BRPI0520016B1 - Composto, composiqao farmaceutica, uso de composto e processo para a fabricaqao de composto - Google Patents
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Abstract
compostos, enanciômeros, composição farmacêutica, uso de compostos, processo para a fabricação de compostos, e, modificação dos processos peptidomiméticos de grampo-de-cabelo (beta) fixados com modelo das fórmulas gerais (i), (i) em que z é uma cadeia de 11 radicais de aminoácidos (alfa) que, dependendo das posições na cadeia (contadas partindo do aminoácido n-terminal) são gly, ou pro, ou pro(4nhcophe), ou de determinados tipos que, como símbolos remanescentes na fórmula acima, são definidos na descrição e nas reivindicações, e sais dos mesmos, apresentam a propriedade de inibir proteases, em particular serina proteases, particularmente catepsina g ou elastase ou triptase. estes peptidomiméticos de grampo-de-cabelo (beta) podem ser fabricados por meio de processos que se baseiam em uma estratégia sintética mista de fase sólida e solução.
Description
A presente invenção proporciona peptidomiméticos de β- hairpin fixados com modelo incorporando uma cadeia fixada a modelo de 11 resíduos de aminoácidos α que, dependendo de sua posição na cadeia, são Gly, ou Pro, ou Pro(4NHCOPhe), ou são de determinados tipos, como definido abaixo. Estes peptidomiméticos de β-hairpinfixados com modelo são úteis como inibidores de enzimas de protease. Eles são particularmente valiosos como inibidores de várias senna proteases, como elastase, triptase ou catepsina G humana. Adicionalmente, a presente invenção proporciona um processo eficiente por meio do qual, se desejado, estes compostos podem ser preparados, em formato de biblioteca.
Os peptidomiméticos de β-hairpinda invenção apresentam eficácia aperfeiçoada, biodisponibilidade oral, meia-vida incrementada e, o mais importante, uma alta taxa de seletividade entre diferentes serina proteases que depende da escolha apropriada de determinados tipos de resíduos de aminoácidos a e de sua posição em referida cadeia. Adicionalmente, estes peptidomiméticos de β-hairpinapresentam uma baixa hemólise em células vermelhas do sangue e baixa citotoxicidade. Inibidores de proteases estão emergindo com usos terapêuticos promissores no tratamento de doenças, como cânceres (R. P. Becquett, A. Davidson, A. H. Drummond, M. Whittaquer, Drug Disc. Today 1996, 1,16- 26; L. L. Johnson, R. Dyer, D. J. Hupe, Curr. Opin. Chem. Biol. 1998, 2, 466- 71; D. Leung, G. Abbenante, e D. P. Fairlie, J. Med. Chem. 2000, 43, 305- 341, T. Rockway, Expert Opin. Ther. Patents2003, 13, 773-786), infecções parasíticas, fúngicas, e virais [p. ex. esquistossomíase (M. M. Becquer, S. A. Harrop, J. P. Dalton, B. H. Kalinna, D. P. McManus, D. P. Brindley, J. Biol. Chem. 1995, 270, 24496- 501 ); C. albicans (C. Abad-Zapetero, R. Goldman, S. W. Muchmore, C. Hutchins, K. Stewart, J. Navaza, C. D. Payne, T. L. Ray, Protein Sci. 1996, 5, 640-52), HIV (A. Wlodawer, J. W. Erickson, Annu. Rev. Biochem. 1993, 62, 543-85; P. L. Darque, J. R. Huff, Adv. Pharmacol. 1994, 5, 399-454), hepatite (J. L. Kim, K. A. Morgenstern,, C. Lin, T. Fox, M. D. Dwyer, J. A. Landro, S. P. Chambers, W. Markland, C. A. Lepre, E. T. OMalley, S. L. Harbeson, C. M. Rice, M. A. Murcko, P. R. Caron, J. A. Thomson, Cell, 1996, 87, 343-55; R. A. Love, H. E. Parge, J. A. Wickersham, Z. Hostomsky, N. Habuka, E. W. Moomaw, T. Adachi, Z. Hostomska, Cell, 1996, 87, 331 -342), herpes (W. Gibson, M. R. Hall, Drug. Des. Discov. 1997, 15, 39-47)], e inflamatórias, imunológicas, respiratórias (P. R. Bernstein, P. D. Edwards, J. C. Williams, Prog. Med. Chem. 1994, 31, 59- 120; T. E. Hugli, Trends Biotechnol. 1996, 14, 409-12, ), cardiovasculares (M. T. Stubbs, W. A. Bode, Thromb. Res. 1993, 69, 1-58; H. Fukami et al, Current Pharmaceutical Design 1998, 4, 439-453), e defeitos neurodegenerativos incluindo doença de Alzheimer (R. Vassar, B. D. Bennett, S. Babu-Kahn, S. Kahn, E. A. Mendiaz, Science, 1999, 286, 735-41), angiogenêse (Kaatinen M et al, Atherosklerosis 1996, 123 1-2, 123-131) e esclerose múltipla (Ibraim MZ et al, J. Neuroimmunol 1996, 70,131-138.
Como a maior parte das proteases liga-se a seus substratos em conformações estendidas ou de filamento β, bons inibidores precisam ser capazes de emular uma conformação do tipo referido. Portanto, miméticos de β-hairpinsão idealmente adequados para travar sequências de peptídeos em uma conformação estendida.
Entre As Proteases, Serina Proteases Constituem Alvos Terapêuticos Importantes. Serina Proteases São Classificadas De Acordo Com Sua Especificidade Pelo Substrato, Particularmente Pelo Tipo De Resíduo Encontrado Em Pl, Como Semelhante A Tripsina (Resíduos Carregados Positivamente Lys/Arg Preferidos Em Pl), Semelhante A Elastase (Pequenos Resíduos Hidrofóbicos Ala/Val At Pl), Ou Semelhante A Quimiotripsina (Grandes Resíduos Hidrofóbicos Phe/Tyr/Leu At Pl). Serina Proteases Para As Quais Dados De Cristalografia De Raios-x De Inibidor De Protease Encontram-se Disponíveis No Banco De Dados Pdb (Pdb: Www.Rcsb.Org/Pdb) Incluem Tripsina, A- Quimiotripsina, Y-quimiotripsina, Elastase De Neutrófilo Humano, Trombina, Subtilisina, Citomegalovírus Humano, Proteinase A, Achromobacter, Catepsina G Humana, Protease Específica Para Ácido Glutâmico, Carbopeptidase D, Fator De Coagulação Do Sangue Vila, Fator Porcino Ixa, Mesentericopeptidase, Protease Do Hcv, E Termitase. Outras Serina Proteases Que São De Interesse Terapêutico Incluem Triptase, Convertase De Complemento, C-ns3 Protease Da Hepatite. Inibidores De Trombina (P. Ex. J. L. Metha, L. Y. Chen, W. W. Nichols, C. Mattsson, D. Gustaffson, T. G. P. Saldeen, J. Cardiovasc. Pharmacol.1998, 31, 345-51; C. Lila, P. Gloanec, L. Cadet, Y. Herve, J. Fournier, F. Leborgne, T. J. Verbeuren, G. Denanteuil, Synth. Comm.1998, 28, 4419-29) E Fator Xa (P. Ex. J. P. Vacca, Annu. Rep. Med. Chem. 1998, 33, 81 -90) Encontram-se Em Avaliação Clínica Como Antitrombóticos, Inibidores De Elastase (J. R. Williams, R. C. Falcona, C. Knee, R. L. Stein, A. M. Strimpter, B. Reaves, R. E. Giles, R. D. Kreil, Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 144, 875-83) Encontram-se Em Ensaios Clínicos Para Enfisema E Outras Doenças Pulmonares, Enquanto Que Inibidores De Triptase Encontram-se Correntemente Em Ensaios Clínicos De Fase Ii Para Asma (C. Seife, Science 1997, 277, 1602-3), Inibidores De Urocinase Para Câncer De Mama, E Inibidores De Cinase Para Doenças Relacionadas Com O Coração. Finalmente, Catepsina G E Elastase Estão Envolvidos Intimamente Na Modulação De Atividades De Citocinas E Seus Receptores.
Particularmente Em Sítios De Inflamação, Altas Concentrações De Catepsina G, Elastase E Proteinase 3 São Liberadas Da Infiltração De Células Polimorfonucleares Em Estreita Correlação Temporal Com Níveis Elevados De Citocinas Inflamatórias, Indicando Fortemente Que Estas Proteases Estão Envolvidas No Controle Da Disponibilidade E Bioatividade De Citocina (U. Bank, S. Ansorge, J. Leukoc. Biol. 2001, 69, 177-90). Assim, Inibidores De Elastase
E Catepsina G Constituem Alvos Valiosos Para Candidatos Para Drogas Inéditos, Particularmente Para A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (Ohbayashi H, Epert Opin. Investig. Drugs2002, 11, 965-980).
Dos muitos inibidores de serina protease proteináceos ocorrentes, um é um peptídeo cíclico com 14 aminoácidos das sementes do girassol, denominado inibidor de tripsina do girassol (SFTI-1) (S. Luckett, R. Santiago Garcia, J. J. Barker, A. V. Konarev, P. R. Shewry, A. R. Clarke, R. L. Brady, J. Mol. Biol. 1999, 290, 525-533; Y.-Q. Long, S.-L. Lee, C-Y. Lin, I. J. Enyedy, S. Wang, P. Li, R. B. Dickson, P. P. Roller, Biorg. & Med. Chem. Lett.2001, 11, 2515-2519), que apresenta similaridade de seqüências e conformational com a alça reativa da tripsina da família Bowman-Birk de inibidores de serina protease. O inibidor adota uma conformação de β-hairpin quando ligado ao sítio ativo da β-tripsina bovina. SFTI-1 inibiu β-tripsina (KÍ<0,1 nM), catepsina G (KÍ<0,15 nM), elastase (Ki~105 μM), quimiotripsina (Ki~7,4 μM) e trombina (Ki~136mM). Foi ilustrado aqui uma abordagem para o projeto de inibidor que envolve o transplante da alça de β-hairpindo peptídeo naturalmente ocorrente para o modelo indutor de β-hairpin.Com base na estrutura em 3D bem definida dos miméticos de β-hairpin,é possível projetar bibliotecas de compostos que, finalmente, podem levar a inibidores inéditos mostrando perfis de especificidade diferentes no sentido de várias classes de proteases.
Peptídeos miméticos de β-hairpinligados com modelo foram descritos na literatura (D, Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, Adv. Med. Chem. 1999, 4, 1-68; J. A. Robinson, Syn. Lett. 2000, 4, 429-441), e peptidomiméticos fixados com modelo, inibidores de serina proteinase, e métodos para sua síntese foram descritos no Pedido de Patente Internacional W02003/054000 Al e em Descours A, Moehle K., Renard A, Robinson J. Chem. Bio. Chem 2002, 3, 318-323, mas as moléculas previamente divulgadas não apresentam alta seletividade e, particularmente, alta potência.
No entanto, a capacidade de gerar peptidomiméticos de β-hairpinusando-se métodos de síntese combinatorial e paralela foi estabelecida agora (L. Jiang, K. Moehle, B. Dhanapal, D. Obrecht, J. A. Robinson, Helv. Chim. Acta.2000, 83, 3097-3112).
Estes métodos permitem a síntese e a seleção de grandes bibliotecas miméticas de hairpinque, por sua vez, facilitam consideravelmente estudos de estrutura-atividade, e, portanto, a descoberta de novas moléculas com atividade inibidora de senna protease altamente potente e seletiva, biodisponibilidade oral, baixa atividade hemolítica relativamente a 10 células vermelhas do sangue humano e baixa toxicidade.
Os peptidomiméticos de β-hairpinda presente invenção são compostos da fórmula geral
sendo que 
é Gly ou o resíduo de um L-a-aminoácido, sendo que B é um resíduo de fórmula -NR20CH(R71)- ou o enantiômero de um dos grupos de Al a A69 como definido a seguir:
é um grupo de uma das fórmulas
R1 é H; alquila inferior; ou aril-alquila inferior; R2é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; (CH2)m(CHR61)sSR56 -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; (CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; 5 (CH2)O(CHR61)SCOOR57; -(CH2)O(CHR61)SCONR58R59; (CH2)O(CHR61)SPO(OR60)2; -(CH2)O(CHR61)SSO2R62; OU (CH2)0(CHR61)SC6H4R8; R3é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; (CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; 10 (CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; (CH2)O(CHR61)SCOOR57; -(CH2)O(CHR61)SCONR58R59; (CH2)O(CHR61)SPO(OR60)2; -(CH2)0(CHR61)S SO2R62; OU (CH2)0(CHR61)SC6H4R8; R4 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sSR56; - (CH2)m(CHR61)sNR33R34; (CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)ra(CHR61)sNR20CONR33R82; (CH2)P(CHR61)SCOOR57; -(CH2)P(CHR61)SCONR58R59; (CH2)P(CHR61)SPO(OR60)2; -(CH2)P(CHR61)S SO2R62; OU (CH2)0(CHR61)SC6H4R8; R5 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; (CH2)0(CHR61)SSR56; - (CH2)O(CHR61)SNR33R34; (CH2)O(CHR61)SOCONR33R75; -(CH2)O(CHR61)SNR20CONR33R82; (CH2)O(CHR61)SCOOR57; -(CH2)O(CHR61)SCONR58R59; (CH2)O(CHR61)SPO(OR60)2; -(CH2)O(CHR61)SSO2R62; OU (CH2)0(CHR61)SC6H4R8; R6 é H; alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; - (CH2)0(CHR61)SSR56; - (CH2)0(CHR6])SNR33R34; (CH2)O(CHR61)SOCONR33R75; -(CH2)O(CHR61)SNR20CONR33R82;- (CH2)O(CHR61)SCOOR57; -(CH2)O(CHR61)SCONR58R59; (CH2)O(CHR61)SPO(OR60)2; -(CH2)O(CHR61)SSO2R62; OU (CH2)0(CHR61)SC6H4R8; R7 é alquila; alquenila; -(CH2)q(CHR61)sOR55; (CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; (CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; (CH2)r(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; (CH2)r(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)r(CHR61)sC6H4R8; R8 é H; Cl; F; CF3; NO2; alquila inferior; alquenila inferior; arila; aril-alquila inferior; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)0(CHR61)sSR56; - (CH2)O(CHR61)NR33R34; -(CH2)O(CHR61)SOCONR33R75; (CH2)O(CHR61)SNR20CONR33R82; -(CH2)O(CHR61)SCOOR57; (CH2)O(CHR61)SCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; (CH2)O(CHR61)SSO2R62; OU -(CH2)O(CHR61)SCOR64; (CH2)O(CHR61)SSO2R62; OU -(CH2)O(CHR61)SC6H4R8; R12 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; (CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; (CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; (CH2)r(CHR61)sCOOR57; - (CH2)r(CHR61)sCONR58R59; (CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)s SO2R62; ou (CH2)r(CHR61)sC6H4R8; R13 é alquila; alquenila; -(CH2)q(CHR61)sOR55; (CH2)q(CHR61)sSR56; - (CH2)q(CHR61)sNR33R34; (CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82; (CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; (CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)s SO2R62; ou (CH2)q(CHR61)sC6H4R8; R14 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; (CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; (CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; (CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2;. (CH2)q(CHR61)sSOR62; ou -(CH2)q(CHR61)sC6H4R8; R15 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; (CH2)O(CHR61)SSR56; -(CH2)O(CHR61)SNR33R34; (CH2)O(CHR61)SOCONR33R75; -(CH2)O(CHR61)SNR20CONR33R82; (CH2)O(CHR61)SCOOR57; -(CH2)O(CHR61)SCONR58R59; (CH2)O(CHR61)SPO(OR60)2; -(CH2)0(CHR61)S SO2R62; OU (CH2)O(CHR61)SC5H4R8; R16 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; (CH2)O(CHR61)SSR56; - (CH2)O(CHR61)SNR33R34; (CH2)O(CHR61)SOCONR33R75; -(CH2)O(CHR61)SNR20CONR33R82; (CH2)O(CHR61)SCOOR57; -(CH2)O(CHR61)SCONR58R59; (CH2)O(CHR61)SPO(OR60)2; -(CH2)0(CHR61)S SO2R62; OU (CH2)O(CHR61)SC6H4R8; R17 é alquila; alquenila; -(CH2)q(CHR61)sOR55; (CH2)q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; (CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82; (CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; (CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)s SO2R62; ou (CH2)q(CHR61)sC6H4R8; R18 é alquila; alquenila; -(CH2)P(CHR61)SOR55; (CH2)P(CHR61), SR56; -(CH2)P(CHR61)SNR33R34; (CH2)P(CHR61)SOCONR33R75; -(CH2)P(CHR61)SNR20CONR33R82; (CH2)P(CHR61)SCOOR57; -(CH2)P(CHR61)SCONR58R59; (CH2)P(CHR61)SPO(OR60)2; -(CH2)P(CHR61)SSO2R62; OU (CH2)0(CHR61)SC6H4R8; R19 é alquila inferior; -(CH2)p(CHR61)sOR55; (CH2)P(CHR61)SSR56; -(CH2)P(CHR61)SNR33R34; (CH2)P(CHR61)SOCONR33R75; -(CH2)P(CHR61)SNR20CONR33R82; (CH2)P(CHR61)SCOOR57; -(CH2)P(CHR61)SCONR58R59; (CH2)P(CHR61)SPO(OR60)2; -(CH2)P(CHR61)SSO2R62; OU (CH2)0(CHR61)SC6H4R8; OU Ris e j^i9 considerados em conjunto podem formar: -(CH2)2_6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; R20 é H; alquila; alquenila; ou aril-alquila inferior; R21 é H; alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; - (CH2)0(CHR61)SSR56; - (CH2)O(CHR61)SNR33R34; (CH2)O(CHR61)SOCONR33R75; -(CH2)O(CHR61)SNR20CONR33R82; (CH2)O(CHR61)SCOOR57; -(CH2)O(CHR61)SCONR58R59; (CH2)O(CHR61)SPO(OR60)2; -(CH2)0(CHR61)S SO2R62; OU (CH2)0(CHR61)SC6H4R8; R22 é H; alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; - (CH2)0(CHR61)SSR56; - (CH2)O(CHR61)SNR33R34; (CH2)O(CHR61)SOCONR33R75; -(CH2)O(CHR61)SNR20CONR33R82; (CH2)O(CHR61)SCOOR57; -(CH2)O(CHR61)SCONR58R59; (CH2)O(CHR61)SPO(OR60)2; -(CH2)O(CHR61)SSO2R62; OU (CH2)0(CHR61)SC6H4R8; R23 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; (CH2)0(CHR61)SSR56; - (CH2)O(CHR61)SNR33R34; (CH2)O(CHR61)SOCONR33R75; -(CH2)O(CHR61)SNR20CONR33R82; (CH2)O(CHR61)SCOOR57; -(CH2)O(CHR61)SCONR58R59; (CH2)O(CHR61)SPO(OR60)2; -(CH2)O(CHR61)SSO2R62; OU (CH2)0(CHR61)SC5H4R8; R24 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; (CH2)0(CHR61)SSR56; -(CH2)0(CHR61)SNR33R34; (CH2)O(CHR61)SOCONR33R75; -(CH2)O(CHR61)SNR20CONR33R82; (CH2)O(CHR61)SCOOR57; -(CH2)O(CHR61)SCONR58R59; (CH2)O(CHR61)SPO(OR60)2; -(CH2)O(CHR61)SSO2R62; OU (CH2)0(CHR61)SC6H4R8; R25 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; (CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; (CH2)O(CHR61)SCOOR57; -(CH2)O(CHR61)SCONR58R59; (CH2)O(CHR61)SPO(OR60)2; -(CH2)O(CHR61)SSO2R62; OU (CH2)0(CHR61)SC6H4R8; R26 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; (CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; (CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; (CH2)O(CHR61)SCOOR57; -(CH2)O(CHR61)SCONR58R59; (CH2)O(CHR61)SPO(OR60)2; -(CH2)0(CHR61)S SO2R62; OU (CH2)0(CHR61)SC6H4R8; OU R25 e R26 considerados em conjunto podem formar: -(CH2)2.6-; -(CH2)rO(CH2)r; -(CH2)rS(CH2)r; ou -(CH2)rNR57(CH2)r-; R27 é H; alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; - (CH2)0(CHR61)SSR56; -(CH2)O(CHR61)SNR33R34; -(CH2)O(CHR61)SCOOR57; - (CH2)O(CHR61)SCONR58R59; -(CH2)O(CHR61)SOCONR33R75; (CH2)O(CHR61)SNR20CONR33R82; -(CH2)O(CHR61)SPO(OR60)2; (CH2)O(CHR61)SSO2R62; OU -(CH2)0(CHR61)SC6H4R8; R28 é alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)s-OR55; (CH2)0(CHR61)SSR56; -(CH2)0(CHR61)SNR33R34; (CH2)O(CHR61)SOCONR33R75; -(CH2)O(CHR61)SNR20CONR33R82; (CH2)O(CHR61)SCOOR57; -(CH2)O(CHR61)SCONR58R59; (CH2)O(CHR61)SPO(OR60)2; -(CH2)O(CHR61)SSO2R62; OU (CH2)0(CHR61)SC6H4R8; R29 é alquila; alquenila; -(CH2)0(CHR61)SOR55; (CH2)O(CHR61)SSR56; - (CH2)0(CHR61)SNR33R34; (CH2)O(CHR61)SOCONR33R75; -(CH2)O(CHR61)SNR20CONR33R82; (CH2)O(CHR61)SCOOR57; -(CH2)O(CHR61)SCONR58R59; (CH2)O(CHR61)SPO(OR60)2; -(CH2)0(CHR61)S