JPWO2015087865A1 - アミド化合物及びこれを含有する医薬 - Google Patents

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Abstract

優れたＡβ凝集阻害作用を有し、医薬として有用な新たな化合物の提供。一般式（１）（式中、ＺはＣＨ又はＮを示し；Ａ及びＢは、同一又は異なって、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−を示し；Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、分岐鎖アルキル基、分岐鎖アルケニル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族複素環式基を示し；Ｒ3は、分岐鎖アルキル基、分岐鎖アルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）で表されるアミド化合物又はその塩。

Description

本発明は、アミド化合物及びこれを含有するアルツハイマー病等のアミロイド沈着が関与する疾患の予防又は治療用医薬に関する。
アルツハイマー病は神経細胞の変性、脱落と共に老人斑の形成と神経原線維変化の病理学的特徴を有する神経変性疾患である。アルツハイマー病は記憶、認識、思考、判断等が進行的に損失する認知症状を引き起こし、最終的に死に至らせる。
脳内に沈着した老人斑を構成する主たる蛋白質はアミロイドβペプチド（Ａβ）であり、３９−４３個のアミノ酸から成る。Ａβは細胞毒性を示し、これによりアルツハイマー病が引き起こされると考えられている（非特許文献１）。細胞から分泌されるＡβは主に４０個或いは４２個のアミノ酸から成るポリペプチドであり、特に４２個から成るＡβはより凝集性が強く早期に脳内に沈着すること、及び細胞毒性が強いことが知られている（非特許文献２）。従って、Ａβの凝集を阻害する薬剤は、アルツハイマー病予防治療薬として期待されている。
Ａβの部分配列であるL-[Lys-Leu-Val-Phe-Phe]は、Ａβに対して凝集阻害活性を有することが知られている（非特許文献３）。
J. Hardy, D. J. Selkoe, Science 2002, 297, p353 J. Biol. Chem., 1995, Vol. 270, p7013 J. Biol. Chem., 1996, Vol. 271, p8545
しかしながら、前記ペンタペプチドのＡβ凝集阻害活性は極めて弱く、さらに天然型アミノ酸からなるため、代謝安定性の低さが懸念される。
従って、本発明の課題は、優れたＡβ凝集阻害作用を有し、医薬として有用な新たな化合物を提供することにある。
そこで本発明者は、前記ペンタペプチドをコントロールとし、これよりも優れたＡβ凝集阻害活性を有する低分子化合物を見出すべく種々検討した結果、下記一般式（１）で表されるアミド化合物又はその塩が優れたＡβ凝集阻害活性を有し、アルツハイマー病等のアミロイド沈着に起因する種々の疾患の予防治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の［１］〜［１７］を提供するものである。
〔１〕一般式（１）
Figure 2015087865
（式中、ＺはＣＨ又はＮを示し；
Ａ及びＢは、同一又は異なって、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−を示し；
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、分岐鎖アルキル基、分岐鎖アルケニル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族複素環式基を示し；
Ｒ3は、分岐鎖アルキル基、分岐鎖アルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）
で表されるアミド化合物又はその塩。
〔２〕Ａ及びＢが、同一又は異なって、−ＣＨ2−又は−Ｏ−である〔１〕記載のアミド化合物又はその塩。
〔３〕Ａが、−ＣＨ2−又は−Ｏ−であり、Ｂが−ＣＨ2−である〔１〕又は〔２〕記載のアミド化合物又はその塩。
〔４〕Ａが、−Ｏ−であり、Ｂが−ＣＨ2−である〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載のアミド化合物又はその塩。
〔５〕Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、炭素数３〜１２の分岐鎖アルキル基、炭素数３〜１２の分岐鎖アルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜１２のシクロアルキル基であり、Ｒ3が；炭素数３〜１２の分岐鎖アルキル基、炭素数３〜１２の分岐鎖アルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１２のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１８のアラルキル基である〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載のアミド化合物又はその塩。
〔６〕Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜１２のシクロアルキル基であり、Ｒ3が；炭素数３〜１２の分岐鎖アルキル基、炭素数３〜１２の分岐鎖アルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１２のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１８のアラルキル基である〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載のアミド化合物又はその塩。
〔７〕Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、炭素数３〜１２の分岐鎖アルキル基、炭素数３〜１２の分岐鎖アルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜１２のシクロアルキル基であり；Ｒ3が、炭素数３〜１２の分岐鎖アルキル基、炭素数３〜１２の分岐鎖アルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１２のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１８のアラルキル基であり、ここで、芳香族炭化水素基、アラルキル基、シクロアルキル基に置換し得る基が、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ1-4アルキルアミノ基、ジＣ1-4アルキルアミノ基及びハロゲノＣ1-4アルキル基から選ばれる１〜５個である〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載のアミド化合物又はその塩。
〔８〕Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜１２のシクロアルキル基であり；Ｒ3が、炭素数３〜１２の分岐鎖アルキル基、炭素数３〜１２の分岐鎖アルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１２のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１８のアラルキル基であり、ここで、芳香族炭化水素基、アラルキル基、シクロアルキル基に置換し得る基が、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ1-4アルキルアミノ基、ジＣ1-4アルキルアミノ基及びハロゲノＣ1-4アルキル基から選ばれる１〜５個である〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載のアミド化合物又はその塩。
〔９〕〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載のアミド化合物又はその塩を有効成分とする、アミロイドβペプチド凝集阻害剤。
〔10〕〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載のアミド化合物又はその塩を含有する医薬。
〔11〕アルツハイマー病予防治療薬である〔１０〕記載の医薬。
〔12〕〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載のアミド化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
〔13〕アルツハイマー病予防治療用医薬組成物である〔１２〕記載の医薬組成物。
〔14〕アミロイドβペプチド凝集阻害剤製造のための、〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載のアミド化合物又はその塩の使用。
