CN106554351A - 吡唑衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供制备式(I)所表示的化合物的方法。由此，提供4-杂芳基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸酰胺衍生物。

Description

吡唑衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及具有磷酸二酯酶10(以下记作“PDE10”)抑制作用的式(I)所表示的4-杂芳基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸酰胺衍生物的制备方法。

背景技术

式(I)所表示的4-杂芳基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸酰胺衍生物具有优异的PDE10抑制作用，被期待着作为对PDE10所参与的精神障碍(例如妄想型、瓦解型、紧张型、未定型或残遗型的精神分裂症等)的各种症状等的治疗和/或预防有效、且副作用减轻的治疗药。

N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸酰胺衍生物(式(i))的制备方法公开在国际公开第2012/076430号小册子、第26页、图解1(专利文献1)中。根据专利文献1，式(i)的化合物通过羧酸衍生物(式(ii))与胺衍生物(式(iii))的缩合反应来制备。

[化学式1]

式(iii)的化合物使用2-氨基吡啶衍生物(式(iv))和O-(2,4,6三甲苯基磺酰基)羟胺(式(E-1))来制备。

[化学式2]

另外，在国际公开第2014/133046号小册子(专利文献2)中，也公开了4-杂芳基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸酰胺衍生物(式(vi))的制备方法。根据专利文献2，式(vi)的化合物通过羧酸衍生物(式(CA))与胺衍生物(式(AM))的缩合反应来制备。

[化学式3]

作为式(AM)之一的7-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物(AM-4)由2-氨基吡啶衍生物(B-1)和O-(2,4,6三甲苯基磺酰基)羟胺(E-1)来制备(专利文献1中、<制备方法D>和<制备方法E>)。

[化学式4]

本发明中的式(I)所表示的衍生物可以根据专利文献1或专利文献2中记载的方法来制备。制备中使用的上述式(iii)的化合物或式(AM-4)的化合物使用式(E-1)的化合物来制备。但是，式(E-1)的化合物从其化合物的稳定性和安全性的问题(非专利文献1)上考虑，被指出不适合在大量合成或工业生产中使用。因此，考虑式(I)所表示的衍生物的大量合成或工业生产时，要求找到不同于专利文献1和专利文献2中公开的制备方法的新型制备方法。

另一方面，关于2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物(TAP-1)，公开了其可以通过使氧化剂与脒衍生物(AMD-1)反应来制备[次氯酸钠(非专利文献2)、四乙酸铅(非专利文献3)、铜试剂存在下的氧(空气)(非专利文献4)、碘(非专利文献5)、或[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(PIFA)(非专利文献6)等]。但是，在上述各制备方法中，并没有公开制备本发明中的式(I)的事宜，并且，在上述各制备方法中，在反应试剂的安全性、反应条件、收率或反应适用范围的限定等方面均存在课题。

[化学式5]

因此，希望克服上述的各种课题，确立适合于式(I)所表示的衍生物的大量合成或工业生产的有效的制备方法。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2012/076430号小册子；

专利文献2：国际公开第2014/133046号小册子；

非专利文献

非专利文献1：Organic Process Reseach＆Development., 13, 第263-267页, 2009；

非专利文献2：The Journal of Organic Chemistry., 30(1), 第259-261页, 1965；

非专利文献3：The Journal of Organic Chemistry., 31(1), 第260-265页, 1966；

非专利文献4：Journal of the American Chemical Society., 131(42), 第15080-15081页, 2009；

非专利文献5：The Journal of Organic Chemistry., 80(14), 第7219-7225页, 2015；

非专利文献6：The Journal of Organic Chemistry., 79(10), 第4687-4693页, 2014。

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的目的在于：提供一种适合于式(I)所表示的衍生物的大量合成、或工业生产的有效的制备方法，尤其是在不使用上述式(iii)和式(AM-4)的化合物的情况下制备式(I)所表示的衍生物的新型制备方法。

用于解决课题的手段

本发明人为了解决上述课题反复进行了深入研究。其结果，找到了收率和纯度高、步骤少、容易且安全地制备下述式(I)所表示的衍生物的方法，基于该认知，从而完成了本发明。特别是，在使用PIFA的氧化反应中，为了高收率地获得目的物，需要在溶剂中使用六氟丙醇(HFIP)，对此反复进行了深入研究，结果找到了在大量制备或工业生产中使用可接受的通用溶剂的合成方法，而且，还找到了通过在使用的通用溶剂中添加某一定量的水来高纯度地制备式(I)所表示的衍生物的方法。