SO2R62; OU (CH2)0(CHR61)SC6H4R8; R30 é H; alquila; alquenila; ou aril-alquila inferior; R31 é H; alquila; alquenila; -(CH2)P(CHR61)SOR55; - (CH2)P(CHR61)SNR33R34; -(CH2)P(CHR61)SOCONR33R75; (CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)O(CHR61)SCOOR57; (CH2)O(CHR61)SCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; (CH2)O(CHR61)SSO2R62; OU -(CH2)O(CHR61)SC6H4R8; R32 é H; alquila inferior; ou aril-alquila inferior; R33 é H; alquila, alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; (CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)sCOR64; -(CH2)O(CHR61)S- CONR5SR59, -(CH2)O(CHR61)SPO(OR60)2; -(CH2)O(CHR61)S SO2R62; OU - (CH2)0(CHR61)SC6H4R8; R34 é H; alquila inferior; arila, ou aril-alquila inferior; R33 E R34considera(ios em conjunto podem formar: -(CH2)2_6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; R35 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; (CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)P(CHR61)SCOOR57; (CH2)P(CHR61)SCONR58R59; - (CH2)P(CHR61)SPO(OR60)2; (CH2)P(CHR61)SSO2R62; OU -(CH2)P(CHR61)SC6H4R8; R36 é H, alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; - (CH2)P(CHR61)SNR33R34; -(CH2)P(CHR61)SOCONR33R75; (CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)P(CHR61)SCOOR57; (CH2)P(CHR61)SCONR58R59; - (CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; (CH2)P(CHR61)SSO2R62; OU -(CH2)0(CHR61)S CÔHIR8; R37 é H; F; Br; Cl; NO2; CF3; alquila inferior; - (CH2)P(CHR61)SOR55; - (CH2)P(CHR61)SNR33R34; (CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)P(CHR61)SNR20CONR33R82; (CH2)O(CHR61)SCOOR57; -(CH2)O(CHR61)SCONR58R59; (CH2)O(CHR61)SPO(OR60)2; -(CH2)O(CHR61)SSO2R62; OU -(CH2)0(CHR61)S C6H4R8; R38 é H; F; Br; Cl; NO2; CF3; alquila; alquenila; - (CH2)P(CHR61)SOR55; - (CH2)P(CHR61)SNR33R34; (CH2)P(CHR61)SOCONR33R75; -(CH2)P(CHR61)SNR20CONR33R82; (CH2)O(CHR61)SCOOR57; -(CH2)O(CHR61)SCONR58R59; (CH2)O(CHR61)SPO(OR60)2; -(CH2)O(CHR61)SSO2R62; OU (CH2)0(CHR61)SC6H4R8; R39 é H; alquila; alquenila; ou aril-alquila inferior; R40 é H; alquila; alquenila; ou aril-alquila inferior; R41 é H; F; Br; Cl; NO2; CF3; alquila; alquenila; - (CH2)P(CHR61)SOR55; -(CH2)P(CHR61)SNR33R34; (CH2)P(CHR61)SOCONR33R75; -(CH2)P(CHR61)SNR20CONR33R82; (CH2)O(CHR61)SCOOR57; -(CH2)O(CHR61)SCONR58R59; (CH2)O(CHR61)SPO(OR60)2; -(CH2)O(CHR61)SSO2R62; OU -(CH2)0(CHR61)S C6H4R8; R42 é H; F; Br; Cl; NO2; CF3; alquila; alquenila; - (CH2)P(CHR61)SOR55; - (CH2)P(CHR61)SNR33R34; (CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; (CH2)O(CHR61)SCOOR57; -(CH2)O(CHR61)SCONR58R59; (CH2)O(CHR61)SPO(OR60)2; -(CH2)O(CHR61)SSO2R62; OU (CH2)0(CHR61)SC6H4R8; R43 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - 19 (CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; (CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; (CH2)O(CHR61)SCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; (CH2)O(CHR61)SSO2R62; OU -(CH2)0(CHR61)S QH4R8; R44 é alquila; alquenila; -(CH2)r(CHR61)sOR55; - (CH2)r(CHR61)sSR56; -(CH2)r(CHR61)sNR33R34; -(CH2)r(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)r(CHR51)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; (CH2)r(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; (CH2)r(CHR61)sSO2R62; ou -(CH2)r(CHR61)sC6H4R8; R45 é H; alquila; alquenila; -(CH2)o(CHR61)sOR55; - (CH2)O(CHR61)SSR56; - (CH2)O(CHR61)SNR33R34; (CH2)O(CHR61)SOCONR33R75; -(CH2)O(CHR61)SNR20CONR33R82; (CH2)O(CHR61)SCOOR57; -(CH2)S(CHR61)SCONR58R59; (CH2)S(CHR61)SPO(OR60)2; -(CH2)S(CHR61)S SO2R62; OU (CH2)S(CHR61)SC6H4R8; R46 é H; alquila; alquenila; ou -(CH2)O(CHR61)PC6H4R8; R47 é H; alquila; alquenila; ou -(CH2)o(CHR61)sOR55; R48 é H; alquila inferior; alquenila inferior; ou aril-alquila inferior; R49 é H; alquila; alquenila; -(CHR61)SCOOR57; (CHR61)SCONR58R59; (CHR61)SPO(OR60)2; -(CHR61)SSOR62; OU - (CHR61)SC6H4R8; R50 é H; alquila inferior; ou aril-alquila inferior; R51 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; (CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; (CH2)O(CHR61)SCOOR57; -(CH2)O(CHR61)SCONR58R59; (CH2)O(CHR61)PPO(OR60)2; -(CH2)P(CHR61)S SO2R62; OU (CH2)P(CHR61)SC6H4R8; R52 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; (CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; (CH2)O(CHR61)SCOOR57; -(CH2)O(CHR61)SCONR58R59; (CH2)O(CHR61)PPO(OR60)2; -(CH2)P(CHR61)SSO2R62; OU (CH2)P(CHR61)SC6H4R8; R53 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sSR56; - (CH2)m(CHR61)sNR33R34; (CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; (CH2)O(CHR61)SCOOR57; -(CH2)O(CHR61)SCONR58R59; (CH2)O(CHR61)PPO(OR60)2; -(CH2)P(CHR61)SSO2R62; OU (CH2)P(CHR61)SC6H4R8; R54 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; (CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)COOR57; (CH2)O(CHR61)SCONR58R59; OU -(CH2)0(CHR61)SC6H4R8; R55 é H; alquila inferior; alquenila inferior; aril-alquila inferior; -(CH2)m(CHR61)sOR57; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63; (CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; (CH2)O(CHR61)S-COR64; - (CH2)O(CHR61)COOR57; OU (CH2)O(CHR61)SCONR58R59; R56 é H; alquila inferior; alquenila inferior; aril-alquila inferior; -(CH2)m(CHR61)sOR57; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63; (CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; (CH2)O(CHR61)S-COR64; OU -(CH2)O(CHR61)SCONR58R59; R57 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila alquila inferior; ou heteroarila alquila inferior; R58 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila; heteroarila; aril-alquila inferior; ou heteroaril- alquila inferior; R5 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila; heteroarila; aril-alquila inferior; ou heteroaril- alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto podem formar: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; R60 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila; ou aril- alquila inferior; R61 é alquila; alquenila; arila; heteroarila; aril-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior; -(CH2)mOR55; -(CH2)mNR33R34; (CH2)mOCONR75R82; -(CH2)mNR20CONR78R82; - (CH2)oCOOR37; - (CH2)ONR58R59; OU -(CH2)OPO(COR60)2; R62 é alquila inferior; alquenila inferior; arila, heteroarila; ou aril-alquila inferior; R63 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila, heteroarila; aril-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior; -COR64; -COOR57; - CONR58R59; -SO2R62; OU -PO(OR60)2; R34 e R63 considerados em conjunto podem formar: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; R64 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila; heteroarila; aril-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior; -(CH2)P(CHR61)SOR65; - (CH2)P(CHR61)SSR66; OU -(CH2)P(CHR61)SNR34R63; (CH2)P(CHR61)SOCONR75R82;-(CH2)P(CHR61)SNR20CONR78R82; R65 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila, aril-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior; - COR57; -COOR57; ou -CONR58R59; R66é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila; aril-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior; ou -CONR58R59; m é 2-4; o é 0-4; p é 1-4; q é 0-2; r é 1 ou 2; s é 0 ou 1; Z é uma cadeia de 11 resíduos de aminoácidos a, sendo que as posições de referidos resíduos de aminoácidos em referida cadeia são contadas partindo do aminoácido N-terminal, com o que estes resíduos de aminoácidos são, dependendo de sua posição nas cadeias, Gly, Pro, Pro(4NHCOPhe) ou de fórmula -A-CO-, ou de fórmula -B-CO-, ou de um dos tipos C: -NR20CH(R72)CO-; D: -NR20CH(R73)CO-; E: -NR20CH(R74)CO-; F: -NR20CH(R84)CO-; e H: -NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-; -NR20-CH(CO-)-(CH2)PSS(CH2)P-CH(CO-)-NR20-; -NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; e - NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR2()(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; R71 é alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)P(CHR61)SOR75; -(CH2)P(CHR61)SSR75; -(CH2)P(CHR61)SNR33R34; (CH2)P(CHR61)SOCONR33R75; - (CH2)P(CHR61)SNR20CONR33R82; (CH2)O(CHR61)SCOOR75; -(CH2)PCONR58R59; -(CH2)PPO(OR62)2; (CH2)PSO2R62; OU -(CH2)O-C6R67R68R69R70R76; R72 é H, alquila inferior; alquenila inferior; (CH2)P(CHR61)SOR85; OU -(CH2)P(CHR61)SSR85; R73 é -(CR86R87)OR77; - (CH2)rO(CH2)oR77; -(CH2)rS(CH2)oR77; ou -(CH2)rNR20(CH2)oR77; R74 é -(CH2)PNR78R79; -(CH2)PNR77R80; (CH2)PC(=NR80)NR78R79; - (CH2)PC(=NOR50)NR78R79; (CH2)PC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)pNR80C(=NR80)NR78R79; (CH2)pN=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)pC6H4NR78R79; -(CH2)pC6H4NR77R80; - (CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)PC6H4C(=NOR50)NR78R79; (CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; - (CH2)pC6H4N=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rO(CH2)mNR78R79; (CH2)rO(CH2)mNR77R80; -(CH2)rO(CH2)pC(=NR80)NR78R79; (CH2)rO(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; - (CH2)rO(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79; (CH2)rO(CH2)mN=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rO(CH2)pC6H4CNR78R79; - (CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; (CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; (CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; (CH2)rO(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR78R79; (CH2)rS(CH2)mNR77R80; -(CH2)rS(CH2)pC(=NR80)NR78R79; (CH2)rS(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; - (CH2)rS(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79; (CH2)rS(CH2)mN=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rS(CH2)pC6H4CNR78R79; - (CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NR8())NR78R79; (CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; (CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; (CH2)rS(CH2)pC6H4NRS0C(=NR80)NR78R79; -(CH2)PNR80COR64; (CH2)PNR80COR77; -(CH2)PNR80CONR78R79; -(CH2)PC6H4NR80CONR78R79; ou -(CH2)pNR20CO-[(CH2)u-X]rCH3 sendo que X é -O-; -NR20-, ou -S-; u é 1- 3, e t é 1-6; R75 é alquila inferior; alquenila inferior; ou aril-alquila inferior; R33 E R75 considerados em conjunto podem formar: -(CH2)2_6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; R75e R82 considerados em conjunto podem formar: -(CH2)2_6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; R76 é H; alquila inferior; alquenila inferior; aril-alquila inferior; -(CH2)oOR72; -(CH2)OSR72; -(CH2)ONR33R34; -(CH2)oOCONR33R75; - (CH2)ONR20CONR33R82; -(CH2)OCOOR75; -(CH2)OCONR58R59; (CH2)OPO(OR60)2; -(CH2)PSO2R62; OU -(CH2)OCOR64; R77 é -C6R67R68R69R70R76; OU um grupo heteroarila de uma das fórmulas
R78 é H; alquila inferior; arila; ou aril-alquila inferior; R78 E R82 considerados em conjunto podem formar: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; R79 é H; alquila inferior; arila; ou aril-alquila inferior; ou R78 e R79, considerados em conjunto, podem ser -(CH2)2.7-; - (CH2)2O(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; R80 é H; ou alquila inferior; R81 é H; alquila inferior; ou aril-alquila inferior; R82 é H; alquila inferior; arila; heteroarila; ou aril-alquila inferior; R33e j^82 considerados em conjunto podem formar: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; R83 é H; alquila inferior; arila; ou -NR78R79; R84 é -(CH2)m(CHR61)sOH; -(CR86R87)pOR80; (CR86R87)pCOOR80; -(CH2)m(CHR61)sSH; -(CR86R87)pSR80; (CH2)PCONR78R79; -(CH2)PNR80CONR78R79; -(CH2)pC5H4CON (CR86R87)OPO(OR60)2; - (CR86R87)PSO2R60; -(CR86R87)PSOR60; (CH2)m(CHR61)sOPO(OR60)2>; ou - (CH2)m(CHR61)s OSO2R60; R85 é alquila inferior; ou alquenila inferior; R86 é H; alquila inferior, sendo que H pode eventualmente ser substituído por halogênio; ou halogênio; R87 é H; alquila inferior, sendo que H pode eventualmente ser substituído por halogênio; ou halogênio; com a condição de que em referida cadeia de 11 resíduos de aminoácidos α Z se n for 11, os resíduos de aminoácidos nas posições de 1 a 11 são: PI: de tipo C ou de tipo D ou de tipo E ou de tipo F; P2: de tipo C ou de tipo D ou de tipo E, ou de tipo F; P3: ou de tipo C, de tipo F, ou o resíduo é Gly; P4: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo F, ou de tipo E, ou o resíduo é Gly ou Pro; P5: de tipo E, ou de tipo C, ou de tipo F, ou o resíduo é Gly ou Pro; P6: de tipo D, ou de tipo F, ou de tipo E ou de tipo C, ou o resíduo é Gly ou Pro; P7: de tipo C, ou de tipo E, ou de tipo F, ou de fórmula -A- CO-, ou o resíduo é Gly ou Pro; P8: de tipo D, ou de tipo C, ou de tipo F, ou de fórmula -A- CO, ou o resíduo é Gly ou Pro ou Pro(4NHCOPhe); P9: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo E, ou de tipo F; P10: de tipo D, ou de tipo C, ou de tipo F, ou de tipo E; e PI 1: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo E, ou de tipo F; ou P2 e P10, considerados em conjunto, podem formar um grupo de tipo H; e com a condição adicional de que se o modelo para DProLPro, os resíduos de aminoácidos nas posições de Pl a Pll são diferentes de Pl: Arg P2: Cys, ligado com Cys na posição P10 por uma ponte dissulfeto P3: Thr P4: Lys P5: Ser P6: Ile P7: Pro P8: Pro P9: Ile PIO: Cys, ligado com Cys na posição P10 por uma ponte dissulfeto; e Pll:Phe e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
De acordo com a presente invenção estes peptidomiméticos de β-hairpinpodem ser preparados por meio de um processo que compreende (a) acoplamento de um suporte sólido funcionalizado apropriadamente com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, encontra-se na posição 5, 6 ou 7, qualquer grupo funcional que pode estar presente em referido derivado de aminoácido N-protegido também pode ser protegido apropriadamente; (b) remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido; (c) acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, encontra-se uma posição mais próxima do resíduo de aminoácido N-terminal, qualquer grupo funcional que pode estar presente em referido derivado de aminoácido N-protegido também pode ser protegido apropriadamente; (d) remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido; (e) repetição das etapas (c) e (d) até que o resíduo de aminoácido N-terminal tenha sido introduzido; (f) acoplamento do produto assim obtido com um composto da fórmula geral
é como definido acima e X é um grupo N-protetor ou, altemativamente, se 
deve ser grupo (al) ou (a2), acima, (fa) acoplamento do produto obtido na etapa (e) com um derivado apropriadamente N-protegido de um aminoácido da fórmula geral HOOC-B-H III ou HOOC-A-HIV sendo que B e A são como definido acima, qualquer grupo funcional que pode estar presente em referido derivado de aminoácido N-protegido também pode ser protegido apropriadamente; (fb) remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido; e (fc) acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido de um aminoácido da fórmula geral IV acima e, respectivamente, III, qualquer grupo funcional que pode estar presente em referido derivado de aminoácido N-protegido também pode ser protegido apropriadamente; e, respectivamente, se
deve ser grupo (a3), acima, (fa’) acoplamento do produto obtido na etapa (e) com um derivado apropriadamente N-protegido de um aminoácido da fórmula geral III acima, qualquer grupo funcional que pode estar presente em referido derivado de aminoácido N-protegido também pode ser protegido apropriadamente; (fb’) remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido; e (fc’) acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido de um aminoácido da fórmula geral III acima, qualquer grupo funcional que pode estar presente em referido derivado de aminoácido N-protegido também pode ser protegido apropriadamente; (g) remoção do grupo N-protetor do produto obtido na etapa (f) ou (fc) ou (fc’); (h) acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, encontra-se na posição 11, qualquer grupo funcional que pode estar presente em referido derivado de aminoácido N-protegido também pode ser protegido apropriadamente; (i) remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido; (j) acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, encontra-se uma posição mais além da posição 11, qualquer grupo funcional que pode estar presente em referido derivado de aminoácido N- protegido também pode ser protegido apropriadamente; (k) remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido; (l) repetição das etapas (j) e (k) até que todos os resíduos de aminoácidos fossem introduzidos; (m) se desejado, desproteção seletiva de um ou vários grupo(s) funcionais protegidos presentes na molécula e substituição apropriada do(s) grupo(s) reativos assim liberados; (n) se desejado, formação de uma ligação inter-filamentos entre cadeias laterais de resíduos de aminoácidos apropriados nas posições 2 e 10; (o) destacamento do produto assim obtido do suporte sólido; (p) ciclização do produto clivado do suporte sólido; (q) remoção de quaisquer grupos protetores presentes em grupos funcionais de quaisquer membros da cadeia de resíduos de aminoácidos e, se desejado, qualquer/quaisquer grupo(s) protetor(es) que podem estar presentes adicionalmente na molécula; e (r) se desejado, conversão do produto assim obtido a um sal farmaceuticamente aceitável ou conversão de um sal farmaceuticamente aceitável, ou inaceitável, assim obtido ao composto livre correspondente de fórmula I ou em um sal diferente, farmaceuticamente aceitável.
