CN107529753A - 环肌酸及其类似物的合成 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了在反应中使用氰胺而制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法和中间体。
Description
发明领域
本发明涉及用于制备应用于治疗肌酸转运蛋白缺乏的环肌酸和相关环状肌酸类似物的化学方法和中间体。
以下引用或依托的所有文献通过引用明确并入本申请。
背景技术
环肌酸((2-亚氨基咪唑烷-1-基)乙酸)用于治疗肌酸转运蛋白缺陷。在该遗传疾病中,突变影响肌酸转运蛋白,从而阻止肌酸穿越血脑屏障(BBB),导致脑中该重要氨基酸的缺乏。肌酸是一种极性小分子且需要主动转运以穿越BBB。相反,由于其具有两个附加的亚甲基,环肌酸具有更高的亲脂性,且能够通过被动扩散穿越BBB,因此用作肌酸替代物。
在Rowley,G.L.;Greenleaf,A.L.;Kenyon,G.L.J.Am.Chem.Soc.1971,93,5542–5551中首先报道了环肌酸的合成。随后在WO2006/073923中描述了用药学上可接受酸对环肌酸盐进行合成和表征。环肌酸的Rowley合成起始自N-羧甲基-1,2-乙二胺的钠盐。将该中间体维持在溶液中并与溴化氰的甲醇溶液反应以提供粗产物,通过过滤将其从反应混合物中分离。从水中进行最终的重结晶以提供纯化产物。
然而,Rowley合成受限于总收率较低。此外,在规模化生产中使用溴化氰(一种高毒性和反应性的化合物)需要严格的工程控制。更具体地,溴化氰是一种具有显著蒸汽压的低熔点固体(mp=50-53℃,bp=61-62℃),并可通过吸入、皮肤暴露和口服致毒。事实上,2.5μg/mL的血浆水平在小鼠中就能引起抽搐和死亡。
因此,在本领域中对于毒性更低、提供的产物收率更高,且商业成本更低的环肌酸及其类似物的新合成方法存在需求。
发明概述
本发明涉及一种用于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法:
所述方法包括使式(II)化合物:
与式(III)化合物:
反应的步骤,其中:
Y是CH2CO2H、CH2CONR1R2或CH2CO2R1;
R1、R2各自独立地是氢、低级烷基、C7-C12烷基或低级环烷基;且
n为1、2、3、4或5。
具体实施方式
本发明涉及一种以更高的总产率和提高的安全性制备环肌酸和中间体和其他环状肌酸类似物的改进的合成方法。氰胺是一种易于获得的化学商品,且其毒性显著低于溴化氰。
以下随附说明中描述了本发明的细节。虽然描述了示例性的方法和材料,但在实施或检验本发明时可使用与申请所述相似或等同的方法和材料。本发明的其他特征、目标和优点在说明书和权利要求书中将是显而易见的。在说明书和所附权利要求书中,除非上下文另有明确指出,否则单数形式也包括复数。除非另有定义,否则本申请使用的技术和科学术语与本发明所属领域普通技术人员通常理解的具有相同的含义。
本发明中使用以下定义:
本公开中使用的冠词“一”和“一个”(“a”和“an”)是指一个或多于一个(即,至少一个))该冠词的语法对象。举例来说,“一个元素”是指一个元素或多于一个元素。
除非另有说明,否则术语“和/或”在本公开中用于表示“和”或者“或”。
“低级烷基”或“C1-C6烷基”是指包含1-6个碳原子的直链或支链饱和烃。低级烷基基团的实例包括但不限于,甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基和新戊基。
“C7-C12烷基”是指包含7-12个碳原子的直链或支链饱和烃。
术语“环烷基”是指包含3-6个碳原子的环状烃。环烷基基团的实例包括但不限于,环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
应当理解,低级烷基、C7-C12烷基或环烷基上的任意可取代氢可独立地被一个或多个取代基(例如,1个、2个或3个取代基)所取代。取代基的实例包括但不限于,卤素、C1-C3烷基、羟基、烷氧基、氧代基团和氰基。