[化学式6]

(式(I)中，p、q、R¹、R²、R³、R⁴和环A基的定义在之后的方案[1]中阐述。)

发明效果

本发明涉及具有PDE10抑制作用的上述式(I)所表示的衍生物的制备方法。本发明可以提供高收率、高纯度、步骤少、容易且安全的工业上有利的制备方法，产业实用性高。

具体实施方式

[本发明的方案]

本发明涉及以下方案所示的式(I)所表示的4-杂芳基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸酰胺衍生物的制备方法，下面对其进行阐述。

[1] 本发明的第1方案为下述式(I)的化合物的制备方法：

[化学式7]

[式(I)中，p表示0～3的整数；q表示0～2的整数；R¹分别独立地表示从卤原子、氰基、C_{1 ～ 6}烷基、C_{3 ～ 8}环烷基、卤代C_{1 ～ 6}烷基、C_{2 ～ 6}链烯基、C_{1 ～ 6}烷氧基、C_{1 ～ 6}烷氧基C_{1 ～ 6}烷基、羟基C_{1 ～ 6}烷基和C_{2 ～ 7}烷酰基中任意选择的基团；R²表示C_{1 ～ 6}烷基；R³表示从氢原子和氟原子中任意选择的基团；R⁴分别独立地表示从卤原子、C_{1 ～ 6}烷基和C₁～₆烷氧基中任意选择的基团；式(II)所表示的环A基表示从噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和吡嗪-2-基中任意选择的单环式5～6元杂芳基]，

[化学式8]

该制备方法包括如下的阶段：使用式(AD-3)所表示的化合物、以及在氧化剂中使用[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(PIFA)，在碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾、乙酸钠、DBU、三乙胺、氟化铯、吡啶等碱的存在或不存在下，使用乙腈、甲醇、2-丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水、吡啶等不参与反应的溶剂、或不参与此类反应的溶剂的混合溶剂，在室温～溶剂回流的温度下进行环化反应，获得式(I)所表示的化合物。

[化学式9]

[式(AD-3)中，p、q、R¹、R²、R³、R⁴、和式(II)所表示的环A基与方案[1]中的式(I)中的定义相同]。

[1-1] 作为方案[1]的优选方式，涉及上述式(I)[式(I)中，p、q、R³和式(II)所表示的环A基与上述方案[1]中的定义相同；R¹表示从氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羟乙基、乙烯基、乙酰基、甲氧基和乙氧基乙基中任意选择的基团；R²表示甲基；R⁴表示从氟原子、甲基、甲氧基中任意选择的基团]的化合物的制备方法，该制备方法包括：获得式(I)所表示的化合物的阶段[与上述方案[1]中的阶段相同；起始原料的式(AD-3)的取代基的定义与方案[1-1]中的式(I)的定义相同]。

[1-1-1] 作为方案[1]的更优选的方式，涉及上述式(I)[式(I)中，p、R¹、R²、R⁴、和式(II)所表示的环A基与上述方案[1-1]的定义相同；q表示0的整数；R³表示氟原子]的化合物的制备方法，该制备方法包括：获得式(I)所表示的化合物的阶段[与上述方案[1]中的阶段相同；起始原料的式(AD-3)的取代基的定义与方案[1-1-1]中的式(I)的定义相同]。

[1-1-2] 作为方案[1]的进一步优选的方式，涉及上述式(I)[式(I)中，p、q、R¹、R²、R³和R⁴与上述方案[1-1-1]的定义相同；式(II)所表示的环A基为噻唑-2-基和嘧啶-4-基；上述p、R¹、式(II)所表示的环A基的定义的组合、更具体的基团表示从4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基和2-甲基嘧啶-4-基中任意选择的基团]的化合物的制备方法，该制备方法包括：获得式(I)所表示的化合物的阶段[与上述方案[1]中的阶段相同；起始原料的式(AD-3)的取代基的定义与方案[1-1-2]中的式(I)的定义相同]。