Altemativamente, os peptidomiméticos da presente invenção 15 podem ser preparados por meio de (a’) acoplamento de um suporte sólido funcionalizado apropriadamente com um composto da fórmula geral
é como definido acima e X é um grupo N-protetor ou, altemativamente, se
deve ser grupo (al) ou (a2), acima, (a’a) acoplamento de referido suporte sólido apropriadamente funcionalizado com um derivado apropriadamente N-protegido de um aminoácido da fórmula geral HOOC-B-HIII ou HOOC-A-HIV sendo que B e A são como definido acima, qualquer grupo funcional que pode estar presente em referido derivado de aminoácido N-protegido também pode ser protegido apropriadamente; (a’b) remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido; e (a’c) acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido de um aminoácido da fórmula geral IV acima e, respectivamente, III, qualquer grupo funcional que pode estar presente em referido derivado de aminoácido N-protegido também pode ser protegido apropriadamente; e, respectivamente, se
deve ser grupo (a3), acima, (a’a’) acoplamento de referido suporte sólido apropriadamente funcionalizado com um derivado apropriadamente N-protegido de um aminoácido da fórmula geral III acima, qualquer grupo funcional que pode estar presente em referido derivado de aminoácido N-protegido também pode ser protegido apropriadamente; (a’b’) remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido; e (a’c’) acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido de um aminoácido da fórmula geral III acima, qualquer grupo funcional que pode estar presente em referido derivado de aminoácido N-protegido também pode ser protegido apropriadamente; (b’) remoção do grupo N-protetor do produto obtido na etapa (a’), (a’c) ou (a’c’); (c’) acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, encontra-se na posição 11, qualquer grupo funcional que pode estar presente em referido derivado de aminoácido N-protegido também pode ser protegido apropriadamente; (d’) remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido; (e’) acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, encontra-se uma posição mais além da posição 11, qualquer grupo funcional que pode estar presente em referido derivado de aminoácido N- protegido também pode ser protegido apropriadamente; (f) remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido; (g’) repetição das etapas (e’) e (f) até que todos os resíduos de aminoácidos fossem introduzidos; (h’) se desejado, desproteção seletiva de um ou vários grupo(s) funcionais protegidos presentes na molécula e substituição apropriada do(s) grupo(s) reativos assim liberados; (F) se desejado, formação de uma ligação inter-filamentos entre cadeias laterais de resíduos de aminoácidos apropriados nas posições 2 e 10; (j’) destacamento do produto assim obtido do suporte sólido; (k’) ciclização do produto clivado do suporte sólido; (F) remoção de quaisquer grupos protetores presentes em grupos funcionais de quaisquer membros da cadeia de resíduos de aminoácidos e, se desejado, qualquer/quaisquer grupo(s) protetor(es) que podem estar presentes adicionalmente na molécula; e (m’) se desejado, conversão do produto assim obtido a um sal farmaceuticamente aceitável ou conversão de um sal farmaceuticamente 33 aceitável, ou inaceitável, assim obtido ao composto livre correspondente de fórmula I ou em um sal diferente, farmaceuticamente aceitável.
Os peptidomiméticos da presente invenção também podem ser enantiômeros dos compostos de fórmula I. Estes enantiômeros podem ser preparados por meio de uma modificação dos processos indicados acima em que se usa enantiômeros de todos os materiais de partida quirais.
Como usado nesta descrição, o termo "alquila", considerado sozinho ou em combinações, indica radicais hidrocarboneto saturados, de cadeia reta ou ramificada apresentando até 24, de preferência, até 12, átomos de carbono. De maneira análoga, o termo "alquenila" indica radicais hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada apresentando até 24, de preferência, até 12, átomos de carbono e contendo pelo menos uma ou, dependendo do comprimento da cadeia, até quatro duplas ligações olefínicas. O termo "inferior" indica radicais e compostos apresentando até 6 átomos de carbono. Assim, por exemplo, o termo "alquila inferior" indica radicais hidrocarboneto saturados, de cadeia reta ou ramificada apresentando até 6 átomos de carbono, como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, s-butila, isobutila, t-butila e análogos. O termo "arila" indica radicais hidrocarboneto carbocíclicos aromáticos contendo um ou dois anéis de seis membros, como fenila ou naftila, que pode ser substituído por até três substituintes, como Br, Cl, F, CF3, NO2, alquila inferior ou alquenila inferior. O termo "heteroarila" indica radicais heterocíclicos aromáticos contendo um ou dois anéis com cinco e/ou seis membros, sendo que pelo menos um deles contém até três heteroátomos selecionados do grupo que consiste de O, S e N e referidos anel/anéis sendo opcionalmente substituídos; exemplos representativos de referidos radicais heteroarila opcionalmente substituídos são indicados acima em conexão com a definição de R77.
O elemento estrutural -A-CO- indica blocos construtivos de aminoácidos que, em combinação com o elemento estrutural -B-CO- formam modelos (al) e (a2). O elemento estrutural -B-CO- forma, em combinação com outro elemento estrutural -B-CO- modelo (a3). O padrão (a3) é menos preferido na fórmula I. Modelos de (a) até (p) constituem blocos construtivos que apresentam uma ponta N e uma ponta C orientada no espaço de tal forma que a distância entre estes dois grupos podem situar-se entre 4,0-5,5A. A cadeia peptídica Z é ligada à ponta C e à ponta N dos modelos de (a) até (p) via as pontas N e C correspondentes de tal forma que o modelo e a cadeia formam uma estrutura cíclica, como aquela ilustrada na fórmula I. Num caso como aqui, em que a distância entre as pontas N e C do modelo se encontram entre 4,0-5,5 A o modelo induzirá a rede de ligações H necessária para a formação de uma conformação em β- hairpin na cadeia peptídica Z. Assim, modelo e cadeia peptídica formam um mimético de β-hairpin.
A conformação de β-hairpin é altamente relevante para a atividade inibidora de senna protease dos miméticos de β-hairpinda presente invenção. As propriedades conformacionais estabilizadoras de β-hairpindos modelos de (a) até (p) desempenham um papel-chave não só para a atividade inibidora seletiva, mas também para o processo de síntese definido acima, como incorporação dos modelos no início ou próximo do meio dos precursores peptídicos protegidos lineares, incrementa significativamente os rendimentos da ciclização. Blocos construtivos de A1-A69 pertencem a uma classe de aminoácidos em que a ponta N é uma amina secundária que faz parte de um anel. Entre os aminoácidos codificados geneticamente, apenas a prolina enquadra-se nesta classe. A configuração de blocos construtivos de Al até A69 é (D), e eles são combinados com um bloco construtivo -B-CO- com uma configuração (L). Combinações preferidas de modelos (al) são -DA1- CO-LB-CO- até DA69-CO-LB-CO-. Assim, por exemplo, DPro-LPro constitui o protótipo de modelos (al). Menos preferidas, mas possíveis, são combinações -LA1-CO-DB-CO- até -LA69-CO-DB-CO- formando modelos (a2). Assim, por exemplo, LPro- DPro constitui o protótipo do modelo (a2). #30
Deve-se considerar que blocos construtivos de -Al-CO- até - A69-CO- em que A apresenta configuração (D), portam um grupo R1 na posição a-posição com relação à ponta N. Os valores preferidos para R1 são H e alquila inferior, sendo que os valores mais preferidos para R1 são H e metila. Aqueles com prática na técnica haverão de reconhecer que A1-A69 são mostrados em configuração (D) que, para R1 é H e metila, corresponde à configuração (R). Dependendo da prioridade de outros valores para R1 de acordo com as regras de Cahn, Ingold e Prelog, esta configuração também pode ter que ser expressa como (S).
Adicionalmente, a R1 blocos construtivos de -Al-CO- até - A69-CO- podem portar um substituinte adicional indicado como de R2 a R17. Este substituinte adicional pode ser H, e se for diferente de H, ele é, de preferência, um grupo aromático ou alifático de tamanho pequeno a médio. Exemplos de valores preferidos para de R2 a R17 são: R2: H; alquila inferior; alquenila inferior; (CH2)mOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); (CH2)mSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); (CH2)mNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; OU - (CH2)2NR57(CH2)2-; R57: H; OUalquila inferior); (CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-;(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CFkh-ó-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-Ó-; - (CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CEfejoSChR62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CIHbjqCôEUR8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcoxi inferior). R3: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CFk^CXCFfeh-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CFtjoSChR62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CFbjqCeEUR8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R4: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(012)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CFfeh-ó-; -(CEk^CXCEfeh-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64(sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(012)2-6-; (CFfe^CXCFkX; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(O^oSChR62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CFhjnCóFLiR8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcoxi inferior). R5: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)OSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-Ó-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; R57: sendo que H; ou alquila inferior); (CH2)ONR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CF^h-ó-; -(CFkhCXCFth-; - (CH2)2S(CH2)r; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)oN(R20)COR64(sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila; alquenila; arila; e aril-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior); - (CH2)OCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); - (CH2)OCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: - (CH2)2-6-; -(CH2)2θ(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CFtjqCeFUR8(sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcoxi inferior). R6: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)OSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)ONR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)ONR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CEkjoCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CFhh-ó-; -(CFkhCXCFhh-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CFfejoSChR62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CFfejciCóFUR8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcoxi inferior). - R7: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)qOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CFk^CXCFbh-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)qOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)qNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)qN(R20)COR64(sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)rCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)rPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); (CH2)rSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH^qCôFUR8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R8; H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; - (CH2)OOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); (CH2)OSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); - (CH2)ONR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; OU - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)r; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)ONR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); - (CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcoxi inferior). R9: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)OSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64(sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CFfejoSChR62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CFbjqCôEUR8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcoxi inferior). R10: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)OSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)<>NR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)r; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)OOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2θ(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CFfeh-ó-; - (CH2)2θ(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64(sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CFhh-ó-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CF^joSChR62(sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)CIC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcoxi inferior). R11: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CFfeh-óS -(CFfehCXCIHfeh-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6S -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)OSC)2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CfbjqCôHqR8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R12: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CFfehCXCFfeh-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)rCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)rCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)rPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CEbjqCóEUR8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcoxi inferior). R13: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)qOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CH2)2.6-_; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)r; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)qOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)qNR20CONR33R82(sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)qN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CFfejrCOO57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CF^h-ó-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)rPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CFkjrSChR62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CFkjcjCeFUR8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R14: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CJhjmOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(012)2-6-; -(CFfehCXCFfeh-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; alquila inferior; R54: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CFfeh-ó-; -(CH2)2θ(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R50: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CFtjqCôFLiR8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcoxi inferior). R15: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)UOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CFfejoSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)ONR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CF^h-ó-; -(CFthCXCFth-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)r; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)ONR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(012)2-6-; -(CF^CXCF^-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior)sendo que se prefere particularmente NR20COalquila inferior (R20=H; ou alquila inferior); -(CH2)oCOC)R57(sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CFfeh-ó-; -(CFfehCXCFfeh-; - 47 (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH^qCóEUR8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcoxi inferior). R16: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)OSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)ONR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcoxi inferior). R17: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)qOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CEfeh-ó-; -(CFfehCXCIHfeh-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)qOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)qNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)qN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)rCOOR57(sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(Ctb^-óS -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)rPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CFtjrSChR62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CF^CÓFUR8(sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcoxi inferior).
Entre os blocos construtivos de Al a A69 prefere-se os seguintes: A5 com R2 sendo H, A8, A22, A25, A38 com R2 sendo H, A42, A47 e A50, Os mais preferidos são blocos construtivos de tipo A8':
A6 sendo que R20 é H ou alquila inferior; e R64 é alquila; alquenila; [(CH2)U- X]tCH3, sendo que X é -O-, -NR20 ou -S-, u é 1-3 e t é 1-6; arila; aril-alquila inferior; ou heteroaril-alquila inferior; particularmente aqueles em que R64 é n-hexila (A8'-l); n-heptila (A8'-2); 4-(fenil)benzila (A8'-3); difenilmetila (A8'-4); 3-amino-propila (A8'-5); 5-amino-pentila (A8'-6); metila (A8'-7); etila (A8'-8); isopropila (A8'-9); isobutila (A8'-10); n-propila (A8-11); ciclo- hexila (A8-12); ciclo-hexilmetila (A8-13); n-butila (A8'-14); fenila (A8'-15); benzila (A8'-16); (3-indolil)metila (A8’-17); 2-(3-indolil)etila (A8’-18); (4- fenil)fenila (A8’-19); n-nonila (A8’-20); CH3-OCH2CH2-OCH2- e CH3- (OCH2CH2)2-OCH2-.
Bloco construtivo A70 pertence à classe de aminoácidos α substituídos em α de cadeia aberta, blocos construtivos A71 e A72 aos análogos de aminoácidos β correspondentes e blocos construtivos A73-A104 aos análogos cíclicos de A70. Referidos aminoácidos mostraram que restringem pequenos peptídeos em conformações de volta invertida bem definida ou conformações em forma de U (C. M. Venkatachalam, Biopolymers,1968, 6, 1425-1434; W. Kabsch, C Sander, Biopolymers1983, 22, 2577). Referidos blocos construtivos ou modelos são idealmente adequados para a estabilização de conformações em β-hairpinem alças peptídicas (D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Constructive Blocks and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med Chem. 1999, Vol. 4, 1-68; P. Balaram, "Non-standard amino acids in peptide design and protein engineering", Curr. Opin. Struct. Biol. 1992, 2, 845-851; M. Crisma, G. Valle, C. Toniolo, S. Prasad, R. B. Rao, P. Balaram, "β-tum conformations in crystal structures of model peptides containing α,α- disubstituted amino acids", Biopolymers 1995, 35, 1-9; V. J. Hruby, F. Al- Obeidi, W. Kazmierski, Biochem. J. 1990, 268, 249-262).
Mostrou-se que, tanto enantiômeros de blocos construtivos - A70-CO- a A104-CO- em combinação com um bloco construtivo -B-CO- com uma configuração L podem estabilizar e induzir eficientemente conformações em β-hairpin(D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Constructive Blocks and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med Chem. 1999, Vol. 4, 1-68; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schonholzer, K. Muller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696; D. Obrecht, U. Bohdal, J. Daly, C. Lehmann, P. Schonholzer, K. Muller, Tetrahedron 1995, 51, 10883-10900; D. Obrecht, C. Lehmann, C. Ruffieux, P. Schonholzer, K. Muller, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 1567- 1587; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schonholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, H. Karajiannis, C. Lehmann, P. Schonholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995,78, 703-714).
Assim, para os fins da presente invenção, modelos (al) também podem consistir de -A70- CO- a A104-CO- sendo que bloco construtivo de A70 a A104 tem configuração (D) ou (L), em combinação com um bloco construtivo -B-CO- com configuração (L).
Valores preferidos para R20 em de A70 a A104 são H ou alquila inferior, sendo que metila é o mais preferido. Valores preferidos para R18, R19 e de R21 a R29 nos blocos construtivos de A70 a A104 são os seguintes: R18: alquila inferior. R19: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)pOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)pNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CF^h-ó-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CFfejpCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-Ó-; - (CFkhfXCF^h-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R50: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CFfejpSChR62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CFkjoCôFUR8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcoxi inferior). R21: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)OSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CF^CXCFkV; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)ONR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)r; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); (CEfejoSC^R62(sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou (CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcoxi inferior). R22: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)OSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)<>NR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CEfeh-ó-; -(CEk^CXCEfeh-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)ONR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CE^h-ó-; -(CEk^CXCEkh-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64(sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R23: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CffejoSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)ONR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto, formam: -(CHzh-eS -(CHihOCCHzh-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)ONR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior)sendo que se prefere particularmente NR20COalquila inferior (R20=H; ou alquila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2θ(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CFfejoSChR62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CI^jqCôEUR8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcoxi inferior); R24: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)OSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)<>NR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)ONR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior)sendo que se prefere particularmente NR20COalquila inferior (R20=H; ou alquila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CFk^CXCFbh-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior); R25: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(012)2-6-; - (CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: - (CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CHz)^-; -(CHzhOÍCHzhs - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)r; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CEfeh-ó-; -(CH2)2θ(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); - (CH2)oSθ2R62(sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R26: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CH2)2_6-; - (CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH^qCóFUR8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcoxi inferior).
Altemativamente, R25 e R26 considerados em conjunto podem ser -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior). R27: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)OSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CH2)2.6-;(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)ONR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2_; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2.; sendo queR57: H; ou alquila inferior); - (CH2)OPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); - (CH2)OSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou - (CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcoxi inferior). R28: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)OSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R37: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)ONR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-Ó-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64(sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2_6- -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH^qCôFUR8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R29: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)OSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)ONR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)ONR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64(sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); são particularmente preferidos NR20COalquila inferior (R20=H; ou alquila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CFkh-ó-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CFtjoSC^R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcoxi inferior). O valor preferido para R23, R24 e R29 é -NR20-CO-alquila inferior, sendo que R20 é H ou alquila inferior. Para modelos de (b) a (p), como (bl) e (I), os valores preferidos para os diversos símbolos são os seguintes: R1: H; ou alquila inferior; R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; - (CH2)OOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); - (CH2)OSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); - (CH2)ONR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2θ(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; OU - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: - (CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)ONR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)OPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); - (CH2)OSÜ2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou - (ClhjqCóI-UR8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcoxi inferior). R20: H; ou alquila inferior. R30: H, metila. R31: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CEfejpOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33e j^34 considerados em conjunto formam: -(CHih-óS -(CFbhtXCFth-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: - (CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)pNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-Ó-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)PN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOC)R57(sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); (-CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-(CH2)2O(CH2)2-; (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); - (CH2)oSO2R62(sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CFfejrCôELiR8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior); o mais preferido é - CH2CONR58R59 (R58: H; ou alquila inferior; R59: alquila inferior; ou alquenila inferior). R32: H, metila. R33: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR34R63 (sendo que R34: alquila inferior; ou alquenila inferior; R63: H; ou alquila inferior; ou R34 e R63 considerados em conjunto formam: -(CF^h-ó-; - (CH2)2S(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)mOCONR75R82(sendo que R75: alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R75 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)mNR20CONR78R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R78: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R78 e R82 considerados em conjunto formam: -(CEfeKó-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior). R34: H; ou alquila inferior. R35: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CFfejmOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-Ó-; - (CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2_; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior). R36: alquila inferior; alquenila inferior; ou arila-alquila inferior. R37: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)pOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)pNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CHih-óS -(CEk^CXCFkh-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CF^joCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CFtjoSChR62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CEkjqCóEUR8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcoxi inferior). R38: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)POR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-;(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R78 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-;(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2- ; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: - (CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CEfejoCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)MS - (CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); - (CFfejoSChR62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CFkjqCeFUR8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R39: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CFfejoCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior). R40: alquila inferior; alquenila inferior; ou arila-alquila inferior. R41: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)pOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 E R34 considerados em conjunto formam: -(CF^h-ó-; -(CFbhCXCFth-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)pNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CFfe^-óS -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2_; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)PN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcoxi inferior). R42: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)POR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 E R34considerados em conjunto formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)POCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: - (CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)PNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)PN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - 66 (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH^qCóEUR8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcoxi inferior). R43: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2_; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2.; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (sendo que R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oSO2R62 (sendo que R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcoxi inferior). R44: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)pOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CFfeh-óS -(CFfehCKCIHfeh-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R78 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)pNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(Ctb^-óS -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); ou - (CEbjoCóH^R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R45: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)oOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)OSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)ONR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)SOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)ONR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2_; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); ou - (CH2)SC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcoxi inferior). R46: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)SOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)sSR56 (sendo que R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)SNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)SOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)SNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)SN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); ou -(CFkjsCóFUR8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcoxi inferior). R47: H; ou OR55(sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior). R48: H; ou alquila inferior. R49: H; alquila inferior; -(CFbjoCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CF^h-ó-; -(CFkhCXCFth-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); ou (CFbjsCôFUR8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcoxi inferior). R50: H; metila. R51: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CFfejmOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; - (CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CFfejpCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-Ó-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); ou -(CFfejrCôEUR8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). R52: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-Ó-; - (CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CF^h-ó-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; R57: H; OUalquila inferior); - (CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - 71 (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); ou -(CH2)rC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcoxi inferior). R53: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (sendo que R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (sendo que R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 considerados em conjunto formam: -(CH2)2_6-; - (CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (sendo que R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 considerados em conjunto formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); (CH2)mNR20CONR33R82 (sendo que R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 considerados em conjunto formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (sendo que: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PCOOR57 (sendo que R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PCONR58R59 (sendo que R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 considerados em conjunto formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)2O(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; OU -(CH2)2NR57(CH2)2-; sendo que R57: H; ou alquila inferior); ou -(CH2)rC6H4R8 (sendo que R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcoxi inferior). R54: alquila inferior; alquenila inferior; ou arila-alquila inferior.
Da forma mais preferível, R1 é H; R20 é H; R30 é H; R31 é carboximetila; ou alcoxicarbonilmetila inferior; R32 é H; R35 é metila; R36 é metóxi; R37 é H e R38 é H.
Entre os blocos construtivos de A70 a A104 prefere-se os seguintes: A74 com R22 sendo H, A75, A76, A77 com R22 sendo H, A78 e A79.
