: Serであり;
    P6: Aspであり;
    P7: Proであり;
    P8: Proであり;
    P9: Ileであり;
    P10: Cysであり;
    P11: Tyrであり;
    P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
  25. テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
    P1: Ileであり;
    P2: Cysであり;
    P3: Thrであり;
    P4: Lysであり;
    P5: Serであり;
    P6: Aspであり;
    P7: Proであり;
    P8: Proであり;
    P9: Nleであり;
    P10: Cysであり;
    P11: Argであり;
    P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
  26. テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
    P1: Ileであり;
    P2: Cysであり;
    P3: Thrであり;
    P4: Lysであり;
    P5: Serであり;
    P6: Aspであり;
    P7: Proであり;
    P8: Proであり;
    P9: Chaであり;
    P10: Cysであり;
    P11: Argであり;
    P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
  27. テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
    P1: Ileであり;
    P2: Cysであり;
    P3: Thrであり;
    P4: Nleであり;
    P5: Serであり;
    P6: Aspであり;
    P7: Proであり;
    P8: Proであり;
    P9: Ileであり;
    P10: Cysであり;
    P11: Argであり、
    P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
  28. テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
    P1: Pheであり;
    P2: Cysであり;
    P3: Thrであり;
    P4: Nleであり;
    P5: Serであり;
    P6: Aspであり;
    P7: Proであり;
    P8: Proであり;
    P9: Ileであり;
    P10: Cysであり;
    P11: Tyrであり;
    P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
  29. テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
    P1: Chgであり;
    P2: Cysであり;
    P3: Thrであり;
    P4: Lysであり;
    P5: Serであり;
    P6: Aspであり;
    P7: Proであり;
    P8: Proであり;
    P9: Ileであり;
    P10: Cysであり;
    P11: Tyrであり;
    P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
  30. テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
    P1: Argであり;
    P2: Cysであり;
    P3: Thrであり;
    P4: Lysであり;
    P5: Serであり;
    P6: Aspであり;
    P7: Proであり;
    P8: Proであり;
    P9: Ileであり;
    P10: Cysであり;
    P11: Pheであり;
    P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
  31. テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
    P1: Nleであり;
    P2: Cysであり;
    P3: Thrであり;
    P4: Alaであり;
    P5: Serであり;
    P6: Ileであり;
    P7: Proであり;
    P8: Proであり;
    P9: Glnであり;
    P10: Cysであり;
    P11: Glnであり;
    P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
  32. テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
    P1: Nleであり;
    P2: Cysであり;
    P3: Thrであり;
    P4: Alaであり;
    P5: Serであり;
    P6: Ileであり;
    P7: Proであり;
    P8: Proであり;
    P9: Glnであり;
    P10: Cysであり;
    P11: Tyrであり;
    P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
  33. テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
    P1: hPheであり;
    P2: Cysであり;
    P3: Thrであり;
    P4: Alaであり;
    P5: Serであり;
    P6: OctGであり;
    P7: Proであり;
    P8: Proであり;
    P9: Glnであり;
    P10: Cysであり;
    P11: Glnであり、
    P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
  34. テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
    P1: OctGであり;
    P2: Glnであり;
    P3: Thrであり;
    P4: Alaであり;
    P5: Serであり;
    P6: Ileであり;
    P7: Proであり;
    P8: Proであり;
    P9: Glnであり;
    P10: Thrであり;
    P11: Tyrである、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
  35. テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
    P1: hPheであり;
    P2: Cysであり;
    P3: Thrであり;
    P4: Alaであり;
    P5: Serであり;
    P6: Chaであり;
    P7: Proであり;
    P8: Proであり;
    P9: Glnであり;
    P10: Cysであり;
    P11: Pheであり;
    P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
  36. テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
    P1: OctGであり;
    P2: Gluであり;
    P3: Thrであり;
    P4: Alaであり;
    P5: Serであり;
    P6: Ileであり;
    P7: Proであり;
    P8: Proであり;
    P9: Glnであり;
    P10: Lysであり;
    P11: Tyrである、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
  37. テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
    P1: OctGであり;
    P2: Cysであり;
    P3: Thrであり;
    P4: Alaであり;
    P5: Serであり;
    P6: Chaであり;
    P7: Proであり;
    P8: Proであり;
    P9: Glnであり;
    P10: Cysであり;
    P11: Pheであり;
    P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
  38. テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
    P1: hPheであり;
    P2: Cysであり;
    P3: Thrであり;
    P4: Alaであり;
    P5: Serであり;
    P6: Chaであり;
    P7: Proであり;
    P8: Proであり;