[1-2] 作为方案[1]的优选方式，氧化剂(PIFA)的当量相对于起始原料为1.0～2.5当量。

[1-2-1] 作为方案[1]的更优选的方式，氧化剂(PIFA)的当量相对于起始原料为1.2～2.0当量。

[1-3] 作为方案[1]的优选方式，是在碱的存在下。

[1-3-1] 作为方案[1-3]的优选方式，碱为碳酸铯、碳酸氢钠、磷酸钾、乙酸钠、DBU、三乙胺、氟化铯或吡啶。

[1-3-2] 作为方案[1-3]的更优选的方式，碱为碳酸氢钠、磷酸钾、乙酸钠、DBU、三乙胺、氟化铯或吡啶。

[1-4] 作为方案[1]的优选方式，碱的当量相对于起始原料为1.0～2.5当量。

[1-4-1] 作为方案[1]的更优选的方式，碱的当量相对于起始原料为1.2～2.0当量。

[1-5] 作为方案[1]的优选方式，溶剂为2-丙醇、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、水或吡啶等不参与反应的溶剂、或不参与此类反应的溶剂的混合溶剂。

[1-5-1] 作为方案[1]的更优选的方式，溶剂为乙腈、2-丙醇、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或吡啶等溶剂与水的混合溶剂。

[1-5-2] 作为方案[1]的进一步优选的方式，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂。

[1-6] 作为方案[1]的优选方式，溶剂为乙腈、2-丙醇、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或吡啶等溶剂与水的混合溶剂，混合溶剂中的乙腈、2-丙醇、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或吡啶等溶剂与水的容量比为20：1～1：1。

[1-6-1] 作为方案[1]的更优选的方式，溶剂为乙腈、2-丙醇、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或吡啶等溶剂与水的混合溶剂，混合溶剂中的乙腈、2-丙醇、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或吡啶等溶剂与水的容量比为10：1～3：1。

[1-6-2] 作为方案[1]的进一步优选的方式，溶剂为乙腈、2-丙醇、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或吡啶等溶剂与水的混合溶剂，混合溶剂中的乙腈、2-丙醇、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或吡啶等溶剂与水的容量比为8：1。

[1-7] 作为方案[1]的优选方式，反应温度为0℃～约50℃之间的温度。

[1-7-1] 作为方案[1]的更优选的方式，反应温度为0℃～约40℃之间的温度。

[1-7-2] 作为方案[1]的进一步优选的方式，反应温度为室温。

[2] 本发明的第2方案为下述(图解1)中[(图解1)中，p、q、R¹、R²、R³、R⁴和式(II)所表示的环A基与上述方案[1]中记载的定义相同]的式(I)的制备方法。

[化学式10]

以下，对上述方案[1]～[2]的各式中的各基团进行具体说明。

在关于本发明化合物的说明中，例如“C_{1 ～ 6}”表示构成碳原子数为1～6，只要没有特别限定，则表示直链、支链或环状基团的总碳原子数。

在本说明书中，只要没有特别限定，则作为“卤原子”，例如可以列举：氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等。

在本说明书中，只要没有特别限定，则作为“C_{1 ～ 6}烷基”，例如可以列举：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。

在本说明书中，只要没有特别限定，则“卤化”是指可以具有1～5个的上述“卤原子”作为取代基。另外，“卤化”还可以理解成“可以被卤化”或“卤代”。

在本说明书中，只要没有特别限定，则“卤代C_{1 ～ 6}烷基”是指上述“C_{1 ～ 6}烷基”被1～5个卤原子任意取代而获得的基团，例如可以列举：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基等。

在本说明书中，只要没有特别限定，则作为“C_{3 ～ 8}环烷基”，例如可以列举：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。

在本说明书中，只要没有特别限定，则作为“C_{2 ～ 6}链烯基”，例如可以列举：乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基等。

在本说明书中，只要没有特别限定，则作为“C_{1 ～ 6}烷氧基”，例如可以列举：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基等。

在本说明书中，只要没有特别限定，则“C_{1 ～ 6}烷氧基C_{1 ～ 6}烷基”是指上述“C_{1 ～ 6}烷氧基”取代成了上述“C_{1 ～ 6}烷基”而获得的基团。在本说明书中，只要没有特别限定，则作为“C_{1 ～ 6}烷氧基C_{1 ～ 6}烷基”，例如可以列举：甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基和乙氧基乙基等。

