ES2306924T3 - Peptidomimeticos fijados a una matriz como medicamentos contra el vih y el cancer. - Google Patents
Peptidomimeticos fijados a una matriz como medicamentos contra el vih y el cancer. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de fórmula general: (Ver fórmula) en los que (Ver fórmula) es un grupo que presenta una de las fórmulas D Pro-L Pro y L Pro-D Pro R 20 es H; alquilo; alquenilo; o aril-alquilo inferior; R 32 es H; alquilo inferior; o aril-alquilo inferior; R 33 es H; alquilo, alquenilo; -(CH2)m(CHR 61 )sOR 55 ; -(CH2)m(CHR 61 )sNR 34 R 63 ; -(CH2)m(CHR 61 )sOCONR 75 R 82 ; -(CH2)m(CHR 61 )sNR 20 CONR 78 R 82 ; -(CH2)O(CHR 61 )s,COR 64 ; -(CH2)O(CHR 61 )s -CONR 58 R 59 , -(CH2)O(CHR 61 )sPO (OR 60 )2; -(CH2)o(CHR 61 )sSO2R 62 ; o -(CH2)o(CHR 61 )sC6H4R 8 ; R 34 es H; alquilo inferior; arilo, o aril-alquilo inferior; R 33 y R 34 conjuntamente pueden formar: -(CH2)2 - 6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; o -(CH2)2NR 57 (CH2)2-; R 37 es H; F; Br; Cl; NO2; CF3; alquilo inferior; -(CH2)p(CHR 61 )sOR 55 ; -(CH2)p(CHR 61 )sNR 33 R 34 ; -(CH2)p(CHR 61 )s OCONR 33 R 75 ; -(CH2)p(CHR 61 )sNR 20 CONR 33 R 12 ; -(CH2)o(CHR 61 )sCOOR 17 ; -(CH2)o(CHR 61 )sCONR 58 R 59 ; -(CH2)o (CHR 61 )sPO(OR 60 )2; -(CH2)o(CHR 61 )sSO2R 62 ; o -(CH2)o(CHR 61 )sC6H4R 8 ; R 50 es H; alquilo inferior; o aril-alquilo inferior; R 55 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; aril-alquilo inferior; -(CH2)m(CHR 61 )sOR 57 ; -(CH2)m(CHR 61 )s NR 34 R 63 ; -(CH2)m(CHR 61 )sOCONR 75 R 82 ; -(CH2)m(CHR 61 )sNR 20 CONR 78 R 82 ; -(CH2)O(CHR 61 )s -COR 64 ; -(CH2)O (CHR 61 )COOR 57 ; o -(CH2)O(CHR 61 )sCONR 58 R 59 ; R 56 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; aril-alquilo inferior; -(CH2)m(CHR 61 )sOR 57 ; -(CH2)m(CHR 61 )s NR 34 R 63 ; -(CH2)m(CHR 61 )sOCONR 75 R 82 ; -(CH2)m(CHR 61 )sNR 20 CONR 78 R 82 ; -(CH2)o(CHR 61 )s -COR 64 ; o -(CH2)o (CHR 61 )sCONR 58 R 59 ; R 57 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo alquilo inferior; o heteroarilo alquilo inferior; R 58 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo; heteroarilo; aril-alquilo inferior; o heteroaril-alquilo inferior; R 59 es...
Description
Peptidomiméticos fijados a una matriz como
medicamentos contra el VIH y el cáncer.
La presente invención da a conocer
peptidomiméticos con estructura de horquilla \beta que incorporan
dos cadenas fijadas a matriz de 4 y 6 ó 5 y 7 residuos de
\alpha-aminoácidos que, dependiendo de sus
posiciones en la cadena, son Gly o Pro, o de determinados tipos,
tal como se definen a continuación. Estos peptidomiméticos con
estructura de horquilla \beta fijados a matriz presentan actividad
antagonista de CXCR4. Además, la presente invención da a conocer un
procedimiento de síntesis eficiente mediante el cual se pueden
preparar estos compuestos, si se desea, en formato de librería
paralela. Estos peptidomiméticos con estructura de horquilla
\beta exhiben una eficacia, una biodisponibilidad y una vida media
mejoradas y, lo que es más importante, un balance
significativamente mejorado entre la actividad antagonista de CXCR4,
por un lado, y la hemolisis de glóbulos rojos y la citotoxicidad
por el otro.
Hasta el momento, las terapias disponibles para
el tratamiento de las infecciones por VIH han conducido a una
notable mejora de los síntomas y a una recuperación de la enfermedad
por parte de las personas infectadas. Aunque la terapia
antiretroviral altamente activa (terapia HAART), que implica una
combinación de inhibidores de transcriptasa inversa/proteasa, ha
mejorado espectacularmente el tratamiento clínico de los individuos
con SIDA o infección por VIH, persisten algunos problemas graves que
incluyen la resistencia a los cócteles de fármacos, unos
importantes efectos secundarios y unos costes elevados. Son
particularmente deseables los agentes anti-VIH que
bloquean la infección por VIH en un estadio temprano de la
infección, tal como en la entrada viral.
Recientemente se ha puesto de manifiesto que,
para una entrada eficiente en la célula diana, los virus de
inmunodeficiencia humana requieren los receptores de quimiocinas
CCR5 y CXCR4, así como el receptor primario CD4 (N. Levy, Engl. J.
Med., 335, 29, 1528-1530). En consecuencia, un
agente que pueda bloquear los receptores de quimiocinas CXCR4
debería prevenir infecciones en los individuos sanos y frenar o
detener el progreso vírico en los pacientes infectados (Science,
1997, 275, 1261-1264).
Entre los diferentes tipos de inhibidores de
CXCR4 (M. Schwarz, T. N.C. Wells, A.E.I. Proudfoot, Receptors and
Channels. 2001, 7, 417-428), una clase emergente se
basa en análogos de péptidos catiónicos de procedencia natural
derivados de la polifemusina II que presentan una estructura en hoja
\beta antiparalela, y una horquilla \beta que se mantiene
mediante dos puentes disulfuro (H. Nakashima, M. Masuda, T.
Murakami, Y. Koyanagi, A. Matsumoto, N. Fujii, N. Yamamoto,
Antimicrobial Agents y Chemoth. 1992, 36, 1249-1255;
H. Tamamura, M. Kuroda, M. Masuda, A. Otaka, S. Funakoshi, H.
Nakashima, N. Yamamoto, M. Waki, A. Matsumotu, J.M. Lancelin, D.
Kohda, S. Tate, F. Inagaki, N. Fujii, Biochim. Biophys. Acta 1993,
209, 1163; WO 95/10534 A1).
La síntesis de análogos estructurales y estudios
estructurales por espectroscopia de resonancia magnética nuclear
(RMN) han puesto de manifiesto que los péptidos catiónicos adoptan
conformaciones en horquilla \beta bien definidas debido al efecto
de constricción del puente o dos puentes disulfuro (H. Tamamura, M.
Sugioka, Y. Odagaki, A. Omagari, Y. Kahn, S. Oishi, H. Nakashima,
N. Yamamoto, S.C. Peiper, N. Hamanaka, A. Otaka, N. Fujii, Bioorg.
Med. Chem. Lett. 2001, 359-362). Estos resultados
muestran que la estructura en horquilla \beta juega un importante
papel en la actividad antagonista de CXCR4.
Estudios estructurales adicionales también han
indicado que la actividad antagonista también se puede influenciar
modulando la estructura anfifílica y el farmacóforo (H. Tamamura, A.
Omagari, K. Hiramatsu, K. Gotoh, T. Kanamoto, Y. Xu, E. Kodama, M.
Matsuoka, T. Hattori, N. Yamamoto, H. Nakashima, A. Otaka, N. Fujii,
Bioorg. Med Chem. Lett. 2001, 11. 1897-1902; H.
Tamamura, A. Omagari, K. Hiramatsu, S. Oishi, H. Habashita, T.
Kanamoto, K. Gotoh, N. Yamamoto, H. Nakashima, A. Otaka N. Fujii,
Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 1417-1426; H. Tamamura,
K. Hiramatsu, K. Miyamoto, A. Omagari, S. Oishi, H. Nakashima, N.
Yamamoto, Y. Kuroda, T. Nakagawa, A. Otaki, N. Fujii, Bioorg. Med.
Chem. Letters 2002, 12, 923-928).
Un aspecto clave en el diseño de péptidos
antagonistas de CXCR4 es la selectividad. Los análogos derivados de
polifemusina II muestran todavía citotoxicidad a pesar de las
mejoras (K. Matsuzaki, M. Fukui, N. Fujii, K. Miyajima, Biochim.
Biophys. Acta 1991, 259, 1070; A. Otaka, H. Tamamura, Y. Terakawa,
M. Masuda, T. Koide, T. Murakami, H. Nakashima, K. Matsuzaki, K.
Miyajima, T. Ibuka, M. Waki, A. Matsumoto, N. Yamamoto, N. Fujii
Biol. Pharm. Bull. 1994, 17, 1669 y referencias citadas
anteriormente).
Esta actividad citotóxica impide esencialmente
la utilización in vivo, y representa una seria desventaja en
las aplicaciones clínicas. Antes de considerar la aplicación
intravenosa, la toxicidad general, la actividad de enlazamiento de
proteínas en el suero sanguíneo y la estabilidad frente a proteasa
son aspectos importantes que se deben tratar adecuadamente.
Además, recientemente se ha descubierto que el
receptor CXCR4 está implicado en la actividad quimiotáctica de las
células cancerígenas, tales como metástasis de cáncer de mama o
cáncer de ovario (A. Muller, B. Homey, H. Soto, N. Ge, D. Catron,
M.E. Buchanan, T. Mc Clanahan, E. Murphey, W. Yuan, S.N. Wagner, J.
Luis Barrera, A. Mohar, E. Verastegui, A. Zlotnik, Nature 2001, 50,
410, J. M. Hall, K. S. Korach, Molecular Endocrinology, 2003,
1-47;), linfoma no Hodgkin (F. Bertolini, C.
DellÀgnola, P. Manusco, C. Rabascio, A. Burlini, S. Monestiroli, A.
Gobbi, G. Pruneri, G. Martinelli, Cancer Research 2002, 62,
3106-3112), o cáncer de pulmón (T. Kijima, G.
Maulik, P. C. Ma, E. V. Tibaldi, R. E. Turner, B. Rollins, M.
Sattler, B.E. Johnson, R. Salgia, Cancer Research 2002, 62,
6304-6311) o en enfermedades inflamatorias, tales
como artritis reumatoide, asma o esclerosis múltiple (K. R. Shadidi
y otros, Scandinavian Journal of Immunolgy, 2003, 57,
192-198, J. A. Gonzalo J. Immunol. 2000, 165,
499-508, S. Hatse y otros, FEBS Letters 2002 527,
255-262 y referencias citadas). El bloqueo de la
actividad quimiotáctica con un inhibidor de CXCR4 debería detener la
migración de las células cancerígenas. La mediación del
reclutamiento de células inmunológicas a los lugares de inflamación
debería ser detenida por un inhibidor de CXCR4. Son particularmente
deseados los agentes para el tratamiento de cáncer o los agentes
para el tratamiento de desórdenes inflamatorios.
En los compuestos descritos a continuación se
introduce una nueva estrategia a efectos de estabilizar las
conformaciones en horquilla \beta en miméticos de péptido con
esqueleto con puentes que exhiben una alta actividad antagonista de
CXCR4 y actividad anticancerígena y actividad antiinflamatoria. Esto
implica trasplantar la secuencia de horquilla catiónica e
hidrofóbica a una matriz, cuya función consiste en forzar el
esqueleto peptídico en bucle a adoptar una geometría de horquilla.
La rigidez de la horquilla se puede ver influenciada adicionalmente
introduciendo un puente disulfuro. Los péptidos miméticos de
horquilla enlazados a matriz han sido descritos en la bibliografía
(D, Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, Adv. Med. Chem. 1999, 4,
1-68; J. A. Robinson, Syn. Lett. 2000, 4,
429-441), pero dichas moléculas no han sido
evaluadas anteriormente en vistas al desarrollo de péptidos
antagonistas de CXCR4. Sin embargo, ahora ha sido establecida la
capacidad de generar peptidomiméticos de horquilla \beta
utilizando métodos de síntesis combinatorios y paralelos (L. Jiang,
K. Moehle, B. Dhanapal, D. Obrecht, J. A. Robinson, Helv. Chim.
Acta. 2000, 83, 3097-3112).
Estos métodos permiten la síntesis y cribado de
extensas librerías de miméticos de horquilla, lo que a su vez
facilita considerablemente los estudios de actividad y estructura, y
en consecuencia el descubrimiento de nuevas moléculas con una
potente actividad antagonista de CXCR4 o actividad anticancerígena o
actividad antiinflamatoria y una baja actividad hemolítica con
respecto a los glóbulos rojos humanos. Los peptidomiméticos de
horquilla \beta obtenidos mediante el enfoque descrito en el
presente documento son útiles como agentes anti-HIV
y agentes anticancerígenos y agentes antiinflamatorios.
Los peptidomiméticos de horquilla \beta según
la presente invención son compuestos de fórmula general I.