“患者”是哺乳动物,例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、奶牛、猪或非人灵长类,例如猴、黑猩猩、狒狒或猕猴,且术语“患者”和“受试者”在本申请中可互换使用。
代表性的“药学上可接受的盐”包括,例如水溶性和水不溶性盐,如乙酸盐、氨芪磺酸盐(amsonate)(4,4-二氨基茋-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙盐、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、镁盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基双-2-羟基3-萘甲酸盐,依伯酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉酸盐(suramate)、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘盐和戊酸盐。在羧酸盐官能团上的其他药学上可接受的盐形式将包括锂盐、钠盐和钾盐。
与环肌酸结合使用时的“治疗有效量”是有效治疗或预防由环肌酸调节的疾病或病症的量。
本领域技术人员将理解,本申请和所附权利要求中所记载的化合物可以以两性离子、对映异构体、对映异构体的混合物的形式存在,例如外消旋体、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物。
本领域技术人员还将理解,关于包含一个或多个取代基的任何基团,此类基团无意引入任何空间上不切实际、合成上不可行和/或内在不稳定的取代或取代模式。此外,本申请呈现的任何化学式内的取代和/或变量的组合是允许的,只要此类组合能够得到稳定的化合物或有用的合成中间体即可,其中稳定是指在生理条件下具有合适的药理相关的半衰期。
路线1
如上述路线1中所见,本发明记述了一种用于制备肌酸(2)各种环状类似物的方法,通过在适当溶剂中将二胺或其盐(1)与氰胺缩合以得到7和氨或其盐。在本发明的一个实施方式中,1(X=H,Y=CH2CO2H,n=1)与氰胺在乙醇或水中于25-100℃下反应以得到2(X=H,Y=CH2CO2H,n=1)。二胺可以是纯物质或含有约20-99%的6的混合物。在一些实施方式中,可通过从水或另一适当溶剂中结晶或浆化而进一步纯化产物2以得到化学纯度≥97%的7。2的替代实施方式可包括下式化合物或其药学上可接受的盐:
其中R1、R2、R3、R4各自独立地可以是氢、低级烷基或环烷基。
因此,在一个实施方式中,提供了一种用于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法:
所述方法包括使式(II)化合物:
与式(III)化合物:
反应的步骤,其中:
Y是CH2CO2H、CH2CONR1R2或CH2CO2R1;
R1、R2各自独立地是氢、低级烷基、C7-C12烷基或低级环烷基;且
n为1、2、3、4或5。
在本发明的另一个实施方式中,提供了一种用于制备式(I)化合物的方法,其中式(I)化合物括号内的碳任选地被R3和R4取代,R3和R4各自独立地是氢、低级烷基或环烷基。
在本发明的另一个实施方式中,提供了一种用于制备式(I)化合物的方法,其中n为1。
在本发明的另一个实施方式中,提供了一种用于制备式(I)化合物的方法,其中式(I)化合物是环肌酸或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方式中,提供了一种用于制备式(I)化合物的方法,其中所述化合物是式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
Y是CH2CO2H、CH2CONR1R2或CH2CO2R1;
R1、R2、R3、R4各自独立地是氢、低级烷基、C7-C12烷基或环烷基。
在本发明的另一个实施方式中,提供了一种用于制备式(I)化合物的方法,其进一步包括使乙二胺与氯乙酸反应以产生所述式(II)化合物的前体步骤。
在本发明的另一个实施方式中,提供了一种用于制备式(I)化合物的方法,其中氰胺的浓度相对于氯乙酸的摩尔电荷为1-20摩尔当量。
中间体A和B