O bloco construtivo -B-CO- nos modelos (al), (a2) e (a3) indica um resíduo de aminoácido L. Valores preferidos para B são: - NR20CH(R71)- e enantiômeros de grupos A5 com R2 sendo H, A8, A22, A25, A38 com R2 sendo H, A42, A47, e A50. Os mais preferidos são
Adicionalmente, os valores mais preferidos para B também incluem grupos de tipo A8" de configuração (L):
sendo que R20 é H ou alquila inferior e R64 é alquila; alquenila; -[(CH2)U-X]t. CH3 (sendo que X é -O-; -NR20-, ou -S-, u é 1-3 e t é 1-6), arila; aril-alquila inferior; ou heteroaril-alquila inferior; particularmente aqueles em que R64 é n-hexila (A8"-21); n-heptila (A8"-22); 4- (fenil)benzila (A8"-23); difenilmetila (A8"-24); 3-amino-propila (A8"-25); 5- amino-pentila (A8"-26); metila (A8"-27); etila (A8"-28); isopropila (A8”-29); isobutila (A8"-30); n- propila (A8"-31); ciclo-hexila (A8"-32); ciclo-hexilmetila (A8"-33); n-butila (A8"-34); fenila (A8”-35); benzila (A8”-36); (3-indolil)metila (A8"-37); 2-(3- indolil)etila (A8"-38); (4-fenil)fenila (A8"-39); n-nonila (A8"- 40); CH3- OCH2CH2-OCH2- (A8"-41) e CH3-(OCH2CH2)2-OCH2- (A8”-42).
A cadeia peptídica Z dos miméticos de β-hairpincomo aqui descrito é definida geralmente em termos de resíduos de aminoácidos pertencentes a um dos seguintes grupos:
Adicionalmente, os resíduos de aminoácidos na cadeia Z também podem ser de fórmula -A-CO- ou de fórmula -B-CO-, sendo que A e B são como definido acima. Finalmente, Gly também pode ser um resíduo de aminoácido na cadeia Z, e Pro e Pro(4-NHCOPhe) pode ser resíduos de aminoácidos na cadeia Z, também, com a exceção das posições em que é possível uma ligação interfilamentos (H).
Grupo C compreende resíduos de aminoácidos com grupos de cadeia lateral hidrofóbica de tamanho pequeno a médio de acordo com a definição geral para substituinte R72. Um resíduo hidrofóbico refere-se a uma cadeia lateral de aminoácido que é não-carregada a pH fisiológico e que é repelida por solução aquosa. Adicionalmente, estas cadeias laterais geralmente não contêm grupos doadores de ligação de hidrogênio, como (embora sem limitação) amidas primárias e secundárias, aminas primárias e secundárias e os seus sais protonados correspondentes, tióis, álcoois, fosfonatos, fosfatos, uréias ou tiouréias. No entanto, eles podem conter grupos 75 aceitadores de ligação de hidrogênio, como éteres, tioéteres, ésteres, amidas terciárias, fosfatos e fosfonatos de alquila ou arila, ou aminas terciárias, aminoácidos de tamanho pequeno a médio codificados geneticamente incluem alanina, isoleucina, leucina, metionina e valina.
Grupo D compreende resíduos de aminoácidos com grupos de cadeia lateral heteromáticos e aromáticos de acordo com a definição geral para substituinte R73. Um resíduo de aminoácido aromático refere-se a um aminoácido hidrofóbico apresentando uma cadeia lateral contendo pelo menos um anel apresentando um sistema conjugado de elétron π (grupo aromático). Adicionalmente, eles podem conter grupos doadores de ligação de hidrogênio, como (embora sem limitação) amidas primárias e secundárias, aminas primárias e secundárias e os seus sais protonados correspondentes, tióis, álcoois, fosfonatos, fosfatos, uréias ou tiouréias, e grupos aceitadores de ligação de hidrogênio, como (embora sem limitação) éteres, tioéteres, ésteres, amidas terciárias, fosfatos e fosfonatos de alquila ou arila, ou aminas terciárias. Aminoácidos aromáticos codificados geneticamente incluem fenilalanina e tirosina.
Um resíduo de aminoácido heteroaromático refere-se a um aminoácido hidrofóbico apresentando uma cadeia lateral contendo pelo menos um anel apresentando um sistema π conjugado incorporando pelo menos um heteroátomo, como (embora sem limitação) O, S e N de acordo com a definição geral para substituinte R77. Adicionalmente, referidos resíduos podem conter grupos doadores de ligação de hidrogênio, como (embora sem limitação) amidas primárias e secundárias, aminas primárias e secundárias e os seus sais protonados correspondentes, tióis, álcoois, fosfonatos, fosfatos, uréias ou tiouréias, e grupos aceitadores de ligação de hidrogênio, como (embora sem limitação) éteres, tioéteres, ésteres, amidas terciárias, fosfatos e fosfonatos de alquila ou arila, ou aminas terciárias. Aminoácidos heteroaromáticos codificados geneticamente incluem triptofano e histidina.
Grupo E compreende aminoácidos contendo cadeias laterais com resíduos polar-catiônicos, derivados de acilamino e uréia de acordo com a definição geral para substituinte R74. Polar-catiônico refere-se a uma cadeia lateral básica que é protonada a pH fisiológico. Aminoácidos polar-catiônicos codificados geneticamente incluem arginina, lisina e histidina. Citrulina é um exemplo para um resíduo de aminoácido derivado de uréia.
Grupo F compreende aminoácidos contendo cadeias laterais com resíduos aniônicos ou polar-não-carregados de acordo com a definição geral para substituinte R84. Um resíduo aniônico ou polar-não-carregado refere-se a uma cadeia lateral hidrofílica que é não-carregado e, respectivamente, aniônico a pH fisiológico (incluindo ácidos carboxílicos), mas que não é repelido por soluções aquosas. Referidas cadeias laterais contêm tipicamente grupos doadores de ligação de hidrogênio, como (embora sem limitação) amidas primárias e secundárias, ácidos carboxílicos e ésteres, aminas primárias e secundárias, tióis, álcoois, fosfonatos, fosfatos, uréias ou tiouréias. Estes grupos podem formar redes de ligação de hidrogênio com moléculas de água. Adicionalmente, eles também podem conter grupos aceitadores de ligação de hidrogênio, como (embora sem limitação) éteres, tioéteres, ésteres, amidas terciárias, ácidos carboxílicos e carboxilatos, fosfatos e fosfonatos de alquila ou arila, ou aminas terciárias. Aminoácidos polar-não-carregados codificados geneticamente incluem asparagina, cisteína, glutamina, serina e treonina, mas temperatura ácido aspártico e ácido glutâmico.
Grupo H compreende cadeias laterais, de preferência, de aminoácidos (L) em posições opostas da região de filamento β que podem formar uma ligação interfilamentos. A ligação mais amplamente conhecida é a ponte dissulfeto formada por cisteínas e homo-cisteínas posicionadas em posições opostas do filamento β. Conhece-se vários métodos para formar ligações dissulfeto, incluindo aqueles descritos por: J. P. Tam et al. Synthesis 1979, 955-957; Stewart et al., Solid Phase Peptide Synthesis,2aed., Pierce Chemical Company, III., 1984; Ahmed et al. J. Biol. Chem. 1975, 250, 8477- 8482; e Pennington et al., Peptides,páginas de 164 a 166, Giralt e Andren, Eds., ESCOM Leiden, Países-Baixos, 1990. Da forma mais vantajosa, para o escopo da presente invenção, é possível preparar ligações dissulfeto empregando-se grupos protetores de acetamidometila (Acm) para cisteína. Uma ligação interfilamentos bem estabelecida consiste na ligação de omitinas e lisinas, respectivamente, com resíduos de ácido glutâmico e aspártico localizados em posições opostas de filamento β por meio de uma formação de ligação de amida. Grupos protetores preferidos para os grupos amino de cadeia lateral de omitina e lisina são aliloxicarbonila (Alloc) e alilésteres para ácido aspártico e glutâmico. Finalmente, ligações interfilamentos também podem ser estabelecidas por meio de ligação dos grupos amino de lisina e omitina localizados em posições opostas do filamento β com reagentes, como N,N-carbonilimidazol para formar uréias cíclicas.
Como mencionado previamente, posições para uma ligação interfilamentos são posições P2 e 10, consideradas em conjunto. Referidas ligações interfilamentos são conhecidas por estabilizarem as conformações em β-hairpine, assim, constituem um elemento estrutural importante para o projeto de mimétidos de β-hairpin.
A maior parte dos resíduos de aminoácidos na cadeia Z compreende aqueles derivados de aminoácidos α e naturais. A seguir, uma lista de aminoácidos que, ou cujos resíduos, são vantajosos para os fins da presente invenção, sendo que as abreviaturas correspondem à prática usual geralmente adotada:
Outros aminoácidos α que, ou cujos resíduos, são vantajosos para os fins da presente invenção incluem:
De uma maneira geral, a cadeia peptídica Z nos miméticos de β-hairpinda invenção compreende 11 resíduos de aminoácidos. As posições de Pl a Pll de cada resíduo de aminoácido na cadeia Z são definidos inequivocamente como a seguir: Pl representa o primeiro aminoácido na cadeia Z que é acoplada com sua ponta N à ponta C dos modelos (b)-(p), ou do grupo -B-CO- no modelo (al), ou do grupo -A-CO- no modelo (a2), ou do grupo -B-CO- formando a ponta C do modelo (a3); e Pll representa o último aminoácido na cadeia Z que é acoplada com sua ponta C à ponta N dos modelos (b)-(p), ou do grupo -A-CO- no modelo (al), ou do grupo -B-CO- no modelo (a2), ou do grupo -B-CO- formando a ponta N do modelo (a3). Cada uma das posições de Pl a Pll conterá, de preferência, um resíduo de aminoácido pertencente a um dos tipos C, D, E, F, H acima, ou de fórmula - A-CO- ou de fórmula -B-CO-, ou sendo Gly, Pro ou Pro(4NHCOPhe) como a seguir:
De uma forma geral, os resíduos de aminoácidos α em posições de 1 a 11 da cadeia Z são, de preferência: Pl: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo E, ou de tipo F; P2: de tipo E, ou de tipo F, ou de tipo C; P3: ou de tipo C, de tipo F ou o resíduo é Gly; P4: de tipo C, ou de tipo E, ou de tipo F, ou o resíduo é Gly ou Pro; P5: de tipo E, ou de tipo F, ou o resíduo é Gly ou Pro; P6: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo F, ou o resíduo é Gly ou Pro; P7: de tipo F ou de fórmula -A-CO- ou o resíduo é Gly ou Pro; P8: de tipo D, ou de tipo C, ou de fórmula -A-CO ou o resíduo é Gly ou Pro ou Pro(4NHCOPhe); P9: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo E, ou de tipo F; P10: de tipo F, ou de tipo C, ou tipo E; Pl 1: de tipo E, ou de tipo F, ou de tipo C ou de tipo D; ou P2 e P10, considerados em conjunto, formam um grupo de tipo H; com a condição de que, se o modelo para DPro-LPro, os resíduos de aminoácidos nas posições de Pl a Pl 1 são diferentes de - Pl: Arg P2: Cys, ligado com Cys na posição P10 por uma ponte dissulfeto - P3: Thr P4 Lys - P5 Ser - P6 Ile - P7 Pro P8 Pro - P9 Ile P10 Cys, ligado com Cys na posição P10 por uma ponte dissulfeto; e - PllPhe. Os resíduos de aminoácidos α nas posições de 1 a 11 são, mais preferivelmente: Pl: Nle, Ile, Aoc, hLeu, Chg, OctG, hPhe, 4AmPhe Cha, Phe, Tyr, 2C1-Phe, Trp, 1-Nal, Leu, Cha, ou Arg; P2: Cys, Glu, Nle, Thr, ou Gin; P3: Thr, Ala ou Abu; P4: Lys, Nle, Ala, Abu, ou Thr; P5: Ser, AlloThr, ou Dpr; P6: Ile, c5al, Leu, Nle, Aoc, OctG, Cha, hLeu, hPhe, Chg, t-BuA, Glu ou Asp; P7: Pro; - P8: Pro, Ala, ou Pro(4NHCOPhe); P9: Tyr, Phe, Ile, Nle, Cha, Gin, Arg, Lys, His, Thr, ou Ala; P10: Cys, Arg, Nle, Gin, Lys, Met, Thr, ou Ser; - Pll: Tyr, Gin, Arg, Ser, Nle, 2-Nal, 2C1-Phe, Cha, Phg, Tyr, Phe, Asp, Asn, ou Thr; e Cys, se presente em P2 e P10, pode formar uma ponte dissulfeto. Para inibidores de Catepsina G os resíduos de aminoácidos α nas posições de 1 a 11 da cadeia Z são, de preferência: Pl: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo E; P2: de tipo F, ou de tipo C; P3:detipoF; P4: de tipo C, ou de tipo E; P5: de tipo E, ou de tipo F; P6: de tipo F; P7: de tipo F, ou de fórmula -A-CO-, ou o resíduo é Gly ou Pro; P8: de tipo C, ou de fórmula -A-CO-, ou o resíduo é Gly ou Pro ou Pro(4NHCOPhe); P9: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo F; P10: de tipo F, ou de tipo C, ou de tipo E; Pl 1: de tipo E, ou de tipo D, ou de tipo F; ou P2 e P10, considerados em conjunto, formam um grupo de tipo H. Para inibidores de Catepsina G, os resíduos de aminoácidos α nas posições de 1 a 11 são, mais preferivelmente, Pl: Phe, hPhe, 4AmPhe, Nle, Chg, He, Tyr, Arg, Trp, 2C1- Phe, Arg, 1-Nal, ou Cha; P2: Cys, Glu, ou Nle; - P3: Thr; P4: Lys, ou Nle; P5: Ser, AlloThr, ou Dpr; P6: Asp, ou Glu; P7: Pro; P8: Pro; P9: De, Nle, Cha, Gin, Tyr, ou Ala; P10: Cys, Arg, ou Nle; Pl 1: Thr, Asp, Ser, Tyr, Phe, Asn, ou Arg; e Cys, se presente em P2 e P10, pode formar uma ponta dissulfeto. Para inibidores de Elastase os resíduos de aminoácidos α nas posições de 1 a 11 da cadeia Z são, de preferência, Pl: de tipo C, ou de tipo D; P2: de tipo F; P3: de tipo F ou de tipo C; P4: de tipo C ou de tipo F; P5:detipoF; P6: de tipo C; P7: de fórmula -A-CO- ou o resíduo é Gly ou Pro; P8: de fórmula -A-CO ou o resíduo é Gly ou Pro ou Pro(4NHCOPhe); P9: de tipo D, ou de tipo F ou de tipo C; PIO: de tipo F, ou de tipo C, ou de tipo E; Pl 1: de tipo E, ou de tipo F, ou de tipo D; ou P2 e P10, considerados em conjunto, formam um grupo de tipo H. Para inibidores de Elastase, os resíduos de aminoácidos α nas posições de 1 a 11 são, mais preferivelmente: Pl: Ile, Nle, Aoc, hLeu, Chg, OctG, ou hPhe; P2: Cys, Glu, Thr, ou Gin; P3: Thr, Ala, ou Abu; P4: Ala, Thr, ou Abu; - P5: Ser; P6: OctG, Ile, Cha, Leu, c5al, Nle, Aoc, Chg, tBuA, ou hLeu; P7: Pro; - P8: Pro, ou Pro(4NHCOPhe); P9: Gin, Tyr, Leu, ou Phe; P10: Cys, Lys, Gin, Thr, Met, ou Arg; Pll: Tyr, Ser, Arg, Gin, Nle, 2-Nal, 2C1-Phe, Phe, Cha, ou Phg; e Cys, se presente em P2 e P10, pode formar uma ponte dissulfeto. Para inibidores de Triptase os resíduos de aminoácidos α nas posições de 1 a 11 da cadeia Z são, de preferência: Pl: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo E; P2: de tipo F; P3:detipoF; P4: de tipo E; P5:detipoF; P6: de tipo C, ou de tipo D; P7: de tipo F, ou de fórmula -A-CO-, ou o resíduo é Gly ou Pro; P8: de tipo C, ou de fórmula -A-CO-, ou o resíduo é Gly ou Pro; P9: de tipo C, ou de tipo E, ou de tipo F; P10: de tipo F; Pl 1: de tipo E, ou de tipo D; ou P2 e P10, considerados em conjunto, formam um grupo de tipo H; com a condição de que se o modelo for DPro-LPro, os resíduos de aminoácidos nas posições de Pl a Pl 1 são diferentes de - Pl: Arg P2: Cys, ligado com Cys na posição P10 por uma ponte dissulfeto - P3: Thr P4 Lys - P5 Ser - P6 Ile P7 Pro P8 Pro - P9 Ile P10 Cys, ligado com Cys na posição P10 por uma ponte dissulfeto; e - PllPhe. Para inibidores de Triptase os resíduos de aminoácidos α em posições de 1 a 11 da cadeia Z são, da forma mais preferível: Pl: Cha, Tyr, ou Trp - P2: Cys - P3: Thr P4: Lys - P5: Ser P6: Leu P7: Pro P8: Pro P9: Lys - PIO: Cys Pll: Arg; e os resíduos Cys presentes em P2 e P10 podem formar uma ponte dissulfeto. β-peptidomimdticos particularmente preferidos da invenção incluem aqueles descritos nos Exemplos 5, 19, 20, 22, 23, 38, 39, 40, e 75 como inibidores de catepsina G; Exemplos 91, 121, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161 177, e 178 como inibidores de elastase; e Exemplos 193, 194, e 195 como inibidores de Triptase. Os processos da invenção podem ser realizados vantajosamente como sínteses de conjunto em paralelo dando bibliotecas de peptidomiméticos de β-hairpinfixados com modelo da fórmula geral I acima. Referidas sínteses em paralelo permitem obter conjuntos de numerosos compostos (normalmente de 24 a 192, tipicamente 96) de fórmula geral I com altos rendimentos e purezas definidas, minimizando a formação de subprodutos diméricos e poliméricos. A escolha apropriada do suporte sólido funcionalizado (i.e. suporte sólido mais molécula ligante), modelos e sítio de ciclização desempenham, desta forma, papéis-chaves. O suporte sólido funcionalizado é derivado convenientemente de poliestireno reticulado com, de preferência, 1-5% de divinilbenzeno; poliestireno revestido com espaçadores de polietilenoglicol (TentagelR); e resinas de poliacrilamida (ver também Obrecht, D.; Villalgordo, J. -M, “Solid- Supported Combinatorial e Parallel Synthesis of Small-Molecular- Weight Compound Libraries”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol. 17, Pergamon, Elsevier Science, 1998).
O suporte sólido é funcionalizado com um ligante, i.e. uma molécula espaçadora bifuncional que contém, em uma extremidade, um grupo de ancoragem para ligação ao suporte sólido e, em outra extremidade, um grupo funcional clivável seletivamente usado para as subseqüentes transformações químicas e procedimentos de divagem. Para os fins da presente invenção usa-se dois tipos de ligantes:
Ligantes de tipo 1 são projetados para liberar o grupo amida em condições ácidas (Rink H, Tetrahedron Lett.1987, 28, 3783-3790). Ligantes deste tipo formam amidas do grupo carboxila dos aminoácidos; exemplos de resinas funcionalizadas por referidas estruturas ligantes incluem resina 4- [(((2,4-dimetoxifenil)fmoc-aminometil)fenoxiacetamido) aminometil] PS, resina 4-[(((2,4-dimetoxifenil)fmoc- aminometil)fenoxiacetamido) aminometil] -4-metilbenzidrilamina PS (Rink amida MBHA PS Resin), e resina 4-[(((2,4-dimetoxifenil)fmoc- aminometil)fenoxiacetamido) aminometil] benzidrilamina PS (Rink amida BHA PS resin). De preferência, o suporte é derivado de poliestireno reticulado com, o mais preferivelmente, 1-5% de divinilbenzeno e funcionalizado com o ligante 4- (((2,4-dimetoxifenil)fmoc- aminometil)fenoxiacetamido).
Ligantes de tipo 2 são projetados para liberar eventualmente o grupo carboxila em condições ácidas. Ligantes deste tipo formam ésteres com labilidade para ácido com o grupo carboxila dos aminoácidos, usualmente benzila com labilidade para ácido, benzidrila e ésteres de tritila; exemplos de referidas estruturas ligantes incluem 2-metóxi-4-hidroximetilfenóxi (ligante SasrinR), 4-(2,4-dimetoxifenil-hidroximetil)-fenóxi (ligante Rink), ácido 4-(4- hidroximetil-3-metoxifenóxi)butírico (ligante HMPB), tritila e 2-clorotritila. De preferência, o suporte é derivado de poliestireno reticulado com, o mais preferivelmente, 1-5% de divinilbenzeno e funcionalizado com o ligante de 2- clorotritila.
Quando realizado como sínteses de conjunto em paralelo, os processos da invenção podem ser realizados de maneira vantajosa como descrito aqui abaixo, porém aqueles com prática na técnica haverão de perceber imediatamente como estes procedimentos terão que ser modificados caso se deseje sintetizar um único composto da fórmula I acima.
Vários vasos de reação (normalmente de 24 a 192, tipicamente 96) com o mesmo número de compostos a serem sintetizados pelo método paralelo são carregados com de 25 a 1000 mg, de preferência, 100 mg, do suporte sólido funcionalizado apropriado que é derivado, de preferência, de poliestireno reticulado com de 1 a 3% de divinilbenzeno, ou de resina Tentagel.