在本说明书中，只要没有特别限定，则“羟基C_{1 ～ 6}烷基”是指上述“C_{1 ～ 6}烷基”被1～5个羟基任意取代而获得的基团，例如可以列举：羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基和2-羟基-2-甲基乙基等。

在本说明书中，只要没有特别限定，则作为“C_{2 ～ 7}烷酰基”，例如可以列举：乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基和环己基羰基等。

在本说明书中，只要没有特别限定，则作为“C_{7 ～ 20}芳烷基”，例如可以列举：苄基、苯乙基、二苯基甲基、三苯甲基、联苯甲基、萘基甲基、茚满基甲基、1,2,3,4-四氢萘-1-基甲基等。

在本说明书中，只要没有特别限定，则可变取代基在环状基中进行取代时，是指该可变取代基没有与环状基的特定碳原子、或环状基内的特定NH基结合。例如，下述式A中的可变取代基R^x可以在式A中的碳原子i、ii、iii、iv或v的任一处取代，下述式B中的可变取代基R^y可以在式B中的碳原子vi或vii的任一处取代，下述式C中的可变取代基R^z可以在式C中的碳原子viii、ix、x或xi的任一处取代。

[化学式11]

在以上的所有方案中，使用“化合物”一词时，还言及“其药学上可接受的盐”。

本发明中的化合物，根据取代基的种类，有时会形成酸加成盐或与碱形成盐。作为所述的盐，只要是药学上可接受的盐，则没有特别限定，例如可以列举：金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐等。

当本发明中的化合物呈酸性时，有时会由无机或有机的碱形成盐。作为所述的盐，只要是药学上可接受的盐，则没有特别限定，表示由包含无机或有机的碱的药学上可接受的非毒性的碱调制的盐。作为由无机碱获得的盐，可以列举：铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钡盐、钾盐、钠盐、铯盐和锌盐等(除一盐以外，还包含二盐等)。

作为由有机碱获得的盐，例如可以列举：与甲胺、乙胺、叔丁胺、叔辛胺、环己胺、乙醇胺、乙二胺、二乙胺、二环己胺、二苄胺、二乙醇胺、N,N’-二苄基乙二胺、三甲胺、三乙胺、三乙醇胺、哌啶、吗啉、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、N-甲基葡糖胺、葡萄糖胺、苯基甘氨酸烷基酯、胍等形成的盐。

当本发明中的化合物呈碱性时，有时会由无机酸和有机酸形成盐。作为所涉及的酸，例如可以列举：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、谷氨酸、樟脑磺酸、枸橼酸、葡萄糖酸、羟乙磺酸、粘液酸、扑酸、泛酸、氢碘酸、甲酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、庚酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山梨酸、草酸、丙二酸、邻苯二甲酸、肉桂酸、羟基乙酸、丙酮酸、羟基酸(オキシル酸)、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸、天冬氨酸等。作为所涉及的盐，只要是药学上可接受的盐，则没有特别限定。

上述盐可以按照常规方法、例如通过将本发明中的化合物与包含适量的酸或碱的溶液混合形成目标盐后分别进行过滤收集、或者通过馏去该混合溶剂而获得。另外，本发明的化合物或其盐能够与水、乙醇、甘油等溶剂形成溶剂合物。

作为关于盐的综述，Hand book of Pharmaceutical Salts：Properties, Selection, and Use、Stahl＆Wermuth(Wiley-VCH、2002)已出版，在该书中有详细的记载。上述盐可以参照该综述来制备。

本发明中的化合物可以以非溶剂合物形式或溶剂合物形式存在。在本说明书中，“溶剂合物”是指包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如水、乙醇等)的分子复合体。当上述溶剂分子为水时，特别称作“水合物”。

当本发明中的化合物具有几何异构体、构型异构体、互变异构体、光学异构体、立体异构体、位置异构体和旋转异构体等异构体时，任意一个异构体和各异构体的混合物也包含在本发明的化合物中。而且，当本发明的化合物存在光学异构体时，由消旋体离析的光学异构体也包含在本发明的化合物中。