发现在式(II)化合物与氰胺形成环肌酸的反应过程中形成中间体。这些中间体包括式A化合物([(2-胍基乙基)氨基]乙酸A):
及其结构异构中间体[N-(2-氨乙基)胍基]乙酸B:
可以通过以下方法形成中间体A:可以将氯乙酸(3)与10摩尔当量的乙二胺(4)在DMSO中在5–10℃下反应7.5小时,并且可以在减压条件下将反应混合物蒸馏以除去大部分乙二胺。可以用DMSO处理并过滤所得到的粗残留物以得到粗[(2-氨乙基)氨基]乙酸(3)。可以用异丙醇和MTBE对其进行洗涤并在真空下干燥以得到分离收率为88%的3。然后可以通过加入氰胺(1摩尔当量)水溶液并从22℃加热至84℃使产物3在水中反应。可以将在溶液中形成的所得到的环肌酸固体过滤并且随后在环境温度下在水中浆化。在一个实施方式中,将环肌酸过滤并真空干燥,其分离收率为43%。观察到中间体A是在由3和氰胺制备环肌酸的过程中形成的化学组分。这种中间体能够进一步反应以形成环肌酸。中间体A以及异构形式B可用于制备环肌酸,使得任一中间体的溶液可以在适宜溶剂(如,水)中反应,以便在室温或更高的温度下(如,40–80℃)形成环肌酸。
因此,在本发明的另一个实施方式中,提供了一种选自下组的化合物或其药学上可接受的盐:
在本发明的又一个实施方式中,提供了一种用于制备式(A)化合物的方法:
所述方法包括下述步骤:
使式3或其盐:
与式(III)化合物反应:
在本发明的一个另外的实施方式中,提供了一种用于制备环肌酸或其药学上可接受的盐的方法,所述方法包括使式(A)化合物:
与式(III)化合物:
反应的步骤。
在本发明的又一个实施方式中,提供了一种用于制备环肌酸或其药学上可接受的盐的方法,所述方法包括使式(B)化合物:
与式(III)化合物:
反应的步骤。
在本发明的另一个实施方式中,提供了通过包括如下步骤的方法制得的环肌酸或其药学上可接受的盐:使式(A)化合物:
或式(B)化合物:
与式(III)化合物反应:
实施例
通过下述实施例对本公开进行了进一步说明,不应将其解释为在范围或精神上将本公开限制于本申请所述的具体步骤。应当理解的是,提供了实施例以说明某些实施方式,但并非旨在由此限制本公开的范围。应当进一步理解的是,可以采用各种其他实施方式、修改及其等同物,而本领域技术人员能够在不脱离本公开的精神和/或所附权利要求范围的情况下想到这些其他的实施方式、修改及其等同物。
实施例1
在MTBE中制备中间体3
在500mL烧瓶中装入乙二胺(62.03g,1032mmol)。伴随磁力搅拌在22℃下经0.5小时加入氯乙酸(6.502g,68.80mmol)的甲基叔丁基醚(MTBE,30mL)溶液。在加入的过程中内部温度升高至41℃。再搅拌40min后,加入甲苯(100mL)并通过旋转蒸发浓缩混合物;再进行两次该步骤并在高真空下进一步干燥所得残留物以得到16.4g粗产物。通过HPLC/MS评估,产物组成为3(37.3%)以及相应的二酸(62.7%)。
实施例1a
通过溶剂萃取法在MTBE中制备中间体3
在氮气下经2-3小时向经冷却(5-10℃)和搅拌的乙二胺(420mL,6.36mol)的MTBE(800mL)溶液中加入氯乙酸(60.0g,0.63mol)的MTBE(400mL,追加100mL)溶液。加入后,将反应混合物在5-10℃下搅拌0.5小时,然后缓慢升温至室温并搅拌18小时。通过抽吸除去顶部透明层,并用MTBE(2X 600mL)洗涤底部粘稠层两次,每次再吸去顶层。加入DMSO(300mL)并将反应混合物在环境温度下搅拌0.5小时。向反应混合物中加入2-丙醇(300mL)并在室温下搅拌18小时。乳状不透明溶液在3小时内在室温下形成白色沉淀。将反应混合物冷却至10-15℃并保持0.5小时。将白色沉淀过滤,用IPA(2X150mL)洗涤两次,然后用MTBE(2X 150mL)洗涤两次,在室温下真空干燥18小时以得到50.8g粗产物。1H NMR证实结构为中间体3。
实施例2
在甲苯中制备中间体3
在带瓶塞和磁力搅拌棒的40mL小瓶中装入乙二胺(9.2g,153.7mmol)。在注射泵中装入氯乙酸(0.968g,10.24mmol)的PhMe溶液(总体积9.5mL)。将注射泵设置为以19.0mL/h的速率递送。在铝加热块中将含有乙二胺的小瓶加热至70℃并在此时开始加入。加入完成后(~30分钟),将小瓶移出加热块并冷却至室温。通过移液管移除上清液并在高真空下蒸发残留物。残留物的HPLC/MS分析显示92.8%的单酸3和7.2%的二酸。