〔15〕アルツハイマー病予防治療薬製造のための、〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載のアミド化合物又はその塩の使用。
〔16〕アミロイドβペプチド凝集を阻害するための、〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載のアミド化合物又はその塩。
〔17〕アルツハイマー病を予防又は治療するための、〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載のアミド化合物又はその塩。
〔18〕〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載のアミド化合物又はその塩を投与することを特徴とするアミロイドβペプチド凝集阻害方法。
〔19〕〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載のアミド化合物又はその塩を投与することを特徴とするアルツハイマー病の予防又は治療方法。
式（１）で表されるアミド化合物又はその塩は、極めて優れたＡβ凝集阻害活性を有し、アミロイドの沈着に起因する疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症等の予防治療用医薬として有用である。
式（１）中、Ｚ又はＣＨ又はＮを示す。ＺがＣＨの場合、式（１）の化合物はピコリン酸アミド類となり、ＺがＮの場合、式（１）の化合物はピリミジン−２−カルボキサミド類となる。
式（１）中、Ａ及びＢは、同一又は異なって、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−を示す。これらのうち、Ａ及びＢは同一又は異なって、−ＣＨ2−、−Ｏ−又は−Ｓ−であるのが好ましく、−ＣＨ2−又は−Ｏ−であるのがより好ましい。さらに、Ａは−ＣＨ2−又は−Ｏ−であるのが好ましく、Ｂは−ＣＨ2−であるのが好ましい。さらに、Ａが−Ｏ−で、Ｂが−ＣＨ2−であるのが好ましい。
式（１）中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、分岐鎖アルキル基、分岐鎖アルケニル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族複素環式基を示す。また、Ｒ3は、分岐鎖アルキル基、分岐鎖アルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3で示される分岐鎖アルキル基としては、炭素数３〜１２の分岐鎖アルキル基が好ましく、炭素数３〜８の分岐鎖アルキル基がより好ましい。分岐鎖アルキル基の具体例としては、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、イソヘキシル基、イソヘプチル基、イソオクチル基、２−エチルヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3で示される分岐鎖アルケニル基としては、炭素数３〜１２の分岐鎖アルケニル基が好ましく、炭素数３〜８の分岐鎖アルケニル基がより好ましい。分岐鎖アルケニル基の具体例としては、イソプロペニル基、イソブテニル基、イソペンテニル基、イソヘキセニル基等が挙げられる。
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3で示される置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基としては、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が好ましい。ここで、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基としては、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、ビフェニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基等が挙げられる。このうち、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基がより好ましい。
芳香族炭化水素基に置換し得る基としては、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ1-4アルキルアミノ基、ジＣ1-4アルキルアミノ基及びハロゲノＣ1-4アルキル基から選ばれる１〜５個が挙げられる。ここで、炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。炭素数１〜４のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。モノＣ1-4アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基等が挙げられる。ジＣ1-4アルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。ハロゲノＣ1-4アルキル基としては、クロルメチル基、トリクロルメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3で示される置換基を有していてもよいアラルキル基としては、置換基を有していてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基が好ましく、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール−Ｃ1-4アルキル基がより好ましい。
アラルキル基としては、フェニル−Ｃ1-4アルキル基、インデニル−Ｃ1-4アルキル基、ナフチル−Ｃ1-4アルキル基、ビフェニル−Ｃ1-4アルキル基等が挙げられる。アラルキル基の具体例としては、ベンジル基、フェニルエチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ビフェニルメチル基、ビフェニルエチル基等が挙げられる。
アラルキル基に置換し得る基としては、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ1-4アルキルアミノ基、ジＣ1-4アルキルアミノ基及びハロゲノＣ1-4アルキル基から選ばれる１〜５個が挙げられる。これらの置換基の具体例は、前記芳香族炭化水素上の置換基の場合と同様である。
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3で示される置換基を有していてもよいシクロアルキル基としては、置換基を有していてもよい炭素数３〜１２のシクロアルキル基が好ましい。
シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等の単環式シクロアルキル基、及びビシクロ〔２．２．１〕ヘプタニル基、ビシクロ〔３．２．１〕オクタニル基、ビシクロ〔３．３．１〕ノナニル基、ノルアダマンチル基、アダマンチル基、ホモアダマンチル基等の多環式シクロアルキル基が挙げられる。
シクロアルキル基に置換し得る基としては、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ1-4アルキルアミノ基、ジＣ1-4アルキルアミノ基及びハロゲノＣ1-4アルキル基から選ばれる１〜３個が挙げられる。これらの置換基の具体例は、前記芳香族炭化水素上の置換基の場合と同様である。
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3で示される置換基を有していてもよい芳香族複素環式基としては、置換基を有していてもよい、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する芳香族複素環式基が挙げられ、置換基を有していてもよい、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個有し総炭素数２〜９の芳香族複素環式基が好ましい。芳香族複素環式基の具体例としては、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基等が挙げられ、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、インドリル基が好ましく、イミダゾリル基、ピリジル基がさらに好ましい。
芳香族複素環式基に置換し得る基としては、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ1-4アルキルアミノ基、ジＣ1-4アルキルアミノ基及びハロゲノＣ1-4アルキル基から選ばれる１〜５個が挙げられる。これらの置換基の具体例は、前記芳香族炭化水素上の置換基の場合と同様である。