Compuestos de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es un grupo que presenta una de las
fórmulas
^{D}Pro-^{L}Pro
\hskip0.3cmy
\hskip0.3cm^{L}Pro-^{D}Pro
R^{20} es H; alquilo; alquenilo; o
aril-alquilo inferior;
R^{32} es H; alquilo inferior; o
aril-alquilo inferior;
R^{33} es H; alquilo, alquenilo;
-(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}OR^{55};
-(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}NR^{34}R^{63};
-(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}OCONR^{75}R^{82};
-(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}NR^{20}CONR^{78}R^{82};
-(CH_{2})_{O}(CHR^{61})_{s},COR^{64};
-(CH_{2})_{O}(CHR^{61})_{s}-CONR^{58}R^{59},
-(CH_{2})_{O}(CHR^{61})_{s}PO(OR^{60})_{2};
-(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}SO_{2}R^{62};
o
-(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}C_{6}H_{4}R^{8};
R^{34} es H; alquilo inferior; arilo, o
aril-alquilo inferior;
R^{33} y R^{34} conjuntamente pueden
formar: -(CH_{2})_{2-6}-;
-(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}S(CH_{2})_{2}-; o
-(CH_{2})_{2}NR^{57}(CH_{2})_{2}-;
R^{37} es H; F; Br; Cl; NO_{2}; CF_{3};
alquilo inferior;
-(CH_{2})_{p}(CHR^{61})_{s}OR^{55};
-(CH_{2})_{p}(CHR^{61})_{s}NR^{33}R^{34};
-(CH_{2})_{p}(CHR^{61})_{s}
OCONR^{33}R^{75}; -(CH_{2})_{p}(CHR^{61})_{s}NR^{20}CONR^{33}R^{12}; -(CH_{2})_{o} (CHR^{61})_{s}COOR^{17}; -(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}CONR^{58}R^{59}; -(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}PO(OR^{60})_{2}; -(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}SO_{2}R^{62}; o -(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}C_{6}H_{4}R^{8};
OCONR^{33}R^{75}; -(CH_{2})_{p}(CHR^{61})_{s}NR^{20}CONR^{33}R^{12}; -(CH_{2})_{o} (CHR^{61})_{s}COOR^{17}; -(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}CONR^{58}R^{59}; -(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}PO(OR^{60})_{2}; -(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}SO_{2}R^{62}; o -(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}C_{6}H_{4}R^{8};
R^{50} es H; alquilo inferior; o
aril-alquilo inferior;
R^{55} es H; alquilo inferior; alquenilo
inferior; aril-alquilo inferior;
-(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}OR^{57};
-(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}
NR^{34}R^{63}; -(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}OCONR^{75}R^{82}; -(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}NR^{20}CONR^{78}R^{82}; -(CH_{2})_{O}(CHR^{61})_{s}-COR^{64}; -(CH_{2})_{O}(CHR^{61})COOR^{57}; o -(CH_{2})_{O}(CHR^{61})_{s}CONR^{58}R^{59};
NR^{34}R^{63}; -(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}OCONR^{75}R^{82}; -(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}NR^{20}CONR^{78}R^{82}; -(CH_{2})_{O}(CHR^{61})_{s}-COR^{64}; -(CH_{2})_{O}(CHR^{61})COOR^{57}; o -(CH_{2})_{O}(CHR^{61})_{s}CONR^{58}R^{59};
R^{56} es H; alquilo inferior; alquenilo
inferior; aril-alquilo inferior;
-(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}OR^{57};
-(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}
NR^{34}R^{63}; -(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}OCONR^{75}R^{82}; -(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}NR^{20}CONR^{78}R^{82}; -(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}-COR^{64}; o -(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}CONR^{58}R^{59};
NR^{34}R^{63}; -(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}OCONR^{75}R^{82}; -(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}NR^{20}CONR^{78}R^{82}; -(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}-COR^{64}; o -(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}CONR^{58}R^{59};
R^{57} es H; alquilo inferior; alquenilo
inferior; arilo alquilo inferior; o heteroarilo alquilo
inferior;
R^{58} es H; alquilo inferior; alquenilo
inferior; arilo; heteroarilo; aril-alquilo inferior;
o heteroaril-alquilo inferior;
R^{59} es H; alquilo inferior; alquenilo
inferior; arilo; heteroarilo; aril-alquilo inferior;
o heteroaril-alquilo inferior; o
R^{58} y R^{59} conjuntamente pueden
formar: -(CH_{2})_{2-6}-;
-(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}S(CH_{2})_{2}-; o
-(CH_{2})_{2}NR^{57}(CH_{2})_{2}-;
R^{60} es H; alquilo inferior; alquenilo
inferior; arilo; o aril-alquilo inferior;
R^{61} es alquilo; alquenilo; arilo;
heteroarilo; aril-alquilo inferior;
heteroaril-alquilo inferior;
-(CH_{2})_{m}OR^{55}; -(CH_{2})_{m}
NR^{33}R^{34}; -(CH_{2})_{m}OCONR^{75}R^{82}; -(CH_{2})_{m}NR^{20}CONR^{78}R^{82}; -(CH_{2})_{o}COOR^{37}; -(CH_{2})_{o}NR^{58}R^{59}; o -(CH_{2})_{o}PO(COR^{60})_{2};
NR^{33}R^{34}; -(CH_{2})_{m}OCONR^{75}R^{82}; -(CH_{2})_{m}NR^{20}CONR^{78}R^{82}; -(CH_{2})_{o}COOR^{37}; -(CH_{2})_{o}NR^{58}R^{59}; o -(CH_{2})_{o}PO(COR^{60})_{2};
R^{62} es alquilo inferior; alquenilo
inferior; arilo, heteroarilo; o aril-alquilo
inferior;
R^{63} es H; alquilo inferior; alquenilo
inferior; arilo, heteroarilo; aril-alquilo inferior;
heteroaril-alquilo inferior; -COR^{64};
-COOR^{57}; -CONR^{58}R^{59}; -SO_{2}R^{62}; o
-PO(OR^{61})_{2}; o
R^{34} y R^{63} conjuntamente pueden
formar: -(CH_{2})_{2-6}-;
-(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}S(CH_{2})_{2}-; o
-(CH_{2})_{2}NR^{17}(CH_{2})_{2}-;
R^{64} es H; alquilo inferior; alquenilo
inferior; arilo; heteroarilo; aril-alquilo inferior;
heteroaril-alquilo inferior;
-(CH_{2})_{p}(CHR^{61})_{s}OR^{65};
-(CH_{2})_{p}(CHR^{61})_{s}SR^{66}; o
-(CH_{2})_{p}(CHR^{61})_{s}NR^{34}R^{63};
-(CH_{2})_{p}(CHR^{61})_{s}OCONR^{75}R^{82};
-(CH_{2})_{p}(CHR^{61})_{s}NR^{20}CONR^{78}R^{82};
R^{65} es H; alquilo inferior; alquenilo
inferior; arilo, aril-alquilo inferior;
heteroaril-alquilo inferior; -COR^{57};
-COOR^{57}; o -CONR^{58}R^{59};
-COOR^{57}; o -CONR^{58}R^{59};
R^{66} es H; alquilo inferior; alquenilo
inferior; arilo; aril-alquilo inferior;
heteroaril-alquilo inferior; o
-CONR^{58}R^{59};
Z y Z^{1} son cadenas de n y, respectivamente,
n' residuos de \alpha-aminácidos, en las que o
bien n es 4 y n' es 6, o n es 5 y n' es 7, contándose las
posiciones de dichos residuos de aminoácido en dicha cadena Z
empezando por el aminoácido N-terminal y contándose
las posiciones de dichos residuos de aminoácidos en dicha cadena
Z^{1} empezando por el aminoácido C-terminal,
siendo dichos residuos de aminoácidos, dependiendo de su posición
en las cadenas, Gly o Pro o uno de entre los tipos
- C:
- -NR^{20}CH(R^{72})CO-;
- D:
- -NR^{20}CH(R^{73})CO-;
- E:
- -NR^{20}CH(R^{74})CO-;
- F:
- -NR^{20}CH(R^{84})CO-; y
- H:
- -NR^{20}-CH(CO-)-(CH_{2})_{4-7}-CH(CO-)-NR^{20}-; -NR^{20}-CH(CO-)-(CH^{2})_{p}SS(CH_{2})_{p}-CH(CO-)-NR^{20}-; -NR^{20}-CH(CO-)-(-(CH_{2})_{p}NR^{20}CO(CH_{2})_{p}CH(CO-)-NR^{20}-; -NR^{20}-CH(CO-)-(-(CH_{2})_{p}NR^{20}CONR^{20}(CH_{2})_{p}CH(CO-)-NR^{20}-; e
- I:
- -NR^{36}CH_{2}CO-;
R^{72} es H, alquilo inferior; alquenilo
inferior;
-(CH_{2})_{p}(CHR^{61})_{s}OR^{85}; o
-(CH_{2})_{p}(CHR^{61})_{s}SR^{85};
R^{73} es
-(CH_{2})_{o}R^{77};
-(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{o}R^{77};
-(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{o}R^{77}; o
-(CH_{2})_{r}NR^{20}(CH_{2})_{o}R^{77};
R^{74} es
-(CH_{2})_{p}NR^{78}R^{79};
-(CH_{2})_{p}NR^{77}R^{80};
-(CH_{2})_{p}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79};
-(CH_{2})_{p}C(=NOR^{50})NR^{78}R^{79};
-(CH_{2})_{p}
C(=NNR^{78}R^{79})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{p}NR^{80}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{p}N=C(NR^{78}R^{80})NR^{79}R^{80}; -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}NR^{78}R^{79};
-(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}NR^{77}R^{80}; -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NR^{80})NR^{79}; -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NOR^{50})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NNR^{78}R^{79})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}NR^{80}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}N=C(NR^{78}R^{80})NR^{79}R^{80}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{m}NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{m}NR^{77}R^{80}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}C(=NOR^{50})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}
C(=NNR^{78}R^{79})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{m}NR^{80}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{m}N=C(NR^{78}R^{80})NR^{79}R^{80}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}CNR^{78}N^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NOR^{50})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}
O(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NNR^{78}R^{79})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}NR^{80}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{m}NR^{78}R^{79};
-(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{m}NR^{77}R^{80}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{p}C(=NR^{80}NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{p}C(=NOR^{50})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{p}
C(=NNR^{78}R^{79})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{m}NR^{80}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{m}N=C(NR^{78}R^{80})NR^{79}R^{80}; -(CH_{2})_{r}
S(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}CNR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}(=NOR^{50})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}
S(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NNR^{78}R^{79})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}NR^{80}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{p}NR^{80}COR^{64}; -(CH_{2})_{p}
NR^{80}COR^{77}; -(CH_{2})_{p}NR^{80}CONR^{78}R^{79}; o -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}NR^{80}CONR^{78}R^{79};
C(=NNR^{78}R^{79})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{p}NR^{80}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{p}N=C(NR^{78}R^{80})NR^{79}R^{80}; -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}NR^{78}R^{79};
-(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}NR^{77}R^{80}; -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NR^{80})NR^{79}; -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NOR^{50})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NNR^{78}R^{79})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}NR^{80}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}N=C(NR^{78}R^{80})NR^{79}R^{80}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{m}NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{m}NR^{77}R^{80}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}C(=NOR^{50})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}
C(=NNR^{78}R^{79})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{m}NR^{80}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{m}N=C(NR^{78}R^{80})NR^{79}R^{80}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}CNR^{78}N^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NOR^{50})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}
O(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NNR^{78}R^{79})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}NR^{80}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{m}NR^{78}R^{79};
-(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{m}NR^{77}R^{80}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{p}C(=NR^{80}NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{p}C(=NOR^{50})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{p}
C(=NNR^{78}R^{79})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{m}NR^{80}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{m}N=C(NR^{78}R^{80})NR^{79}R^{80}; -(CH_{2})_{r}
S(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}CNR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}(=NOR^{50})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}
S(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NNR^{78}R^{79})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}NR^{80}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{p}NR^{80}COR^{64}; -(CH_{2})_{p}
NR^{80}COR^{77}; -(CH_{2})_{p}NR^{80}CONR^{78}R^{79}; o -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}NR^{80}CONR^{78}R^{79};
R^{75} es alquilo inferior; alquenilo
inferior; o aril-alquilo inferior; o
R^{33} y R^{75} conjuntamente pueden
formar: -(CH_{2})_{2-6}-;
-(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}S(CH_{2})_{2}-; o
-(CH_{2})_{2}NR^{17}(CH_{2})_{2}-;
o
R^{75} y R^{82} conjuntamente pueden
formar: -(CH_{2})_{2-6}-;
-(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}S(CH_{2})_{2}-; o
-(CH_{2})_{2}NR^{17}(CH_{2})_{2}-;
R^{77} es R^{88}; o un grupo heteroarilo
que presenta una de las fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{78} es H; alquilo inferior; arilo; o
aril-alquilo inferior;
- R^{78} y R^{82} conjuntamente pueden formar: -(CH_{2})_{2-6}-; -(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}-; -(CH_{2})_{2}S(CH_{2})_{2}-; o -(CH_{2})_{2}NR^{57}(CH_{2})_{2}-;
- R^{79} es H; alquilo inferior; arilo; o aril-alquilo inferior,; o
- R^{78} y R^{79}, conjuntamente, pueden ser -(CH_{2})_{2-7}-; -(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}-; o -(CH_{2})_{2}NR^{57}(CH_{2})_{2}-;
- R^{80} es H; o alquilo inferior;
- R^{81} es H; alquilo inferior; o aril-alquilo inferior;
- R^{82} es H; alquilo inferior; arilo; heteroarilo; o aril-alquilo inferior,;
- R^{33} y R^{82} conjuntamente pueden formar: -(CH_{2})_{2-6}-; -(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}-; -(CH_{2})_{2}S(CH_{2})_{2}-; o -(CH_{2})_{2}NR^{57}(CH_{2})_{2}-;
- R^{83} es H; alquilo inferior; arilo; o -NR^{78}R^{79};
- R^{84} es -(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}OR^{78}; -(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}SR^{78}; -(CH_{2})_{p}CONR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{p}NR^{80}CONR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}CONR^{78}R^{79}; o -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}NR^{80}CONR^{78}R^{79};
- R^{85} es alquilo inferior; o alquenilo inferior;
- R^{86} es R^{74}; -[(CH_{2})_{u}-X]_{t}-(CH_{2})_{v}NR^{78}R^{79}; -[(CH_{2})_{u}-X]_{t}-(CH_{2})_{v}-C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; X es -O-, -NR^{20}-, -S-, -OCOO-, u es 1-3, t es 1-6, v es 1-3;
- R^{87} es fenilo, p-hidroxifenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, p-benziloxifenilo, p-bifenilo o p-benzoilfenilo,
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición de que, en dichas cadenas Z y
Z^{1} de n y, respectivamente, n' residuos de
\alpha-aminoácidos,
- -
- si n es 4 y n' es 6, los residuos aminoácido de las posiciones 1 a 4 de Z y de las posiciones 1' a 6' de Z^{1} son:
- - P1:
- de tipo C o de tipo D o de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro;
- - P2:
- de tipo E o de tipo D;
- - P3:
- de tipo C, o el residuo es Pro;
- - P4:
- de tipo E;
- - P1':
- de tipo C o de tipo D o de tipo E o de tipo F, o el residuo es Gly;
- - P2':
- de tipo D o de tipo C;
- - P3':
- de tipo F o el residuo es Pro;
- - P4':
- de tipo D o de tipo C;
- - P5':
- de tipo E, o de tipo F o el residuo es Pro; y
- - P6':
- de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro; o
- P3 y P3', conjuntamente, pueden
formar un grupo de tipo H;
y
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- si n es 5 y n' es 7, los residuos de aminoácidos de las posiciones 1 a 5 de Z y de las posiciones 1' a 7' de Z^{1} son:
- - P1:
- de tipo C o de tipo D o de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro;
- - P2:
- de tipo E o de tipo F;
- - P3:
- de tipo F, o el residuo es Pro;
- - P4:
- de tipo F;
- - P5:
- de tipo E
- - P1':
- de tipo C o de tipo D o de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro;
- - P2':
- de tipo F;
- - P3':
- de tipo D o el residuo es Pro;
\global\parskip0.990000\baselineskip
- - P4':
- de tipo E o de tipo F;
- - P5':
- de tipo D, o el residuo es Pro;
- - P6':
- de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro; y
- - P7':
- de tipo E o de tipo I, o el residuo es Gly; o
- P2 y P2' y/o P4 y P4',
conjuntamente, pueden formar un grupo de tipo
H;
siendo también posibles en P7' los isómeros
D;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la presente invención, estos
peptidomiméticos de horquilla \beta se pueden preparar mediante
un procedimiento que comprende un procedimiento para la preparación
de compuestos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que
comprende
- (a)
- acoplar un soporte sólido apropiadamente funcionalizado con un derivado apropiadamente N-protegido del aminoácido que, en el producto final deseado, se encuentra en la posición 4 de Z si n es 4, o en posición 5 de Z si n es 5, estando igualmente apropiadamente protegidos todos los grupos funcionales que pueden estar presentes en dicho derivado N-protegido de aminoácido;
- (b)
- eliminar el grupo protector de N del producto obtenido de este modo;
- (c)
- acoplar el producto obtenido de este modo con un derivado apropiadamente N-protegido del aminoácido que, en el producto final deseado, se encuentra una posición más cerca del residuo aminoácido N-terminal, estando igualmente apropiadamente protegidos todos los grupos funcionales que pueden estar presentes en dicho derivado N-protegido de aminoácido;
- (d)
- eliminar el grupo protector de N del producto obtenido de este modo;
- (e)
- repetir las etapas (c) y (d) hasta que el residuo aminoácido N-terminal de Z se haya introducido;
- (f)
- acoplar el producto obtenido de este modo
- (fa)
- con un derivado apropiadamente N-protegido de ^{D}Pro o ^{L}Pro
- (fb)
- eliminar el grupo protector de N del producto obtenido de este modo; y
- (fc)
- acoplar el producto obtenido de este modo con un derivado apropiadamente N-protegido de ^{L}Pro y, respectivamente, ^{D}Pro;
- (g)
- eliminar el grupo protector de N del producto obtenido en la etapa (fc);
- (h)
- acoplar el producto obtenido de este modo con un derivado apropiadamente N-protegido del aminoácido que, en el producto final deseado, se encuentra en la posición 1 de Z^{1}, estando igualmente apropiadamente protegidos todos los grupos funcionales que pueden estar presentes en dicho derivado N-protegido de aminoácido;
- (i)
- eliminar el grupo protector de N del producto obtenido de este modo;
- (j)
- acoplar el producto obtenido de este modo con un derivado apropiadamente N-protegido del aminoácido que, en el producto final deseado, se encuentra una posición más allá de la posición 1 de Z^{1}, estando igualmente apropiadamente protegidos todos los grupos funcionales que pueden estar presentes en dicho derivado N-protegido de aminoácido;
- (k)
- eliminar el grupo protector de N del producto obtenido de este modo;
- (l)
- repetir las etapas (j) y (k) hasta que todos los residuos de aminoácidos de Z^{1} se hayan introducido;
- (m)
- si se desea, desproteger selectivamente uno o varios grupos funcionales protegidos presentes en la molécula y sustituir apropiadamente el grupo o grupos reactivos liberados de este modo;
- (o)
- separar el producto obtenido de este modo del soporte sólido y eliminar todos los grupos protectores presentes en los grupos funcionales de todos los miembros de la cadena de residuos de aminoácidos y, si se desea, cualquier grupo o grupos que puedan estar adicionalmente presentes en la molécula; y
\global\parskip1.000000\baselineskip
- (p)
- si se desea, convertir el producto obtenido de este modo en una sal farmacéuticamente aceptable, o convertir una sal farmacéuticamente aceptable, o inaceptable, obtenida de este modo, en el correspondiente compuesto libre de fórmula I, o en otra sal diferente farmacéuticamente aceptable.
La introducción de un residuo aminoácido de tipo
I se puede llevar a cabo alternativamente por acoplamiento con un
agente de acetilación que contiene un grupo saliente, tal como ácido
bromoacético, cloroacético o yodoacético, seguido del
desplazamiento nucleofílico con una amina de fórmula
H_{2}NR^{86} que, si es necesario, está apropiadamente
protegida.
Los peptidomiméticos según la presente invención
también pueden ser enantiómeros de los compuestos de fórmula I.
Estos enantiómeros se pueden preparar mediante una modificación de
los procedimientos descritos anteriormente en los que se utilizan
enantiómeros de todos los materiales de partida quirales.