当本发明中的化合物具有1个或多个不对称碳原子时，可以存在两种以上的立体异构体。

当本发明的化合物包含“C_{2 ～ 6}链烯基”时，可以存在几何异构体(顺式/反式、或Z/E)。

当结构异构体通过低的能量壁垒可以相互转换时，能够产生互变异构。作为互变异构，例如可以列举：具有亚氨基、酮基或肟基的化合物中的质子互变异构的形式。

当本发明中的化合物存在几何异构体、构型异构体、立体异构体和构象异构体等时，各自可以通过公知的方法进行分离。

当本发明中的化合物为光学活性体时，可以利用通常的光学离析方法由对应的消旋体分离成(+)体或(-)体[D体或L体]。

当本发明中的化合物具有光学异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体和互变异构体时，可以通过自身公知的合成方法、分离方法以单一化合物的形式获得各异构体。作为分离方法，例如可以列举：分步重结晶法、非对映异构体法和手性柱法等光学离析法。以下，对各离析法进行详述。

分步重结晶法是下述的方法：使光学离析剂与消旋体进行离子键合，获得结晶性非对映异构体，之后通过分步重结晶法分离其结晶性的非对映异构体，根据需要经过光学离析剂的除去步骤，获得光学上纯粹的化合物。光学离析剂例如可以列举：(+)-扁桃酸、(-)-扁桃酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-苯乙基胺、(-)-1-苯乙基胺、辛可宁、(-)-辛可尼丁和马钱子碱等。

非对映异构体法：该方法是指如下的反应，即，使光学离析剂与消旋体的混合物进行共价键合，获得非对映异构体的混合物，接下来，利用通常的分离方法(例如分步重结晶、硅胶柱层析和HPLC等)分离成光学上纯粹的非对映异构体，之后，经过利用化学反应(水解反应等)除去光学离析剂的步骤，获得光学上纯粹的光学异构体。

例如，在本发明的化合物具有羟基或氨基(伯、仲)时，通过该化合物与光学活性有机酸(例如α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸和(-)-薄荷氧基乙酸等)的缩合反应，由它们分别获得酯体或酰胺体的非对映异构体。另外，在本发明的化合物具有羧基时，利用该化合物与光学活性胺或光学活性醇的缩合反应，由它们分别获得酰胺体或酯体的非对映异构体。分离通过缩合反应获得的非对映异构体，将各非对映异构体经过酸或碱的水解反应，从而转换成原始化合物的光学上纯粹的光学异构体。

手性柱法：是指通过将消旋体或其盐进行手性柱(光学异构体分离用柱)层析而直接进行光学离析的方法。

例如，在高效液相色谱法(HPLC)的情况下，向手性柱(例如ダイセル公司制造CHIRAL系列等)中添加光学异构体的混合物，用洗脱溶剂(水、各种缓冲液(例如磷酸缓冲液)和有机溶剂(例如乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、三氟乙酸和二乙胺等)等单独溶剂、或它们的混合溶剂)展开，从而可以分离光学异构体。另外，例如在气相色谱法的情况下，使用手性柱(例如CP-Chirasil-DeX CB(ジーエルサイエンス公司制造)等)，可以分离光学异构体。

本发明中的化合物可以是结晶，无论是单一的结晶形还是结晶形混合物，均包含在本发明的化合物中。

本发明中的化合物可以是药学上可接受的共结晶或共结晶盐。这里，共结晶或共结晶盐是指各自具有不同的物理特性(例如结构、熔点、熔解热、吸湿性、溶解性和稳定性等)、且在室温下由两种或两种以上的独特的固体构成的结晶性物质。共结晶或共结晶盐可以按照自身公知的共结晶化法来制备。

本发明中的化合物还包含用同位素(例如氢的同位素²H和³H等、碳的同位素¹¹C、¹³C和¹⁴C等、氯的同位素³⁶Cl等、氟的同位素¹⁸F等、碘的同位素¹²³I和¹²⁵I等、氮的同位素¹³N和¹⁵N等、氧的同位素¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O等、磷的同位素³²P等、以及硫的同位素³⁵S等)标记或取代的化合物。

本发明中的化合物中，用某种同位素(例如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N等正电子发射同位素)标记或取代的化合物例如可以用作正电子断层法(正电子发射断层显像，Positron Emission Tomography；PET)中使用的示踪物(PET示踪物)，在医疗诊断等领域有用。