O solvente a ser usado precisa ser capaz de inchar a resina e inclui, embora sem limitação,, diclorometano (DCM), dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), dioxano, tolueno, tetraidrofurano (THF), etanol (EtOH), trifluoroetanol (TFE), álcool de isopropila e análogos. Misturas de solventes contendo, como pelo menos um componente, um solvente polar (p. ex. 20% de TFE/DCM, 35% de THF/NMP) são benéficas para assegurar alta reatividade e solvatação das cadeias peptídicas ligadas a resina (Fields, G. B., Fields, C. G., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4202-4207).
Com o desenvolvimento de vários ligantes que liberam o grupo ácido carboxílico C-terminal até se obter condições ácidas brandas, não afetando grupos protetores funcionais com labilidade para ácido na(s) cadeia(s) lateral/laterais, realizou-se consideráveis progressos na síntese de fragmentos de peptídeos protegidos. O ligante derivado de 2-metóxi-4- hidroxibenzilálcool (ligante SasrinR, Mergler et al., Tetrahedron Lett.1988, 29 4005-4008) é clivável com ácido trifluoroacético diluído (0,5-1% de TFA em DCM) e é estável em condições de desproteção de Fmoc durante a síntese peptídica, sendo que grupos protetores adicionais à base de Boc/tBu são compatíveis com este esquema de proteção. Outros ligantes que são vantajosos para os processos da invenção incluem o super ligante 4-(2,4- dimetoxifenil-hidroximetil)-fenóxi com labilidade para ácido (ligante de Rink, Rink, H. Tetrahedron Lett.1987, 28, 3787-3790), sendo que a remoção do peptídeo requer 10% de ácido acético em DCM ou 0,2% de ácido trifluoroacético em DCM; o ligante derivado de ácido 4-(4-hidroximetil-3- metoxifenóxi)butírico (ligante de HMPB, Flõrsheimer &Riniker, Peptides 1991,1990 131) que também é clivado com 1% de TFA/DCM para proporcionar um fragmento de peptídeo contendo todos os grupos protetores de cadeia lateral com labilidade para ácido; e, adicionalmente, o ligante cloreto de 2-clorotritila (Barlos et al., Tetrahedron Lett.1989, 30, 3943- 3946), que permite a separação do peptídeo usando-se uma de ácido acético glacial/trifluoroetanol/DCM (1:2:7) durante 30 min.
Grupos protetores vantajosos para aminoácidos e, respectivamente, para seus resíduos são, por exemplo, para o grupo amino (como está presente, p. ex. também na cadeia lateral de lisina) Cbz benziloxicarbonila
para o grupo carboxila (como está presente, p. ex. também na cadeia lateral de ácido aspártico e ácido glutâmico) por meio de conversão a ésteres com os componentes de álcool
para o grupo guanidino (como está presente, p. ex., na cadeia lateral de arginina)
para o grupo hidróxi (como está presente, p. ex., na cadeia lateral de treonina e serina)
e para o grupo mercapto (como está presente, p. ex., na cadeia lateral de cisteína)
Os derivados de aminoácido protegidos com 9- fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc) são usados, de preferência, como os blocos construtivos para a construção dos miméticos de alça em β-hairpinfixados com modelo de fórmula I. Para a desproteção, i. e. clivagem do grupo Fmoc, é possível usar 20% de piperidina em DMF ou 2% de DBU/2% de piperidina em DMF.
A quantidade do reagente, i. e. do derivado de aminoácido, é usualmente de 1 a 20 equivalentes baseado nos miliequivalentes por grama (meq/g) de carregamento do suporte sólido funcionalizado (tipicamente de 0,1 a 2,85 meq/g para resinas de poliestireno) originalmente carregado no tubo de reação. E possível usar equivalentes de reagentes adicionais, se necessário, para impelir a reação ao completamento em um tempo razoável. Os tubos de reação, em combinação com bloco de suporte e o coletor, são reinseridos no bloco de reservatório e o aparelho é fixado de maneira coesa. O fluxo de gás através do coletor é iniciado para proporcionar um ambiente controlado, sendo por exemplo, nitrogênio, argônio, ar e análogos. O fluxo de gás também pode ser aquecido ou resfriado antes do fluxo através do coletor. O aquecimento ou o resfriamento dos poços de reação é obtido por meio de aquecimento ou resfriamento do bloco de reação extemamente com isopropanol/gelo seco e análogos para proporcionar as reações sintéticas desejadas. A agitação é gerada com sacudimento ou agitação magnética (dentro do tubo de reação). As estações de trabalho preferidas (sem, contudo, limitar-se às listadas a seguir) são Combi-chem station da Labsource e o sintetizador Syro da MultiSyn Tech’s.
A formação de amida requer a ativação do grupo a-carboxila para a etapa de acilação. Quando esta ativação é realizada com as carbodiimidas comumente usadas, como diciclo-hexilcarbodiimida (DCC, Sheehan & Hess, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1067-1068) ou diisopropilcarbodiimida (DIC, Sarantakis et al, Biochem. Biophys. Res. CommunA 976, 73, 336-342), a diciclo-hexiluréia e diisopropiluréia resultante é insolúvel e, respectivamente, solúvel nos solventes geralmente usados. Em uma variação do método da carbodiimida inclui-se 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, Kõnig &Geiger, Chem. Ber 1970, 103, 788-798) como um aditivo para a mistura de acoplamento. HOBt impede a desidratação, suprime a racemização dos aminoácidos ativados e atua como um catalisador para aperfeiçoar as reações de acoplamento mal-realizadas. Determinados reagentes de fosfônio têm sido usados como reagentes de acoplamento diretos, como hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-óxi-tris-(dimetilamino)- fosfônio (BOP, Castro et al., Tetrahedron Lett.1975, 14, 1219-1222; Synthesis,1976, 751-752), ou hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-óxi-tris- pirrolidino-fosfônio (Py-BOP, Coste et al., Tetrahedron Lett.1990, 31, 205- 208), ou tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-l-il-)l,l,3,3-tetrametilurônio (TBTU), ou hexafluorofosfato (HBTU, Knorr et al., Tetrahedron Lett.1989, 30, 1927-1930); estes reagentes de fosfônio também são vantajosos para a formação in situde ésteres de HOBt com os derivados de aminoácido protegidos. Mais recentemente, usou-se também, como reagentes de acoplamento, azida de difenoxifosforila (DPPA) ou tetrafluoroborato de O-(7- aza-benzotriazol-l-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (TATU) ou hexafluorofosfato de O-(7-aza-benzotriazol-l-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU)/7-aza-l-hidróxi benzotriazol (HOAt, Carpino et al., Tetrahedron Lett.1994, 35, 2279-2281) também têm sido usados como reagentes de acoplamento.
Devido ao fato de que reações de acoplamento quase quantitativas são essenciais, é desejável contar com evidência experimental para o completamento das reações. O teste de ninidrina (Kaiser et al., Anal. Biochemistry1970, 34, 595), sendo que uma resposta colorimétrica positiva a uma fração de peptídeo ligado a resina indica qualitativamente a presença da amina primária, pode ser realizada fácil e rapidamente após cada etapa de acoplamento. Química Fmoc permite a detecção espectrofotométrica do cromófero Fmoc quando o mesmo é liberado com a base (Meienhofer et al., Int. J. Peptide Proteína Res. 1979, 13, 35-42).
O intermediário ligado a resina em cada tubo de reação é lavado removendo-se o excesso de reagentes, de solventes, e de subprodutos retidos, por meio de exposição repetitiva a solvente(s) puro(s) por meio de um dos dois métodos a seguir: 1) Os poços de reação são enchidos com solvente (de preferência 5 ml), os tubos de reação, em combinação com o bloco de suporte e o coletor, são imersos e agitados durante de 5 a 300 minutos, de preferência, 15 minutos, e drenados por gravidade, seguido de pressão de gás aplicada através da entrada do coletor (enquanto se fecha a saída) para expelir o solvente; 2) O coletor é removido do bloco de suporte, frações de solvente (de preferência 5 ml) são introduzidas pelo topo dos tubos de reação e drenadas por gravidade através de um filtro para um vaso de recebimento, como um frasco ou tubo de ensaio.
Ambos os procedimentos de lavagem acima são repetidos até cerca de 50 vezes (de preferência, cerca de 10 vezes), monitorando-se a eficiência de remoção do reagente, solvente, e subproduto por meio de métodos, como TLC, GC, ou inspeção das lavagens.
O procedimento descrito acima de reagir o composto ligado a resina com reagentes no interior dos poços de reação, seguido de remoção do excesso de reagentes, subprodutos, e solventes é repetido com cada transformação sucessiva até se obter finalmente o peptídeo linear totalmente protegido ligado a resina.
Antes que este peptídeo linear totalmente protegido seja separado do suporte sólido, é possível, se desejado, desproteger seletivamente um ou vários grupo(s) funcional/funcionais protegido(s) presente(s) na molécula e substituir apropriadamente o(s) grupo(s) reativo(s) assim liberado. Para tal fim, o(s) grupo(s) funcional/funcionais em questão precisa ser protegido inicialmente por um grupo protetor que pode ser removido seletivamente sem afetar os grupos protetores remanescentes. Alloc (aliloxicarbonila) é um exemplo para um grupo protetor de amino do tipo referido que pode ser removido seletivamente, p. ex. por meio de Pd° e fenilsilano em CH2CI2, sem afetar os grupos protetores remanescentes, como Fmoc, presentes na molécula. O grupo reativo assim liberado pode, então, ser tratado com um agente vantajoso para se introduzir o substituinte desejado. Assim, por exemplo, um grupo amino pode ser acilado por meio de um agente de acilação correspondente ao substituinte acila a ser introduzido. Para a formação de aminoácidos PEGilados, como IPegK, ou SPegK, de preferência, aplica-se uma solução de 5 equivalentes de HATU (N-[(dimetilamino)-lH- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1 -ilmetileno]-N-metilmetanamínio hexafluorofosfato N-óxido) em DMF e uma solução de 10 equivalentes de DIPEA (diisopropil etilamina) em DMF e 5 equivalentes de ácido 2-[2-(2- mctoxictóxijctóxi] acético (IPeg) e, respectivamente, ácido 2-(2- metoxietóxi)acético (sPeg), é aplicado no grupo amino liberado da cadeia lateral de aminoácido apropriada durante 3 h. O procedimento é repetido em seguida durante mais 3 h com uma solução fresca de reagentes após se filtrar e lavar a resina.
Antes que este peptídeo linear totalmente protegido seja separado do suporte sólido, também é possível, se desejado, formar ligações interfilamentos entre cadeias laterais de resíduos de aminoácidos apropriados nas posições 2 e 10.
Ligações inter-filamento e sua formação foram discutidas acima, em conexão com as explicações feitas considerando-se grupos do tipo H que podem, por exemplo, consistir de pontes dissulfeto formadas por resíduos cisteína e homocisteína em posições opostas do filamento β; ou pontes lactama formadas por resíduos de ácido glutâmico e aspártico que ligam resíduos omitina e, respectivamente, lisina, ou por meio de resíduos de ácido glutâmico ligante resíduos ácido 2,4-diaminobutírico localizados em posições opostas do filamento β por meio de formação de ligação de amida. A formação de referidas ligações interfilamentos pode ser efetuada por meio de métodos bem conhecidos na técnica.
Para a formação de pontes dissulfeto, aplica-se, de preferência, uma solução de 10 equivalentes de solução de iodo em DMF ou em uma mistura de CH2CI2 /MeOH durante 1,5 h que é repetida durante mais 3 h com uma solução fresca de iodo após filtração da solução de iodo, ou em uma mistura de DMSO e solução de ácido acético, tamponada com 5% com NaHCCh a pH 5-6 durante 4 h, ou em água ajustada a pH 8 com solução aquosa de hidróxido de amónio por meio de agitação durante 24 h, ou em tamponador de acetato de amónio ajustado a pH 8 na presença de ar, ou em uma solução de NMP e tri-n-butilfosfino (de preferência, 50 eq.).
A separação do peptídeo linear totalmente protegido do suporte sólido é obtida por meio de imersão dos tubos de reação, em combinação com o bloco de suporte e coletor, em poços de reação contendo uma solução do reagente de clivagem (de preferência, de 3 a 5 ml). A monitoração do fluxo de gás, controle de temperatura, agitação, e da reação são implementados como descrito acima e como desejado para efetuar a reação de separação. Os tubos de reação, em combinação com o bloco de suporte e coletor, são desmontados do bloco de reservatório e elevados acima do nível da solução, porém abaixo da borda superior dos poços de reação, e aplica-se pressão de gás via a entrada do coletor (enquanto se fecha a saída) para expelir eficientemente a solução de produto final nos poços de reservatório. A resina remanescente nos tubos de reação é então lavada de 2 a 5 vezes como acima com de 3 a 5 ml de um solvente apropriado para extrair (extrair por lavagem) o mais possível do produto separado. As soluções de produto assim obtidas são combinadas, cuidando-se para evitar reticulação. As soluções/extratos individuais são então manipulados conforme necessário para isolar os compostos finais. Manipulações típicas incluem, embora sem limitação, evaporação, concentração, extração líquido/líquido, acidificação, basificação, neutralização ou reações adicionais em solução.
As soluções contendo derivados de peptídeos lineares totalmente protegidos que foram clivadas do suporte sólido e neutralizadas com uma base, são evaporadas. Em seguida, realiza-se a ciclização em solução empregando-se solventes, como DCM, DMF, dioxano, THF e análogos. E possível usar para a ciclização vários reagentes de acoplamento que já foram mencionados previamente. A duração da ciclização é de cerca de 6-48 horas, de preferência, de cerca de 16 horas. O progresso da reação é seguido, p. ex. por meio de RP-HPLC (Reverse Phase High Performance Liquid Chromatography) [cromatografia líquida de alto desempenho, de fase invertida]. Em seguida, o solvente é removido por meio de evaporação, o derivado de peptídeo cíclico totalmente protegido é dissolvido em um solvente que não é miscível com água, como DCM, e a solução é extraída com água ou uma mistura de solventes miscíveis em água, para remover qualquer excesso do reagente de acoplamento.
Finalmente, o derivado de peptídeo totalmente protegido é tratado com 95% de TFA, 2,5% de H2O, 2,5% de TIS ou outra combinação de aglutinadores para efetuar a clivagem dos grupos protetores. O tempo de reação de clivagem é comumente de 30 minutos a 12 horas, de preferência, de cerca de 2,5 horas. Os voláteis são evaporados à secura e o peptídeo bruto é dissolvido em 20% de AcOH em água e extraído com éter de isopropila ou outros solventes que são vantajosos. A camada aquosa é coletada e evaporada à secura, e o derivado de peptídeo cíclico totalmente desprotegido de fórmula I é obtido como produto acabado.
Altemativamente, a separação, ciclização e desproteção completa do peptídeo totalmente protegido do suporte sólido pode ser obtida manualmente em recipientes de vidro.
Dependendo de sua pureza, este derivado de peptídeo pode ser usado diretamente para ensaios biológicos, ou precisa ser purificado adicionalmente, por exemplo, por meio de HPLC preparativa.
Como mencionado antes, em seguida é possível, se desejado, converter um produto totalmente desprotegido de fórmula I assim obtido em um sal farmaceuticamente aceitável ou converter um sal farmaceuticamente aceitável ou inaceitável assim obtido ao composto livre correspondente de fórmula I ou em um sal diferente, farmaceuticamente aceitável. Qualquer uma destas operações pode ser realizada por meio de métodos bem conhecidos na técnica.
Os materiais de partida de modelo de fórmula II usados nos processos da invenção, materiais de pré-partida para os mesmos, e a preparação destes materiais de partida e de pré-partida encontram-se descritos no Pedido Internacional PCT/EP02/01711 dos mesmos requerentes, publicado como WO 02/070547 Al. Os peptidomiméticos de β-hairpinda invenção podem ser usados numa ampla faixa de aplicações em que doenças inflamatórias ou doenças pulmonares ou infecções ou doenças imunológicas ou doenças cardiovasculares ou doenças neurodegenerativas são mediadas por, ou resultantes de, atividade de serina protease, ou em que câncer é mediado ou resultante da atividade de serina protease. Para o controle ou a prevenção de uma dada doença ou moléstia passível de tratamento com inibidores de protease, os peptidomiméticos de β-hairpinpodem ser administrados per se ou podem ser aplicados como uma formulação apropriada, em conjunto com veículos, diluentes ou excipientes bem conhecidos na técnica.
Quando usados para tratar ou prevenir doenças, como enfisema pulmonar, artrite reumatóide, osteoartrite, aterosclerose, psoríase, fibrose cística, esclerose múltipla, síndrome do sofrimento respiratório no adulto, pancreatite, asma, rinite alérgica, dermatoses inflamatórias, restenose de pós-angioplastia, hipertrofia cardíaca, falha cardíaca ou câncer, como, embora sem limitação, câncer de mama, ou câncer relacionado com angiogênese ou metástase, os peptidomiméticos de β-hairpinpodem ser administrados singelamente, como misturas de vários peptidomiméticos de β- hairpin, em combinação com outros agentes antiinflamatórios, ou agentes antimicrobianos ou agentes anticâncer e/ou em combinação com outros agentes farmaceuticamente ativos. Os peptidomiméticos de β-hairpinpodem ser administrados per se ou como composições farmacêuticas.
Composições farmacêuticas compreendendo peptidomiméticos de β-hairpinda invenção podem ser fabricadas por meio de processos convencionais de misturação, dissolução, granulação, preparação de tabletes revestidos, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou liofilização. Composições farmacêuticas podem ser formuladas de maneira convencional empregando-se um ou mais veículos, diluentes, excipientes ou auxiliares fisiologicamente aceitáveis que facilitam o processamento dos peptidomiméticos de β-hairpinativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. Formulação apropriada depende do método de administração selecionado.
Para administração tópica, os peptidomiméticos de β-hairpin da invenção podem ser formulados como soluções, géis, pomadas, cremes, suspensões, etc. são bem conhecidos na técnica.
Formulações sistêmicas incluem aquelas projetadas para administração por meio de injeção, p. ex. injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intratecal ou intraperitoneal, e também aquelas projetadas para administração transdérmica, transmucosal, oral ou pulmonar.
Para injeções, os peptidomiméticos de β-hairpinda invenção podem ser formulados em soluções adequadas, de preferência, em tamponadores fisiologicamente compatíveis, como solução de Hink, solução de Ringer, ou tamponador de solução salina fisiológica. As soluções podem conter agentes de formulação, como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes.
Altemativamente, os peptidomiméticos de β-hairpinda invenção podem encontrar-se em forma de pó para combinação com um veículo vantajosos, p. ex., água estéril isenta de pirógeno, antes do uso.
Para administração transmucosal, usa-se penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada na formulação como é de conhecimento geral na técnica.
Para administração oral, os peptidomiméticos de β-hairpinda invenção podem ser facilmente formulados combinando-se os mesmos com veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Referidos veículos permitem que os peptidomiméticos de β-hairpinda invenção seja formulados como tabletes, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, caldas, suspensões etc., para ingestão oral por parte de um paciente a ser tratado. Para formulações orais, como, por exemplo, pós, cápsulas e tabletes, excipientes vantajosos incluem cargas, como açúcares, p. ex. lactose, sacarose, manitol e sorbitol; preparações de celulose, como amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetil celulose, carboximetilcelulose de sódio, e/ou polivinilpirrolidona (PVP); agentes de granulação; e agentes de ligação. Se desejado, é possível adicionar agentes desintegradores, como polivinilpirrolidonas reticuladas, agar, ou ácido algínico ou um sal do mesmo, como alginato de sódio. Se desejado, formas de dosagem sólidas podem ser revestidas com açúcar ou revestidas entericamente com o emprego de técnicas convencionais.
Para preparações líquidas orais, como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, veículos, excipientes ou diluentes vantajosos incluem água, glicóis, óleos, álcoois, etc. Adicionalmente é possível adicionar agentes flavorizantes, conservantes e corantes e análogos.
Para administração bucal, a composição pode ter a forma de tabletes, pastilhas, etc., formulados como é usual.
Para administração por inalação, os peptidomiméticos de β- hairpinda invenção são fornecidos convenientemente em forma de um spray de aerossol a partir de recipientes pressurizados ou de um nebulizador, com o uso de um propelente vantajoso, p. ex. diclorodifluorometano, tricloroflurometano, dióxido de carbono ou outro gás vantajoso. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando-se uma válvula para fornecer uma quantidade dosada. Cápsulas e cartuchos de, p. ex., gelatina, para uso em um inalador ou insuflador, podem ser formulados contendo uma mistura de pó dos peptidomiméticos de β-hairpinda invenção e uma base em pó apropriada, como lactose ou amido.