Tal como se utiliza en la presente descripción,
el término "alquilo", individualmente o en combinaciones,
designa radicales hidrocarburo saturados, de cadena lineal o
ramificada con hasta 24, preferentemente hasta 12 átomos de
carbono. De manera similar, el término "alquenilo" designa
radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada con hasta 24,
preferentemente hasta 12 átomos de carbono, que contienen, como
mínimo, uno o, dependiendo de la longitud de la cadena, hasta
cuatro enlaces dobles olefínicos. El término "inferior" designa
radicales y compuestos con hasta 6 átomos de carbono. Así, por
ejemplo, el término "alquilo inferior" designa radicales
hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada con hasta 6
átomos de carbono, tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, ter-butilo y
similares. El término "arilo" designa radicales hidrocarburo
aromáticos carbocíclicos que contienen uno o dos anillos de seis
miembros, tales como fenilo o naftilo, que pueden estar sustituidos
por hasta tres sustituyentes tales como Br, Cl, F, CF_{3},
NO_{2}, alquilo inferior o alquenilo inferior. El término
"heteroarilo" designa radicales heterocíclicos aromáticos que
contienen uno o dos anillos de cinco y/o seis miembros, conteniendo
por lo menos uno de ellos hasta tres heteroátomos seleccionados
entre el grupo que consiste en O, S y N, y estando opcionalmente
sustituido o sustituidos dicho anillo o anillos; ejemplos
representativos de dichos radicales heteroarilo opcionalmente
sustituidos se han indicado anteriormente en relación con la
definición de
R^{77}.
R^{77}.
Las matrices constituyen bloques constructivos
que presentan un terminal N y un terminal C orientados en el
espacio de tal modo que la distancia entre los dos grupos puede
estar dentro del intervalo 4,0-5,5 A. Una cadena
peptídica Z esta enlazada al terminal C de la matriz a través del
terminal N, y el correspondiente terminal N de la matriz está
enlazado al terminal C de Z^{1}, de tal modo que la matriz y la
cadena forman una estructura de horquilla \beta tal como la
representada en la fórmula I. En un caso como el representado, en
el que la distancia entre los terminales N y C de la matriz está
comprendida dentro del intervalo 4,0-5,5 A, la
matriz induce la red de enlaces H necesaria para la formación de una
conformación en horquilla \beta en las cadenas peptídicas Z y
Z^{1}. De este modo, matriz y cadenas peptídicas forman un
mimético de horquilla \beta. La conformación de horquilla \beta
es altamente relevante para la actividad antagonista de CXCR4 de
los miméticos de horquilla \beta según la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Las cadenas peptídicas Z y Z^{1} de los
miméticos de horquilla \beta descritos en el presente documento
se definen generalmente en términos de residuos de aminoácidos
pertenecientes a uno de los siguientes grupos:
- - Grupo C:
- -NR^{20}CH(R^{72})CO-; "hidrofóbico: tamaño pequeño a mediano"
- - Grupo D:
- -NR^{20}CH(R^{73})CO-; "hidrofóbico: grande, aromático o heteroaromático"
- - Grupo E:
- -NR^{20}CH(R^{74})CO-; "polar-catiónico" y "derivado de urea"
- - Grupo F:
- -NR^{20}CH(R^{84})CO-; "polar no cargado"
- - Grupo H:
- -NR^{20}-CH(CO-)-(CH_{2})_{4-7}-CH(CO-)-NR^{20}-; -NR^{20}-CH(CO-)-(CH^{2})_{p}SS(CH_{2})_{p}-CH(CO-)-NR^{20}-; -NR^{20}-CH(CO-)-(-(CH_{2})_{p}NR^{20}CO(CH_{2})_{p}CH(CO-)-NR^{20}-; y -NR^{20}-CH(CO-)-(-(CH_{2})_{p}NR^{20}CONR^{20}(CH_{2})_{p}CH(CO-)-NR^{20}-; "enlace entre hebras"
- - Grupo I:
- -NR^{86}CH_{2}CO-; "polar-catiónico"
\vskip1.000000\baselineskip
Además, Gly también puede ser un residuo
aminoácido de las cadenas Z y Z^{1}, y Pro también puede ser un
residuo aminoácido de las cadenas Z y Z^{1}, con la excepción de
las posiciones en las que son posibles los enlaces entre hebras
(H).
El grupo C comprende residuos de aminoácidos con
grupos de cadena lateral hidrofóbicos de tamaño pequeño a mediano
según la definición general del sustituyente R^{72}. Residuo
hidrofóbico se refiere a una cadena lateral de aminoácidos que no
está cargada a pH fisiológico y es repelida por una solución acuosa.
Además, habitualmente estas cadenas laterales no contienen grupos
donadores de enlace de hidrógeno, tales como (aunque sin limitarse
a los mismos) amidas primarias y secundarias, aminas primarias y
secundarias y las correspondientes sales protonadas de las mismas,
tioles, alcoholes, fosfonatos, fosfatos, ureas o tioureas. Sin
embargo, pueden contener grupos aceptores de enlace de hidrógeno,
tales como éteres, tioéteres, ésteres, amidas terciarias,
fosfonatos y fosfatos de alquilo o arilo, o aminas terciarias. Los
aminoácidos de tamaño pequeño a mediano genéticamente codificados
incluyen alanina, isoleucina, leucina, metionina y valina.
El grupo D comprende residuos de aminoácidos con
grupos de cadena lateral aromáticos y heteroaromáticos según la
definición general para el sustituyente R^{73}. Residuo aminoácido
aromático se refiere a un aminoácido hidrofóbico que presenta una
cadena lateral que contiene, como mínimo, un anillo que presenta un
sistema conjugado electrón \pi (grupo aromático). Además, puede
contener grupos donadores de enlace de hidrógeno tales como (aunque
sin limitarse a los mismos) amidas primarias y secundarias, aminas
primarias y secundarias y las correspondientes sales protonadas de
las mismas, tioles, alcoholes, fosfonatos, fosfatos, ureas o
tioureas, y grupos aceptores de enlace de hidrógeno, tales como
(aunque sin limitarse a los mismos) éteres, tioéteres, ésteres,
amidas terciarias, fosfonatos y fosfatos de alquilo o arilo, o
aminas terciarias. Los aminoácidos aromáticos genéticamente
codificados incluyen fenilalanina y
tirosina.
tirosina.
Residuo aminoácido heteroaromático se refiere a
un aminoácido hidrofóbico que presenta una cadena lateral que
contiene, como mínimo, un anillo que presenta un sistema conjugado
\pi que incorpora, como mínimo, un heteroátomo tal como (aunque
sin limitarse a los mismos) O, S y N, según la definición general
para el sustituyente R^{77}. Además, estos residuos pueden
contener grupos donadores de enlace de hidrógeno, tales como (aunque
sin limitarse a los mismos) amidas primarias y secundarias, aminas
primarias y secundarias y las correspondientes sales protonadas de
las mismas, tioles, alcoholes, fosfonatos, fosfatos, ureas o
tioureas, y grupos aceptores de enlace de hidrógeno tales como
(aunque sin limitarse a los mismos) éteres, tioéteres, ésteres,
amidas terciarias, fosfonatos y fosfatos de alquilo o arilo, o
aminas terciarias. Los aminoácidos heteroaromáticos genéticamente
codificados incluyen triptófano e
histidina.
histidina.
El grupo E comprende aminoácidos que contienen
cadenas laterales con residuos polar-catiónicos,
derivados de acilamino y urea, según la definición general para el
sustituyente R^{74}. Polar-catiónico se refiere a
una cadena lateral básica que está protonada a pH fisiológico. Los
aminoácidos polar-catiónicos genéticamente
codificados incluyen arginina, lisina e histidina. La citrulina es
un ejemplo de residuo aminoácido derivado de la urea.
El grupo F comprende aminoácidos que contienen
cadenas laterales con residuos polares no cargados según la
definición general para sustituyente R^{84}. Residuo polar no
cargado se refiere a una cadena lateral hidrofílica que no está
cargada a pH fisiológico, pero que no es repelida por soluciones
acuosas. Estas cadenas laterales contienen típicamente grupos
donadores de enlace de hidrógeno, tales como (aunque sin limitarse a
los mismos) amidas primarias y secundarias, aminas primarias y
secundarias y las correspondientes sales protonadas de las mismas,
tioles, alcoholes, fosfonatos, fosfatos, ureas o tioureas. Estos
grupos pueden formar redes de enlaces de hidrógeno con moléculas de
agua. Además pueden contener también grupos aceptores de enlace de
hidrógeno tales como (aunque sin limitarse a los mismos) éteres,
tioéteres, ésteres, amidas terciarias, fosfonatos y fosfatos de
alquilo o arilo, o aminas terciarias. Los aminoácidos polares no
cargados genéticamente codificados incluyen asparagina, cisteína,
glutamina, serina y treonina.
El grupo H comprende cadenas laterales
preferentemente de L-aminoácidos en posiciones
opuestas de la región de la hebra \beta que pueden formar un
enlace entre hebras. El enlace más ampliamente conocido es el puente
disulfuro, formado por cisteínas y homocisteínas situadas en
posiciones opuestas de la hebra \beta. Se conocen diversos
métodos para formar enlaces disulfuro, incluyendo los descritos por:
J. P. Tam y otros, Synthesis 1979, 955-957; Stewart
y otros, Solid Phase Peptide Synthesis, 2ª Ed., Pierce Chemical
Company, III., 1984; Ahmed y otros, J. Biol. Chem. 1975, 250,
8477-8482; y Pennington y otros, Peptides, pág.
164-166, Giralt y Andreu, Eds., ESCOM Leiden,
Países Bajos, 1990. Del modo más ventajoso, para el alcance de la
presente invención, los enlaces disulfuro se pueden preparar
utilizando grupos protectores acetamidometil (Acm) para la cisteína.
Un enlace entre hebras bien establecido consiste en enlazar
ornitinas y glicinas, respectivamente, con residuos de ácido
glutámico y ácido aspártico situados en posiciones opuestas de la
hebra \beta mediante la formación de un enlace amida. Los grupos
protectores preferentes para los grupos amino de cadena lateral de
ornitina y lisina son aliloxicarbonilo (Alloc) y alilésteres para
el ácido aspártico y glutámico. Finalmente, los enlaces entre
hebras también se pueden establecer enlazando los grupos amino de
lisina y ornitina situados en posiciones opuestas de la hebra
\beta con reactivos tales como
N,N-carbonilimidazola, a efectos de formar ureas
cíclicas.
El grupo I comprende glicina con el grupo amino
sustituido por cadenas que contienen residuos
polar-catiónicos según la definición general para
el sustituyente R^{36}. Polar-catiónico se refiere
a una cadena lateral básica que está protonada a pH
fisiológico.
Tal como se ha mencionado anteriormente, las
posiciones para los enlaces entre hebras son las siguientes:
- si n es 4 y n' es 6
- posiciones P3 y P3' conjuntamente
- si n es 5 y n' es 7
- posiciones P2 y P2' y/o P4 y P4', conjuntamente
Se conoce que estos enlaces entre hebras
estabilizan las conformaciones en horquilla \beta y, de este modo,
constituyen un importante elemento estructural para el diseño de los
miméticos de horquilla \beta.
La mayoría de residuos de aminoácidos
preferentes para las cadenas Z y Z^{1} son los derivados de los
\alpha-aminoácidos naturales. A continuación se
da una lista de aminoácidos que son adecuados, o cuyos residuos son
adecuados, para los propósitos de la presente invención,
correspondiéndose las abreviaciones con la práctica habitual
adoptada generalmente:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Otros \alpha-aminoácidos
adecuados, o cuyos residuos son adecuados, para los propósitos de la
presente invención incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los residuos particularmente preferentes para el
grupo C son:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los residuos particularmente preferentes para el
grupo D son:
\vskip1.000000\baselineskip
Los residuos particularmente preferentes para el
grupo E son:
Los residuos particularmente preferentes para el
grupo F son:
\vskip1.000000\baselineskip
Los residuos particularmente preferentes para el
grupo I son:
Tal como se ha mencionado anteriormente, las
cadenas peptídicas Z y Z^{1} dentro de los miméticos de horquilla
\beta según la invención comprenden 4 y, respectivamente, 6
residuos o 5 y, respectivamente, 7 residuos. Las posiciones P^{1}
a P^{n} y P^{1'} a P^{n'} de cada residuo de aminoácido en la
cadena Z y, respectivamente, en la cadena Z^{1} se definen
inequívocamente como sigue: P^{1} representa el primer aminoácido
en la cadena Z que está acoplado por su terminal C al terminal N de
la matriz, y P^{n} representa el último aminoácido de la cadena
Z; P^{1'} representa el primer aminoácido en la cadena Z^{1} que
está acoplado por su terminal N al terminal C de la matriz, y
P^{n'} representa el último aminoácido de la cadena Z^{1}.
Cada una de las posiciones P^{1} a P^{n} o
P^{1'} a P^{n'} contiene preferentemente un residuo de
aminoácido perteneciente a uno o dos o tres de los tipos anteriores
C, D, E, F o I, o siendo Pro o Gly, tal como sigue:
- si n es 4 y n' es 6, los residuos de aminoácidos de las posiciones 1 a 4 de Z y de las posiciones 1' a 6' de Z^{1} son preferentemente:
- - P1:
- de tipo D o de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro;
- - P2:
- de tipo E o de tipo F;
- - P3:
- de tipo F, o el residuo es Pro;
- - P4:
- de tipo E;
- - P1':
- de tipo E o de tipo F, o el residuo es Gly;
- - P2':
- de tipo D;
- - P3':
- de tipo F o el residuo es Pro;
- - P4':
- de tipo D;
- - P5':
- de tipo E, o de tipo F o el residuo es Pro; y
- - P6':
- de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro; o
- P3 y P3', conjuntamente, pueden
formar un grupo de tipo H;
y
\vskip1.000000\baselineskip
- si n es 5 y n' es 7, los residuos de aminoácidos de las posiciones 1 a 5 de Z y de las posiciones 1' a 7' de Z^{1} son preferentemente:
- - P1:
- de tipo D o de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro;
- - P2:
- de tipo E o de tipo F;
- - P3:
- de tipo F, o el residuo es Pro;
- - P4:
- de tipo F;
- - P5:
- de tipo E
- - P1':
- de tipo D o de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro;
- - P2':
- de tipo F;
- - P3':
- de tipo D o el residuo es Pro;
- - P4':
- de tipo F;
- - P5':
- de tipo D, o el residuo es Pro;
- - P6':
- de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro; y
- - P7':
- de tipo E o de tipo I, o el residuo es Gly; o
- P2 y P2' y/o P4 y P4',
conjuntamente, pueden formar un grupo de tipo
H;
- siendo también posibles en P7' los isómeros D.
\vskip1.000000\baselineskip
- Si n es 4 y n' es 6, los residuos de aminoácidos de las posiciones 1 a 4 de Z y de las posiciones 1' a 6' de Z^{1} son muy preferentemente:
- - P1:
- Tyr, Arg;
- - P2:
- Cit, Arg;
- - P3:
- Cys;
- - P4:
- Arg-NH_{2};
- - P1':
- Lys, Arg;
- - P2':
- Tyr;
- - P3':
- Cys;
- - P4':
- 2-Nal;
- - P5':
- Arg; y
- - P6':
- Arg.
- Cys en las posiciones P3 y P3' forman un puente disulfuro.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.970000\baselineskip
- Si n es 5 y n' es 7, los residuos de aminoácidos de las posiciones 1 a 5 de Z y de las posiciones 1' a 7' de Z^{1} son muy preferentemente:
- - P1:
- Tyr;
- - P2:
- Arg;
- - P3:
- Cit;
- - P4:
- Cys;
- - P5:
- Arg; Arg-NH_{2};
- - P1':
- Lys;
- - P2':
- Cit;
- - P3':
- Tyr;
- - P4':
- Cys;
- - P5':
- 2-Nal, Trp, F(pNH_{2}), W(6-Cl);
- - P6':
- Arg; y
- - P7':
- DArg, Arg, Ac-Arg, iPr-Arg, (EA)G, (PrA)G, (BA)G, (EGU)G, (PrGU)G, (BGU)G.
- Cys en las posiciones 4 y 4' forman un puente disulfuro.
\vskip1.000000\baselineskip
Los peptidomiméticos \beta según la invención
particularmente preferentes incluyen los descritos en los ejemplos
3, 4, 6, 8, 11 y 16.
El procedimiento según la invención se puede
llevar a cabo ventajosamente como síntesis en hileras paralelas a
efectos de obtener librerías de peptidomiméticos de horquilla
\beta fijados sobre matrices que presentan la fórmula general I
anterior. Esta síntesis en paralelo permite obtener hileras de
diversos compuestos (habitualmente 24 a 192, típicamente 96) de
fórmula general I con grandes rendimientos y purezas definidas,
minimizando la formación de subproductos diméricos y poliméricos.
La selección adecuada del soporte sólido funcionalizado (es decir,
un soporte sólido más la molécula "linker") y las matrices
juega un papel clave.