式（１）中、Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、炭素数３〜１２の分岐鎖アルキル基、炭素数３〜１２の分岐鎖アルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜１２のシクロアルキル基であり；Ｒ3が、炭素数３〜１２の分岐鎖アルキル基、炭素数３〜１２の分岐鎖アルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１２のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１８のアラルキル基であるのが好ましい。ここで、芳香族炭化水素基、アラルキル基、シクロアルキル基に置換し得る基は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ1-4アルキルアミノ基、ジＣ1-4アルキルアミノ基及びハロゲノＣ1-4アルキル基から選ばれる１〜５個が好ましい。
また、Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜１２のシクロアルキル基であり；Ｒ3が、炭素数３〜１２の分岐鎖アルキル基、炭素数３〜１２の分岐鎖アルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１２のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１８のアラルキル基であるのが好ましい。ここで、芳香族炭化水素基、アラルキル基、シクロアルキル基に置換し得る基は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ1-4アルキルアミノ基、ジＣ1-4アルキルアミノ基及びハロゲノＣ1-4アルキル基から選ばれる１〜５個が好ましい。
式（１）中、Ａ及びＢが同一又は異なって、−ＣＨ2−又は−Ｏ−であり；Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜１２のシクロアルキル基であり；Ｒ3が、炭素数３〜１２の分岐鎖アルキル基、炭素数３〜１２の分岐鎖アルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１２のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１８のアラルキル基であるのがさらに好ましい。ここで、芳香族炭化水素基、アラルキル基、シクロアルキル基に置換し得る基は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ1-4アルキルアミノ基、ジＣ1-4アルキルアミノ基及びハロゲノＣ1-4アルキル基から選ばれる１〜５個が好ましい。
式（１）のアミド化合物の塩としては、薬学的に許容される塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩が挙げられる。
式（１）のアミド化合物又はその塩は、不斉炭素原子を有する場合があり、その場合には各光学活性体及びそれらの混合物が含まれる。
本発明のアミド化合物又はその塩の特に好ましい例は、後述の実施例に記載の化合物又はその塩である。
本発明のアミド化合物又はその塩は、例えば、次の反応式に従って製造することができる。
Figure 2015087865
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及びＢは前記と同じ）
２，６−ジブロモピリジン（２）にＲ1−Ａ−Ｈ（３）を反応させて式（４）の化合物を得（第一工程）；当該式（４）の化合物にｎ−ＢｕＬｉ及び二酸化炭素を反応させて式（５）の化合物を得（第二工程）、式（５）の化合物にＲ3−ＮＨ2（６）を反応させて式（７）の化合物を得（第三工程）、次に式（７）の化合物にグリニャール試薬（８）を反応させることにより式（１ａ）の化合物が得られる（第四工程）。
第一工程は、例えば、Ｒ1−Ａ−Ｈ（３）に塩基を反応させた後に、２，６−ジブロモベンゼン（２）と反応させるのが好ましい。塩基としては、水素化ナトリウム等の強塩基が好ましい。この反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒の存在下、室温〜還流温度で１〜４８時間行えばよい。
第二工程は、まず式（４）の化合物にｎ−ＢｕＬｉを反応させ、次いで二酸化炭素を反応させる。式（４）の化合物とｎ−ＢｕＬｉの反応は、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒中、−８０℃〜０℃で５分〜１時間行えばよい。次いで、室温〜５０℃の温度で二酸化炭素を吹き込み、３０分〜５時間反応を行えばよい。
第三工程は、式（５）の化合物にＲ2−ＮＨ2（６）を反応させてアミド化する工程である。アミド化反応は、通常の手段に従って行えばよく、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢt）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ等のベンゾトリアゾール類や１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤の存在下で行うのが好ましい。
第四工程は、式（７）の化合物に、ＢＦ3などのルイス酸存在下、グリニャール試薬（Ｒ2＝Ｂ−ＭｇＸ（８））を反応させ、クロラニルなどの酸化剤で処理することにより式（１ａ）の化合物を得る工程である。反応は、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、−３０℃〜１００℃で１〜２０時間行えばよい。
また、本発明のアミド化合物（１）又はその塩は、次の反応式に従って製造することもできる。
Figure 2015087865
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じ）
式（８）の化合物にＲ1−Ａ−Ｈ（３）を反応させて式（９）の化合物を得、これをシアノ化して化合物（１０）を得た後、加水分解すれば式（１１）の化合物が得られる。式（１１）の化合物にアミン（Ｒ3−ＮＨ2）を反応させれば式（１ｂ）の化合物が得られる。
化合物（８）と化合物（３）との反応は、前記第一工程と同様に化合物（８）に塩基を反応させた後に化合物（３）を反応させるのが好ましい。塩基としては、アルカリ金属アルコキシド等が好ましく、反応は、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、室温〜還流温度で１〜４８時間行えばよい。
化合物（９）のシアノ化反応は、例えば化合物（９）にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の存在下、亜鉛ジシアニド等のシアノ化剤を反応させることにより行なわれる。反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒中、室温〜還流温度で行えばよい。
化合物（１０）の加水分解は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下に行うことができる。
化合物（１１）とＲ3−ＮＨ2（６）との反応は、前記第三工程と同様に行えばよい。すなわち、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢt）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ等のベンゾトリアゾール類や１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤の存在下で行うのが好ましい。
本発明のアミド化合物又はその塩は、後記実施例に示すように優れたＡβ凝集阻害活性を有し、Ａβ凝集阻害剤として、またヒトを含む動物のアミロイド沈着、Ａβ凝集が関与する疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症等の予防治療薬として有用である。
本発明のアミド化合物又はその塩を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人１日当たり１mg〜１g、好ましくは１０mgから３００mgの範囲である。
本発明のアミド化合物又はその塩を含有する医薬組成物は投与法に応じ適当な製剤を選択し、薬学的に許容される担体を用いて各種製剤の調製法にて調製できる。本発明アミド化合物又はその塩を主剤とする医薬組成物の剤形としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。
注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また一回投与量を一の容器に収納してもよく、また多投与量を一の容器に収納してもよい。
また外用製剤として液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー、貼付剤等を例示できる。
固形製剤としては本発明アミド化合物又はその塩とともに薬学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