    P9: Glnであり;
    P10: Cysであり;
    P11: Glnであり;
    P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
  39. テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
    P1: OctGであり;
    P2: Cysであり;
    P3: Thrであり;
    P4: Alaであり;
    P5: Serであり;
    P6: Chaであり;
    P7: Proであり;
    P8: Pro(4NHCOPhe)であり;
    P9: Glnであり;
    P10: Cysであり;
    P11: Glnであり;
    P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
  40. テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
    P1: hPheであり;
    P2: Cysであり;
    P3: Thrであり;
    P4: Alaであり;
    P5: Serであり;
    P6: OctGであり;
    P7: Proであり;
    P8: Proであり;
    P9: Glnであり;
    P10: Cysであり;
    P11: Tyrであり;
    P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
  41. テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
    P1: Chgであり;
    P2: Cysであり;
    P3: Thrであり;
    P4: Lysであり;
    P5: Serであり;
    P6: Aspであり;
    P7: Proであり;
    P8: Proであり;
    P9: Ileであり;
    P10: Cysであり;
    P11: Thrであり;
    P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
  42. テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
    P1: Chgであり;
    P2: Cysであり;
    P3: Thrであり;
    P4: Lysであり;
    P5: Serであり;
    P6: Aspであり;
    P7: Proであり;
    P8: Proであり;
    P9: Ileであり;
    P10: Cysであり;
    P11: Aspであり;
    P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
  43. テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
    P1: OctGであり;
    P2: Cysであり;
    P3: Thrであり;
    P4: Alaであり;
    P5: Serであり;
    P6: Chaであり;
    P7: Proであり;
    P8: Proであり;
    P9: Glnであり;
    P10: Cysであり;
    P11: Glnであり;
    P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
  44. テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
    P1: OctGであり;
    P2: Cysであり;
    P3: Thrであり;
    P4: Alaであり;
    P5: Serであり;
    P6: Ileであり;
    P7: Proであり;
    P8: Proであり;
    P9: Glnであり;
    P10: Cysであり;
    P11: Tyrであり;
    P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
  45. テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
    P1: OctGであり;
    P2: Cysであり;
    P3: Thrであり;
    P4: Alaであり;
    P5: Serであり;
    P6: OctGであり;
    P7: Proであり;
    P8: Proであり;
    P9: Glnであり;
    P10: Cysであり;
    P11: Gln;
    P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
  46. テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
    P1: Chaであり;
    P2: Cysであり;
    P3: Thrであり;
    P4: Lysであり;
    P5: Serであり;
    P6: Leuであり;
    P7: Proであり;
    P8: Proであり;
    P9: Lysであり;
    P10: Cysであり;
    P11: Argであり;
    P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
  47. テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
    P1: Tyrであり;
    P2: Cysであり;
    P3: Thrであり;
    P4: Lysであり;
    P5: Serであり;
    P6: Leuであり;
    P7: Proであり;
    P8: Proであり;
    P9: Lysであり;
    P10: Cysであり;
    P11: Argであり;
    P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
  48. テンプレートがDPro-LProであり、１位〜11位のアミノ酸残基が、
    P1: Trpであり;
    P2: Cysであり;
    P3: Thrであり;
    P4: Lysであり;
    P5: Serであり;
    P6: Leuであり;
    P7: Proであり;
    P8: Proであり;
    P9: Lysであり;
    P10: Cysであり;
    P11: Argであり;
    P2およびP10におけるCysがジスルフィド架橋を形成する、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
  49. 請求項１に定義された式Ｉで表される化合物のエナンチオマー。
  50. 治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜４９のいずれか1項に記載の化合物。
  51. 選択的プロテアーゼ阻害活性、特にカテプシンGもしくはエラスターゼもしくはトリプターゼに対する阻害活性、および／または抗癌活性および／または抗炎症活性および／または抗感染症活性および／または抗心臓血管疾患活性および／または抗免疫学的疾患活性および／または抗神経変性活性を有する、請求項50に記載の化合物。
  52. 請求項1〜４９のいずれか1項に記載の化合物および医薬上の不活性担体を含む医薬組成物。
  53. 経口投与、局所投与、経皮投与、口腔投与、経粘膜投与もしくは経肺投与または注射もしくは吸入による投与に適した形態を有する、請求項５２に記載の組成物。
  54. 錠剤、糖衣錠、カプセル剤、溶液剤、液剤、ゲル剤、硬膏剤、クリーム剤、軟膏剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤、スプレー剤、噴霧剤または坐剤の形態を有する、請求項５２または５３に記載の組成物。
  55. プロテアーゼ酵素阻害剤としての医薬の製造のための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  56. 前記プロテアーゼ阻害剤としての医薬が、健康な患者における感染を予防するため、または感染患者における感染症の進行を遅延させるために;または癌がプロテアーゼ活性によって仲介されるかプロテアーゼ活性に起因する場合に;または免疫学的疾患がプロテアーゼ活性によって仲介されるかプロテアーゼ活性に起因する場合に;または炎症がプロテアーゼ活性によって仲介されるかプロテアーゼ活性に起因する場合に;または免疫学的反応がプロテアーゼ活性によって仲介されるかプロテアーゼ活性に起因する場合に、使用することを意図したものである、請求項５５に記載の使用。
  57. カテプシンG阻害剤としての医薬の製造における、請求項18、19および24〜30のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  58. エラスターゼ阻害剤としての医薬の製造における、請求項20、21および31〜42のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  59. トリプターゼ阻害剤としての医薬の製造における、請求項22、23および43〜45のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  60. 請求項1〜４８のいずれか1項に記載の化合物の製造方法であって、以下の工程：