El soporte sólido funcionalizado se deriva
convenientemente de poliestireno entrecruzado preferentemente con
1-5% de divinilbenceno; poliestireno recubierto con
espaciadores de polietilenglicol (Tentagel^{R}); y resinas de
poliacrilamida (véase también Obrecht, D.; Villalgordo, J.-M,
"Solid-Supported Combinatorial and Parallel
Synthesis of Small-Molecular-Weight
Compound Libraries" ("Síntesis combinatoria y paralela sobre
soporte sólido de librerías de compuestos de bajo peso
molecular"), Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol. 17,
Pergamon, Elsevier Science, 1998).
El soporte sólido se funcionaliza mediante un
"linker", es decir, una molécula espaciadora bifuncional que
contiene en un extremo un grupo de anclaje para la fijación al
soporte sólido y en el otro extremo un grupo funcional
selectivamente disociable utilizado para las subsiguientes
transformaciones químicas y procedimientos de disociación. Para los
propósitos de la presente invención, se utilizan dos tipos de
"linkers":
- Los "linkers" de tipo 1 están diseñados para liberar el grupo amida en condiciones ácidas (Rink H, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3783-3790). Los "linkers" de este tipo forman amidas del grupo carboxilo de los aminoácidos; ejemplos de resinas funcionalizadas mediante este tipo de estructuras "linker" incluyen resina PS 4-[(((2,4-dimetoxifenil)Fmoc-aminometil)fenoxiacetamido)aminometil], resina PS 4-[(((2,4-dimetoxifenil)Fmoc-aminometil)fenoxiacetamido) aminometil]-4-metilbenzhidrilamina (resina PS Rink amida MBHA), y resina PS 4-[(((2,4-dimetoxifenil)Fmoc-aminometil)fenoxiacetamido)aminometil]benzhidrilamina (resina PS Rink amida BHA). Preferentemente, el soporte se deriva de poliestireno entrecruzado preferentemente con 1-5% de divinilbenceno y funcionalizado mediante el "linker" 4-(((2,4-dimetoxifenil)Fmoc-aminometil)fenoxiacetamido).
- Los "linkers" de tipo 2 están diseñados para finalmente liberar el grupo carboxilo en condiciones ácidas. Los "linkers" de este tipo forman ésteres lábiles en medio ácido con el grupo carboxilo de los aminoácidos, habitualmente ésteres lábiles en medio ácido de bencilo, benzhidrilo y tritilo; ejemplos de estructuras "linker" de este tipo incluyen 2-metoxi-4-hidroximetilfenoxi ("linker" Sasrin^{R}), 4-(2,4-dimetoxifenil-hidroximetil)-fenoxi ("linker" Rink), ácido 4-(4-hidroximetil-3-metoxifenoxi)butírico ("linker" HMPB), tritilo y 2-clorotritilo. Preferentemente, el soporte se deriva de poliestireno entrecruzado, del modo más preferente con 1-5% de divinilbenceno y funcionalizado mediante el "linker" 2-clorotritilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Cuando se lleva a cabo como síntesis de hileras
paralelas, el procedimiento según la invención se puede llevar a
cabo ventajosamente tal como se describe a continuación, pero para
los expertos en la materia será inmediatamente evidente que este
procedimiento deberá ser modificado en el caso de que se desee
sintetizar un único compuesto que presente la fórmula anterior
I.
En cierto número de recipientes de reacción
(habitualmente de 24 a 192, típicamente 96) igual al número total
de compuestos que se desee sintetizar mediante el método paralelo,
se cargan de 25 a 1.000 mg, preferentemente 100 mg, del soporte
sólido apropiadamente funcionalizado, preferentemente poliestireno
entrecruzado de 1 a 3%.
El disolvente utilizado debe ser capaz de
hinchar la resina e incluye, aunque sin limitarse a los mismos,
diclorometano (DCM), dimetilformamida (DMF),
N-metilpirrolidona (NMP), dioxano, tolueno,
tetrahidrofurano (THF), etanol (EtOH), trifluoroetanol (TFE),
alcohol isopropílico y similares. Las mezclas de disolventes que
contienen, por lo menos como un componente, un disolvente polar (por
ejemplo, 20% TFE/DCM, 35% THF/NMP) son beneficiosas para asegurar
la alta reactividad y la solvatación de las cadenas peptídicas
enlazadas a la resina (Fields, G. B., Fields, C. G., J. Am. Chem.
Soc. 1991, 113, 4202-4207).
Tanto el "linker" Rink que libera el grupo
amida del carboxílico C-terminal en condiciones
ácidas, como el "linker" 2-clorotritilo que
libera el grupo ácido carboxílico C-terminal en
condiciones ácidas son estables en condiciones de desprotección de
Fmoc durante la síntesis peptídica.
La liberación simultánea de los grupos
protectores de cadena lateral del fragmento peptídico y liberación
del péptido de la resina de tipo 1 y tipo 2 se lleva a cabo con 95%
TFA y diclorometano y limpiadores tales como fenol o
triisopropilsilano (Bernatowicz, S.B. y otros, Tetrahedron Lett.,
1989, 30, 4645-4648).
\vskip1.000000\baselineskip
Son, por ejemplo, grupos protectores adecuados
para los aminoácidos y, respectivamente, para sus residuos:
- -
- para el grupo amino (tal como está presente, por ejemplo, también en la cadena lateral de lisina)
- Cbz
- benciloxicarbonilo
- Boc
- ter-butiloxicarbonilo
- Fmoc
- 9-fluorenilmetoxicarbonilo
- Alloc
- aliloxicarbonilo
- Teoc
- trimetilsililetoxicarbonilo
- Tcc
- tricloroetoxicarbonilo
- Nps
- o-nitrofenilsulfonilo
- Trt
- trifenilmetilo o tritilo;
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- para el grupo carboxilo (tal como está presente, por ejemplo, también en la cadena lateral de ácido aspártico y glutámico) por conversión en ésteres con los componentes alcohol
- tBu
- ter-butilo
- Bn
- bencilo
- Me
- metilo
- Ph
- fenilo
- Pac
- fenacilo
- \quad
- alilo
- Tse
- trimetilsililetilo
- Tce
- tricloroetilo;
\newpage
- -
- para el grupo guanidino (tal como está presente, por ejemplo, en la cadena lateral de arginina)
- Pmc
- 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo
- Ts
- tosilo (es decir, p-toluensulfonilo)
- Cbz
- benciloxicarbonilo
- Pbf
- pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- para el grupo hidroxi (tal como está presente, por ejemplo, en la cadena lateral de treonina y serina)
- TBu
- ter-butilo
- Bn
- bencilo
- Trt
- tritilo
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- y para el grupo mercapto (tal como está presente, por ejemplo, en la cadena lateral de cisteína)
- Acm
- acetamidometilo
- tBu
- ter-butilo
- Bn
- bencilo
- Trt
- tritilo
- Mtr
- 4-metoxitritilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de aminoácidos protegidos por
9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) se utilizan
preferentemente como los bloques constructivos para la construcción
de los miméticos de bucle de horquilla \beta fijados sobre matriz
de fórmula I. Para la desprotección, es decir, la separación por
disociación del grupo Fmoc, se puede utilizar 20% piperidina en DMF
o 2% DBU/2% piperidina en DMF.
Los derivados de glicina
N-sustituidos (tipo I) utilizados como bloques
constructivos para la construcción de determinados compuestos de
fórmula I se derivan de los derivados de aminoácidos protegidos por
9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), o
preferentemente se construyen en dos etapas a partir de precursores
de glicina que contienen un grupo saliente, tal como ácido
bromoacético, cloroacético o yodoacético, y de bloques constructivos
de amina primaria adecuados NH_{2}-R^{86}. La
primera etapa de síntesis consiste en la fijación del agente de
acetilación que contiene el grupo saliente, tal como ácido
bromoacético, al intermediario enlazado a la resina, a través de la
formación de un enlace amida. La segunda etapa de reacción (el
desplazamiento nucleofílico) se lleva a cabo utilizando los bloques
constructivos de amina primaria, estando dichos residuos, si es
necesario, adecuadamente protegidos con grupos tales como los
descritos anteriormente para las cadenas laterales de los
aminoácidos.
La cantidad del reactivo, es decir, el derivado
de aminoácido precursor de glicina que contiene un grupo saliente,
es habitualmente de 1 a 20 equivalentes en base a la carga de
miliequivalentes por gramo (meq/g) del soporte sólido
funcionalizado (típicamente de 0,1 a 2,85 meq/g para resinas de
poliestireno) pesada originalmente en el tubo de reacción. Si se
requiere, se pueden utilizar equivalentes adicionales de reactivos a
efectos de llevar la reacción a compleción en un tiempo razonable.
Los tubos de reacción, junto con el bloque portante y el colector,
se reinsertan en el bloque contenedor y el aparato se fija. Se
inicia el flujo de gas a través del colector a efectos de
proporcionar un entorno controlado, por ejemplo, nitrógeno, argón,
aire y similares. El flujo de gas también se puede calentar o
enfriar antes de hacerlo pasar a través del colector. El
calentamiento o enfriamiento de los pocillos de reacción se alcanza
calentando el bloque de reacción o enfriando externamente con
isopropanol/hielo seco y similares a efectos de desencadenar las
reacciones sintéticas deseadas. La agitación se alcanza por
vibración o agitación magnética (dentro del tubo de reacción). Las
estaciones de trabajo preferentes (aunque sin limitarse a las
mismas) son la estación Labsource's Combi-chem, ABI
433A y el sintetizador MultiSyn Tech's-Syro.
La formación del enlace amida requiere la
activación del grupo \alpha-carboxilo para la
etapa de acilación. Cuando la desactivación se lleva a cabo
mediante las carbodiimidas de uso habitual, tal como
diciclohexilcarbodiimida (DCC, Sheehan & Hess, J. Am. Chem.
Soc. 1955, 77, 1067-1068) o diisopropilcarbodiimida
(DIC, Sarantakis y otros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1976, 73,
336-342), la diciclohexilurea resultante es
insoluble y, respectivamente, la diisopropilurea es soluble en los
disolventes utilizados habitualmente. En una variación del método
carbodiimida, se incluye como aditivo a la mezcla de acoplamiento
1-hidroxibenzotriazola (HOBt, König & Geiger,
Chem. Ber 1970, 103, 788-798). La HOBt impide la
deshidratación, inhibe la racemización de los aminoácidos activados
y actúa como catalizador para mejorar las lentas reacciones de
acoplamiento. Algunos reactivos de fosfonio han sido utilizados
como reactivos de acoplamiento directo, tal como hexafluorofosfato
de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio
(BOP) (Castro y otros, Tetrahedron Lett. 1975, 14,
1219-1222; Synthesis, 1976,
751-752), o hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio
(Py-BOP, Coste y otros, Tetrahedron Lett. 1990, 31,
205-208), o terafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il-)1,1,3,3-tetrametiluronio
(TBTU), o hexafluorofosfato de
2-(1H-benzotriazol-1-il-)1,1,3,3-tetrametiluronio
(HBTU, Knorr y otros, Tetrahedron Lett. 1989, 30,
1927-1930); estos reactivos de fosfonio también son
adecuados para la formación in situ de ésteres de HOBt con
los derivados de aminoácidos protegidos. Más recientemente, también
se han utilizado como reactivos de acoplamiento difenoxifosforilo
azida (DPPA) o tetrafluoroborato de
o-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TATU) o hexafluorofosfato de
o-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU)/7-aza-1-hidroxi
benzotriazola (HOAt, Carpino y otros, Tetrahedron Lett. 1994, 35,
2279-2281).
Debido al hecho de que son esenciales reacciones
de acoplamiento cuasi cuantitativas, es deseable tener una
evidencia experimental de la compleción de las reacciones. El ensayo
de ninhidrina (Kaiser y otros, Anal. Biochemistry 1970, 34, 595),
en el que una respuesta colorimétrica positiva a una alícuota de
péptido enlazado a resina indica cualitativamente la presencia de
la amina primaria, se puede llevar a cabo fácil y rápidamente
después de cada etapa de acoplamiento. La química del Fmoc permite
la detección espectrofotométrica del cromóforo de Fmoc cuando se
libera con la base (Meienhofer y otros, Int. J. Peptide Protein Res.
1979, 13, 35-42).
El intermediario enlazado a resina dentro de
cada tubo de reacción se lava del exceso de reactivos retenidos, de
disolventes y de subproductos mediante exposición repetitiva a un
disolvente o disolventes puros mediante uno de los dos métodos
siguientes:
- 1)
- los pocillos de reacción se llenan con disolvente (preferentemente 5 ml), los tubos de reacción, junto con el bloque portante y el colector, se sumergen y se agitan durante 5 a 300 minutos, preferentemente 15 minutos, y se drenan por gravedad seguido de la aplicación de gas a presión a través de la entrada del colector (manteniendo cerrada la salida) a efectos de expeler el disolvente;
- 2)
- el colector se extrae del bloque portante, se suministran alícuotas de disolvente (preferentemente 5 ml) a través de la parte superior de los tubos de reacción y se drenan por gravedad a través de un filtro hasta un recipiente receptor, tal como un tubo de ensayo o un vial.
Los dos procedimientos de lavado anteriores se
repiten hasta aproximadamente 50 veces (preferentemente,
aproximadamente 10 veces), controlando la eficiencia de la
eliminación de reactivo, disolvente y subproducto mediante métodos
tales como TLC, GC o inspección de las aguas de lavado.
El procedimiento descrito anteriormente de hacer
reaccionar el compuesto enlazado a resina con reactivos dentro de
los pocillos de reacción seguido de la eliminación de los reactivos
en exceso, los subproductos y los disolventes, se repite con cada
transformación sucesiva hasta obtener el péptido lineal final
enlazado a resina completamente protegido.
Antes de separar este péptido lineal
completamente protegido del soporte sólido, es posible, si se desea,
desproteger selectivamente uno o varios grupos funcionales
protegidos presentes en la molécula y sustituir apropiadamente el
grupo o grupos reactivos liberados de este modo. A este efecto, el
grupo o grupos funcionales en cuestión se deben proteger
inicialmente mediante un grupo protector que se pueda eliminar
selectivamente sin afectar al resto de grupos protectores
presentes. El Alloc (aliloxicarbonilo) es un ejemplo de un grupo
protector de este tipo para amino, el cual puede ser eliminado
selectivamente, por ejemplo, mediante Pd^{0} y fenilsilano en
CH_{2}Cl_{2}, sin afectar al resto de grupos protectores, tal
como el Fmoc, presentes en la molécula. A continuación, el grupo
reactivo liberado de este modo puede ser tratado con un agente
adecuado para introducir el sustituyente deseado. Así, por ejemplo,
un grupo amino se puede acilar mediante un agente acilante
correspondiente al sustituyente acilo que se desea introducir.
Antes de eliminar los grupos protectores del
péptido cíclico completamente protegido, es posible, si se desea,
formar un enlace entre hebras entre cadenas laterales de los
residuos de aminoácidos apropiados, en posiciones opuestas de la
región de la hebra \beta.
Los enlaces entre hebras y su formación se han
descrito anteriormente en el contexto de las explicaciones
referentes a los grupos de tipo H, y pueden ser, por ejemplo,
puentes disulfuro formados por cisteínas y homocisteínas en
posiciones opuestas de la hebra \beta, o residuos de ácido
glutámico y aspártico enlazándose con ornitinas y, respectivamente,
glicinas, localizadas en posiciones opuestas de la hebra \beta,
mediante formación de un enlace amida. La formación de dichos
enlaces entre hebras se puede llevar a cabo mediante procedimientos
bien conocidos en la técnica. Para la formación de puentes disulfuro
se aplica preferentemente una solución de 10 equivalentes de
solución de yoduro en DMF durante 1,5 h. El procedimiento se repite
durante otras 3 h con una solución fresca tras filtrar la solución
de yoduro.
La separación y desprotección total del péptido
lineal completamente protegido del soporte sólido se alcanza por
inmersión de los tubos de reacción, junto con el bloque portante y
el colector, en pocillos de reacción que contienen una solución de
reactivos de disociación (preferentemente entre 3 y 5 ml). Se llevan
a cabo el flujo de gas, el control de temperatura, la agitación y
el control de la reacción tal como se ha descrito anteriormente, y
tal como se desea a efectos de llevar a cabo la reacción de
separación. Los tubos de reacción, junto con el bloque portante y
el colector, se desmontan del bloque receptor y se elevan por encima
del nivel de la solución, aunque por debajo de la boca superior de
los pocillos de reacción, y se aplica gas a presión a través de la
entrada del colector (manteniendo cerrada la salida) a efectos de
expeler eficazmente la solución de producto final hacia los
pocillos receptores. A continuación se lava la resina restante en
los tubos de reacción de 2 a 5 veces, tal como anteriormente, con 3
a 5 ml de un disolvente apropiado a efectos de extraer (extracción
por lavado) tanta cantidad del producto separado como sea posible.
Las soluciones de producto obtenidas de este modo se combinan,
procurando evitar la mezcla cruzada. A continuación, las
soluciones/extractos individuales se manipulan del modo necesario a
efectos de aislar los compuestos finales. Las manipulaciones
típicas incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, evaporación,
concentración, extracción líquido/líquido, acidificación,
basificación, neutralización o reacciones adicionales en
solución.