Os compostos também podem ser formulados em composições retais ou vaginais, como supositórios, em conjunto com bases apropriadas para supositório, como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
Adicionalmente às formulações descritas previamente, os peptidomiméticos de β-hairpinda invenção também podem ser formulados como preparações de depósito. Referidas formulações de ação prolongada podem ser administradas por meio de implantação (p. ex., subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por meio de injeção intramuscular. Para a fabricação de referidas preparações de depósito, os peptidomiméticos de β- hairpin da invenção podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos vantajosos (p. ex., como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca de íon, ou como sais fracamente solúveis.
Adicionalmente é possível empregar outros sistemas de fornecimento farmacêutico, como lipossomas e emulsões bem conhecidas na técnica. Determinados solventes orgânicos, como sulfóxido de dimetila, também podem ser empregados. Adicionalmente, os peptidomiméticos de β- hairpin da invenção podem ser fornecidos usando-se um sistema de liberação sustentada, como matrizes semipermeáveis de polímeros sólidos contendo o agente terapêutico. Diversos materiais de liberação sustentada foram 103 estabelecidos e são bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Dependendo de sua natureza química, cápsulas de liberação sustentada podem liberar os compostos durante algumas poucas semanas até 100 dias. Dependendo da natureza química e de estabilidade biológica do agente terapêutico, é possível empregar estratégias adicionais para estabilização de proteína.
Como os pepdidomiméticos de β-hairpinda invenção podem conter resíduos carregados, eles podem ser incluídos em qualquer uma das formulações descritas acima, tal qual, ou como sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis tendem a ser mais solúveis em solventes aquosos e outros próticos do que as formas livres correspondentes.
Os peptidomiméticos de β-hairpinda invenção, ou composições dos mesmos, são usados geralmente numa quantidade efetiva para se obter a finalidade objetivada. Deve-se compreender que a quantidade usada dependerá de uma aplicação particular.
Para administração tópica visando tratar ou prevenir doenças passíveis de tratamento com miméticos de β-hairpin,e é possível determinar a dose terapeuticamente efetiva, por exemplo, com os ensaios in vitro proporcionados nos exemplos. O tratamento pode ser aplicado enquanto a doença é visível, ou mesmo que não seja visível. Uma pessoa ordinária com prática na técnica será capaz de determinar quantidades terapeuticamente efetivas para tratar doenças tópicas sem experimentação desnecessária.
Para administração sistêmica, uma dose terapeuticamente efetiva pode ser estimada inicialmente a partir de ensaios in vitro.Por exemplo, é possível formular uma dose em modelos animais para se obter uma faixa de concentração circulante de peptidomimético de β-hairpinque inclui a IC50 conforme determinado na cultura de células. Referida informação pode ser usada para determinar mais precisamente doses úteis em humanos.
Dosagens iniciais também podem ser determinadas a partir de dados in vivo,p. ex. de modelos animais, usando-se técnicas que são bem conhecidas na técnica. Alguém com prática ordinária na técnica poderá otimizar facilmente a administração a humanos com base em dados obtidos de animais.
Quantidades de dosagens para aplicações como agentes inibidores de serina protease podem ser ajustadas individualmente para proporcionar níveis de plasma dos peptidomiméticos de β-hairpinda invenção que são suficientes para manter o efeito terapêutico. Níveis de soro terapeuticamente efetivos podem ser obtidos por meio de administração de doses múltiplas a cada dia.
No casos de administração local ou de absorção seletiva, a concentração local efetiva dos peptidomiméticos de β-hairpinda invenção pode não relacionar-se com a concentração de plasma. Alguém com prática ordinária na técnica será capaz de otimizar dosagens locais terapeuticamente efetivas sem experimentação desnecessária.
A quantidade de peptidomiméticos de β-hairpinadministrados será, evidentemente, dependente do sujeito que está sendo tratado, do peso do sujeito, da gravidade do acometimento, da maneira de administração, e do julgamento do clínico. Normalmente, uma dose terapeuticamente efetiva dos peptidomiméticos de β-hairpinaqui descritos proporcionará benefício terapêutico sem causar toxicidade substancial.
A toxicicidade dos peptidomiméticos de β-hairpinda invenção pode ser determinada por meio de procedimentos farmacêuticos convencionais em culturas de células ou animais experimentais, p. ex., por meio de determinação da LD50 (a dose letal para 50% da população) ou a LD100 (a dose letal para 100% da população). A relação de dose entre o efeito tóxico e terapêutico é o índice terapêutico. Prefere-se compostos que apresentam elevados índices terapêuticos. Os dados obtidos a partir destes ensaios de culturas de células e em estudos animais podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagem que não é tóxica para uso em humanos. A dosagem dos peptidomiméticos de β-hairpinda invenção situa-se, de preferência, dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem a dose efetiva com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro da faixa, dependendo da forma de dosagem empregado e da via de administração usada. A formulação exata, a via de administração e a dose podem ser selecionadas pelo clínico individual considerando a condição do paciente (ver, p. ex. Fingi et al. 1975, em: The Pharmacological Basis of Therapeutics,capítulo 1, p.l).
Os Exemplos a seguir ilustram a invenção de maneira mais detalhada em limitar de qualquer forma o seu escopo. Usa-se nestes Exemplos as abreviaturas a seguir: HBTU: hexafluorofosfato de 1-benzotriazol-l-il-tetrametilurônio (Knorr et al. Tetrahedron Lett,1989, 30, 1927-1930); HOBt: 1-hidroxibenzotriazol; DIEA: diisopropiletilamina; HOAT: 7-aza-1-hidroxibenzotriazol; HATU: hexafluorofosfato de O-(7-aza-benzotriazol-l-il)-N,N,‘,N’- tetrametilurônio (Carpino et al. Tetrahedron Lett.1994, 35, 2279-2281).
Acoplamento do primeiro resíduo de aminoácido protegido à resina 0,5 g de resina de 2-clorotritilcloreto (Barlos et al. Tetrahedron Lett.1989, 30, 3943-3946) (0,83 mMol/g, 0,415 mmol) foi carregado em um frasco seco. A resina foi suspensa em CH2CI2 (2,5 ml) e deixada inchar à temperatura ambiente com agitação constante durante 30 min. A resina foi tratada com 0,415 mMol (1 eq.) do primeiro resíduo de aminoácido adequadamente protegido (ver abaixo) e 284 ul (4 eq.) de diisopropiletilamina (DIEA) em CH2C12(2,5 ml), a mistura foi agitada a 25°C durante 4 horas. A cor da resina alterou-se de púrpura e a solução permaneceu amarelada. A resina foi agitada (CH2CI2 /MeOH/DIEA: 17/2/1), 30 ml durante 30 min; depois lavada na seguinte ordem com CH2CI2 (lx), DMF (lx), CH2CI2 (lx), MeOH (lx), CH2C12(1X), MeOH (lx), CH2C12 (2x), Et2O (2x) e secada sob vácuo durante 6 horas. O carregamento foi tipicamente de 0,6-0,7 mMol/g. Preparou-se as resinas pré-carregadas a seguir: Fmoc-Pro-2- clorotritila resina, Fmoc-Asp (OtBu)-2-clorotritil resina, Fmoc-Pro(5RPhe)-2- clorotritil resina, Fmoc-Leu-2-clorotritil resina, Fmoc-Glu(OtBu)-2-clorotritil resina, Fmoc-Asp(OtBu)-2-clorotritil resina,. Fmoc-Phe-2-clorotritil resina, Fmoc-Gln(Trt)-2-clorotritil resina, Fmoc-Ser (OtBu) -2-clorotritil resina, Fmoc-Val-2-clorotritil resina, Fmoc-Thr(OtBu)-2-clorotritil resina e Fmoc- Ile-2-clorotritil resina.
A síntese foi realizada usando-se um sintetizador de peptídeo Syro (Multisyntech) usando-se de 24 a 96 vasos de reação. Em cada um dos vasos carregou-se 60 mg (peso da resina antes do carregamento) da resina acima. Os ciclos de reação a seguir foram programados e realizados:
Após a síntese do fragmento de peptídeo totalmente protegido ter terminado, adotou-se subsequentemente, ou o Procedimento A ou Procedimento B, como descrito abaixo, dependendo de se não se formaram ligações interfilamentos (i. e. ligações dissulfeto de filamento β). Procedimento A; Ciclização e tratamento de peptídeos ciclizados na espinha dorsal Clivagem do fragmento de peptídeo totalmente protegido Após completamento da síntese, a resina foi suspensa em 1 ml (0,39 mMol) de 1% de TFA em CH2CI2 (v/v) durante 3 minutos, filtrada e o filtrado foi neutralizado com 1 ml (1,17 mMol, 3 eq.) de 20% DIEA em CH2CI2 (v/v). Este procedimento foi repetido duas vezes para assegurar o completamento da clivagem. Uma fração (200 μl) do filtrado foi totalmente desprotegida com 0,5 ml da mistura de clivagem contendo 95% de ácido trifluoroacético (TFA), 2,5% de água e 2,5% de triisopropilsilano (TIS) e analisada por meio de MS LC de fase invertida para monitorar a eficiência da síntese de peptídeo linear.
O peptídeo linear totalmente protegido foi dissolvido em DMF (8 ml, conc. 10 mg/ml). Dois eq. de HATU (0,72 mMol) em Iml de DMF e 4 eq. de DIEA (1,44 mMol) em 1 ml de DMF foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O volátil foi evaporado à secura. O peptídeo ciclizado bruto foi dissolvido em 7 ml de CH2CI2 e extraído com 10% de acetonitrila em água (4,5 ml) três vezes. A camada CH2CI2 foi evaporada à secura.
Desproteção e purificação do peptídeo cíclico
O peptídeo cíclico obtido foi dissolvido em 3 ml da mistura de clivagem contendo 95% ácido trifluoroacético (TFA), 2,5% de água e 2,5% de triisopropilsilano (TIS). A mistura foi deixada descansar a 20°C durante 2,5 horas e, depois, concentrada sob vácuo. O peptídeo bruto foi dissolvido em 20% de AcOH em água (7 ml) e extraído com éter de diisopropila (4 ml) três vezes. A camada aquosa foi recolhida e evaporada à secura, e o resíduo foi purificado por meio de MS-LC preparativa de fase invertida.
Após a liofilização os produtos foram obtidos como pós brancos e analisados por meio de LC-MS. Os dados analíticos compreendendo pureza após HPLC preparativa e ESI-MS são mostrados na Tabela 1.
Tempos de retenção de HPLC analítica (RT [retention time], em minutos) foram determinados usando-se um Jupiter Proteo 90A, 150 x 2,0 mm, (cod. 00F4396-B0 - Phenomenex) com os seguintes solventes A (H2O + 0,1% de TFA) e B (CH3CN + 0,1% de TFA) e o gradiente: 0 min: 95% de A, 5% de B; 20 min: 40% de A, 60% de B; de 21-23 min: 0% de A, 100% de B; de 23,1-30 min: 95% de A, 5% de B.
Procedimento B: Ciclização e tratamento de peptídeos ciclizados na espinha dorsal apresentando ligações dissulfeto de filamento β
Formação de ligação dissulfeto de filamento β
Após completamento da síntese, a resina foi inchada em 3 ml de DMF durante 1 h. Em seguida, adicionou-se 10 eq. de solução de iodo em DMF (6 ml) no reator, seguido de agitação durante 1,5 h. A resina foi filtrada e adicionou-se uma solução fresca de iodo (10 eq.) em DMF (6 ml), seguido de agitação durante mais 3 h. A resina foi filtrada e lavada com DMF (3x) e CH2CI2 (3x).
Após formação da ligação dissulfeto de filamento β, a resina foi suspensa em 1 ml (0,39 mMol) de 1% de TFA em CH2Q2 (v/v) durante 3 minutos e filtrada, e o filtrado foi neutralizado com Iml (1,17 mMol, 3 eq.) de 20% de DIEA em CH2CI2 (v/v). Este procedimento foi repetido duas vezes para assegurar completamento da clivagem. A resina foi lavada com 2 ml de CH2CI2. A camada de CH2CI2 foi evaporada à secura.
O peptídeo linear totalmente protegido foi solubilizado em 8 ml de DMF. Em seguida, adicionou-se 2 eq. de HATU de DMF seco (1 ml) e 4 eq. de DIPEA em DMF seco (1 ml) ao peptídeo, seguido de agitação durante 16 h. Os voláteis foram evaporados à secura. O peptídeo ciclizado bruto foi dissolvido em 7 ml de CH2CI2 e extraído com 10% de acetonitrila em água (4,5 ml) três vezes. A camada de CH2CI2 foi evaporada à secura. Para desproteger o peptídeo totalmente, adicionou-se 3 ml de coquetel de divagem de TFAiTISrEEO (95:2,5:2,5), e a mistura foi mantida durante 2,5 h. O volátil foi evaporado à secura e o peptídeo bruto foi dissolvido em 20% de AcOH em água (7 ml) e extraído com éter de diisopropila (4 ml) durante três vezes. A camada aquosa foi recolhida e evaporada à secura, e o resíduo foi purificado por meio de MS-LC preparativa de fase invertida.
Após liofilização os produtos foram obtidos como pós brancos e analisados por meio de método analítico ESI-MS como descrito acima. Os dados analíticos compreendendo pureza após HPLC preparativa e ESI-MS são mostrados na Tabela 1. Exemplos 1-45, 52-63, 65-67, 70-71, 75-114, 129, 131-162 e 179-196 são mostrados na Tabela 1. Os peptídeos foram sintetizados partindo do aminoácido Pro que foi enxertado na resina. A resina de partida foi resina Fmoc-Pro-2-clorotritila, que foi preparada como descrito acima. Os peptídeos lineares foram sintetizados sobre suporte sólido de acordo com o procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-Pro-DPro-Pll- P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. Ex. 1-6, 9-45, 52-63, 65-67, 70-71, 75- 103 112-114, 129, 131, 133, 136-138, 140-141, 143-146, 148-153, 155, 157- 162 e 179-196 foram clivados da resina, submetidos à formação de ponte dissulfeto, ciclizados, desprotegidos e purificados como indicado no procedimento B. Ex. 82, 123, 149, 159, 161 e 178 foram clivados da resina como indicado no procedimento B. As pontes dissulfeto foram formadas usando-se o procedimento a seguir:
O produto bruto foi solubilizado em um tamponador de acetato de amónio 0,1 M (pH ajustada em 8) (concentração: 1 mg de produto bruto por ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente na presença de ar. A reação foi monitorada por meio de MS-LC de fase invertida. Após completamento da reação, a solução foi evaporada à secura e o resíduo purificado por meio de MS-LC preparativa de fase invertida.
A ciclização da espinha dorsal foi realizada como indicado no procedimento A. A desproteção foi realizada usando-se o procedimento a seguir: Para desproteger o peptídeo totalmente, adicionou-se 5 ml de coquetel de clivagem TFAiFLOiFenoliTioanisoliEtanoditiol (82,5:5:5:5:2,5), e a mistura foi mantida durante 5 h à temperatura ambiente. O peptídeo foi precipitado por meio de adição de éter de dietila frio (10 ml). Após centrifugação, a fase sobrenadante foi removida. O precipitado foi lavado três vezes com 5 ml de éter de dietila e foi purificado por meio de MS-LC preparativa de fase invertida.
Após liofilização os produtos foram obtidos como pós brancos e analisados por meio de método analítico ESI-MS como descrito acima. Ex. 7, 8, 104-111, 132, 134, 135, 139, 142, 147, 154 e 156 foram clivados da resina, ciclizados, desprotegidos e purificados como indicado no procedimento A. Tempos de retenção de HPLC (minutos) foram determinados usando-se o método analítico como descrito acima: Ex. 1 (15,37), Ex. 2 (11,54), Ex. 3 (7,82), Ex. 4 (8,62), Ex. 5 (16,51), Ex. 6 (13,67), Ex. 7 (3,61), Ex. 8 (4,11), Ex. 9 (5,82), Ex. 10 (7,98), Ex. 11 (8,38), Ex. 12 (6,80), Ex. 13 (7,41), Ex. 14 (6,20), Ex. 15 (8,68), Ex. 16 (9,82); Ex. 17 (5,59), Ex. 20 (7,32), Ex. 21 (8,66), Ex. 22 (8,68), Ex. 23 (12,66), Ex. 24 (8,67), Ex. 25 (7,53), Ex. 26 (9,02), Ex. 27 (8,06), Ex. 28 (9,62), Ex. 29 (8,78), Ex. 30 (10,49), Ex. 31 (5,50), Ex. 32 (7,45), Ex. 33 (8,39), Ex. 34 (10,16), Ex. 35 (9,04), Ex. 36 (10,98), Ex. 37 (7,56), Ex. 38 (9,29), Ex. 39 (8,32), Ex. 40 (10,11), Ex. 41 (7,23), Ex. 42 (8,83), Ex. 43 (7,92), Ex. 44 (9,87), Ex. 45 (8,26), Ex. 52 (6,20), Ex. 53 (8,68), Ex 54 (9,82), Ex. 55 (5,59), Ex. 56 (6,06), Ex. 57 (6,47), Ex. 58 (7,32), Ex. 59 (8,68), Ex. 60 (10,66), Ex. 61 (8,54), Ex. 62 (9,83), Ex. 63 (16,54), Ex. 65 (15,71), Ex. 66 (17,50), Ex. 67 (15,87), Ex. 70 (12,87), Ex. 71 (13,48), Ex. 75 (14,22), Ex. 76 (4,47), Ex. 77 (5,15), Ex. 78 (10,93), Ex. 79 (10,70), Ex. 80 (12,09), Ex. 81 (11,63), Ex. 82 (5,71), Ex. 83 (5,45), Ex. 84 (11,14), Ex. 85 (10,90), Ex. 86 (13,78), Ex. 87 (13,98), Ex. 88 (14,35), Ex. 89 (15,21), Ex. 90 (14,72), Ex. 91 (11,97), Ex. 92 (11,77), Ex. 93 (15,25), Ex. 94 (14,61), Ex. 95 (20,46), Ex. 96 (15,08), Ex. 97 (20,78), Ex. 98 (18,28), Ex. 99 (14,62), Ex. 100 (13,90), Ex. 101 (13,76), Ex. 102 (20,53), Ex. 103 (14,14), Ex. 104 (11,60), Ex. 105 (11,90), Ex. 106 (11,63), Ex. 107 (11,78), Ex. 108 (13,03), Ex. 109 (15,22), Ex. 110 (12,40), Ex. Ill (12,10), Ex. 112 (5,49), Ex. 113 (5,67), Ex. 114 (5,55), Ex. 129 (17,22), Ex. 131 (11,97), Ex. 132 (13,56), Ex. 133 (14,57), Ex. 134 (14,72), Ex. 135 (17,53), Ex. 136 (18,28), Ex. 137 (14,72), Ex. 138 (14,35), Ex.139 (15,40), Ex.140 (11,14), Ex. 141 (5,71), Ex.142 (13,97), Ex.143 (13,94), Ex.144 (15,08), Ex.145 (20,87), Ex.146 (17,91), Ex.147 (17,11), Ex.148 (7,83), Ex.149 (16,22), Ex.150 (20,09), Ex.151 (20,72), Ex.152 (21,38), Ex.153 (17,97), Ex.154 (16,58), Ex.155 (19,46), Ex.156 (15,66), Ex.157 (22,04), Ex.158 (15,65), Ex.159 (17,89), Ex.160 (18,72), Ex.161 (19,91), Ex.162 (17,79), Ex.179 (4,25), Ex.180 (11,43), Ex.181 (12,30), Ex.182 (12,83), Ex.183 (10,51), Ex.184 (12,12), Ex.185 (10,14), Ex.186 (10,09), Ex.187 (10,14), Ex.188 (10,65), Ex.189 (10,73), Ex.190 (10,10), Ex.191 (10,17), Ex.192 (10,19), Ex.193 (11,02), Ex.194 (9,92), Ex.195 (10,74), Ex.196 (9,94).
Exemplo 46 é mostrado na Tabela 1. O peptídeo foi sintetizado partindo do aminoácido Pro que foi enxertado na resina. A resina de partida foi resina Fmoc-Pro-2-clorotritila que foi preparada como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com o procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-Pro-DAsp(OtBu)- P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, formou-se ponte dissulfeto, e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinada usando-se o método analítico descrito acima: Ex. 46 (8,94).
Exemplo 47 é mostrado na Tabela 1. O peptídeo foi sintetizado partindo com o aminoácido Asp que foi enxertado na resina. A resina de partida foi resina Fmoc-Asp(OtBu)-2-clorotritila, que foi preparada como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina- Asp(OtBu)-DPro-Pl 1-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto, e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizada, desprotegida e purificada como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado usando-se o método analítico como descrito acima: Ex. 47 (7,29).