本发明中的化合物中，被某种同位素标记或取代的化合物在药物和/或基质的组织分布研究中有用。例如³H和¹⁴C，容易用它们进行标记或取代、且检测方法容易，从这方面来看它们在该研究目的中有用。

本发明中的化合物中，同位素标记的化合物可以按照本领域技术人员已知的通常的技术方法、或与后述的实施例中记载的合成方法类似的方法来获得。另外，可以在药理实验中使用所得的同位素标记的化合物来代替未标记的化合物。

[本发明中的式(AD-3)的制备方法]

对本发明中的下述(图解2)中的式(AD-1)、式(AD-2)、式(AD-3)和式(PY-1)的化合物的制备方法进行详细说明。本发明中的式(AD-1)、式(AD-2)、式(AD-3)和式(PY-1)的化合物、其盐以及它们的溶剂合物，可以以市售化合物或由市售化合物通过文献公知的制备方法容易获得的化合物作为起始原料或合成中间体，通过组合已知的普通的化学制备方法而容易地制得，可以按照以下所示的代表性的制备方法来制备。另外，本发明并不受以下说明的制备方法的任何限定。

[化学式12]

只要没有特别限定，则下述制备方法中的式(A-1)、式(A-2)、式(A-3)、式(ET-1)、式(CA-1)、式(AD-1)、式(PY-1)、式(AD-2)、式(IM-1)和式(AD-3)的各式中的取代基p、q、R¹、R²、R³、R⁴和式(II)所表示的环A的定义与上述方案[1]～[1-1-2]中记载的各自的定义相同。

只要没有特别限定，则制备方法中的X的定义为卤原子。只要没有特别限定，则制备方法中的W的定义为硼酸酯、硼酸、三氟硼酸盐、或硼酸N-甲基亚氨基二乙酸酯。只要没有特别限定，则制备方法中的R^A的定义为C_{1 ～ 6}烷基和C_{7 ～ 20}芳烷基。只要没有特别限定，则制备方法中的R^B的定义为C_{1 ～ 6}烷基。只要没有特别限定，则制备方法中的R^D的定义为从C_{1 ～ 6}烷基、C_{6 ～ 14}芳基和C_{7 ～ 20}芳烷基中任意选择的基团。

本发明的制备方法中的各步骤的各式可以形成盐，作为该盐，可以列举与上述式(I)的盐相同的盐。

本发明的制备方法中的各步骤的原料化合物还可以直接以反应液的形式或者作为粗产物用于接下来的反应。另外，还可以按照常规方法从反应混合物中分离，利用其自身公知的方法、例如提取、浓缩、中和、过滤、蒸馏、重结晶、层析等分离方法可以容易地进行纯化。

上述重结晶中使用的溶剂例如可以列举：水、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、二乙醚、四氢呋喃、1,4-二烷、正己烷、环己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙酮、二苯基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸等。这些溶剂也可以单独使用，也可以将两种以上的溶剂以适当的比例、例如1：1～1：10的比例混合使用。另外，当式中的化合物上市销售时，还可以直接使用市售品，也可以使用利用自身公知的方法、或基于该方法的方法制备的化合物。

当本发明的制备方法中的各步骤的各式中含有可转换的官能团(例如羧基、氨基、羟基、羰基、巯基、C_{1 ～ 6}烷氧羰基、C_{6 ～ 14}芳氧羰基、C_{7 ～ 20}芳烷氧羰基、磺基、卤原子等)时，通过将这些官能团按照自身公知的方法或基于该方法的方法进行转换，可以制备各种化合物。

在上述的转换反应中，当以游离状态获得化合物时，可以按照常规方法将其转换成盐，而当以盐的形式获得化合物时，还可以按照常规方法将其转换成游离体或其他的盐。

这些官能团的转换例如可以按照Richard C. Larock等人的Comprehensive Organic Transformations、第2版、1999年10月刊、Wiley-VCH公司的书籍中记载的方法等来进行。

当本发明的制备方法中的各步骤的各式中存在作为取代基的羟基、氨基、羧基、硫醇基等反应性基团时，还可以在各反应步骤中适当保护这些基团，再通过适当的阶段除去该保护基。

保护基的导入和去除的方法根据所保护的基团或保护基的种类适当进行，例如可以按照Greene等人的“Protective Groups in Organic Synthesis、第4版、2007年、John Wiley＆Sons”的书籍中记载的方法来进行。