Alternativamente, la separación y desprotección
total de los péptidos completamente protegidos del soporte sólido
se alcanza manualmente en recipientes de vidrio.
El derivado peptídico completamente protegido de
tipo I se trata con 95% TFA, 2,5% H_{2}O, 2,5% TIS u otra
combinación de limpiadores para llevar a cabo la disociación de los
grupos protectores. El tiempo de reacción de la disociación es
habitualmente de 30 minutos a 12 horas, preferentemente de
aproximadamente 3,5 horas. La resina se filtra y la solución de
disociación que contiene el péptido se evapora. El producto se
disuelve en un ácido y agua y se extrae con isopropiléter u otros
disolventes adecuados para ello. Tras recoger la capa acuosa y
opcionalmente oxidar los puentes de tipo H (cisteína) haciendo pasar
aire a través de la capa acuosa, y retirar cuidadosamente el
disolvente, el derivado peptídico cíclico obtenido como producto
final se puede aislar. En función de su pureza, este derivado
peptídico se puede utilizar directamente para ensayos biológicos o
se de purificar adicionalmente, por ejemplo, mediante HPLC
preparativa.
Tal como se ha mencionado anteriormente, a
continuación es posible, si se desea, convertir un compuesto de
fórmula I obtenido de este modo en una sal farmacéuticamente
aceptable, o convertir una sal farmacéuticamente aceptable, o
inaceptable, obtenida de este modo en el correspondiente compuesto
libre de fórmula I, o en una sal diferente farmacéuticamente
aceptable. Cualquiera de estas operaciones se pueden llevar a cabo
mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Los materiales de partida de fórmula
H_{2}NR^{86} son conocidos o pueden prepararse mediante métodos
bien conocidos en la técnica.
Los peptidomiméticos de horquilla \beta según
la invención se pueden utilizar en un amplio abanico de aplicaciones
para prevenir las infecciones por HIV en individuos sanos y frenar
o detener la progresión del virus en pacientes infectados, o para
inhibir el crecimiento de las células cancerígenas o para tratar
desórdenes inflamatorios.
Los peptidomiméticos de horquilla \beta pueden
ser administrados como tales o se pueden aplicar en forma de
formulación apropiada junto con portadores, diluyentes o excipientes
bien conocidos en la técnica.
Cuando se utilizan para tratar o prevenir
infecciones por HIV o cáncer, los peptidomiméticos de horquilla
\beta pueden ser administrados individualmente, como mezclas de
diversos peptidomiméticos de horquilla \beta, en combinación con
otros agentes anti-HIV, o agentes antimicrobianos, o
agentes anticancerígenos, o en combinación con otros agentes
farmacéuticamente activos. Los peptidomiméticos de horquilla \beta
pueden ser administrados como tales o como composiciones
farmacéuticas.
Se pueden preparar composiciones farmacéuticas
que comprenden los peptidomiméticos de horquilla \beta según la
invención mediante procedimientos convencionales de mezclado,
disolución, granulación, preparación de comprimidos recubiertos,
levigado, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o
liofilización. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular
del modo convencional utilizando uno o más portadores, diluyentes,
excipientes fisiológicamente aceptables o sustancias auxiliares que
facilitan el procesamiento de los peptidomiméticos de horquilla
\beta activos hasta obtener preparaciones que pueden ser usadas
farmacéuticamente. La formulación adecuada depende del método de
administración escogido.
Para su administración tópica, los
peptidomiméticos de horquilla \beta según la invención se pueden
formular como soluciones, geles, pomadas, cremas, suspensiones,
etc., tal como se conocen en la técnica.
Las formulaciones sistémicas incluyen las
diseñadas para su administración mediante inyección, por ejemplo,
inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal o
intraperitoneal, así como las diseñadas para su administración
transdérmica, transmucósica, oral o pulmonar.
Para las inyecciones, los peptidomiméticos de
horquilla \beta según la invención se pueden formular en
soluciones adecuadas, preferentemente en amortiguadores
fisiológicamente compatibles tales como la solución de Hink, la
solución de Ringer o amortiguador de solución salina fisiológica. La
solución puede contener agentes de formulación tales como agentes
de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente,
los peptidomiméticos de horquilla \beta según la invención se
pueden presentar en forma de polvos para su combinación con un
vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes de
su utilización.
Para la administración transmucósica, se
utilizan en la formulación penetrantes apropiados para que la
barrera pueda ser permeada, tal como se conoce en la técnica.
Para la administración oral, los compuestos se
pueden formular fácilmente combinando los peptidomiméticos de
horquilla \beta activos según la invención con portadores
farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Estos
portadores permiten que los peptidomiméticos de horquilla \beta
según la invención se formulen como comprimidos, píldoras, grageas,
cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones acuosas,
suspensiones, etc., para la ingestión oral de los mismos por parte
del paciente que debe ser tratado. Para las formulaciones orales
tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos, los
excipientes adecuados incluyen sustancias de relleno tales como
azúcares, tal como lactosa, sucrosa, manitol y sorbitol;
preparaciones celulósicas, tales como almidón de maíz, almidón de
trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, tragacanto,
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de
sodio, y/o polivinilpirrolidona (PVP); agentes de granulación; y
agentes aglutinantes. Si se desea, se pueden añadir agentes
desintegrantes, tales como polivinilpirrolidonas entrecruzadas,
agar, o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de
sodio. Si se desea, las formas de dosificación sólidas se pueden
recubrir con azúcar o con recubrimiento entérico mediante técnicas
estándar.
Para las preparaciones orales líquidas tales
como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los
portadores, excipientes o diluyentes adecuados incluyen agua,
glicoles, aceites, alcoholes, etc. Además se pueden añadir agentes
aromatizantes, conservantes, colorantes y similares.
Para la administración bucal, la composición
puede adoptar forma de comprimidos, pastillas, etc. formulados del
modo habitual.
Para la administración por inhalación, los
peptidomiméticos de horquilla \beta según la invención se
suministran convenientemente en forma de pulverizador de aerosol en
recipientes a presión o un nebulizador, utilizando un propulsor
adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de aerosol a
presión, la unidad de dosificación se puede determinar disponiendo
una válvula a efectos de suministrar una cantidad medida. Se pueden
formular cápsulas y cartuchos, por ejemplo, de gelatina, para su
utilización en un inhalador o insuflador, que contienen una mezcla
en polvos de los peptidomiméticos de horquilla \beta según la
invención y una base de polvos adecuada, tal como lactosa o
almidón.
Los compuestos también se pueden formular como
composiciones rectales o vaginales, tales como supositorios, junto
con las bases de supositorio adecuadas, tales como mantequilla de
coco u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas
anteriormente, los peptidomiméticos de horquilla \beta según la
invención también se pueden formular como preparaciones depot.
Estas formulaciones de acción prolongada pueden ser administradas
por implantación (por ejemplo, subcutáneamente o
intramuscularmente), o por inyección intramuscular. Para la
obtención de estas preparaciones de depósito, los peptidomiméticos
de horquilla \beta según la invención se pueden formular con
materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, en
forma de emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio
iónico, o como sales moderadamente solubles.
Además, se pueden utilizar otros sistemas
farmacéuticos de administración, tales como liposomas y emulsiones,
bien conocidos en la técnica. También se pueden utilizar algunos
disolventes orgánicos, tal como dimetilsulfóxido. Adicionalmente,
los peptidomiméticos de horquilla \beta según la invención se
pueden suministrar utilizando un sistema de liberación controlada,
tal como matrices semipermeables de polímeros sólidos que contienen
el agente terapéutico. Se han establecido diversos materiales de
liberación controlada y son bien conocidos por los expertos en la
materia. Las cápsulas de liberación controlada, en función de su
naturaleza química, pueden liberar los compuestos durante un
período comprendido entre algunas semanas y más de 100 días. En
función de la naturaleza química y la estabilidad biológica del
agente terapéutico, se pueden utilizar estrategias adicionales para
la estabilización
proteínica.
proteínica.
Dado que los peptidomiméticos de horquilla
\beta según la invención pueden contener residuos cargados, se
pueden incluir en cualquiera de las formulaciones descritas
anteriormente como bases libres o como sales farmacéuticamente
aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables tienden a ser más
solubles en disolventes acuosos y otros disolventes próticos de las
bases libres correspondientes.
Los peptidomiméticos de horquilla \beta según
la invención, o las composiciones de los mismos, se utilizan
generalmente en una cantidad eficaz para alcanzar el propósito que
se pretende. Se debe entender que la cantidad utilizada dependerá
de la aplicación particular.
Para su administración tópica para tratar o
prevenir infecciones, una dosis terapéuticamente eficaz se puede
determinar utilizando, por ejemplo, los ensayos in vitro
expuestos en los ejemplos. El tratamiento se puede aplicar mientras
la infercción es visible, o incluso cuando no lo es. El experto en
la materia será capaz de determinar cantidades terapéuticamente
eficaces para tratar infecciones tópicas sin excesiva
experimentación.
Para la administración sistémica, se puede
estimar inicialmente una dosis terapéuticamente eficaz a partir de
los ensayos in vitro. Por ejemplo, se puede formular una
dosis en modelos animales a efectos de alcanzar un intervalo de
concentración de peptidomiméticos de horquilla \beta circulante
que incluía el IC_{50} determinado en el cultivo celular (es
decir, la concentración de un compuesto de ensayo letal para el 50%
de un cultivo celular). Dicha información puede ser utilizada para
determinar con mayor precisión las dosis útiles en humanos.
Las dosificaciones iniciales también se pueden
determinar a partir de los datos in vivo, por ejemplo, de
modelos animales, utilizando técnicas bien conocidas en la técnica.
El experto en la materia puede optimizar fácilmente la
administración a humanos en base a los datos en animales.
Las dosificaciones para aplicaciones como
agentes anti-HIV se pueden ajustar individualmente a
efectos de proporcionar niveles en plasma de los peptidomiméticos
de horquilla \beta según la invención suficientes para mantener
el efecto terapéutico. Los niveles en suero terapéuticamente
eficaces se pueden alcanzar administrando múltiples dosis
diariamente.
En los casos de administración local o de toma
selectiva, la concentración local eficaz de los peptidomiméticos de
horquilla \beta según la invención puede no estar relacionada con
la concentración en plasma. El experto en la materia será capaz de
optimizar las dosificaciones locales terapéuticamente eficaces sin
excesiva experimentación.
Evidentemente, la cantidad de peptidomiméticos
de horquilla \beta administrada dependerá del sujeto que se
somete a tratamiento, de su peso, de la gravedad de la infección,
del modo de administración y de la consideración del médico
responsable.
La terapia anti-HIV se puede
repetir intermitentemente mientras se pueden detectar las
infecciones, o incluso cuando las mismas no se pueden detectar. La
terapia se puede administrar individualmente o en combinación con
otros fármacos, tales como, por ejemplo, otros agentes
anti-HIV o anticancerígenos, o agentes
antiinflamatorios u otros agentes antimicrobianos.
Habitualmente, una dosificación terapéuticamente
eficaz de los peptidomiméticos de horquilla \beta descritos en el
presente documento proporcionará beneficios terapéuticos sin
provocar ninguna toxicidad sustancial.
La toxicidad de los peptidomiméticos de
horquilla \beta según la invención se puede determinar mediante
procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o
animales de experimentación, por ejemplo, determinando la LD_{50}
(dosis letal para el 50% de la población) o la LD_{100} (dosis
letal para el 100% de la población). La relación de dosis entre los
efectos tóxico y terapéutico es el índice terapéutico. Los
compuestos que exhiben elevados índices terapéuticos son
preferentes. Los datos obtenidos a partir de estos ensayos de
cultivo celular y estudios en animales se pueden utilizar para
formular un intervalo de dosificación que no sea tóxico para su
utilización en humanos. La dosificación de los peptidomiméticos de
horquilla \beta según la invención está comprendida
preferentemente en un intervalo de concentraciones circulantes que
incluyen la dosis eficaz con poca o nula toxicidad. La dosificación
puede variar dentro de dicho intervalo en función de la forma de
dosificación y de la ruta de administración utilizadas. La
formulación exacta, la ruta de administración y la dosis pueden ser
seleccionadas por el médico en particular a la lista del estado del
paciente (véase, por ejemplo, Fingl y otros, 1975, en: The
Pharmacological Basis of Therapeutics, cap.1,
pág. 1).
pág. 1).
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
con mayor detalle, pero no pretenden limitar su alcance en ningún
sentido. En dichos ejemplos se utilizan las siguientes
abreviaciones:
- HBTU:
- hexafluorofosfato de 1-benzotriazol-1-il-tetrametiluronio (Knorr y otros, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930)
- HOBt:
- 1-hidroxibenzotriazola
- DIEA:
- diisopropiletilamina
- DIC:
- diisopropilcarbodiimida
- HOAT:
- 7-aza-1-hidroxibenzotriazola
- HATU:
- hexafluorofosfato de o-(7-aza-benzotriazola-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (Carpino y otros, Tetrahedron Left. 1994, 35, 2279-2281)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
La síntesis se llevó a cabo utilizando un
sintetizador ACT 90 (Advanced Chemtec).
11 g de 1%
DVB-aminometil-PS (carga 1,14
mmol/g) de Rapp Polymer GmbH, Alemania (H1020, no. 100/0002) se dejó
hinchar en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) durante 12 h, el disolvente se
eliminó por filtración y la resina se suspendió en DMF (100 ml)
durante 30 min. Después de la filtración de DMF, se añadió a la
resina una solución de 1,2 eq de ácido
p-{(R,S)-\alpha-[1-(9H-fluoren-9-il)-metoxiformamido]-2,4-dimetoxibenzil}-fenoxiacético
(Fmoc Rink "linker", Novabiochem, Suiza), 1,2 eq de HOBT y 1,2
eq de DIC en 50 ml de DMF y se agitó a 25ºC durante 12 h. La
solución se eliminó por filtración y la resina se lavó con DMF (3x)
y CH_{2}Cl_{2} (3x). La resina se secó bajo vacío durante 12
horas.
El grupo Fmoc se eliminó mediante tratamiento
con una solución de 40% de piperidina en DMF (191 ml) durante 45
min a 25ºC, la resina se lavó con DMF (1x), y se repitió el
tratamiento. La resina se lavó con DMF (1 x) y CH_{2}Cl_{2}
(1x) y se secó bajo vacío durante 12 horas. La carga fue típicamente
de 0,7-0,85 mmol/g.
Se introdujeron 1,0 g de resina Rink amida (0,85
mmol/g, 0,85 mmol) en un matraz seco. La resina se suspendió en
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se dejó hinchar a temperatura ambiente
bajo agitación constante durante 60 min, el disolvente se eliminó
por filtración y la resina se suspendió en DMF (50 ml) durante 5
horas. Tras eliminar por filtración el disolvente, la resina se
trató con 5 eq del primer residuo aminoácido adecuadamente protegido
(véase a continuación), 5 eq de HOBT, y 5 eq de DIC en DMF (40 ml),
y la mezcla se agitó a 25ºC durante 12 horas. A continuación se
lavó la resina en el orden siguiente con CH_{2}Cl_{2} (1x), DMF
(1x), CH_{2}Cl_{2} (1x) y se secó bajo vacío durante 5
horas.
La carga fue típicamente de
0,4-0,55 mmol/g.
Se preparó la siguiente resina precargada:
Fmoc-Arg(Pbf)-NH-Rink
amida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introdujeron en un matraz seco 0,5 g de
resina de cloruro de 2-clorotritilo (Barlos y otros,
Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946) (0,83
mmol/g, 0,415 mmol). La resina se suspendió en CH_{2}Cl_{2} (2,5
ml) y se dejó hinchar a temperatura ambiente bajo agitación
constante durante 30 min. Dicha resina se trató con 0,415 mmol (1
eq) del primer residuo aminoácido adecuadamente protegido (véase a
continuación) y 284 \mul (4 eq) de diisopropiletilamina (DIEA) en
CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml), y se agitó la mezcla a 25ºC durante 4
horas. El color de la resina cambió a púrpura y la solución
permaneció amarillenta. La resina se agitó
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/DIEA : 17/2/1), 30 ml durante 30 min; a
continuación se lavó en el orden siguiente con CH_{2}Cl_{2}
(1x), DMF (1x), CH_{2}Cl_{2} (1x), MeOH (1x),
CH_{2}Cl_{2}(1x), MeOH (1x), CH_{2}Cl_{2} (2x),
Et_{2}O (2x) y se secó bajo vacío durante 6 horas.
La carga fue típicamente de
0,6-0,7 mmol/g.