以下、本発明を実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明の範囲は下記実施例に限定されることはない。
合成例１
１） ２−ブロモ−６−フェノキシピリジンの合成
ナスフラスコに含有率50%の水素化ナトリウム2.64 g (55 mmol)、ジメチルホルムアミド75 mLを加え撹拌した。反応容器を0℃に冷却し、ジメチルホルムアミド25 mLに溶解したフェノール4.7 g (50 mmol) を徐々に滴下した。ここに2,6-ジブロモピリジン11.9 g (50 mmol) を加え、60〜65℃に昇温し18時間撹拌した。続いて水と酢酸エチルを加えて分液操作を行い、回収した有機層を1 M 水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、綿栓ろ過を行った。ろ液を減圧留去し、ヘキサンを加え析出した結晶をスラリー洗浄した後乾燥させ、白色固体の目的物を得た (9.1 g, 収率72%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, rt): δ 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.33 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.6 Hz) ppm
ESI MS (positive): [M+Na]+ Found m/z 272
２） ６−フェノキシ−Ｎ−イソアミルピコリンアミド
ナスフラスコに2-ブロモ-6-フェノキシピリジン 9.1 g (36 mmol)、ジエチルエーテル300 mLを加え撹拌した。反応容器を-78℃に冷却し、2.6 Mのn-BuLiヘキサン溶液15.2 mL (40 mmol) を加え15分撹拌した。反応容器を室温まで昇温し、二酸化炭素を吹き込みながらさらに1時間撹拌した。続いて水、酢酸エチル、1 M 水酸化ナトリウム水溶液を加えて、pH 14であることを確認した後分液操作を行い水層を回収した。回収した水層に、pH 1になるまで1 M 塩酸を加えた後酢酸エチルを加えて分液操作を行い、有機層を回収し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水後、綿栓ろ過を行い、ろ液を減圧留去し2.7 gの液体 (6-フェノキシ−ピコリン酸,約12.5 mmol) を得た。未精製のままナスフラスコに移し、ジメチルホルムアミド125 mLを加え撹拌し、そこにイソアミルアミン2.9 mL (25 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン6.5 mL (37.5 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt) 3.8 g (25 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)4.8 g (25 mmol) の順に加え、室温のまま一晩撹拌した。続いて水と酢酸エチルを加え分液操作を行い、回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、綿栓ろ過した。ろ液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色油状の目的物を得た (2.1 g, 収率20%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, rt): δ 0.78 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.28 (2H, dt, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 1.42 (1H, m), 3.27 (2H, dt, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.31 (2H, t, J = 8.6Hz), 7.45 (1H, br), 7.71 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.6 Hz) ppm
ESI MS (positive): [M+Na]+ Found m/z 307
３） ４−ベンジル−６−フェノキシ−Ｎ−イソアミルピコリンアミド（化合物１）
試験管に6-フェノキシ-N-イソアミルピコリンアミド 39 mg (137μmol) を入れ、テトラヒドロフラン1 mLを加え撹拌した。反応容器を0℃に冷却し、1.0 Mのt-BuMgClテトラヒドロフラン溶液137μL (137μmol) を加え30分撹拌した。続いてBF3・OEt2 36μL (288μmol) を加え15分撹拌した。反応容器を-30℃に冷却し、0.5 MのBnMgCl・LiClテトラヒドロフラン溶液550μL (274μmol) を加え2時間撹拌した。室温まで昇温し、クロラニル67 mg (274μmol) を加え6時間撹拌した。飽和アンモニア水溶液1 mLを加えクエンチした後、水と酢酸エチルを加えて分液操作を行い、回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、綿栓ろ過を行い、ろ液を減圧留去した。得られた残渣を分取TLCで精製し、回収した目的物を分取HPLCでさらに精製し、無色油状の化合物１を得た (9.1 mg, 収率17%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3, rt): δ 0.81 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.29 (2H, dt, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 1.43 (1H, m), 3.27 (2H, dt, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 3.93 (2H, s), 6.75(1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, br), 7.70 (1H, s) ppm
13C-NMR (125 MHz, CDCl3, rt): δ 22.3, 25.5, 37.4, 38.0, 41.4, 113.8, 117.7, 121.3, 124.8, 126.8, 128.8, 129.0, 129.5, 138.2, 153.7, 162.5, 163.6 ppm
ESI MS (positive): [M+Na]+ Found m/z 397
合成例２
４−（ナフタレン−２−イル）メチル−６−フェノキシ−Ｎ−イソアミルピコリンアミド（化合物２）
試験管に6-フェノキシ-N-イソアミルピコリンアミド28 mg (100μmol) を入れ、テトラヒドロフラン1 mLを加え撹拌した。反応容器を0℃に冷却し、1.0 Mのt-BuMgClテトラヒドロフラン溶液100μL (100μmol) を加え30分撹拌した。続いてBF3・OEt2 26μL (210μmol) を加え15分撹拌した。反応容器を-30℃に冷却し、0.25 Mの(ナフタレン-2-イル)メチルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体テトラヒドロフラン溶液800μL (200μmol) を加え1時間撹拌した。室温まで昇温し、クロラニル49 mg (200μmol) を加え一晩撹拌した。飽和アンモニア水溶液1 mLを加えクエンチした後、水と酢酸エチルを加えて分液操作を行い、回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、綿栓ろ過を行い、ろ液を減圧留去した。得られた残渣を分取TLCで精製し、回収した目的物を分取HPLCでさらに精製し、無色油状の目的物を得た (6.0 mg, 収率14%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3, rt): δ 0.79 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.28 (2H, dt, J = 6.3 Hz), 1.43 (1H, m), 3.26 (2H, dt, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 4.09 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.31 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.39 (3H, m), 7.59 (1H, br), 7.72 (4H, m) ppm
ESI MS (positive): [M+Na]+ Found m/z 473
合成例３
１） ６−フェノキシ−Ｎ−（４−メチルペンチル）ピコリンアミド