只要没有特别限定，则本发明的制备方法中的各步骤的反应温度只要是-78℃～溶剂回流的温度的范围即可，没有限定。另外，只要没有特别限定，则反应时间只要是反应充分进行的时间即可，没有限定。

上述反应温度中的“-78℃～溶剂回流的温度的范围”的意思是指-78℃～反应中使用的溶剂(或混合溶剂)回流的温度的范围内的温度。例如，溶剂中使用甲醇时，“-78℃～溶剂回流的温度”是指-78℃～甲醇回流的温度的范围内的温度。同样，“-78℃～反应溶液回流的温度”是指-78℃～反应溶液回流的温度的范围内的温度。

在本说明书的制备方法中，只要没有特别限定，则“室温”是指实验室、研究室等的温度，是指1～30℃范围的温度。

本发明的制备方法中的各步骤的反应可以在无溶剂下、或在反应前将原料化合物溶解或悬浮于适当的不参与反应的溶剂中来进行。

作为上述的不参与反应的溶剂，例如可以列举：水、环己烷、己烷、苯、氯苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜、乙腈、丙腈、二乙醚、二异丙醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、乙酸酐、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸、盐酸、硫酸等。这些溶剂也可以单独使用，或者还可以根据反应条件适当选择，将两种以上的溶剂以适当的比例混合使用。

在本说明书的制备方法中，只要没有特别限定，则记作“不参与反应的溶剂”时，是指使用的溶剂可以单独使用一种溶剂，或者根据反应条件适当选择，将两种以上的溶剂以适当的比例混合使用。

本发明的制备方法中的各步骤中使用的碱(或脱酸剂)例如可以列举：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸氢钠、磷酸钾、乙酸钠、氟化铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三丁胺、环己基二甲胺、吡啶、二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、咪唑、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾、氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。但未必限于上述所记载的碱。

本发明的制备方法中的各步骤中使用的酸或酸催化剂例如可以列举：盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、邻苯二甲酸、富马酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸、三氟化硼醚络合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁等。但未必限于上述记载的物质。

<制备方法A>

酰胺衍生物(AD-1)的制备方法：

[化学式13]

<步骤1>

<式(A-2)中，W=硼酸酯的情形>

使用式(A-1)所表示的化合物，按照文献公知的方法、例如“The Journal of Organic Chemistry、60、7508-2665、1995年”中记载的方法，在双(戊酰)二硼、双(新戊基乙二醇)二硼等二硼酯的存在下、在乙酸钯(II)、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷络合物等钯催化剂的存在下、在三苯基膦、三(叔丁基)膦、三(邻甲苯基)膦、2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基联苯等膦系试剂、以及三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、乙酸钾等有机碱或无机碱的存在下或不存在下、或用四甲基氯化铵、四丁基氯化铵等代替膦系试剂在其存在下或不存在下，使用甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二烷等不参与反应的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃～溶剂回流的温度下进行反应，可以制备式(A-2)的硼酸酯。

<式(A-2)中，W=硼酸的情形>

使用式(A-1)所表示的化合物，按照文献公知的方法、例如“Chemische Berichte、42、3090、1909年”中记载的方法，使用甲苯、四氢呋喃、1,4-二烷等不参与反应的溶剂、或它们的混合溶剂，在正丁基锂、仲丁基锂等烷基锂、异丙基氯化镁等Grignard试剂、或金属镁的存在下，加入硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯等硼酸三烷基酯，在-78℃～室温下进行反应，之后加入盐酸、硫酸等酸，在0℃～溶剂回流的温度下进行反应，可以制备式(A-2)的硼酸。

<式(A-2)中，W=三氟硼酸盐的情形>

使用通过上述方法获得的硼酸酯或硼酸，按照文献公知的方法、例如“Chemical Reviews、108、288-325、2008年”中记载的方法，在二氟化氢钾(KHF₂)存在下，使用甲醇、乙醇、水等不参与反应的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃～溶剂回流的温度下进行反应，可以制备式(A-2)的三氟硼酸盐。