Exemplo 48 é mostrado na Tabela 1. O peptídeo foi sintetizado partindo com o aminoácido Pro(5RPhe) que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-Pro(5RPhe)-2-clorotritila que foi preparada como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina- Pro(5RPhe)-DPr O-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto, e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinada usando-se o analítico descrito acima: Ex.48 (10,07).
Exemplo 49 é mostrado na Tabela 1. O peptídeo foi sintetizado partindo como o aminoácido Pro que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-Pro-2-clorotritila que foi preparada como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-Pro-DAla-Pll- P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado usando-se o método analítico descrito acima: Ex.49 (8,09);
Exemplo 50 é mostrado na Tabela 1. O peptídeo foi sintetizado partindo com o aminoácido Pro que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-Pro-2-clorotritila resin, que foi preparada como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina- Pro- DIle-Pll- P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado usando-se o analítico descrito acima: Ex.50 (9,78).
Exemplo 51 é mostrado na Tabela 1. O peptídeo foi sintetizado partindo do aminoácido Leu que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-Leu-2-clorotritila que foi preparada como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-Leu- DPro-Pll- P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado usando-se o método analítico descrito acima: Ex.51 (8,94);
Exemplo 64 é mostrado na Tabela 1. O peptídeo foi sintetizado partindo de com o aminoácido Glu que foi enxertada na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-Glu(OtBut)-2-clorotritila que foi preparada como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina- Glu(OtBu)-DPro-Pll-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-Pl. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado usando-se o método analítico descrito acima: Ex.64 (13,17).
Exemplo 68 é mostrado na Tabela 1. O peptídeo foi sintetizado partindo do aminoácido Asp que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-Asp(OtBu)-2-clorotritila que foi preparada como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-Asp(OtBu)-D Ala- P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado usando-se o método analítico descrito acima: Ex. 68 (12,44).
Exemplo 69 é mostrado na Tabela 1. O peptídeo foi sintetizado partindo com o aminoácido Pro que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-Pro-2-clorotritila, que foi preparada como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina Pro-DAsn(Trt)- P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado usando-se o método analítico descrito acima: Ex. 69 (12,97).
Exemplo 72 é mostrado na Tabela 1. O peptídeo foi sintetizado partindo com o aminoácido Pro que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-Pro-2-clorotritila, que foi preparada como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-Pro-DThr(OtBu)- P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado usando-se o método analítico descrito acima: Ex. 72 (13,34).
Exemplo 73 é mostrado na Tabela 1. O peptídeo foi sintetizado partindo com o aminoácido Pro que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-Pro-2-clorotritila, que foi preparada como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-Pro-DIIe-Pll-P10- P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado usando-se o método analítico descrito acima: Ex. 73 (9,78).
Exemplo 74 é mostrado na Tabela 1. O peptídeo foi sintetizado partindo do aminoácido Leu que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-Leu-2-clorotritila que foi preparada como descrito acima. O 116 peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-Leu-DPro-Pll- P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado usando-se o método analítico descrito acima: Ex. 74 (8,94).
Exemplo 115 é mostrado na Tabela 1. O peptídeo foi sintetizado partindo com o aminoácido Pro que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-Pro-2-clorotritila, que foi preparada como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-Pro- DAsp(OtBu)-Pll-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-Pl. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado usando-se o método analítico descrito acima: Ex. 115 (4,82).
Exemplo 116 é mostrado na Tabela 1. O peptídeo foi sintetizado partindo com o aminoácido Pro que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-Pro-2-clorotritila, que foi preparado como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-Pro- DPhe-Pll-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-Pl. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado usando-se o método analítico descrito acima: Ex. 116 (5,98).
Exemplo 117 é mostrado na Tabela 1. O peptídeo foi sintetizado partindo com o aminoácido Pro que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-Pro-2-clorotritila, que foi preparada como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-Pro- DArg(Trt)-Pll-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-Pl. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado usando-se o método analítico descrito acima: Ex. 117 (4,48).
Exemplo 118 é mostrado na Tabela 1. O peptídeo foi sintetizado partindo com o aminoácido Pro que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-Pro-2-clorotritila, que foi preparada como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-Pro- DSer(OtBu)-Pll-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-Pl. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado usando-se o método analítico descrito acima: Ex. 118 (4,73).
Exemplo 119 é mostrado na Tabela 1. O peptídeo foi sintetizado partindo com o aminoácido Pro que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-Pro-2-clorotritila, que foi preparada como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-Pro- DVal-Pll-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-Pl. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado usando-se o método analítico descrito acima: Ex. 119 (5,47).
Exemplo 120 é mostrado na Tabela 1. O peptídeo foi sintetizado partindo com o aminoácido Pro que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-Pro-2-clorotritila, que foi preparada como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-Pro- DPiC-Pll-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-Pl. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado usando-se o método de gradiente 1 descrito acima: Ex. 120 (5,48).
Exemplo 121 é mostrado na Tabela 1. O peptídeo foi sintetizado partindo do aminoácido Asp que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-Asp(OtBu)-2-clorotritila que foi preparada como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina- Asp(OtBu)-DPro-Pl 1-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado usando-se o método analítico descrito acima: Ex. 121 (4,56).
Exemplos 122 e 167 são mostrados na Tabela 1. Os peptídeos foram sintetizados partindo com o aminoácidos Phe que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-Phe-2-clorotritila que foi preparada como descrito acima. Os peptídeos lineares foram sintetizados sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-Phe-DPro-Pll-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-Pl. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado usando-se o método analítico descrito acima: Ex. 122 (5,75); 167 (5,75).
Exemplos 123, 164, 169, 170, 172, 173, 175, 177 e 178 são mostrados na Tabela 1. Os peptídeos foram sintetizados partindo com o aminoácido Gin que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-Gln(Trt)-2-clorotritila que foi preparada como descrito acima. Os peptídeos lineares foram sintetizados sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-Gln(Trt)-DPro- P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado usando-se o método analítico descrito acima: Ex. 123 (4,35), 164 (13,20), 169 (16,81), 170 (14,57), 172 (16,78), 173 (13,57), 175 (15,94), 177 (16,78), 178 (17,45).
Exemplo 124 é mostrado na Tabela 1. O peptídeo foi sintetizado partindo com o aminoácido Ser que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-Ser(OtBu)-2-clorotritila que foi preparada como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina- Ser(OtBu)-DPro-Pll-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-Pl. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado usando-se o método analítico descrito acima: Ex. 124 (4,46).
Exemplo 125 é mostrado na Tabela 1. O peptídeo foi sintetizado partindo do aminoácido Vai que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-Val-2-clorotritila que foi preparada como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-Val-DPro-Pll- P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado usando-se o método analítico descrito acima: Ex. 125 (18,42).
Exemplo 126 é mostrado na Tabela 1. O peptídeo foi sintetizado com o aminoácido Thr que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-Thr(OtBu)-2-clorotritila que foi preparada como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina- Thr(OtBu)-DThr(OtBu)-Pl 1-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado usando-se o método analítico descrito acima: Ex. 126 (4,35).
Exemplos 127, 163, 165 e 174 são mostrados na Tabela 1. Os peptídeos foram sintetizados partindo com o aminoácido Glu que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-Glu(OtBu)-2- clorotritila que foi preparada como descrito acima. Os peptídeos lineares foram sintetizados sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-Glu(OtBu)-DLys(Boc)-Pll-P10-P9-P8- P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado usando-se o método analítico descrito acima: Ex. 127 (4,11), 163 (14,93), 165 (14,40), 174 (12,73). Exemplo 128 é mostrado na Tabela 1. O peptídeo é sintetizado partindo com o aminoácido Thr que foi enxertado na resina. Resina de partida foi Fmoc-Thr(OtBu)-2-clorotritila resina que foi preparada como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-Thr(OtBu)-DPhe- P11-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado usando-se o método de gradiente 1 descrito acima: Ex. 128 (5,26).
Exemplo 130 é mostrado na Tabela 1. O peptídeo foi sintetizado partindo com o aminoácido Pro que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-Pro-2-clorotritila, que foi preparado como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-Pro- DAla-Pll-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-Pl. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado usando-se o método analítico descrito acima: Ex. 130 (14,79).
Exemplo 166 é mostrado na Tabela 1. O peptídeo foi sintetizado partindo com o aminoácido Ile que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-Ile-2-clorotritila que foi preparada como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-Ile-DPhe-Pll-P10- P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, a ponte dissulfeto foi formada e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado usando-se o método analítico descrito acima: Ex. 166 (16,80).
Exemplo 168 é mostrado na Tabela 1. O peptídeo foi sintetizado partindo do aminoácido Asp que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-Asp(OtBu)-2-clorotritila que foi preparada como descrito acima. O peptídeo linear foi sintetizado sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina- Asp(OtBu)-DPro-Pll-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-Pl. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado usando-se o analítico descrito acima: Ex. 168 (4,56).
Exemplos 171 e 176 são mostrados na Tabela 1. Os peptídeos foram sintetizados partindo com o aminoácido Gin que foi enxertado na resina. Resina de partida foi resina Fmoc-Gln(Trt)-2-clorotritila que foi preparada como descrito acima. Os peptídeos lineares foram sintetizados sobre suporte sólido de acordo com procedimento descrito acima na seqüência a seguir: Resina-Gln(Trt)-DGln(Trt)-Pl 1-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. Em seguida, formou-se a ponte dissulfeto e o peptídeo foi clivado da resina, ciclizado, desprotegido e purificado como indicado no procedimento B. Tempo de retenção de HPLC (minutos) foi determinado usando-se o método analítico descrito acima: Ex. 171 (15,40), 176 (13,67). Tabela 1:1: Exemplos
a) % de pureza de compostos após HPLC prep. Cys na pos. 2 e 10 nos Ex. 1-6, 9-103, 112-131, 133, 136-138, 140-141, 143-146, 148-153, 155, 157-196 formma uma ponte dissulfeto. 2. Métodos biológicos
Peptídeos liofilizados foram pesados em uma Microbalance (Mettler MT5) e dissolvidos em água estéril até uma concentração final de 1 mM exceto se indicado de outra forma. Soluções de estoque foram mantidas a +4°C, protegidas da luz.
Enzima e condições do substrato foram como indicadas na Tabela 2.
Realizou-se medições cinéticas em um volume de reação total de 100 μl em placas de 96 poços de fundo plano (Greiner) em uma leitora de placas Gênios (Tecan). A enzima foi combinada com os peptídeos (inibidores) em um tamponador contendo 100 mM de HEPES (pH 7,5), 50 mM de CaCh, 0,025% de Tween-20, 5% de DMSO, e 1 mM do substrato. A taxa de hidrólise do substrato foi medida monitorando-se a alteração de absorbância a 405 nm ao longo de 30 minutos para verificar a linearidade da curva de reação. A taxa média do minuto 1 até o minuto 10 foi usada em todos os cálculos. Cálculos iniciais de subtração de fundo, taxa média, média em duplicada e% de inibição foram realizadas usando-se um programa Magellan (versão 5) da Tecan. Cálculos da IC50% foram realizados usando Grafit (versão 5.0.10) da Erithacus Software por meio de dados de inibição de 6 diferentes concentrações de inibidor introduzidos numa equação de 4 parâmetros:
Nesta equação s é fato de inclinação, x é a concentração de inibidor e y é o% de inibição a uma dada concentração do inibidor. Determinação de Km/Ki
O Km para o substrato de senna protease foi determinado a partir de um gráfico de Lineweaver-Burke (Grafit v 5). Os valores de Ki para os inibidores foram calculados usando-se a fórmula
Concentrações crescentes de substrato foram reagidas com a enzima e a taxa de cada reação foi plotada (ABS/mSec) contra a concentração 5 de substrato. O gráfico recíproco (Lineweaver-Burke) também foi plotado dando Km e Vmax (inserto) (ver ref. 1 abaixo). Tabela 2
A citotoxicidade dos peptídeos para células HELA (Acc57) e células COS-7 (CRL-1651) foi determinada usando-se o ensaio de redução MTT [ver ref. 2 e 3, abaixo]. De maneira resumida, o método foi como a seguir: células HELA e células COS-7 foram semeadas a 7,0x103 e, respectivamente, 4,5x103 células por poço e desenvolvidas em placas de microtitulação de 96 poços durante 24 horas a 37°C a 5% de CO2. Neste ponto, o tempo zero (Tz) foi determinado por meio de redução MTT (ver abaixo). O sobrenadante dos poços remanescentes foi descartado, e adicionou-se nos poços, por pipetamento, meio fresco e os peptídeos em diluições seriais de 12,5, 25 e 50 μM. Cada concentração de peptídeo foi analisada em triplicata. Incubação das células foi prosseguida durante 48 horas a 37°C a 5% de CO2. Poços foram então lavados uma vez com solução salina tamponada com fosfato (PBS) e, subsequentemente, adicionou-se 100 μl de reagente MTT (0,5 mg/ml em meio RPMI1 640 e, respectivamente, DMEM) nos poços. Isto foi incubado a 37°C durante 2 horas e, subsequentemente, o meio foi aspirado, e adicionou-se 100 μl de isopropanol em cada poço. A absorbância do produto solubilizado foi medida a 595 nm (ODs95peptídeo). Para cada concentração calculou-se as médias de triplicatas. O percentual de crescimento foi calculado como a seguir: (ODsgspeptídeo- OD595TZ-OD595POÇO vazio) / (OD595TZ-OD595POÇO vazio) x 100% e foi plotado para cada concentração de peptídeo. Os valores de LC50 (Lethal Concentration),definidos como a concentração que mata 50% das células) foram determinados para cada peptídeo por meio do uso da função de linha de tendência do EXCEL (Microsoft Office 2000) para as concentrações (50, 25, 12,5 e 0 μM), os percentuais de crescimento correspondentes e o valor -50, (=TREND(C50:C0,%50:%0,-50)). As concentrações de inibição do crescimento GI50 (Growth Inhibition)foram calculadas para cada peptídeo usando-se uma função de linha de tendência para as concentrações (50, 25, 12,5 e 0 μg/ml), os percentuais correspondentes e o valor 50, (=TREND (C5O:CO.%5O:%O,5O).
Os peptídeos foram testados quanto a sua atividade hemolítica contra células vermelhas do sangue humano (hRBC, human red blood cells). hRBC frescas foram lavadas três vezes com solução salina tamponada com fosfato (PBS) por meio de centrifugação durante 10 min a 2000 x g. Peptídeos a uma concentração de 100 μM foram incubados com 20% v/v de hRBC durante 1 hora a 37°C. A concentração final de eritrócitos foi de aproximadamente 0,9xl09 células por ml. Determinou-se um valor de 0% e, respectivamente, de 100% de lise de células por meio de incubação das hRBC na presença de PBS apenas e, respectivamente, 0,1% de Triton X-100 em H2O. As amostras foram centrifugadas, o sobrenadante foi diluído 20 vezes em tamponador de PBS e mediu-se a densidade óptica (OD) da amostra a 540 nM. O valor de 100% de lise (OD540H2O) deu um OD540 de aproximadamente 1,3-1,8. O percentual de hemólise foi calculado como a seguir: (OD54opeptídeo/OD54oH20) xl00%.
405 μl de solução de plasma/albumina foram colocados em um tubo de polipropileno (PP) e salpicado com 45 μl de composto de uma solução B 100 mM, derivada de 135 μl of PBS e 15 μl de peptídeo 1 mM em PBS, pH 7,4. Frações de 150 μl foram transferidas para poços individuais da placa de filtração de 10 kDa (membrana Millipore MAPPB 1010 Biomax). Durante “controles de 0 minuto”: 270 μl de PBS foram colocados em um tubo de PP e adicionou-se 30 μl de solução de consumo B e isto foi submetido a agitação com vórtice. 150 μl da solução de controle foram colocados em um poço da placa de filtração e serviram como "controle filtrado”.
Adicionalmente, 150 μl da solução de controle foram colocados diretamente em um poço receptor (reservado ao filtrado) e seriam como "controle não-filtrado”. A placa completa, incluindo a tampa de evaporação, foi incubada durante 60 min a 37°C. Amostras de plasma (plasma de rato: Harlan Sera lab UK, plasma humano: Blutspendezentrum Zürich) foram centrifugadas durante pelo menos 2 h a 4300 rpm (3500 g) e a 15°C para proporcionar 100 μl de filtrado. Para amostras de “albumina do soro” (recentemente preparada a partir de albumina humana: Sigma A-4327, albumina de rato: Sigma A-6272, todas a uma concentração de 40 mg/ml em PBS) aproximadamente 1 hora de centrifugação foram suficientes. Os filtrados na placa receptora de PP foram analisados por meio de LC/MS como a seguir: coluna: Jupiter C18 (Phenomenex), fases móveis: (A) 0,1% de ácido fórmico em água e (B) acetonitrila, gradiente: 5%-100% (B) em 2 minutos, ionização com eletrospray, retenção de MRM (quadrúpolo triplo). Determinou-se as áreas de pico e obteve-se as médias dos valores em triplicata. A ligação foi expressa em por cento do controle (filtrado e não- filtrado, momento 0 min) 1 e 2 por meio de: 100-(100 x TÔO/TQ). Em seguida, calculou-se a média destes valores.
Estudo farmacocinético após administração oral simples (gavagem) e intravenosa em ratos.
Realizou-se estudo farmacocinético após administração intravenosa simples (i.v.) e oral (p.o. gavagem) para o composto do Exemplo 75 (“Ex. 75”). Camundongos Wistar machos pesando 332 g (± 10 g) obtidos da RCC Ltd. Laboratory Animal Services, CH-4414 Füllinsdorf, Switzerland, foram usados neste estudo. O veículo, solução salina fisiológica, foi adicionado dando uma concentração final de 2,5 mg/ml do composto. O volume foi de 2 ml/kg i.v. e de 10 ml/kg p.o. e injetou-se o peptídeo do Ex. 75 dando uma dose intravenosa final de 5 mg/kg e uma dose oral de 50 mg/kg. Coletou-se amostras de sangue (aprox. 0,24 ml) de acordo com o programa abaixo, em diferentes momentos, em tubos heparinizados por meio de coleta automatizada de sangue usando-se o DiLab AccuSampler. Ocorrendo um problema durante a coleta automatizada de sangue, o sangue foi coletado por meio de sangramento retro-orbital sob anestesia ligeira com isoflurano. Amostras foram coletadas nos seguintes momentos: 0, 5 min (apenas i.v.), 15, 30 min e 1, 2, 4, 8, 16, 24 e 36 (apenas p.o.) horas e adicionadas em tubos heparinizados. Plasma foi removido de células pelotizadas quando da centrifugação e congeladas a -80°C antes da análise com HPLC-MS.
Usou-se plasma de rato de "controle de referência" de animais não-tratados. Frações de plasma de 0,1 ml cada uma foram salpicadas com 50 ng de propranolol (Internal Standard. IS), (preparação da amostra por meio de extração de fase sólida em cartuchos OASIS® HLB (Waters)) e com quantidades conhecidas do Ex. 75 para se obter 9 amostras de calibração na faixa de 5 - 2000 ng/ml. Os cartuchos de HLB OASIS® foram condicionados com 1 ml de metanol e, depois, com 1 ml de NH3 a 1% em água. Em seguida, amostras foram diluídas com 400 μl de NH3 a 1% em água e carregadas. A placa foi lavada com 1 ml de metanol/1 % de NH3 em água a 5/95. Realizou- se eluição empregando 1 ml de 0,1% de TFA em metanol. A placa contendo eluados foi introduzida no sistema concentrador e levadas à secura. Os resíduos foram dissolvidos em 100 μl de ácido fórmico a 0,1%/acetonitrila, a 95/5 (v/v) e analisados no HPLC/MS em uma coluna analítica de fase invertida (Jupiter Cl8, 50 x 2,0 mm, 5 μm, Phenomenex), usando-se eluição de gradiente (fases móveis A: 0,1% de ácido fórmico em água. B: Acetonitrila; de 5% de B a 100% B em 2 min).
De cada amostra retirou-se 100 μl de plasma para a extração. Se o volume fosse inferior a 100 μl da quantidade apropriada de plasma de camundongo “de controle de referência” para manter a matriz idêntica à curva de calibração. Em seguida, amostras foram salpicadas e processadas como descrito para a curva de calibração.