ナスフラスコに2-ブロモ-6-フェノキシピリジン4.7 g (19 mmol)、ジエチルエーテル50mLを加え撹拌した。反応容器を-78℃に冷却し、1.65 Mのn-BuLiヘキサン溶液22.4 mL (13.6 mmol) を加え15分撹拌した。反応容器を室温まで昇温し、二酸化炭素を吹き込みながらさらに1時間撹拌した。続いて水、酢酸エチル、1 M 水酸化ナトリウム水溶液を加えて、pH 14であることを確認した後分液操作を行い水層を回収した。回収した水層に、pH 1になるまで1 M 塩酸を加えた後酢酸エチルを加えて分液操作を行い、有機層を回収し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水後、綿栓ろ過を行い、ろ液を減圧留去し1 gの液体 (6-フェノキシピコリン酸,約4.7 mmol) を得た。未精製のままナスフラスコに移し、ジメチルホルムアミド30 mLを加え撹拌し、そこに4-メチルペンチルアミン1.2 mL (10 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン1.6 mL (9.4 mmol)、HATU 2.1 g (5.6 mmol) の順に加え、室温のまま一晩撹拌した。続いて水と酢酸エチルを加え分液操作を行い、回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、綿栓ろ過した。ろ液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色油状の目的物を得た (822 mg, 収率15%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3, rt): δ 0.87 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.15 (2H, dt, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 1.51 (1H, m), 3.34 (2H, dt, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.43 (2H, t, J = 8.0Hz), 7.56 (1H, br), 7.83 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz) ppm
ESI MS (positive): [M+Na]+ Found m/z 321
２） ４−ベンジル−６−フェノキシ−Ｎ−（４−メチルペンチル）ピコリンアミド（化合物３）
試験管に6-フェノキシ-N-(4-メチルペンチル)ピコリンアミド30 mg (100μmol) を入れ、テトラヒドロフラン1 mLを加え撹拌した。反応容器を0℃に冷却し、1.0 Mのt-BuMgClテトラヒドロフラン溶液100μL (100μmol) を加え30分撹拌した。続いてBF3・OEt2 26μL (210 μmol) を加え15分撹拌した。反応容器を-30℃に冷却し、0.5 MのBnMgCl・LiClテトラヒドロフラン溶液400μL (200μmol) を加え2時間撹拌した。室温まで昇温し、クロラニル49 mg (200μmol) を加え一晩撹拌した。飽和アンモニア水溶液1 mLを加えクエンチした後、水と酢酸エチルを加えて分液操作を行い、回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、綿栓ろ過を行い、ろ液を減圧留去した。得られた残渣を分取TLCで精製し、回収した目的物を分取HPLCでさらに精製し、無色油状の化合物３を得た (4.0 mg, 収率10%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3, rt): δ 0.86 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.13 (2H, m), 1.50 (3H, m), 3.31 (2H, dt, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 4.02 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.13 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.18-7.28 (4H, m), 7.32 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.4Hz), 7.52 (1H, br), 7.79 (1H, s) ppm
13C-NMR (125 MHz, CDCl3, rt): δ 22.5, 27.2, 27.7, 35.9, 39.5, 41.4, 113.8, 117.8, 121.2, 124.9, 126.8, 128.8, 129.0, 129.5, 138.3, 147.8, 153.7, 155.7, 162.5, 163.7 ppm
ESI MS (positive): [M+Na]+ Found m/z 411
合成例４
１） ２−ブロモ−６−シクロヘキシルオキシピリジン
ナスフラスコに含有率50%の水素化ナトリウム528 mg (11 mmol)、ジメチルホルムアミド10 mLを加え撹拌した。反応容器を0℃に冷却し、ジメチルホルムアミド10 mLに溶解したシクロヘキシルアルコール1.05 mL (1.0 mmol) を徐々に滴下した。ここに2,6-ジブロモピリジン2.37 g (10 mmol) を加え、90℃に昇温し18時間撹拌した。続いて水と酢酸エチルを加えて分液操作を行い、回収した有機層を1 M 水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、綿栓ろ過を行った。ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の目的物を得た (1.63 g, 収率64%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3, rt): δ 1.25-1.63 (6H, m), 1.78 (2H, m), 1.99 (2H, m), 5.02 (1H, m), 6.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.6 Hz) ppm
ESI MS (positive): [M+Na]+ Found m/z 278
２） ６−シクロへキシルオキシ−Ｎ−イソアミルピコリンアミド
ナスフラスコに2-ブロモ-6-シクロヘキシルオキシピリジン1.63 g (6.4 mmol)、ジエチルエーテル64 mLを加え撹拌した。反応容器を-78℃に冷却し、1.14 Mのn-BuLiヘキサン溶液6.2 mL (7.0 mmol) を加え15分撹拌した。反応容器を室温まで昇温し、二酸化炭素を吹き込みながらさらに1時間撹拌した。続いて水、酢酸エチル、1 M 水酸化ナトリウム水溶液を加えて、pH 14であることを確認した後分液操作を行い水層を回収した。回収した水層に、pH 1になるまで1 M 塩酸を加えた後酢酸エチルを加えて分液操作を行い、有機層を回収し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水後、綿栓ろ過を行い、ろ液を減圧留去し370 mgの液体 (6-シクロヘキシルオキシピコリン酸, 約1.67 mmol) を得た。未精製のままナスフラスコに移し、ジメチルホルムアミド17 mLを加え撹拌し、そこにイソアミルアミン390μL (3.34 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン870μL (5.01 mmol)、HOBt511 mg (3.34 mmol)、EDC 640 mg (3.34 mmol) の順に加え、室温のまま一晩撹拌した。続いて水と酢酸エチルを加え分液操作を行い、回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、綿栓ろ過した。ろ液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色油状の目的物を得た (265 mg, 収率14%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, rt): δ 0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.25-1.74 (9H, m), 1.82 (2H, m), 2.04 (2H, m), 3.49 (2H, dt, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 4.96 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz) ppm
ESI MS (positive): [M+Na]+ Found m/z 313
３） ４−ベンジル−６−シクロヘキシルオキシ−Ｎ−イソアミルピコリンアミド（化合物４）