    (a) 適切に官能化された固相支持体と、所望の最終生成物において5位、6位または7位にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
    (b) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
    (c) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物においてN-末端アミノ酸残基に１位置だけ近い位置にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
    (d) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
    (e) N-末端アミノ酸残基が導入されるまで工程(c)および(d)を反復する工程、
    (f) こうして得られた生成物と、一般式：
    Figure 2008531485
     ［式中、
    Figure 2008531485
     は請求項１に定義したとおりであり、XはN-保護基である］
    で表される化合物とをカップリングさせる工程、あるいはまた、
    Figure 2008531485
     が請求項１に定義した基(a1)または(a2)である場合には、
    (fa) 工程(e)で得られた生成物と、一般式：
    HOOC-B-H (III) または HOOC-A-H (IV)
    ［式中、BおよびAは請求項１に定義した通りである］
    で表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
    (fb) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、および
    (fc) こうして得られた生成物と、上記の一般式IVまたはIIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、あるいはまた、
    Figure 2008531485
     が請求項１に定義した基(a3)である場合、
    (fa') 工程(e)で得られた生成物と、上記の一般式IIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
    (fb') こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、および
    (fc') こうして得られた生成物と、上記の一般式IIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
    (g) 工程(f)または(fc)または(fc')において得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
    (h) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において11位にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
    (i) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
    (j) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において11位から１位置離れた位置にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
    (k) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
    (l) 全てのアミノ酸残基が導入されるまで工程(j)および(k)を反復する工程、
    (m) 所望であれば、分子中に存在する１個または複数個の保護された官能基を選択的に脱保護し、遊離した反応性基を適切に置換する工程、
    (n) 所望であれば、２位および10位にある適切なアミノ酸残基の側鎖間に架橋結合を形成させる工程、
    (o) こうして得られた生成物を固相支持体から切り離す工程、
    (p) 固相支持体から切断された生成物を環化する工程、
    (q) アミノ酸残基からなる鎖のいずれかの残基の官能基上に存在する保護基を除去し、所望であれば、該分子中に更に存在し得る保護基を除去する工程、ならびに
    (r) 所望であれば、こうして得られた生成物を薬学的に許容可能な塩に変換するか、あるいは、こうして得られた薬学的に許容可能な塩もしくは許容されない塩を式Iで表される化合物の対応する遊離化合物に変換するか、または他の薬学的に許容可能な塩に変換する工程、
    を含んでなる上記方法。
  61. 請求項1〜４８のいずれか1項に記載の化合物の製造方法であって、以下の工程：
    (a') 適切に官能化された固相支持体と、一般式：
    Figure 2008531485
     ［式中、
    Figure 2008531485
     は請求項１に定義したとおりであり、XはN-保護基である］
    で表される化合物とをカップリングさせる工程、あるいはまた、
    Figure 2008531485
     が請求項１に定義した基(a1)または(a2)である場合には、
    (a'a) 適切に官能化された固相支持体と、一般式：
    HOOC-B-H (III) または HOOC-A-H (IV)
    ［式中、BおよびAは請求項１に定義した通りである］
    で表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
    (a'b) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、および
    (a'c) こうして得られた生成物と、上記の一般式IVまたはIIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
    あるいはまた、
    Figure 2008531485
     が請求項１に定義した基(a3)である場合、
    (a'a') 適切に官能化された固相支持体と、上記の一般式IIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
    (a'b') こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、および
    (a'c') こうして得られた生成物と、上記の一般式IIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
    (b') 工程(a')、(a'c)または(a'c')で得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
    (c') こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において11位にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
    (d') こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
    (e') こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において11位から１位置離れた位置にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
    (f') こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
    (g') 全てのアミノ酸残基が導入されるまで工程(e')および(f')を反復する工程、
    (h') 所望であれば、分子中に存在する１個または複数個の保護された官能基を選択的に脱保護し、遊離した反応性基を適切に置換する工程、
    (i') 所望であれば、２位および10位にある適切なアミノ酸残基の側鎖間に架橋結合を形成させる工程、
    (j') こうして得られた生成物を固相支持体から切り離す工程、
    (k') 固相支持体から切断された生成物を環化する工程、
    (l') アミノ酸残基からなる鎖のいずれかの残基の官能基上に存在する保護基を除去し、所望であれば、該分子中に更に存在し得る保護基を除去する工程、ならびに
    (m') 所望であれば、こうして得られた生成物を薬学的に許容可能な塩に変換するか、あるいは、こうして得られた薬学的に許容可能な塩もしくは許容されない塩を式Iで表される化合物の対応する遊離化合物に変換するか、または他の薬学的に許容可能な塩に変換する工程、
    を含んでなる上記方法。
  62. 全てのキラルな出発物質のエナンチオマーを使用することを特徴とする、請求項４９に記載の化合物の製造のための請求項６０または６１に記載の方法の改変法。
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