Realizou-se análise de PK nos dados combinados (geralmente n=2 ou 3) usando-se o programa software PK Solutions 2.0™ (Summit Research Service, Montrose, CO 81401 E.U.A.). Calculou-se a área sob a curva [AUC, area under the curve] via a regra trapezoidal linear. AUQt-w) foi estimada como Ct/b (b: constante de taxa de eliminação), AUQt-oo) é a soma de AUC(o-t) e AUC(t-oo). Calculou-se a meia-vida da eliminação por meio de regressão linear em pelo menos três pontos de dados durante a fase de eliminação. Os intervalos de tempo selecionados para as determinações da meia-vida foram avaliados com o coeficiente de correlação (r2), que deveria ser, pelo menos, acima de 0,85 e, da forma mais ótima, acima de 0,96. Em caso de administração i.v., a concentração inicial em tzero foi determinada por meio de extrapolação da curva pelos primeiros dois momentos. Finalmente, calculou-se a biodisponibilidade após administração i.p. a partir da relação normalizada de AUC(t-<») após administração i.p. versus i.v..
Os resultados destes experimentos descritos em 2,2 - 2,5, acima, são indicados na Tabela 3 abaixo. Tabela 3
Nd: não determinado
Os resultados do experimento descrito em 2.5 acima são indicados na Tabela 4 abaixo. Tabela 4
Os resultados do experimento descrito em 2.6 (PK), acima, são indicados na Tabela 5 abaixo. Tabela 5
A maior variação inter-individual na concentração de plasma do Ex. 75 foi mais pronunciada após administração oral simples (lor i.v.:% C.V. = 6 - 68%, exceto por um valor na menor concentração mensurável de 10 173%; parap.o.% C.V.: 113 -173%).
Após administração intravenosa de Ex. 75 num nível de dosagem de 5 mg/k g de peso corporal, Ex. 75 acompanhou as características cinéticas intravenosas. Após análise PK, Ex. 75 mostrou uma Ciniciai 15 extrapolada de 14069 ng/ml e uma Cmax observada de 10762 ng/ml a 5 min (0,083 hora). Níveis plasmáticos diminuíram rapidamente para 5774 e 3455 ng/ml a 15 min e 30 min, respectivamente. De 1 a 2 horas [após] níveis de plasma diminuíram com uma ti/2 terminal de 0,46 horas a 18 ng/ml a 4 horas. A AUCo-t e AUCo-infinito atingiu 6044 e 6047 ng x h/ml, respectivamente; o volume de distribuição inicial atingiu 355 ml/kg. O volume de distribuição aparente foi de 547 ml/kg.
Após administração de oral do Ex. 75 em um nível de dosagem de 50 mg/kg de peso corporal, níveis de plasma do Ex. 75, acompanharam características cinéticas orais. Após análise PK, Ex. 75 mostrou uma Cmax observada de 464 ng/ml a 0,25 hora (15 min). De [Após] 0,25 hora, níveis plasmáticos diminuíram com uma ti/2 terminal de 0,87 hora a 24 ng/ml a 4 horas. A AUCo-t e AUCo-infinito atingiu 782 e 813 ng x h/ml, respectivamente. Considerando a absorção de 1,3%, o volume de distribuição aparente foi de 1008 ml/kg.
Devido aos níveis de dosagem diferentes entre o grupo oral versus o grupo i.v., valores foram comparados após normalização da dose. Em comparação com o valor normalizado de AUCo-infmite após administração i.v. do Ex. 75 (100%: 6047 ng*h/ml), o percentual do Ex. 75 absorveu (F) após administração oral atingiu 1,3% (81 ng x h/ml) a cerca de 234 vezes o valor Cmax normalizado menor após administração oral (46 versus 10762 ng/ml; Tabela 3). O volume de distribuição aparente após administração oral foi de cerca de 1,8 vez maior do que após administração i.v. (1008 versus 547 ml/kg). Referências 1. Barrtt. AJ. Methods in Enzymology1981, 80, 561-565; Leatherbarrow. R. J. 1992, GraFit. Erithacus Software Ltd.. Staines. U.K. 2. Mossman T. J. Immunol. Meth. 1983. 65:55-63 3. Berridge MV. Tan AS. Arch. Biochem. Biophys. 1993, 303:474-482
Claims (37)
1. Composto de fórmula I
em que o modelo é DPro-LPro, em que Z é uma cadeia de 11 resíduos de a-aminoácidos, as posições de ditos resíduos de aminoácidos em dita cadeia sendo contadas a partir do aminoácido N-terminal, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos em posição 1-11 são:
Cys em P2 e P10 formando uma ponte dissulfeto, dito composto tendo SEQ ID NO: 5.
2. Composto de fórmula I
em que o modelo é DPro-LPro e em que Z é uma cadeia de 11 resíduos de a-aminoácidos, as posições de ditos resíduos de aminoácidos em dita cadeia sendo contadas a partir do aminoácido N-terminal, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos em posição 1-11 são:
Cys em P2 e P10 formam uma ponte dissulfeto, dito composto tendo SEQ ID NO: 19.
3. Composto de fórmula I
em que o modelo é DPro-LPro e em que Z é uma cadeia de 11 resíduos de a-aminoácidos, as posições de ditos resíduos de aminoácidos em dita cadeia sendo contadas a partir do aminoácido N-terminal, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos em posição de 1 - 11 são:
Cys em P2 e PIO formam uma ponte dissulfeto, dito composto tendo SEQ ID NO: 20.
4. Composto de fórmula I
em que o modelo é DPro-LPro e em que Z é uma cadeia de 11 resíduos de a-aminoácidos, as posições de ditos resíduos de aminoácidos em dita cadeia sendo contadas a partir do aminoácido N-terminal, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos em posição de 1 - 11 são:
- PlliArg; Cys em P2 e PIO formam uma ponte dissulfeto, dito composto tendo SEQ ID NO: 22.
5. Composto de fórmula I
em que o modelo é DPro-LPro e em que Z é uma cadeia de 11 resíduos de a-aminoácidos, as posições de ditos resíduos de aminoácidos em dita cadeia sendo contadas a partir do aminoácido N-terminal, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos em posição de 1 - 11 são:
Cys em P2 e P10 formam uma ponte dissulfeto, dito composto tendo SEQ ID NO: 23.
6. Composto de fórmula I
em que o modelo é DPro-LPro e em que Z é uma cadeia de 11 resíduos de a-aminoácidos, as posições de ditos resíduos de aminoácidos em dita cadeia sendo contadas a partir do aminoácido N-terminal, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos em posição de 1 - 11 são:
Cys em P2 e P10 formam uma ponte dissulfeto, dito composto tendo SEQ ID NO: 40.
7. Composto de fórmula I
em que o modelo é DPro-LPro e em que Z é uma cadeia de 11 resíduos de a-aminoácidos, as posições de ditos resíduos de aminoácidos em dita cadeia sendo contadas a partir do aminoácido N-terminal, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos em posição de 1 - 11 são:
Cys em P2 e PIO formam uma ponte dissulfeto, dito composto tendo SEQ ID NO: 75.
8. Composto de fórmula I
em que o modelo é DPro-LPro e em que Z é uma cadeia de 11 resíduos de a-aminoácidos, as posições de ditos resíduos de aminoácidos em dita cadeia sendo contadas a partir do aminoácido N-terminal, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos em posição de 1 - 11 são:
Cys em P2 e PIO formam uma ponte dissulfeto, dito composto tendo SEQ ID NO: 91.
9. Composto de fórmula I
em que o modelo é DPro-LPro e em que Z é uma cadeia de 11 resíduos de a-aminoácidos, as posições de ditos resíduos de aminoácidos em dita cadeia sendo contadas a partir do aminoácido N-terminal, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos em posição de 1 - 11 são:
Cys em P2 e P10 formam uma ponte dissulfeto, dito composto tendo SEQ ID NO: 179.
10. Composto de fórmula I
em que o modelo é DPro-LPro e em que Z é uma cadeia de 11 resíduos de a-aminoácidos, as posições de ditos resíduos de aminoácidos em dita cadeia sendo contadas a partir do aminoácido N-terminal, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos em posição de 1-11 são:
Cys em P2 e P10 formam uma ponte dissulfeto, dito composto tendo SEQ ID NO: 153.
11. Composto de fórmula I
em que o modelo é DPro-LPro e em que Z é uma cadeia de 11 resíduos de a-aminoácidos, as posições de ditos resíduos de aminoácidos em dita cadeia sendo contadas a partir do aminoácido N-terminal, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos em posição de 1-11 são:
- ; dito composto tendo SEQ ID NO: 154.
12. Composto de fórmula I
em que o modelo é DPro-LPro e em que Z é uma cadeia de 11 resíduos de a-aminoácidos, as posições de ditos resíduos de aminoácidos em dita cadeia sendo contadas a partir do aminoácido N-terminal, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos em posição de 1-11 são:
Cys em P2 e PIO formam uma ponte dissulfeto, dito composto tendo uma SEQ ID NO: 155.
13. Composto de fórmula I
em que o modelo é DPro-LPro e em que Z é uma cadeia de 11 resíduos de a-aminoácidos, as posições de ditos resíduos de aminoácidos em dita cadeia sendo contadas a partir do aminoácido N-terminal, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos em posição de 1 - 11 são:
dito composto tendo SEQ ID NO: 156.
14. Composto de fórmula I
em que o modelo é DPro-LPro e em que Z é uma cadeia de 11 resíduos de a-aminoácidos, as posições de ditos resíduos de aminoácidos em dita cadeia sendo contadas a partir do aminoácido N-terminal, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos em posição de 1 - 11 são:
Cys em P2 e P10 formam uma ponte dissulfeto, dito composto tendo uma SEQ ID NO: 157.
15. Composto de fórmula I
em que o modelo é DPro-LPro e em que Z é uma cadeia de 11 resíduos de a-aminoácidos, as posições de ditos resíduos de aminoácidos em dita cadeia sendo contadas a partir do aminoácido N-terminal, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos em posição de 1 - 11 são:
Cys em P2 e PIO formam uma ponte dissulfeto, dito composto tendo uma SEQ ID NO: 158.
16. Composto de fórmula I
em que o modelo é Pro-Pro e em que Z é uma cadeia de 11 resíduos de a-aminoácidos, as posições de ditos resíduos de aminoácidos em dita cadeia sendo contadas a partir do aminoácido N-terminal, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos em posição de 1 - 11 são:
Cys em P2 e PIO formam uma ponte dissulfeto, dito composto tendo uma SEQ ID NO: 160.
17. Composto de fórmula I
em que o modelo é DPro-LPro e em que Z é uma cadeia de 11 resíduos de a-aminoácidos, as posições de ditos resíduos de aminoácidos em dita cadeia sendo contadas a partir do aminoácido N-terminal, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos em posição de 1 - 11 são:
Cys em P2 e P10 formam uma ponte dissulfeto, dito composto tendo SEQ ID NO: 161.
18. Composto de fórmula I
em que o modelo é DPro-LPro e em que Z é uma cadeia de 11 resíduos de a-aminoácidos, as posições de ditos resíduos de aminoácidos em dita cadeia sendo contadas a partir do aminoácido N-terminal, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos em posição de 1 - 11 são:
Cys em P2 e P10 formam uma ponte dissulfeto, dito composto tendo SEQ ID NO: 38.
19. Composto de fórmula I
em que o modelo é DPro-LPro e em que Z é uma cadeia de 11 resíduos de a-aminoácidos, as posições de ditos resíduos de aminoácidos em dita cadeia sendo contadas a partir do aminoácido N-terminal, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos em posição de 1 - 11 são:
Cys em P2 e PIO formam uma ponte dissulfeto, dito composto tendo SEQ ID NO: 39.
20. Composto de fórmula I
em que o modelo é DPro-LPro e em que Z é uma cadeia de 11 resíduos de a-aminoácidos, as posições de ditos resíduos de aminoácidos em dita cadeia sendo contadas a partir do aminoácido N-terminal, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos em posição de 1 - 11 são:
Cys em P2 e PIO formam uma ponte dissulfeto, dito composto tendo SEQ ID NO: 159.
21. Composto de fórmula I
em que o modelo é DPro-LPro e em que Z é uma cadeia de 11 resíduos de a-aminoácidos, as posições de ditos resíduos de aminoácidos em dita cadeia sendo contadas a partir do aminoácido N-terminal, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos em posição de 1 - 11 são:
Cys em P2 e P10 formam uma ponte dissulfeto, dito composto tendo SEQ ID NO: 102.
22. Composto de fórmula I
em que o modelo é DPro- Pro e em que Z é uma cadeia de 11 resíduos de a-aminoácidos, as posições de ditos resíduos de aminoácidos em dita cadeia sendo contadas a partir do aminoácido N-terminal, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos em posição de 1 - 11 são:
Cys em P2 e P10 formam uma ponte dissulfeto, dito composto tendo SEQ ID NO: 148.
23. Composto de fórmula I
em que o modelo e DPro-LPro e em que Z e uma cadeia de 11 resfduos de a-aminoacidos, as posigoes de ditos resfduos de aminoacidos em dita cadeia sendo contadas a partir do aminoacido N-terminal, caracterizado pelo fato de que os resfduos de aminoacidos em posigao de 1 - 1 1 sao:
Cys em P2 e PIO formam uma ponte dissulfeto, dito composto tendo SEQ ID NO: 193.
24. Composto de fórmula I
em que o modelo é DPro-LPro e em que Z é uma cadeia de 11 resíduos de a-aminoácidos, as posições de ditos resíduos de aminoácidos em dita cadeia sendo contadas a partir do aminoácido N-terminal, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos em posição de 1 - 11 são:
Cys em P2 e PIO formam uma ponte dissulfeto, dito composto tendo SEQ ID NO: 194.
25. Composto de fórmula I
em que o modelo é DPro-LPro e em que Z é uma cadeia de 11 resíduos de a-aminoácidos, as posições de ditos resíduos de aminoácidos em dita cadeia sendo contadas a partir do aminoácido N-terminal, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácidos em posição de 1 - 11 são:
Cys em P2 e P10 formam uma ponte dissulfeto, dito composto tendo SEQ ID NO: 195.
26. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 25, caracterizados pelo fato de que são para uso como substâncias terapeuticamente ativas.
27. Compostos de acordo com a reivindicação 26, caracterizados pelo fato de que apresentam atividade inibidora de protease seletiva, em particular contra Catepsina G ou Elastase ou Triptase e/ou apresentam atividade anticâncer e/ou apresentam atividade antiinflamatória e/ou apresentam atividade anti-infectiva e/ou apresentam atividade contra doença cardiovascular e/ou apresentam atividade contra doença imunológica e/ou apresentam atividade antineurodegenerativa.
28. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 25 e um veículo farmaceuticamente inerte.
29. Composições de acordo com a reivindicação 28, caracterizadas pelo fato de estarem em uma forma adequada para administração oral, retal, vaginal, tópica, transdérmica, bucal, transmucosal ou pulmonar ou para administração por meio de injeção, inalação ou implantação.
30. Composições de acordo com a reivindicação 28 ou 29 caracterizadas pelo fato de que são em forma de tabletes, drágeas, cápsulas, pastilha, pílula, pó, soluções, líquidos, elixires, géis, emplastros, cremes, ungüentos, xarope, caldas, suspensões, emulsões, sprays, nebulizadores, inaladores, insufladores, supositórios, sistemas de liberação sustentada, formulações de ação prolongada, preparações de depósito ou lipossomas.
31. Uso de compostos como definidos em qualquer uma das reivindicações de 1 a 25, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para uso como um inibidor de enzimas de protease.
32. Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que referido medicamento inibidor de protease destina-se a ser usado para prevenir infecções em indivíduos saudáveis ou para desacelerar infecções em pacientes infectados; ou em que câncer é mediado ou resultante de; ou em que doenças imunológicas são mediadas ou resultantes de atividade de protease ou em que inflamação é mediada ou resultante de atividade de protease; ou em que reação imunológica é mediada ou resultante de atividade de protease.
33. Uso de compostos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para uso como um inibir de Catepsina G.
34. Uso de compostos como definidos em qualquer uma das reivindicações 8 a 19, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para uso como um inibidor de Elastase.
35. Uso de compostos como definidos em qualquer uma das reivindicações 20 a 22, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para uso como um inibidor de Triptase.
36. Processo para a fabricação de compostos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que referido processo compreende (a) acoplamento de um suporte sólido funcionalizado apropriadamente com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, encontra-se na posição 5, 6 ou 7, qualquer grupo funcional que pode estar presente em referido derivado de aminoácido N-protegido também pode ser protegido apropriadamente; (b) remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido; (c) acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, encontra-se uma posição mais próxima do resíduo de aminoácido N-terminal, qualquer grupo funcional que pode estar presente em referido derivado de aminoácido N-protegido também pode ser protegido apropriadamente; (d) remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido; (e) repetição das etapas (c) e (d) até que o resíduo de aminoácido N-terminal tenha sido introduzido; (f) acoplamento do produto assim obtido com um composto da fórmula geral
é como definido na reivindicação 1 e X é um grupo N-protetor ou, altemativamente, (fa) acoplamento do produto obtido na etapa (e) com um derivado apropriadamente N-protegido do aminoácido L-prolina; (fb) remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido; e (fc) acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido do aminoácido D-prolina; (g) remoção do grupo N-protetor do produto obtido na etapa (f) ou (fc); (h) acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, encontra-se na posição 11, qualquer grupo funcional que pode estar presente em referido derivado de aminoácido N-protegido também pode ser protegido apropriadamente; (i) remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido; (j) acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, encontra-se uma posição mais além da posição 11, qualquer grupo funcional que pode estar presente em referido derivado de aminoácido N- protegido também pode ser protegido apropriadamente; (k) remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido; (l) repetição das etapas (j) e (k) até que todos os resíduos de aminoácidos tenham sido introduzidos; (m) se desejado, desproteção seletiva de um ou vários grupo(s) funcionais protegidos presentes na molécula e substituição apropriada do(s) grupo(s) reativos assim liberados; (n) se desejado, formação de uma ligação inter-filamentos entre cadeias laterais de resíduos de aminoácidos apropriados nas posições 2 e 10; (o) destacamento do produto assim obtido do suporte sólido; (p) ciclização do produto clivado do suporte sólido; (q) remoção de quaisquer grupos protetores presentes em grupos funcionais de quaisquer membros da cadeia de resíduos de aminoácidos e, se desejado, qualquer/quaisquer grupo(s) protetor(es) que podem estar presentes adicionalmente na molécula; e (r) se desejado, conversão do produto assim obtido a um sal farmaceuticamente aceitável, ou conversão de um sal farmaceuticamente aceitável ou inaceitável assim obtido ao composto livre correspondente de fórmula I ou a um sal farmaceuticamente aceitável diferente.
37. Processo para a fabricação de compostos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que referido processo compreende (a’) acoplamento de um suporte sólido funcionalizado apropriadamente com um composto da fórmula geral OH X
sendo que
é como definido na reivindicação 1 e X é um grupo N-protetor ou, altemativamente, (a’a) acoplamento de referido suporte sólido apropriadamente funcionalizado com um derivado apropriadamente N-protegido do aminoácido L-prolina; (a’b) remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido; e (a’c) acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido do aminoácido D-prolina; (b’) remoção do grupo N-protetor do produto obtido na etapa (a ) ou (a’c’); (c’) acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que, no produto final desejado, encontra-se na posição 11, qualquer grupo funcional que pode estar presente em referido derivado de aminoácido N-protegido também pode ser protegido apropriadamente; (d’) remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido; (e’) acoplamento do produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido daquele aminoácido que no produto final desejado é uma posição mais distante da posição, qualquer grupo funcional que pode estar presente em referido derivado de aminoácido N-protegido também pode ser protegido apropriadamente; (f) remoção do grupo N-protetor do produto assim obtido; (g’) repetição das etapas (e’) e (f’) até que todos os resíduos de aminoácidos tenham sido introduzidos; (h’) se desejado, desproteção seletiva de um ou vários grupo(s) funcionais protegidos presentes na molécula e substituição apropriada do(s) grupo(s) reativos assim liberados; (i) se desejado, formação de uma ligação inter-filamentos entre cadeias laterais de resíduos de aminoácidos apropriados nas posições 2 e 5 10; (j’) destacamento do produto assim obtido do suporte sólido; (k’) ciclização do produto clivado do suporte sólido; (!’) remoção de quaisquer grupos protetores presentes em grupos funcionais de quaisquer membros da cadeia de resíduos de 10 aminoácidos e, se desejado, qualquer/quaisquer grupo(s) protetor(es) que podem estar presentes adicionalmente na molécula; e (m’) se desejado, conversão do produto assim obtido a um sal farmaceuticamente aceitável, ou conversão a um sal farmaceuticamente aceitável ou inaceitável assim obtido ao composto livre correspondente de 15 fórmula I ou a um sal farmaceuticamente aceitável diferente.
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