試験管に6-シクロヘキシルオキシ-N-イソアミルピコリンアミド29 mg (100μmol) を入れ、テトラヒドロフラン1 mLを加え撹拌した。反応容器を0℃に冷却し、1.0 Mのt-BuMgClテトラヒドロフラン溶液100μL (100μmol) を加え30分撹拌した。続いてBF3・OEt2 26μL (210μmol) を加え15分撹拌した。反応容器を-30℃に冷却し、0.25 MのBnMgCl・LiClテトラヒドロフラン溶液800μL (200μmol) を加え1時間撹拌した。室温まで昇温し、クロラニル49 mg (200μmol) を加え一晩撹拌した。飽和アンモニア水溶液1 mLを加えクエンチした後、水と酢酸エチルを加えて分液操作を行い、回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、綿栓ろ過を行い、ろ液を減圧留去した。得られた残渣を分取TLCで精製し、回収した目的物を分取HPLCでさらに精製し、無色油状の化合物４を得た (6.0 mg, 収率14%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3, rt): δ 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.25-1.74 (9H, m), 1.82 (2H, m), 2.22 (2H, m), 3.47 (2H, dt, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 3.95 (2H, s), 4.93 (1H, m) 6.62 (1H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.30 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.64 (1H, s) 7.74 (1H, br) ppm
ESI MS (positive): [M+Na]+ Found m/z 403
合成例５
１） ２−ブロモ−６−ベンジルオキシピリジン
ナスフラスコに含有率50%の水素化ナトリウム528 mg (11 mmol)、ジメチルホルムアミド5 mLを加え撹拌した。反応容器を0℃に冷却し、ジメチルホルムアミド5 mLに溶解したベンジルアルコール1.73 mL (10.0 mmol) を徐々に滴下した。ここに2,6-ジブロモピリジン2.37 g (10 mmol) を加え、100℃に昇温し18時間撹拌した。続いて水と酢酸エチルを加えて分液操作を行い、回収した有機層を1 M 水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、綿栓ろ過を行った。ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状の目的物を得た (2.08 g, 収率79%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3, rt): δ 5.37 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32-7.49 (6H, m) ppm
ESI MS (positive): [M+Na]+ Found m/z 286
２） ６−ベンジルオキシ−Ｎ−イソアミルピコリンアミド
ナスフラスコに2-ブロモ-6-ベンジルオキシピリジン2.08 g (7.9 mmol)、ジエチルエーテル79 mLを加え撹拌した。反応容器を-78℃に冷却し、1.65 Mのn-BuLiヘキサン溶液5.3 mL (8.7 mmol) を加え15分撹拌した。反応容器を室温まで昇温し、二酸化炭素を吹き込みながらさらに1時間撹拌した。続いて水、酢酸エチル、1 M 水酸化ナトリウム水溶液を加えて、pH 14であることを確認した後分液操作を行い水層を回収した。回収した水層に、pH 1になるまで1 M 塩酸を加えた後酢酸エチルを加えて分液操作を行い、有機層を回収し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水後、綿栓ろ過を行い、ろ液を減圧留去し547 mgの液体 (6-ベンジルオキシピコリン酸, 約2.39 mmol) を得た。未精製のままナスフラスコに移し、ジメチルホルムアミド24 mLを加え撹拌し、そこにイソアミルアミン560μL (4.78 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン830μL (4.78 mmol)、HOBt 37 mg (239μmol)、EDC 549 mg (2.87 mmol) の順に加え、室温のまま一晩撹拌した。続いて水と酢酸エチルを加え分液操作を行い、回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、綿栓ろ過した。ろ液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色油状の目的物を得た (34.4 mg, 収率1.4%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3, rt): δ 0.88 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.42 (2H, dt, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 1.59 (1H, m), 3.38 (2H, dt, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 5.30 (2H, s), 6.86(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.30 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.58 (1H, br), 7.64 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz) ppm
ESI MS (positive): [M+Na]+ Found m/z 321
３） ６−ベンジルオキシ−４−ベンジル−Ｎ−イソアミルピコリンアミド（化合物５）
試験管に6-ベンジルオキシ-N-イソアミルピコリンアミド30 mg (100μmol) を入れ、テトラヒドロフラン1 mLを加え撹拌した。反応容器を0℃に冷却し、1.0 Mのt-BuMgClテトラヒドロフラン溶液100μL (100μmol) を加え30分撹拌した。続いてBF3・OEt2 26μL (210μmol) を加え15分撹拌した。反応容器を-30℃に冷却し、0.25 MのBnMgCl・LiClテトラヒドロフラン溶液800μL (200μmol) を加え1時間撹拌した。室温まで昇温し、クロラニル49 mg (200μmol) を加え一晩撹拌した。飽和アンモニア水溶液1 mLを加えクエンチした後、水と酢酸エチルを加えて分液操作を行い、回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、綿栓ろ過を行い、ろ液を減圧留去した。得られた残渣を分取TLCで精製し、回収した目的物を分取HPLCでさらに精製し、無色油状の化合物５を得た (3.0 mg, 収率7.7%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3, rt): δ 0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.50 (2H, dt, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 1.67 (1H, m), 3.45 (2H, dt, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 3.97 (2H, s), 5.35(2H, s), 6.73 (1H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.28-7.35 (3H, m), 7.38 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, br), 7.70 (1H, s) ppm
ESI MS (positive): [M+Na]+ Found m/z 411
合成例６
１） ２−ブロモ−６−（３−メチルブトキシ）ピリジン