Se preparó la siguiente resina precargada:
Fmoc-Arg(Pbf)O-clorotritilresina.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis se llevó a cabo utilizando un
sintetizador Syro-peptide (Multisyntech) con 24 a 96
recipientes de reacción. En cada recipiente se introdujeron 60 mg
de peso de la resina anterior (peso de la resina antes de la
carga). Se programaron y se llevaron a cabo los siguientes ciclos de
reacción:
Se hincharon 0,05 mmol de resina portadora de
péptido en 3 ml de DCM seco durante 1 h y, tras eliminar el DCM por
filtración, con DMF seco (3 ml) durante una noche. A continuación se
añadieron 10 equivalentes de solución de yoduro en DMF (6 ml) al
reactor y se agitaron durante 1,5 h. La resina se filtró y se añadió
la solución fresca de yoduro (10 equivalentes) en DMF (6 ml) y se
agitó durante otras 3 h. La resina se filtró y se lavó
completamente diversas veces con DMF y DCM.
\vskip1.000000\baselineskip
La disociación de la resina y la desprotección
total del péptido se llevaron a cabo mediante 7,5 ml de la mezcla
de disociación TFA:TIS:H_{2}O (95:2,5:2,5) durante 3,5 h. La
resina se filtró y el péptido disociado se recogió en un tubo y se
evaporó a sequedad bajo vacío. El péptido crudo se disolvió en 20%
AcOH en agua (7 ml) y se extrajo con isopropiléter (4 ml) tres
veces. La capa acuosa se recogió y se evaporó a sequedad. Para la
oxidación final de la cisteína (para la formación del puente
disulfuro), se hizo pasar aire a través de la solución diluida de
péptido crudo en H_{2}O (6 ml) durante 12 h.
\vskip1.000000\baselineskip
La fase acuosa se secó bajo vacío y a
continuación se purificó el producto mediante HPLC preparativa de
fase inversa.
Los productos se analizaron por
ESI-MS y, tras la liofilización, los productos se
obtuvieron como polvos blancos. Los datos analíticos, que
comprenden los tiempos de retención de HPLC y
ESI-MS, se muestran en las tablas 1 y 2.
Se determinaron los tiempos de retención de HPLC
analítica (RT, en minutos) utilizando una columna VYDAC 218MS5215
con los disolventes siguientes: A (H_{2}O + 0,02% TFA) y B
(CH_{3}CN) y el gradiente: 0 min: 92% A, 8% B; 8 min: 62% A 38%
B; 9-12 min: 0% A, 100% B.
En la tabla 1 se muestran los ejemplos 1 y 2 (n
= 4, n' = 6). Los péptidos se sintetizaron empezando por el
aminoácido Arg, fijado a la resina. La resina inicial fue resina
Fmoc-Arg(Pbf)-Rink-amida,
que se preparó tal como se ha descrito anteriormente. Los péptidos
lineales se sintetizaron sobre un soporte sólido de acuerdo con el
procedimiento anterior y en la siguiente secuencia:
Resina-P4-P3-P2-P1-^{L}Pro-^{D}Pro-P1'-P2'-P3'-P4'-P5'-P6;
se llevaron a cabo tal como se ha indicado la formación de puentes
disulfuro, la disociación de la resina, la desprotección y la
purifica-
ción.
ción.
Los tiempos de retención de HPLC (minutos) se
determinaron utilizando el gradiente descrito anteriormente.
En la tabla 2 se muestran los ejemplos 3 y
6-15 (n = 5, n' = 7). Los péptidos se sintetizaron
empezando por el aminoácido Arg, fijado a la resina. La resina
inicial fue resina
Fmoc-Arg(Pbf)-Rink-amida,
que se preparó tal como se ha descrito anteriormente. Los péptidos
lineales se sintetizaron sobre un soporte sólido de acuerdo con el
procedimiento anterior y en la siguiente secuencia:
Resina-P5-P4-P3-P2-P1-^{L}Pro-^{D}Pro-P1'-P2'-P3'-P4'-P5'-P6'-P7';
se llevaron a cabo tal como se ha indicado la formación de puentes
disulfuro, la disociación de la resina, la desprotección y la
purificación. Los tiempos de retención de HPLC (minutos) se
determinaron utilizando el gradiente descrito anteriormente:
- Ex. 3 (4,27), Ex. 6 (4,13), Ex. 7 (3,68), Ex. 8 (2,28), Ex. 9 (4,13), Ex. 10 (5,96), Ex. 11 (5,76), Ex. 12 (5,82), Ex. 13 (5,90), Ex. 14 (5,90), Ex. 15 (5,84).
En la tabla 2 se muestra el ejemplo 4 (n = 5, n'
= 7). El péptido se sintetizó empezando por el aminoácido Arg,
fijado a la resina. La resina inicial fue resina
Fmoc-Arg(Pbf)-Rink-amida,
que se preparó tal como se ha descrito anteriormente. Los péptidos
lineales se sintetizaron sobre un soporte sólido de acuerdo con el
procedimiento anterior y en la siguiente secuencia:
Resina-P5-P4-P3-P2-P1-^{L}Pro-^{D}Pro-P1'-P2'-P3-P4'-P5'-P6'-P7',
y se formó el puente disulfuro. A continuación se hinchó la resina
en DCM seco durante 0,5 horas. El DCM se eliminó por filtración y
se añadieron 5 ml de DCM seco a la resina. Se añadieron 0,5 ml (2,92
mmol) de DIPEA y 0,125 ml (1,32 mmol) de anhídrido acético a la
resina y se agitaron durante 4 horas. La resina se filtró y lavó
completamente con DCM, DMF, DCM, MeOH, Et_{2}O y se secó bajo
vacío. El péptido se disoció de la resina, se desprotegió y se
purificó tal como se ha indicado.
El tiempo de retención de HPLC se determinó
utilizando el gradiente descrito anteriormente: 4,33 minutos.
En la tabla 2 se muestra el ejemplo 5 (n = 5, n'
= 7). El péptido se sintetizó empezando por el aminoácido Arg,
fijado a la resina. La resina inicial fue resina
Fmoc-Arg(Pbf)-Rink-amida,
que se preparó tal como se ha descrito anteriormente. Los péptidos
lineales se sintetizaron sobre un soporte sólido de acuerdo con el
procedimiento anterior y en la siguiente secuencia:
Resina-P5-P4-P3-P2-P1-^{L}Pro-^{D}Pro-P1'-P2'-P3'-P4'-P5'-P6'-P7',
y se formó el puente disulfuro. Se añadieron al reactor 2,5 ml de
THF seco y 200 \mul de acetona, seguido de la adición de 2,5 ml
de 50:50 (H2O: ácido acético) y se agitó durante 4 horas. Se añadió
al reactor la solución de NaCNBH_{3} (120 mg, 1,90 mmol) en THF
(2 mL) y se agitó durante 4 horas. A continuación el disolvente se
filtró y se lavó con DCM, DMF, DCM, MeOH, Et_{2}O y se secó bajo
vacío. El péptido se disoció de la resina, se desprotegió y se
purificó tal como se ha
indicado.
indicado.
El tiempo de retención de HPLC se determinó
utilizando el gradiente descrito anteriormente: 4,37 minutos.
En la tabla 2 se muestra el ejemplo 16 (n = 5,
n' = 7). El péptido se sintetizó empezando por el aminoácido Arg,
fijado a la resina. La resina inicial fue resina
Fmoc-Arg(Pbf)-clorotritilo,
que se preparó tal como se ha descrito anteriormente. El péptido
lineal se sintetizó sobre un soporte sólido de acuerdo con el
procedimiento anterior y en la siguiente secuencia:
Resina-P5-P4-P3-P2-P1-^{L}Pro-^{D}Pro-P1'-P2'-P3'-P4'-P5'-P6'-P7';
se llevaron a cabo tal como se ha indicado la formación de puentes
disulfuro, la disociación de la resina, la desprotección y la
purifica-
ción.
ción.
El tiempo de retención de HPLC se determinó
utilizando el gradiente descrito anteriormente: 4,35 minutos.
En la tabla 2 se muestra el ejemplo 17 (n = 5,
n' = 7). El péptido se sintetizó empezando por el aminoácido Arg,
fijado a la resina. La resina inicial fue resina
Fmoc-Arg(Pbf)-Rink-amida,
que se preparó tal como se ha descrito anteriormente. El péptido
lineal se sintetizó sobre un soporte sólido de acuerdo con el
procedimiento anterior y en la siguiente secuencia:
Resina-P5-P4-P3-P2-P1-^{D}Pro-^{L}Pro-P1'-P2'-P3'-P4'-P5'-P6'-P7';
se llevaron a cabo tal como se ha indicado la formación de puentes
disulfuro, la disociación de la resina, la desprotección y la
purificación.
El tiempo de retención de HPLC se determinó
utilizando el gradiente descrito anteriormente: 4,13; 4,40*
minutos.
* La MS muestra la masa correcta.
En la tabla 2 se muestra el ejemplo 18 (n = 5,
n' = 7). El péptido se sintetizó empezando por el aminoácido Arg,
fijado a la resina. La resina inicial fue resina
Fmoc-Arg(Pbf)-Rink-amida,
que se preparó tal como se ha descrito anteriormente. El péptido
lineal se sintetizó sobre un soporte sólido de acuerdo con el
procedimiento anterior y en la siguiente secuencia:
Resina-P5-P4-P3-P2-P1-^{L}Pro-^{L}Pro-P1'-P2'-P3'-P4'-P5'-P6'-P7';
se llevaron a cabo tal como se ha indicado la formación de puentes
disulfuro, la disociación de la resina, la desprotección y la
purificación.
El tiempo de retención de HPLC se determinó
utilizando el gradiente descrito anteriormente: 4,08 minutos.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los péptidos liofilizados se pesaron en una
Microbalance (Mettler MT5) y se disolvieron en agua estéril hasta
una concentración final de 1 mM, a menos que se indique lo
contrario. Las soluciones stock se guardaron a + 4ºC, protegidas de
la luz.
3-4 células
pre-B Mio con transfección de CXCR4 [véase
referencias 1,2 y 3, a continuación] por medición se resuspendieron
en 200 \mul MSB (20 mM ácido
4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-etansulfónico
(HEPES), 136 mM NaCl, 4,8 mM KCl y 1 mM CaCl_{2}) que contenía 5
mM D-glucosa, y se cargaron con 0,75 \mul de 1 mM
fura-2-acetoximetiléster durante 17
minutos a 37ºC. Se eliminó por lavado el
fura-2-AM de las células con una
centrífuga de plaquetas y se resuspendieron en 800 \mul de MSB
que contenía 5 mM D-glucosa. Los péptidos que se
debían administrar se diluyeron hasta una concentración 100 veces
mayor en MSB/0,2% PPL, y se inyectaron 8 \mul. Se registró el
cambio de fluorescencia dependiente de [Ca^{2+}]; en respuesta a
una estimulación individual o secuencial con el péptido mediante un
fluorímetro para una longitud de onda de excitación de 340 nM y una
longitud de onda de emisión final de 510 nM [véase ref. 4, a
continuación]. Las mediciones se realizaron con agitación continua
a 37ºC. La intensidad de señal se calibró con 3 mM CaCl_{2}/l mM
ionomicina (saturación máxima de
fura-2-acetoximetiléster) y 10
\muM MnCl_{2} (saturación mínima de
fura-2-acetoximetiléster) y los
cambios de [Ca^{2+}]; se presentan como % de saturación de
fura-2-acetoximetiléster. La
velocidad de los cambios de [Ca^{2+}]; se calculó sobre la base de
la [Ca^{2+}]; inicial y se representó en función de la
concentración de quimiocina a efectos de obtener una curva sigmoidal
y determinar los valores de IC50.
MSB: 20 mM HEPES, 136 mM NaCl, 4,8 mM KCl, 1 mM
CaCl_{2}\cdot2H_{2}O, pH 7,4; osmolaridad: 310 mOsm ajustados
con NaOH o HCl, ajustados con dH_{2}O o PBS.
MSB plus: 5 mM D-glucose en MSB
(50 mg/50 ml).
El ensayo se llevó a cabo de acuerdo con la
referencia 5, indicada a continuación. Se prepararon disoluciones
stock de los péptidos (10 mM) disolviéndolos en 10 mM
Tris-HCl a temperatura ambiente. Las soluciones
stock se guardaron a + 4ºC, protegidas de la luz. Las soluciones de
trabajo se prepararon extemporáneamente mediante disolución en
serie en solución salina amortiguada con fosfato (PBS) y se
añadieron a un volumen final de 10 \mul directamente a los
cultivos celulares. Tras 48 horas de cocultivo, los cultivos se
lavaron con PBS y a continuación se expusieron a
glutaraldehído/formaldehído (0,2%/2%) en PBS durante cinco minutos.
Para la cuantificación fotométrica, los cultivos fijados se
incubaron subsiguientemente con
orto-nitrofenil-galactopiranósido
(ONPG) como sustrato de \beta-galactosidasa, que
se convirtió enzimáticamente en el cromóforo
orto-nitrofenol (ONP). La lectura se obtiene
directamente midiendo la densidad óptica de los pocillos a 405 nm en
un lector iEMS de placa de 96 pocillos.
La citotoxicidad de los péptidos a células HELA
(Acc57) y células COS-7 (CRL-1651)
se determinó utilizando el ensayo de reducción de MTT [véase ref. 6
y ref. 7, a continuación]. Resumidamente, el método consistía en lo
siguiente: se sembraron células HELA y COS-7 a
7,0\cdot10^{3} y, respectivamente, 4,5\cdot10^{3} células
por pocillo y se cultivaron en placas de microtitulación de 96
pocillos durante 24 horas a 37ºC a 5% de CO_{2}. En este punto,
el tiempo cero (Tz) se determinó por reducción de MTT (véase a
continuación). El sobrenadante de los pocillos restantes se
descartó y se pipetearon el medio fresco y los péptidos de las
disoluciones en serie de 12,5, 25 y 50 \muM a los pocillos. Cada
concentración de péptido se sometió a ensayo por triplicado. Se
continuó la incubación de las células durante 48 horas a 37ºC a 5%
de CO_{2}. A continuación, los pocillos se lavaron una vez con
PBS y subsiguientemente 100 \mul de reactivo MTT (0,5 mg/ml en
medio RPMI1640 y, respectivamente, DMEM) se añadieron a los
pocillos. Estos se incubaron a 37ºC durante 2 horas y
subsiguientemente el medio se aspiró y se añadieron 100 \mul de
isopropanol a cada pocillo. Se midió la absorbancia a 595 nm del
producto disuelto (OD_{595}péptido). Para cada concentración, se
calcularon promedios de los triplicados. El porcentaje de
crecimiento se calculó del modo siguiente: OD_{595}péptido
- OD_{595}Tz - OD_{595}pocillo
vacío)/(OD_{595}Tz - OD_{595}pocillo
vacío) x 100%, y se representó para cada concentración de
péptido.
péptido.
Los valores de LC_{50} (concentración letal,
definida como la concentración que elimina el 50% de las células)
se determinaron para cada péptido utilizando la función de líneas de
tendencia de EXCEL (Microsoft Office 2000) para las concentraciones
(50, 25, 12,5 y 0 \muM), los correspondientes porcentajes de
crecimiento y el valor -50,
(=TREND(C50:C0,%50:%0,-50)).
Se cultivaron células 'CCR5' en medio DMEM con
4.500 mg/ml de glucosa, 10% de suero bovino fetal (FBS),
complementados con 50 U/ml de penicilina y 50 \mug/ml de
estreptomicina (Pen/Estrept.). Las células Hut/4-3
se mantuvieron en medio RPMI, 10% FBS, complementado con
Pen/Estrept. y 10 mM HEPES. Las células HELA y las células
CCRF-CEM se mantuvieron en RPMI1640 más 5% FBS,
Pen/Estrept. y 2 mM L-glutamina. Las células
Cos-7 se cultivaron en medio DMEM con 4.500 mg/ml
de glucosa, complementado con 10% FCS, Pen/Estrept. y 2 mM
L-glutamina. Todas las líneas celulares se
cultivaron a 37ºC a 5% de CO_{2}. Los medios celulares, los
suplementos de los medios, el amortiguador PBS, HEPES,
Pen/Estrept., L-glutamina y los sueros se
adquirieron a través de Gibco (Pailsey, RU). Todos los derivados
químicos procedían de Merck (Darmstadt, Alemania).
\vskip1.000000\baselineskip
Se analizó en los péptidos la actividad
hemolítica contra glóbulos rojos humanos (hRBC). Se lavaron hRBC
frescos tres veces con solución salina amortiguada con fosfato
(PBS) mediante centrifugación durante 10 minutos a 2.000 x g. Se
incubaron péptidos a una concentración de 100 \muM con 20% v/v
hRBC durante 1 hora a 37ºC. La concentración final de eritrocitos
fue de aproximadamente 0,9 x 10^{9} /ml. Se determinó un valor de
0% resp. 100% de lisis celular por incubación de los hRBC en
presencia de sólo PBS y resp. 0,1% Triton X-100 en
H_{2}O. Las muestras se centrifugaron y el sobrenadante se diluyó
20 veces en amortiguador de PBS, y se midió la densidad óptica (OD)
de la muestra a 540 nM. El valor de 100% de lisis
(OD_{540}H_{2}O) dio una OD de aproximadamente
1,3-1,8. Se calculó el porcentaje de hemolisis del
modo siguiente: (OD_{540}péptido/OD_{540}H_{2}0) x 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se midió la respuesta quimiotáctica de células
CCRF-CEM a un gradiente de factor derivado de
células del estroma 1\alpha (SDF-1) utilizando
placas de ensayo desechables de Neuroprobe (5 \mu de tamaño de
poro) (Gaithersburg, MD, EE.UU.), de acuerdo con las indicaciones
del fabricante y las referencias contenidas en dicho equipo
[particularmente la ref. 8, indicada a continuación].