实施例3
由3和氰胺制备环肌酸
将实施例1中所述的3的粗产物批次的一部分(5.32g)以H2O(7.6mL)溶液的形式装入带搅拌棒的100mL圆底烧瓶。以固体形式装入固体氰胺(1.447g,34.41mmol)并将烧瓶配上回流冷凝器,置于70℃油浴中。搅拌20小时后,将混合物冷却至室温并将固体过滤,用H2O(2mL)洗涤并在高真空下干燥以得到粗环肌酸(1.161g,~23.5%收率)。该固体的HPLC/MS分析显示99.3%的环肌酸、0.7%的单酸3且无二酸。将粗产物(1.009g)装入小瓶并加入H2O(4.147g)。将混合物加热至沸腾,但这并未使得固体完全溶解。另装入H2O(3.643g)并继续加热使其完全溶解(加入7.1mL/g水用于溶解)。加热3小时后冷却混合物并过滤所得固体,用H2O(2mL)洗涤。真空干燥得到纯环肌酸(0.498g,10.1%收率)。
实施例4
通过与氰胺反应制备环肌酸
在配有机械搅拌器的250mL烧瓶中装入乙二胺(28.08g,467.3mmol)并将烧瓶加热至70℃。将氯乙酸(2.944g,31.15mmol)的甲苯(28mL)溶液经30分钟加入反应。将混合物冷却至室温并停止搅拌。移除含甲苯和乙二胺的顶层。将甲苯(15mL)加入反应并搅拌混合物。停止搅拌并移除顶层。加入甲苯(15mL)并浓缩反应混合物。加入异丙醇(30mL),并且将混合物冷却至<0℃并维持3天。浓缩反应混合物并加入乙醇(20mL)。过滤所得浆液并用乙醇洗涤烧瓶和固体。通过高真空干燥固体以得到3(1.286g,27%)1H NMR(400MHz,D2O)δ3.32(s,2H),3.07(t,2H,J=6Hz),2.95(t,2H,J=6Hz)。通过NMR未检测到二酸异构体。在带磁力搅拌棒的40mL小瓶中装入化合物3(1.224g,7.918mmol)和水(8.7mL)。加入固体形式的氰胺(0.333g,7.918mmol)。将混合物加热至70℃并搅拌3.5小时。LCMS分析显示57%的转化。加入更多氰胺(0.266g,6.327mmol)并在70℃下搅拌混合物24小时。将反应混合物冷却至0℃并过滤。用水(1mL)洗涤小瓶和固体。干燥固体以得到环肌酸2(0.655g,58%收率)。
实施例5
[(2-氨乙基)氨基]乙酸(3)的制备和分离
在配有磁力搅拌器、瓶塞和隔垫的250mL三颈烧瓶中加入乙二胺(EDA,67mL,1003mmol)。在30mL注射器中装入氯乙酸(CSA,9.48g,100.3mmol)的DMSO溶液(总体积为26mL)。将注射器置于注射泵上,递送速度设置为3.3mL/小时(总加入时间为8小时)。将注射器针头经由隔垫插入烧瓶并置于EDA液面下。在环境温度下进行加入。完成加入后在环境温度下搅拌反应混合物10小时。将反应混合物浓缩(60℃,~10毫巴)至47g。加入甲苯(50mL)并浓缩混合物以共沸EDA。加入更多甲苯(50mL)并将混合物浓缩至41g。加入DMSO(30mL)并在冰/水浴中冷却混合物30min。移除冷却浴并在环境温度下搅拌混合物30min。过滤混合物。依次用DMSO(50mL)、异丙醇(50mL)和甲基叔丁基醚(50mL)洗涤烧瓶和固体。真空干燥固体以得到白色粉末状的3(8.74g,62%)。1H NMR(400MHz,D2O)δ3.1 1(s,2H),2.90-2.70(m,4H)。MS[M+H]+m/z119.1。
实施例6
由分离的3制备环肌酸2
在配有磁力搅拌器、回流冷凝器和瓶塞的250mL三颈烧瓶中装入3(8.74g,56.5mmol)和水(10mL)。加入氰胺溶液(4.4mL,50wt%水溶液),并在油浴中将混合物加热至70℃达4小时。停止加热并在环境温度下搅拌该混合物19小时。在冰/水浴中冷却混合物并搅拌2小时。过滤混合物并用冷水(5mL)洗涤烧瓶和固体。高真空下干燥固体以得到白色粉末状的2(2.88g,36%)。1H NMR(400MHz,D2O)δ3.78(s,2H),3.66-3.60(m,2H),3.57-3.51(m,2H)。MS[M+H]+m/z 144.1。
实施例7