ナスフラスコに含有率50%の水素化ナトリウム528 mg (11 mmol)、ジメチルホルムアミド5 mLを加え撹拌した。反応容器を0℃に冷却し、ジメチルホルムアミド5 mLに溶解した3-メチルブタノール1.08 mL (10.0 mmol) を徐々に滴下した。ここに2,6-ジブロモピリジン2.37 g (10 mmol) を加え、100℃に昇温し18時間撹拌した。続いて水と酢酸エチルを加えて分液操作を行い、回収した有機層を1 M 水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、綿栓ろ過を行った。ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状の目的物を得た (2.35 g, 収率96%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, rt): δ 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.65 (2H, m), 1.81 (1H, m), 4.31 (2H, m), 6.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz) ppm
ESI MS (positive): [M+Na]+ Found m/z 266
２） ６−（３−メチルブトキシ）−Ｎ−フェニルエチルピコリンアミド
ナスフラスコに2-ブロモ-6-(3-メチルブトキシ)ピリジン565 mg (2.3 mmol)、ジエチルエーテル13 mLを加え撹拌した。反応容器を-78℃に冷却し、0.8 Mのn-BuLiヘキサン溶液3.17 mL (2.5 mmol) を加え15分撹拌した。反応容器を室温まで昇温し、二酸化炭素を吹き込みながらさらに1時間撹拌した。続いて水、酢酸エチル、1 M 水酸化ナトリウム水溶液を加えて、pH 14であることを確認した後分液操作を行い水層を回収した。回収した水層に、pH 1になるまで1 M 塩酸を加えた後酢酸エチルを加えて分液操作を行い、有機層を回収し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水後、綿栓ろ過を行い、ろ液を減圧留去し140 mgの液体 (6-(3-メチルブトキシ)ピコリン酸, 約0.67 mmol) を得た。未精製のままナスフラスコに移し、ジメチルホルムアミド7 mLを加え撹拌し、そこにフェニルエチルアミン169μL (1.34 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン350μL (2.01 mmol)、HOBt 205 mg (1.34 mmol)、EDC 257 mg (1.34 mmol) の順に加え、室温のまま一晩撹拌した。続いて水と酢酸エチルを加え分液操作を行い、回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、綿栓ろ過した。ろ液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色油状の目的物を得た (63.7 mg, 収率9%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, rt): δ 0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.63 (2H, dt, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 1.79 (1H, m), 2.93 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.73 (2H, dt, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz), 4.17 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.83 (1H, s), 7.21-7.34 (5H, m), 7.67 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.86 (1H, br) ppm
ESI MS (positive): [M+Na]+ Found m/z 335
３） ４−ベンジル−６−（３−メチルブトキシ）−Ｎ−フェニルエチルピコリンアミド（化合物６）
試験管に6-(3-メチルブトキシ)-N-フェニルエチルピコリンアミド31 mg (100μmol) を入れ、テトラヒドロフラン1 mLを加え撹拌した。反応容器を0℃に冷却し、1.0 Mのt-BuMgClテトラヒドロフラン溶液100μL (100μmol) を加え30分撹拌した。続いてBF3・OEt2 26μL (210μmol) を加え15分撹拌した。反応容器を-30℃に冷却し、0.5 MのBnMgCl・LiClテトラヒドロフラン溶液400μL (200μmol) を加え1時間撹拌した。室温まで昇温し、クロラニル49 mg (200μmol) を加え一晩撹拌した。飽和アンモニア水溶液1 mLを加えクエンチした後、水と酢酸エチルを加えて分液操作を行い、回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、綿栓ろ過を行い、ろ液を減圧留去した。得られた残渣を分取TLCで精製し、回収した目的物を分取HPLCでさらに精製し、無色油状の化合物６を得た (2.0 mg, 収率5.0%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3, rt): δ 0.95 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.60 (2H, m), 1.77 (1H, m), 2.92 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.73 (2H, dt, J = 6.8 Hz), 3.95 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.63 (1H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.21-7.35 (8H, m), 7.66 (1H, s), 7.84 (1H, br) ppm
ESI MS (positive): [M+Na]+ Found m/z 425
合成例７〜１１
合成例１〜６と同様にして以下の化合物を合成した。
・4-ベンジル-6-(ナフタレン-1-イル)メチルオキシ-N-イソアミルピコリンアミド(化合物７)
・4-ベンジル-6-(4-メトキシフェニルオキシ)-N-イソアミルピコリンアミド（化合物８）
・4-ベンジル-6-(4-ヒドロキシフェニルオキシ)-N-イソアミルピコリンアミド（化合物９）
・4-(4’-ビフェニルメチル)-6-フェノキシ-N-イソアミルピコリンアミド（化合物10）
・4-(ナフタレン-1-イル)メチル-6-フェノキシ-N-イソアミルピコリンアミド（化合物11）
合成例１２
（１）4-ベンジル-2-クロロ-6-フェノキシピリミジン
カリウムtert-ブトキシド(621 mg, 5.53 mmol)を溶解したテトラヒドロフラン溶液(16 mL)に、フェノール (501 mg, 5.53 mmol)をアルゴン雰囲気下0 ℃で加えた。5分間室温で撹拌した後、４−ベンジル−２，６−ジクロロピリミジン（ＷＯ２００４−０９９１９２）(1.23 g, 5.27 mmol)を含むテトラヒドロフラン溶液(10 mL)を0 ℃にて徐々に滴下して加えた。3時間室温で撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応を停止し、生成物を酢酸エチルにより抽出した(×3)。有機層は食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(hexane/AcOEt = 99/1 to 90/10)により精製し４−ベンジル−２−クロロ−６−フェノキシピリミジンを得た（収量：1.20 g, 79%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 4.03 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20-7.43 (m, 8H).
（２）4-ベンジル-6-フェノキシピリミジン-2-カルボニトリル
４−ベンジル−２−クロロ−６−フェノキシピリジン (446 mg, 1.55 mmol)を溶解したDMF溶液(7.8 mL)に、亜鉛ジシアニド(273 mg, 2.33 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (89.6 mg, 0.0775 mmol)をアルゴン雰囲気下室温で加えた。160 ℃にて１時間撹拌後、2 M水酸化ナトリウム水溶液を加えることで反応を停止させ、生成物を酢酸エチルにより抽出した(×3)。有機層は食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(hexane/AcOEt = 99/1 to 90/10)により精製し４−ベンジル−６−フェノキシピリミジン−２−カルボニトリルを得た（収量：316 mg, 71%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.07 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23-7.46 (m, 8H).