Resumidamente, se lavó una vez un matraz de 175 cm^{2} con
solución salina amortiguada con fosfato de Dubecco (DPBS), y se
tripsinizó durante 10 minutos o hasta que las células se habían
elevado. La tripsina se neutralizó mediante la adición de medio
fresco que contenía suero y las células se aglomeraron, se lavaron
una vez en DPBS y se resuspendieron a 1-0,5 x
10^{7} células/ml en RPMI + 0,5% de albúmina de suero bovino
(BSA). Se mezclaron 45 \mul de suspensión celular con 5 \mul de
péptido PEM concentrado 10 veces y diluido en el mismo medio de
ensayo. Se aplicaron 35 \mul de esta mezcla a la parte superior
del filtro de ensayo. Se dejaron migrar las células (a 37ºC) a la
cámara inferior de la placa de ensayo que contenía 1 nM
SDF-1. Después de 4 horas, se extrajo el filtro y se
añadió MTT a las células migradas hasta una concentración final de
0,5 mg/ml, y se incubaron durante otras 4 horas. Después de la
marcación con MTT, se eliminó todo el medio y 100 \mul de
isopropanol + 10 mM HCl se añadieron a las células. Se hizo una
lectura de la absorbancia óptica a 595 nm (ABS_{595}) utilizando
un lector de placa Tecan Genios con software Magellan. El número de
células migradas se determinó comparando los valores de ABS_{595}
frente a una curva estándar generada con un número conocido de
células en la placa de ensayo, y se representó en función de la
concentración de SDF-I a efectos de obtener una
curva sigmoidal y determinar los valores de IC_{50}. Los valores
de IC_{50} se determinaron utilizando la función de líneas de
tendencia de Microsoft Excel ajustando una curva logarítmica a los
puntos de datos promedio.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de los experimentos descritos
anteriormente se indican en la siguiente tabla 3.
1. Oberlin E, Amara A,
Bachelerie F, Bessia C, Virelizier
J-L, Arenzana-Seisdedos F,
Schwartz O, Heard J-M,
Clark-Lewis I, Legler DF,
Loetscher M, Baggiolini M, Moser B.
Nature. 1996, 382:833-835.
2. Loetscher M, Geiser T,
O'Reilly T, Zwalen R, Baggiolini M,
Moser B. J. Biol. Chem. 1994.
269:232-237.
3. D'Apuuo M, Rolink A,
Loetscher M, Hoxie JA,
Clark-Lewis 1, Melchors F,
Baggiolini M, Moser B. Eur. J. Immunol.
1997. 27:1788-1793
4. Von Tschamer V, Prod'hom B,
Baggiolini M, Reuter H. Nature. 1986.
324:369-72.
5. Hamy F, Felder ER,
Heizmann G, Lazdins J,
Aboul-ela F, Varani G, Karn J,
Klimkait T. Proc. Natl. Acad. Sci. 1997.
94:3548-3553.
6. Mossman T. J. Immunol. Met.
1983, 65:55-63
7. Berridge MV, Tan AS. Arch.
Biochem. Biophys. 1993, 303:474-482
8. Frevert CW, Wong VA,
Goodman RV, Goodwin R, Martin TR, J.
Immunol. Met. 1998. 213: 41-52.
Claims (22)
1. Compuestos de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es un grupo que presenta una de las
fórmulas
^{D}Pro-^{L}Pro
\hskip0.3cmy
\hskip0.3cm^{L}Pro-^{D}Pro
R^{20} es H; alquilo; alquenilo; o
aril-alquilo inferior;
R^{32} es H; alquilo inferior; o
aril-alquilo inferior;
R^{33} es H; alquilo, alquenilo;
-(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}OR^{55};
-(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}NR^{34}R^{63};
-(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}OCONR^{75}R^{82};
-(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}NR^{20}CONR^{78}R^{82};
-(CH_{2})_{O}(CHR^{61})_{s},COR^{64};
-(CH_{2})_{O}(CHR^{61})_{s}-CONR^{58}R^{59},
-(CH_{2})_{O}(CHR^{61})_{s}PO(OR^{60})_{2};
-(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}SO_{2}R^{62};
o
-(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}C_{6}H_{4}R^{8};
R^{34} es H; alquilo inferior; arilo, o
aril-alquilo inferior;
R^{33} y R^{34} conjuntamente pueden formar:
-(CH_{2})_{2-6}-;
-(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}S(CH_{2})_{2}-; o
-(CH_{2})_{2}NR^{57}(CH_{2})_{2}-;
R^{37} es H; F; Br; Cl; NO_{2}; CF_{3};
alquilo inferior;
-(CH_{2})_{p}(CHR^{61})_{s}OR^{55};
-(CH_{2})_{p}(CHR^{61})_{s}NR^{33}R^{34};
-(CH_{2})_{p}(CHR^{61})_{s}
OCONR^{33}R^{75}; -(CH_{2})_{p}(CHR^{61})_{s}NR^{20}CONR^{33}R^{12}; -(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}COOR^{17}; -(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}CONR^{58}R^{59}; -(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}PO(OR^{60})_{2}; -(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}SO_{2}R^{62}; o -(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}C_{6}H_{4}R^{8};
OCONR^{33}R^{75}; -(CH_{2})_{p}(CHR^{61})_{s}NR^{20}CONR^{33}R^{12}; -(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}COOR^{17}; -(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}CONR^{58}R^{59}; -(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}PO(OR^{60})_{2}; -(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}SO_{2}R^{62}; o -(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}C_{6}H_{4}R^{8};
R^{50} es H; alquilo inferior; o
aril-alquilo inferior;
R^{55} es H; alquilo inferior; alquenilo
inferior; aril-alquilo inferior;
-(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}OR^{57};
-(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}
NR^{34}R^{63}; -(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}OCONR^{75}R^{82}; -(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}NR^{20}CONR^{78}R^{82}; -(CH_{2})_{O}(CHR^{61})_{s}-COR^{64}; -(CH_{2})_{O}(CHR^{61})COOR^{57}; o -(CH_{2})_{O}(CHR^{61})_{s}CONR^{58}R^{59};
NR^{34}R^{63}; -(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}OCONR^{75}R^{82}; -(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}NR^{20}CONR^{78}R^{82}; -(CH_{2})_{O}(CHR^{61})_{s}-COR^{64}; -(CH_{2})_{O}(CHR^{61})COOR^{57}; o -(CH_{2})_{O}(CHR^{61})_{s}CONR^{58}R^{59};
R^{56} es H; alquilo inferior; alquenilo
inferior; aril-alquilo inferior;
-(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}OR^{57};
-(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}
NR^{34}R^{63}; -(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}OCONR^{75}R^{82}; -(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}NR^{20}CONR^{78}R^{82}; -(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}-COR^{64}; o -(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}CONR^{58}R^{59};
NR^{34}R^{63}; -(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}OCONR^{75}R^{82}; -(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}NR^{20}CONR^{78}R^{82}; -(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}-COR^{64}; o -(CH_{2})_{o}(CHR^{61})_{s}CONR^{58}R^{59};
R^{57} es H; alquilo inferior; alquenilo
inferior; arilo alquilo inferior; o heteroarilo alquilo
inferior;
R^{58} es H; alquilo inferior; alquenilo
inferior; arilo; heteroarilo; aril-alquilo inferior;
o heteroaril-alquilo inferior;
R^{59} es H; alquilo inferior; alquenilo
inferior; arilo; heteroarilo; aril-alquilo inferior;
o heteroaril-alquilo inferior; o
R^{58} y R^{59} conjuntamente pueden formar:
-(CH_{2})_{2-6}-;
-(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}S(CH_{2})_{2}-; o
-(CH_{2})_{2}NR^{57}(CH_{2})_{2}-;
R^{60} es H; alquilo inferior; alquenilo
inferior; arilo; o aril-alquilo inferior;
R^{61} es alquilo; alquenilo; arilo;
heteroarilo; aril-alquilo inferior;
heteroaril-alquilo inferior;
-(CH_{2})_{m}OR^{55}; -(CH_{2})_{m}
NR^{33}R^{34}; -(CH_{2})_{m}OCONR^{75}R^{82}; -(CH_{2})_{m}NR^{20}CONR^{78}R^{82}; -(CH_{2})_{o}COOR^{37}; -(CH_{2})_{o}NR^{58}R^{59}; o -(CH_{2})_{o}PO(COR^{60})_{2};
NR^{33}R^{34}; -(CH_{2})_{m}OCONR^{75}R^{82}; -(CH_{2})_{m}NR^{20}CONR^{78}R^{82}; -(CH_{2})_{o}COOR^{37}; -(CH_{2})_{o}NR^{58}R^{59}; o -(CH_{2})_{o}PO(COR^{60})_{2};
R^{62} es alquilo inferior; alquenilo
inferior; arilo, heteroarilo; o aril-alquilo
inferior;
R^{63} es H; alquilo inferior; alquenilo
inferior; arilo, heteroarilo; aril-alquilo inferior;
heteroaril-alquilo inferior; -COR^{64};
-COOR^{57}; -CONR^{58}R^{59}; -SO_{2}R^{62}; o
-PO(OR^{61})_{2}; o
R^{34} y R^{63} conjuntamente pueden formar:
-(CH_{2})_{2-6}-;
-(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}S(CH_{2})_{2}-; o
-(CH_{2})_{2}NR^{17}(CH_{2})_{2}-;
R^{64} es H; alquilo inferior; alquenilo
inferior; arilo; heteroarilo; aril-alquilo inferior;
heteroaril-alquilo inferior;
-(CH_{2})_{p}(CHR^{61})_{s}OR^{65};
-(CH_{2})_{p}(CHR^{61})_{s}SR^{66}; o
-(CH_{2})_{p}(CHR^{61})_{s}NR^{34}R^{63};
-(CH_{2})_{p}(CHR^{61})_{s}OCONR^{75}R^{82};
-(CH_{2})_{p}(CHR^{61})_{s}NR^{20}CONR^{78}R^{82};
R^{65} es H; alquilo inferior; alquenilo
inferior; arilo, aril-alquilo inferior;
heteroaril-alquilo inferior; -COR^{57};
-COOR^{57}; o -CONR^{58}R^{59};
-COOR^{57}; o -CONR^{58}R^{59};
R^{66} es H; alquilo inferior; alquenilo
inferior; arilo; aril-alquilo inferior;
heteroaril-alquilo inferior; o
-CONR^{58}R^{59};
Z y Z^{1} son cadenas de n y, respectivamente,
n' residuos de \alpha-aminácidos, en las que o
bien n es 4 y n' es 6, o n es 5 y n' es 7, contándose las
posiciones de dichos residuos de aminoácidos en dicha cadena Z
empezando por el aminoácido N-terminal y contándose
las posiciones de dichos residuos de aminoácidos en dicha cadena
Z^{1} empezando por el aminoácido C-terminal,
siendo dichos residuos de aminoácidos, dependiendo de su posición
en las cadenas, Gly o Pro o uno de entre los tipos
- C:
- -NR^{20}CH(R^{72})CO-;
- D:
- -NR^{20}CH(R^{73})CO-;
- E:
- -NR^{20}CH(R^{74})CO-;
- F:
- -NR^{20}CH(R^{84})CO-; y
- H:
- -NR^{20}-CH(CO-)-(CH_{2})_{4-7}-CH(CO-)-NR^{20}-; -NR^{20}-CH(CO-)-(CH^{2})_{p}SS(CH_{2})_{p}-CH(CO-)-NR^{20}-; -NR^{20}-CH(CO-)-(-(CH_{2})_{p}NR^{20}CO(CH_{2})_{p}CH(CO-)-NR^{20}-; -NR^{20}-CH(CO-)-(-(CH_{2})_{p}NR^{20}CONR^{20}(CH_{2})_{p}CH(CO-)-NR^{20}-; e
- I:
- -NR^{86}CH_{2}CO-;
R^{72} es H, alquilo inferior; alquenilo
inferior;
-(CH_{2})_{p}(CHR^{61})_{s}OR^{85}; o
-(CH_{2})_{p}(CHR^{61})_{s}SR^{85};
R^{73} es
-(CH_{2})_{o}R^{77};
-(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{o}R^{77};
-(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{o}R^{77}; o
-(CH_{2})_{r}NR^{20}(CH_{2})_{o}R^{77};
R^{74} es
-(CH_{2})_{p}NR^{78}R^{79};
-(CH_{2})_{p}NR^{77}R^{80};
-(CH_{2})_{p}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79};
-(CH_{2})_{p}C(=NOR^{50})NR^{78}R^{79};
-(CH_{2})_{p}
C(=NNR^{78}R^{79})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{p}NR^{80}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{p}N=C(NR^{78}R^{80})NR^{79}R^{80}; -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}NR^{78}R^{79};
-(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}NR^{77}R^{80}; -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NR^{80})NR^{79}; -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NOR^{50})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NNR^{78}R^{79})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}NR^{80}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}N=C(NR^{78}R^{80})NR^{79}R^{80}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{m}NR^{78}R^{79};
-(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{m}NR^{77}R^{80}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}C(=NOR^{50})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}
C(=NNR^{78}R^{79})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{m}NR^{80}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{m}N=C(NR^{78}R^{80})NR^{79}R^{80}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}CNR^{78}N^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NOR^{50})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}
O(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NNR^{78}R^{79})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}NR^{80}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{m}NR^{78}R^{79};
-(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{m}NR^{77}R^{80}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{p}C(=NR^{80}NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{p}C(=NOR^{50})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{p}
C(=NNR^{78}R^{79})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{m}NR^{80}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{m}N=C(NR^{78}R^{80})NR^{79}R^{80}; -(CH_{2})_{r}
S(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}CNR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}(=NOR^{50})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}
S(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NNR^{78}R^{79})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}NR^{80}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{p}NR^{80}COR^{64}; -(CH_{2})_{p}
NR^{80}COR^{77}; -(CH_{2})_{p}NR^{80}CONR^{78}R^{79}; o -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}NR^{80}CONR^{78}R^{79};
C(=NNR^{78}R^{79})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{p}NR^{80}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{p}N=C(NR^{78}R^{80})NR^{79}R^{80}; -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}NR^{78}R^{79};
-(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}NR^{77}R^{80}; -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NR^{80})NR^{79}; -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NOR^{50})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NNR^{78}R^{79})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}NR^{80}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}N=C(NR^{78}R^{80})NR^{79}R^{80}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{m}NR^{78}R^{79};
-(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{m}NR^{77}R^{80}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}C(=NOR^{50})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}
C(=NNR^{78}R^{79})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{m}NR^{80}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{m}N=C(NR^{78}R^{80})NR^{79}R^{80}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}CNR^{78}N^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NOR^{50})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}
O(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NNR^{78}R^{79})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}NR^{80}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{m}NR^{78}R^{79};
-(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{m}NR^{77}R^{80}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{p}C(=NR^{80}NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{p}C(=NOR^{50})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{p}
C(=NNR^{78}R^{79})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{m}NR^{80}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{m}N=C(NR^{78}R^{80})NR^{79}R^{80}; -(CH_{2})_{r}
S(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}CNR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}(=NOR^{50})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}
S(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}C(=NNR^{78}R^{79})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}NR^{80}C(=NR^{80})NR^{78}R^{79}; -(CH_{2})_{p}NR^{80}COR^{64}; -(CH_{2})_{p}
NR^{80}COR^{77}; -(CH_{2})_{p}NR^{80}CONR^{78}R^{79}; o -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}NR^{80}CONR^{78}R^{79};
R^{75} es alquilo inferior; alquenilo
inferior; o aril-alquilo inferior; o
R^{33} y R^{75} conjuntamente pueden formar:
-(CH_{2})_{2-6}-;
-(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}S(CH_{2})_{2}-; o
-(CH_{2})_{2}NR^{17}(CH_{2})_{2}-;
o
R^{75} y R^{82} conjuntamente pueden formar:
-(CH_{2})_{2-6}-;
-(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}S(CH_{2})_{2}-; o
-(CH_{2})_{2}NR^{17}(CH_{2})_{2}-;
R^{77} es R^{88}; o un grupo heteroarilo que
presenta una de las fórmulas
R^{78} es H; alquilo inferior; arilo; o
aril-alquilo inferior;
R^{78} y R^{82} conjuntamente pueden formar:
-(CH_{2})_{2-6}-;
-(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}S(CH_{2})_{2}-; o
-(CH_{2})_{2}NR^{57}(CH_{2})_{2}-;
R^{79} es H; alquilo inferior; arilo; o
aril-alquilo inferior,; o
R^{78} y R^{79}, conjuntamente, pueden ser
-(CH_{2})_{2-7}-;
-(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}-; o
-(CH_{2})_{2}NR^{57}(CH_{2})_{2}-;
R^{80} es H; o alquilo inferior;
R^{81} es H; alquilo inferior; o
aril-alquilo inferior;
R^{82} es H; alquilo inferior; arilo;
heteroarilo; o aril-alquilo inferior,;
R^{33} y R^{82} conjuntamente pueden formar:
-(CH_{2})_{2-6}-;
-(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}S(CH_{2})_{2}-; o
-(CH_{2})_{2}NR^{57}(CH_{2})_{2}-;
R^{83} es H; alquilo inferior; arilo; o
-NR^{78}R^{79};
R^{84} es
-(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}OR^{78};
-(CH_{2})_{m}(CHR^{61})_{s}SR^{78};
-(CH_{2})_{p}CONR^{78}R^{79};
-(CH_{2})_{p}NR^{80}CONR^{78}R^{79};
-(CH_{2})_{p}
C_{6}H_{4}CONR^{78}R^{79}; o -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}NR^{80}CONR^{78}R^{79};
C_{6}H_{4}CONR^{78}R^{79}; o -(CH_{2})_{p}C_{6}H_{4}NR^{80}CONR^{78}R^{79};
\global\parskip0.980000\baselineskip
R^{85} es alquilo inferior; o alquenilo
inferior;
R^{86} es R^{74};
-[(CH_{2})_{u}-X]_{t}-(CH_{2})_{v}NR^{78}R^{79};
-[(CH_{2})_{u}-X]_{t}-(CH_{2})_{v}-C(=NR^{80})NR^{78}R^{79};
X es -O-, -NR^{20}-, -S-, -OCOO-, u es
1-3, t es 1-6, v es
1-3;
R^{87} es fenilo,
p-hidroxifenilo, 2-naftilo,
1-naftilo, 4-clorofenilo,
3-clorofenilo, 2-clorofenilo,
3,4-diclorofenilo, 4-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo,
p-benziloxifenilo, p-bifenilo o
p-benzoilfenilo,
con la condición de que, en dichas cadenas Z y
Z^{1} de n y, respectivamente, n' residuos de
\alpha-aminoácidos,
- -
- si n es 4 y n' es 6, los residuos de aminoácidos de las posiciones 1 a 4 de Z y de las posiciones 1' a 6' de Z^{1} son:
- - P1:
- de tipo C o de tipo D o de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro;
- - P2:
- de tipo E o de tipo F;
- - P3:
- de tipo F, o el residuo es Pro;
- - P4:
- de tipo E;
- - P1':
- de tipo C o de tipo D o de tipo E o de tipo F, o el residuo es Gly;
- - P2':
- de tipo D o de tipo C;
- - P3':
- de tipo F o el residuo es Pro;
- - P4':
- de tipo D o de tipo C;
- - P5':
- de tipo E, o de tipo F o el residuo es Pro; y
- - P6':
- de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro; o
- P3 y P3', conjuntamente, pueden
formar un grupo de tipo H;
y
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- si n es 5 y n' es 7, los residuos de aminoácidos de las posiciones 1 a 5 de Z y de las posiciones 1' a 7' de Z^{1} son:
- - P1:
- de tipo C o de tipo D o de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro;
- - P2:
- de tipo E o de tipo F;
- - P3:
- de tipo F, o el residuo es Pro;
- - P4:
- de tipo F;
- - P5:
- de tipo E
- - P1':
- de tipo C o de tipo D o de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro;
- - P2':
- de tipo F;
- - P3':
- de tipo D o el residuo es Pro;
- - P4':
- de tipo E o de tipo F;
- - P5':
- de tipo D, o el residuo es Pro;
- - P6':
- de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro; y
- - P7':
- de tipo E o de tipo I, o el residuo es Gly; o
- P2 y P2' y/o P4 y P4',
conjuntamente, pueden formar un grupo de tipo
H;
siendo también posibles en P7' los isómeros
D;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos, según la reivindicación 1, en los
que n es 4, n' es 6 y los residuos de
\alpha-aminoácidos de las posiciones 1 a 4 de la
cadena Z y 1' a 6' de la cadena Z^{1} son:
- - P1:
- de tipo D o de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro;
- - P2:
- de tipo E o de tipo F;
- - P3:
- de tipo F, o el residuo es Pro;
- - P4:
- de tipo E;
- - P1':
- de tipo E o de tipo F, o el residuo es Gly;
- - P2':
- de tipo D;
- - P3':
- de tipo F o el residuo es Pro;
- - P4':
- de tipo D;
- - P5':
- de tipo E, o de tipo F o el residuo es Pro; y
- - P6':
- de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro; o
- P3 y P3', conjuntamente, pueden
formar un grupo de tipo
H.