制备环状肌酸类似物((2-亚氨基四氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸)(4)
将氯乙酸(1当量)的DMSO溶液经8小时的时间加至丙-1,3-二胺(10当量)。通过真空蒸馏浓缩反应混合物并加入DMSO。将混合物冷却至0℃,然后回温至环境温度。过滤所得浆液,并依次用DMSO、异丙醇和甲基叔丁基醚洗涤烧瓶和固体。干燥固体并将其溶于水中。加入氰胺(50wt%水溶液,1当量),并将混合物加热至70℃达2小时。将反应冷却至0℃并过滤所得浆液。用水洗涤烧瓶和固体并干燥以得到4。
实施例8
在DMSO中制备[(2-氨乙基)氨基]乙酸(3)
通过将氯乙酸(500.0g,5.29mol)溶于DMSO(515.6g)制备氯乙酸溶液。在配有氮气入口、机械搅拌器、热电偶和蠕动计量泵的5L烧瓶中装入乙二胺(3537mL,52.9mol)。开始用冰水冷却。然后通过计量泵加入DMSO溶液。表1显示了在将氯乙酸溶液加入乙二胺过程中的反应条件:
表1
将氯乙酸溶液加入EDA
*表示次日的时间。
通过旋转蒸发(50-60℃,14-21托)浓缩反应混合物,以除去乙二胺。收集的馏出物总量为2400mL。向残留物中加入甲苯(900mL)并通过旋转蒸发(60℃,30托)将混合物浓缩。使用DMSO(3kg)将残留物转移至5L烧瓶。内温为28℃并且混合物呈现浑浊。开始冷却(冰/水)。将反应混合物搅拌过夜。通过滤纸过滤所得悬液。用DMSO(2x 500mL)洗涤烧瓶和固体。用异丙醇(2x 500mL)洗涤固体,然后用甲基叔丁基醚(2x 500mL)洗涤固体。将固体在环境温度下高真空干燥18小时。获得白色固体状的酸3(480.4g,4.07mol),收率为77%。
实施例9
由3和氰胺制备环肌酸
在配有氮气入口、回流冷凝器、机械搅拌器、热电偶和加热罩的5L烧瓶中装入化合物3(478.4g,4.05mol,1.00当量)和去离子水(484.5g)。将所得浆液在环境温度(22℃)下搅拌。一次性装入氰胺(50wt%水溶液,340.5g,4.05mol,1.00当量)。加入冷溶液使得内部温度降低至15℃。此时反应混合物变为溶液。开始加热。22分钟后内部温度升至62℃并且最终进一步升至84℃,此时停止加热。表2显示了氰胺加入情况:
表2
在步骤2中氰胺的加入情况
HPLC/MS显示了3的消耗情况。停止加热并在冰/水浴中将反应冷却。将混合物搅拌过夜并通过滤纸过滤混合物。用去离子水(150mL)洗涤烧瓶和固体。将湿固体转移至配有机械搅拌器的2L烧瓶中。加入去离子水(450mL)并将稠浆液在环境温度下搅拌3小时。通过滤纸过滤混合物并使用IPA(450mL)洗涤烧瓶和固体。在过滤器上将产物空气干燥1小时,然后在真空干燥箱中干燥(40℃,25英寸贡柱,3天),以得到白色固体状的环肌酸(248.9g,1.74mol),收率为43%。从氯乙酸开始进行的两步反应的总收率为33%。
实施例10
分离中间体[(2-胍基乙基)氨基]乙酸(A)
在配有氮气入口、磁力搅拌器和热电偶的100mL圆底烧瓶中装入化合物3(4.8g,4.05mmol,1.00当量)和去离子水(500mL)。在环境温度(22℃)下将所得浆液搅拌3天。一次性装入氰胺(50wt%水溶液,3.4g,4.05mol,1.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌24小时,此时在冰浴中向烧瓶中滴加三氟乙酸,直到通过pH试纸测得水的pH为2。然后将混合物冷冻并冻干以得到主要由A和环肌酸组成的白色粉末。将部分(~20mg)粉末溶于水中并注入制备型反相(C18)HPLC系统,并且分离并冻干对应于A的峰,以得到白色固体状的以其双-三氟乙酸盐形式的A。中间体A的预期分析数据:质谱(正模式)m/e=161(M+1)。1H NMR(D2O)δ2.60(t,2H,J=6),3.00(s,2H),3.13(t,2H,J=6)ppm。
在以下编号的段落中对本发明进行了进一步的描述。
1.一种用于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法:
所述方法包括使式(II)化合物:
与式(III)化合物:
反应的步骤,其中:
Y是CH2CO2H、CH2CONR1R2或CH2CO2R1;
R1、R2各自独立地是氢、低级烷基、C7-C12烷基或低级环烷基;且
n为1、2、3、4或5。
2.根据第1段所述的方法,其中所述式(I)化合物中括号内的碳任选地被R3和R4取代,所述R3和R4各自独立地是氢、低级烷基或环烷基。
3.根据第1段所述的方法,其中n为1。
4.根据第1段所述的方法,其中所述式(I)化合物是环肌酸或其药学上可接受的盐。
5.根据第2段所述的方法,其中所述化合物是式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
Y是CH2CO2H、CH2CONR1R2或CH2CO2R1;
R1、R2、R3、R4各自独立地是氢、低级烷基、C7-C12烷基或环烷基。
6.根据第1段所述的方法,其进一步包括使乙二胺与氯乙酸反应以产生所述式(II)化合物的前体步骤。
7.根据第6段所述的方法,其中所述氰胺的浓度相对于所述氯乙酸的摩尔电荷为1-20摩尔当量。
8.一种化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物选自下组:
9.一种用于制备式(A)化合物的方法:
所述方法包括下述步骤:
使式3化合物:
与式(III)化合物反应:
10.一种用于制备环肌酸或其药学上可接受的盐的方法,所述方法包括使式(A)化合物:
与式(III)化合物:
反应的步骤。
11.一种用于制备环肌酸或其药学上可接受的盐的方法,所述方法包括使式(B)化合物:
与式(III)化合物:
反应的步骤。
12.通过包括如下步骤的方法制得的环肌酸或其药学上可接受的盐:使式(A)化合物:
或式(B)化合物:
与式(III)化合物反应:
***
应当理解的是,本发明不限于以上所述的本发明特定实施方式,因为特定实施方式可以进行变化,并仍落入所附权利要求的范围内。
Claims (12)
1.一种用于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法:
所述方法包括使式(II)化合物:
与式(III)化合物:
反应的步骤,其中:
Y是CH2CO2H、CH2CONR1R2或CH2CO2R1;
R1、R2各自独立地是氢、低级烷基、C7-C12烷基或低级环烷基;且
n为1、2、3、4或5。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述式(I)化合物中括号内的碳任选地被R3和R4取代,所述R3和R4各自独立地是氢、低级烷基或环烷基。
3.根据权利要求1所述的方法,其中n为1。
4.根据权利要求1所述的方法,其中所述式(I)化合物是环肌酸或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求2所述的方法,其中所述化合物是式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
Y是CH2CO2H、CH2CONR1R2或CH2CO2R1;
R1、R2、R3、R4各自独立地是氢、低级烷基、C7-C12烷基或环烷基。
6.根据权利要求1所述的方法,其进一步包括使乙二胺与氯乙酸反应以产生所述式(II)化合物的前体步骤。
7.根据权利要求6所述的方法,其中所述氰胺的浓度相对于所述氯乙酸的摩尔电荷为1-20摩尔当量。
8.一种化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物选自下组:
9.一种用于制备式(A)化合物的方法:
所述方法包括下述步骤:
使式3化合物:
与式(III)化合物反应:
10.一种用于制备环肌酸或其药学上可接受的盐的方法,所述方法包括使式(A)化合物:
与式(III)化合物:
反应的步骤。
11.一种用于制备环肌酸或其药学上可接受的盐的方法,所述方法包括使式(B)化合物:
与式(III)化合物:
反应的步骤。
12.通过包括如下步骤的方法制得的环肌酸或其药学上可接受的盐:使式(A)化合物:
或式(B)化合物:
与式(III)化合物反应:
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