（３）N-(アダマンタン-2-イル)-4-ベンジル-6-フェノキシピリミジン-2-カルボキサミド(化合物１２)
４−ベンジル−６−フェノキシピリミジン−２−カルボニトリル(32.0 mg, 0.111 mmol) を溶解したtert-ブチルアルコール(1.0 mL)に室温で1 M水酸化ナトリウム水溶液(1.0 mL)を加えた。110 ℃で１時間撹拌した後、2 M塩酸を加えることによって反応を停止し、生成物を酢酸エチルにより抽出した(×3)。有機層は食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し４−ベンジル−６−フェノキシピリミジン−２−カルボン酸を得た。得られた化合物をDMF(1.1 mL)に溶解し、2-アダマンタナミン塩酸塩 (31.3 mg, 0.167 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(77.3 μL, 0.444 mmol)、HATU (O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート) (50.6 mg, 0.133 mmol)をアルゴン雰囲気下室温で加えた。3時間室温で撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることで反応を停止し、生成物を酢酸エチルにより抽出した(×3)。有機層はbrineにて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を精製用TLC(hexane/AcOEt = 7/3)により精製しＮ−（アダマンタン−２−イル）−４−ベンジル−６−フェノキシピリミジン−２−カルボキサミドを得た（収量：20.0 mg,41% fromニトリル)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.37-1.86 (m, 14H), 4.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20-7.42 (m, 8H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H); HRMS (ESI): m/z calcd for C28H29N3O2[M+H]+ 462.2157, Found 462.2153; HPLC: tR = 37.2 min (YMC-Pack ODS-AM); purity: >95% (HPLC analysis at 230 nm).
試験例１（Ａβ凝集阻害試験）
ＡβのＯ−アシルイソペプチド（１０μＭ）を含む０．１Ｍリン酸緩衝液（pH７．４，５０μＬ）中に、被験サンプル溶液（ＤＭＳＯ溶液）を加え（サンプル終濃度３０μＭ，１％ＤＭＳＯ）、３７℃で任意の時間インキュベート後、反応液の一部（１０μＬ）を、チオフラビンＴ溶液（５０μＭチオフラビンＴ，１０μＬ）と５０mM ｇｌｙｃｉｎｅ−ＮａＯＨバッファー（pH８．５，３９６μＬ）の混合溶液に加え、直ちに混合しチオフラビンＴの蛍光強度を測定した。蛍光強度測定において励起波長として４４０nm、蛍光波長として４８０nmを用いた。
得られた結果を、コントロールに用いたＤＭＳＯ溶液の活性を１００としたときの凝集阻害比として表１及び表２に示した。
Figure 2015087865
Figure 2015087865
その結果、本発明化合物（１）が既知の鎖状化合物に比べて強いＡβ凝集阻害活性を示すことがわかった。

Claims (19)

  1. 一般式（１）
    Figure 2015087865
     （式中、ＺはＣＨ又はＮを示し；
    Ａ及びＢは、同一又は異なって、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−を示し；
    Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、分岐鎖アルキル基、分岐鎖アルケニル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族複素環式基を示し；
    Ｒ3は、分岐鎖アルキル基、分岐鎖アルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）
    で表されるアミド化合物又はその塩。
  2. Ａ及びＢが、同一又は異なって、−ＣＨ2−又は−Ｏ−である請求項１記載のアミド化合物又はその塩。
  3. Ａが、−ＣＨ2−又は−Ｏ−であり、Ｂが−ＣＨ2−である請求項１又は２記載のアミド化合物又はその塩。
  4. Ａが、−Ｏ−であり、Ｂが−ＣＨ2−である請求項１〜３のいずれか１項記載のアミド化合物又はその塩。
  5. Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、炭素数３〜１２の分岐鎖アルキル基、炭素数３〜１２の分岐鎖アルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜１２のシクロアルキル基であり；Ｒ3が、炭素数３〜１２の分岐鎖アルキル基、炭素数３〜１２の分岐鎖アルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１２のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１８のアラルキル基である請求項１〜４のいずれか１項記載のアミド化合物又はその塩。
  6. Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜１２のシクロアルキル基であり；Ｒ3が、炭素数３〜１２の分岐鎖アルキル基、炭素数３〜１２の分岐鎖アルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１２のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１８のアラルキル基である請求項１〜５のいずれか１項記載のアミド化合物又はその塩。
  7. Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、炭素数３〜１２の分岐鎖アルキル基、炭素数３〜１２の分岐鎖アルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜１２のシクロアルキル基であり；Ｒ3が、炭素数３〜１２の分岐鎖アルキル基、炭素数３〜１２の分岐鎖アルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１２のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１８のアラルキル基であり；ここで、芳香族炭化水素基、アラルキル基、シクロアルキル基に置換し得る基が、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ1-4アルキルアミノ基、ジＣ1-4アルキルアミノ基及びハロゲノＣ1-4アルキル基から選ばれる１〜５個である請求項１〜６のいずれか１項記載のアミド化合物又はその塩。
  8. Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜１２のシクロアルキル基であり；Ｒ3が、炭素数３〜１２の分岐鎖アルキル基、炭素数３〜１２の分岐鎖アルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１２のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１８のアラルキル基であり；ここで、芳香族炭化水素基、アラルキル基、シクロアルキル基に置換し得る基が、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ1-4アルキルアミノ基、ジＣ1-4アルキルアミノ基及びハロゲノＣ1-4アルキル基から選ばれる１〜５個である請求項１〜７のいずれか１項記載のアミド化合物又はその塩。
  9. 請求項１〜８のいずれか１項記載のアミド化合物又はその塩を有効成分とする、アミロイドβペプチド凝集阻害剤。
  10. 請求項１〜８のいずれか１項記載のアミド化合物又はその塩を含有する医薬。
  11. アルツハイマー病予防治療薬である請求項１０記載の医薬。
  12. 請求項１〜８のいずれか１項記載のアミド化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  13. アルツハイマー病予防治療用医薬組成物である請求項１２記載の医薬組成物。
  14. アミロイドβペプチド凝集阻害剤製造のための、請求項１〜８のいずれか１項記載のアミド化合物又はその塩の使用。
  15. アルツハイマー病予防治療薬製造のための、請求項１〜８のいずれか１項記載のアミド化合物又はその塩の使用。
  16. アミロイドβペプチド凝集を阻害するための、請求項１〜８のいずれか１項記載のアミド化合物又はその塩。
  17. アルツハイマー病を予防又は治療するための、請求項１〜８のいずれか１項記載のアミド化合物又はその塩。
  18. 請求項１〜８のいずれか１項記載のアミド化合物又はその塩を投与することを特徴とするアミロイドβペプチド凝集阻害方法。
  19. １〜８のいずれか１項記載のアミド化合物又はその塩を投与することを特徴とするアルツハイマー病の予防又は治療方法。
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