3. Compuestos, según la reivindicación 2, en los
que n es 5, n' es 7 y los residuos de
\alpha-aminoácidos de las posiciones 1 a 5 de la
cadena Z y 1' a 7' de la cadena Z^{1} son:
- - P1:
- de tipo D o de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro;
- - P2:
- de tipo E o de tipo F;
- - P3:
- de tipo F, o el residuo es Pro;
- - P4:
- de tipo F;
- - P5:
- de tipo E
- - P1':
- de tipo D o de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro;
- - P2':
- de tipo F;
- - P3':
- de tipo D o el residuo es Pro;
- - P4':
- de tipo F;
- - P5':
- de tipo D, o el residuo es Pro;
- - P6':
- de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro; y
- - P7':
- de tipo E o de tipo I, o el residuo es Gly; o
- P2 y P2' y/o P4 y P4',
conjuntamente, pueden formar un grupo de tipo
H;
siendo también posibles en P7' los isómeros
D.
4. Compuestos, según la reivindicación 2, en los
que los residuos de \alpha-aminoácidos de las
posiciones 1 a 4 de la cadena Z y los residuos de
\alpha-aminoácidos de las posiciones 1' a 6' de la
cadena Z^{1} son:
- - P1:
- Tyr, o Arg;
- - P2:
- Cit, o Arg;
- - P3:
- Cys;
- - P4:
- Arg-NH_{2};
- - P1':
- Lys, o Arg;
- - P2':
- Tyr;
- - P3':
- Cys;
- - P4':
- 2-Nal;
- - P5':
- Arg; y
- - P6':
- Arg.
- Cys en las posiciones P3 y P3'
forman un puente
disulfuro.
5. Compuestos, según la reivindicación 3, en los
que los residuos de \alpha-aminoácidos de las
posiciones 1 a 5 de la cadena Z y los residuos de
\alpha-aminoácidos de las posiciones 1' a 7' de la
cadena Z^{1} son:
- - P1:
- Tyr;
- - P2:
- Arg;
- - P3:
- Cit;
- - P4:
- Cys;
- - P5:
- Arg, o Arg-NH_{2};
- - P1':
- Lys;
- - P2':
- Cit;
- - P3':
- Tyr;
- - P4':
- Cys;
- - P5':
- 2-Nal, Trp, F(pNH_{2}), o W(6-Cl);
- - P6':
- Arg; y
- - P7':
- ^{D}Arg, Arg, Ac-Arg, iPr-Arg, (EA)G, (PrA)G, (BA)G, (EGU)G,
- (PrGU)G, o
(BGU)G.
- Cys en las posiciones P4 y P4'
forman un puente
disulfuro.
6. Compuesto de fórmula I, según la
reivindicación 1, en el que la matriz es
^{D}Pro-^{L}Pro, n es 5, n' es 7 y los residuos
de aminoácidos en las posiciones 1 a 5 de la cadena Z y los residuos
de aminoácidos en las posiciones 1' a 7' de la cadena Z^{1}
son:
- - P1:
- Tyr;
- - P2:
- Arg;
- - P3:
- Cit;
- - P4:
- Cys;
- - P5:
- Arg-NH_{2};
- - P1':
- Lys;
- - P2':
- Cit;
- - P3':
- Tyr;
- - P4':
- Cys;
- - P5':
- 2-Nal;
- - P6':
- Arg; y
- - P7':
- Arg.
Cys en las posiciones P4' y P4 forman un puente
disulfuro.
7. Compuesto de fórmula I, según la
reivindicación 1, en el que la matriz es
^{D}Pro-^{L}Pro, n es 5, n' es 7 y los residuos
de aminoácidos en las posiciones 1 a 5 de la cadena Z y los residuos
de aminoácidos en las posiciones 1' a 7' de la cadena Z^{1}
son:
- - P1:
- Tyr;
- - P2:
- Arg;
- - P3:
- Cit;
- - P4:
- Cys;
- - P5:
- Arg-NH2;
- - P1':
- Lys;
- - P2':
- Cit;
- - P3':
- Tyr;
- - P4':
- Cys;
- - P5':
- 2-Nal;
- - P6':
- Arg; y
- - P7':
- Ac-Arg.
Cys en la posición P4' y P4 forman un puente
disulfuro.
8. Compuesto de fórmula I, según la
reivindicación 1, en el que la matriz es
^{D}Pro-^{L}Pro, n es 5, n' es 7 y los residuos
de aminoácidos en las posiciones 1 a 5 de la cadena Z y los residuos
de aminoácidos en las posiciones 1' a 7' de la cadena Z^{1}
son:
- - P1:
- Tyr;
- - P2:
- Arg;
- - P3:
- Cit;
- - P4:
- Cys;
- - P5:
- Arg-NH_{2};
- - P1':
- Lys;
- - P2':
- Cit;
- - P3':
- Tyr;
- - P4':
- Cys;
- - P5':
- 2-Nal
- - P6':
- Arg; y
- - P7':
- DArg.
Cys en la posición P4' y P4 forman un puente
disulfuro.
9. Compuesto de fórmula I, según la
reivindicación 1, en el que la matriz es
^{D}Pro-^{L}Pro, n es 5, n' es 7 y los residuos
de aminoácidos en las posiciones 1 a 5 de la cadena Z y los residuos
de aminoácidos en las posiciones 1' a 7' de la cadena Z^{1}
son:
- - P1:
- Tyr;
- - P2:
- Arg;
- - P3:
- Cit;
- - P4:
- Cys;
- - P5:
- Arg-NH_{2};
- - P1':
- Lys;
- - P2':
- Cit;
- - P3':
- Tyr;
- - P4':
- Cys;
- - P5':
- Phe(pNH_{2});
- - P6':
- Arg; y
- - P7':
- Arg.
Cys en la posición P4' y P4 forman un puente
disulfuro.
10. Compuesto de fórmula I, según la
reivindicación 1, en el que la matriz es
^{D}Pro-^{L}Pro, n es 5, n' es 7 y los residuos
de aminoácidos en las posiciones 1 a 5 de la cadena Z y los residuos
de aminoácidos en las posiciones 1' a 7' de la cadena Z^{1}
son:
- - P1:
- Tyr;
- - P2:
- Arg;
- - P3:
- Cit;
- - P4:
- Cys;
- - P5:
- Arg-NH_{2};
- - P1':
- Lys;
- - P2':
- Cit;
- - P3':
- Tyr;
- - P4':
- Cys;
- - P5':
- 2-Nal;
- - P6':
- Arg; y
- - P7':
- (PrA)G.
Cys en la posición P4' y P4 forman un puente
disulfuro.
11. Compuesto de fórmula I, según la
reivindicación 1, en el que la matriz es
^{D}Pro-^{L}Pro, n es 5, n' es 7 y los residuos
de aminoácidos en las posiciones 1 a 5 de la cadena Z y los
residuos de aminoácidos en las posiciones 1' a 7' de la cadena
Z^{1} son:
- - P1:
- Tyr;
- - P2:
- Arg;
- - P3:
- Cit;
- - P4:
- Cys;
- - P5:
- Arg;
- - P1':
- Lys;
- - P2':
- Cit;
- - P3':
- Tyr;
- - P4':
- Cys;
- - P5':
- 2-Nal;
- - P6':
- Arg; y
- - P7':
- Arg.
Cys en la posición P4' y P4 forman un puente
disulfuro.
12. Enantiómeros de los compuestos de fórmula I,
tal como se definen en la reivindicación 1.
13. Compuestos, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, para su utilización como sustancias
terapéuticamente activas.
14. Compuestos, según la reivindicación 13, para
su utilización como antagonistas de CXCR4.
15. Composición farmacéutica que contiene un
compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y un
portador farmacéuticamente inerte.
16. Composiciones, según la reivindicación 15,
en una forma adecuada para su administración oral, tópica,
transdérmica, como inyección, bucal, transmucósica, pulmonar o
inhalatoria.
17. Composiciones, según la reivindicación 15 ó
16, en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, soluciones,
líquidos, geles, parches, cremas, pomadas, jarabes, suspensiones
acuosas, suspensiones, pulverizadores, nebulizadores o
supositorios.
18. Utilización de compuestos, según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de un
medicamento para tratar o prevenir infecciones por VIH, o para el
tratamiento del cáncer o el tratamiento de desórdenes
inflamatorios.
19. Procedimiento para la preparación de
compuestos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11,
comprendiendo dicho procedimiento:
- (a)
- acoplar un soporte sólido apropiadamente funcionalizado con un derivado apropiadamente N-protegido del aminoácido que, en el producto final deseado, se encuentra en la posición 4 de Z si n es 4, o en posición 5 de Z si n es 5, estando igualmente apropiadamente protegidos todos los grupos funcionales que pueden estar presentes en dicho derivado N-protegido de aminoácido;
- (b)
- eliminar el grupo protector de N del producto obtenido de este modo;
- (c)
- acoplar el producto obtenido de este modo con un derivado apropiadamente N-protegido del aminoácido que, en el producto final deseado, se encuentra una posición más cerca del residuo aminoácido N-terminal, estando igualmente apropiadamente protegidos todos los grupos funcionales que pueden estar presentes en dicho derivado N-protegido de aminoácido;
- (d)
- eliminar el grupo protector de N del producto obtenido de este modo;
- (e)
- repetir las etapas (c) y (d) hasta que el residuo aminoácido N-terminal de Z se ha introducido;
- (f)
- acoplar el producto obtenido de este modo
- (fa)
- con un derivado apropiadamente N-protegido de ^{D}Pro o ^{L}Pro
- (fb)
- eliminar el grupo protector de N del producto obtenido de este modo; y
- (fc)
- acoplar el producto obtenido de este modo con un derivado apropiadamente N-protegido de ^{L}Pro y, respectivamente, ^{D}Pro;
- (g)
- eliminar el grupo protector de N del producto obtenido en la etapa (fc);
- (h)
- acoplar el producto obtenido de este modo con un derivado apropiadamente N-protegido del aminoácido que, en el producto final deseado, se encuentra en la posición 1 de Z^{1}, estando igualmente apropiadamente protegidos todos los grupos funcionales que pueden estar presentes en dicho derivado N-protegido de aminoácido;
- (i)
- eliminar el grupo protector de N del producto obtenido de este modo;
- (j)
- acoplar el producto obtenido de este modo con un derivado apropiadamente N-protegido del aminoácido que, en el producto final deseado, se encuentra una posición más allá de la posición 1 de Z^{1}, estando igualmente apropiadamente protegidos todos los grupos funcionales que pueden estar presentes en dicho derivado N-protegido de aminoácido;
- (k)
- eliminar el grupo protector de N del producto obtenido de este modo;
- (l)
- repetir las etapas (j) y (k) hasta que todos los residuos de aminoácidos de Z^{1} se han introducido;
- (m)
- si se desea, desproteger selectivamente uno o varios grupos funcionales protegidos presentes en la molécula y sustituir apropiadamente el grupo o grupos reactivos liberados de este modo;
- (n)
- si se desea, formar uno o dos enlaces entre hebras entre cadenas laterales de residuos de aminoácidos apropiadoes, en posiciones opuestas de la región de hebra \beta;
- (o)
- separar el producto obtenido de este modo del soporte sólido y eliminar todos los grupos protectores presentes en los grupos funcionales de todos los miembros de la cadena de residuos de aminoácidos y, si se desea, cualquier grupo o grupos que puedan estar adicionalmente presentes en la molécula; y
- (p)
- si se desea, convertir el producto obtenido de este modo en una sal farmacéuticamente aceptable, o convertir una sal farmacéuticamente aceptable, o inaceptable, obtenida de este modo, en el correspondiente compuesto libre de fórmula I, o en otra sal diferente farmacéuticamente aceptable.
20. Procedimiento, según la reivindicación 19,
pero en el que un residuo aminoácido de tipo I es introducido por
acoplamiento con un agente de acetilación que contiene un grupo
saliente, seguido del desplazamiento nucleofílico con una amina de
fórmula H_{2}NR^{86} que, si es necesario, está apropiadamente
protegida.
21. Procedimiento, según la reivindicación 20,
en el que dicho agente de acetilación que contiene un grupo
saliente es ácido bromoacético, cloroacético o yodoacético.
22. Modificación del procedimiento, según
cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, para la preparación de
compuestos, según la reivindicación 12, en la que se utilizan
enantiómeros de todos los materiales de partida quirales.
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