<式(A-2)中，W=硼酸N-甲基亚氨基二乙酸(MIDA)酯的情形>

使用通过上述方法获得的硼酸，按照文献公知的方法、例如“Journal of Organometallic Chemistry、307(1)、第1-6页、1986年”中记载的方法，在N-甲基亚氨基二乙酸(MIDA)的存在下，使用苯、甲苯、二甲苯或二甲基亚砜等不参与反应的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃～溶剂回流的温度下进行反应，可以制备式(A-2)的硼酸N-甲基亚氨基二乙酸(MIDA)酯。

<步骤2>

使用通过<制备方法A>之<步骤1>获得的式(A-2)的化合物和式(A-3)的卤代杂芳基衍生物，按照文献公知的方法、例如“实验化学讲座 第5版 18 有机化合物的合成 VI -使用金属的有机合成-、327-352页、2004年、丸善”和“Journal of Medicinal Chemistry、48(20)、第6326-6339页、2005年”中记载的方法，在乙酸钯(II)(Pd(OAc)₂)、四三苯基膦钯(Pd(PPh₃)₄)、三(二亚苄基丙酮)二钯((dba)₃Pd₂)、双(二亚苄基丙酮)钯((dba)₂Pd)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl₂)等钯催化剂、三苯基膦、三(叔丁基)膦、三(邻甲苯基)膦、2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基联苯、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯等膦系试剂、以及三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯等有机碱或无机碱的存在下，使用甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈(乙腈/水)、1,4-二烷(1,4-二烷/水)、四氢呋喃(四氢呋喃/水)等不参与反应的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃～溶剂回流的温度下进行反应，可以制备式(ET-1)的化合物。或者可以使用四甲基氯化铵、四丁基氯化铵等代替膦系试剂，利用相同的方法进行制备。

<步骤3>

<式(ET-1)中，R^D=C_{1 ～ 6}烷基的情形>

使用通过<制备方法A>之<步骤2>获得的式(ET-1)的化合物，按照文献公知的方法、例如“实验化学讲座 第4版 22 有机合成IV 酸・氨基酸・肽、1-43页、1992年、丸善”等中记载的方法，在氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等碱的存在下，使用水和甲醇、乙醇、2-丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二烷、四氢呋喃等不参与反应的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃～溶剂回流的温度下进行反应，可以制备式(CA-1)的化合物。

<式(ET-1)中，R^D=叔丁基的情形>

使用通过<制备方法A>之<步骤2>获得的式(ET-1)的化合物，按照文献公知的方法、例如“Protective Groups in Organic Synthesis 第4版、2007年、John Wiley＆Sons、Greene等人”的书籍中记载的脱保护的方法，使用盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等酸，在0℃～溶剂回流的温度下进行反应，可以制备式(CA-1)的化合物。

<式(ET-1)中，R^D=苄基的情形>

使用通过<制备方法A>之<步骤2>获得的式(ET-1)的化合物，按照文献公知的方法、例如“实验化学讲座 第4版 26 有机合成VIII 不对称合成・还原・糖・标记化合物、159-266页、1992年、丸善”等中记载的方法，在钯-碳(Pd-C)、拉尼镍(Raney-Ni)、氧化铂(PtO₂)、二氯三(三苯基膦)钌等催化剂的存在下、在氢气环境下，使用甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂、二乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷等醚系溶剂、乙酸乙酯、乙酸甲酯等极性溶剂等不参与反应的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃～溶剂回流的温度下进行反应，可以制备式(CA-1)的化合物。

<步骤4>

使用通过<制备方法A>之<步骤3>获得的式(CA-1)所表示的化合物，按照文献公知的方法、例如Sythesis、(12)、第954-955页、1979年等中记载的方法，在N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶等碱的存在下，使用四氢呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂等不参与反应的溶剂、或它们的混合溶剂，使ClCOOR^A的化合物、或二碳酸二叔丁酯(Boc₂O)在0℃～溶剂回流的温度下进行反应，形成活性酯体。不用分离活性酯体，接着，按照文献公知的方法、例如“Journal of the American Chemical Society、75、第637-640页、1953年”中记载的方法，向之前的反应溶液中加入N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶等碱、以及碳酸铵，在0℃～溶剂回流的温度下进行反应，从而可以制备式(AD-1)所表示的化合物。

<步骤5>

使用通过<制备方法A>之<步骤2>获得的式(ET-1)所表示的化合物，按照文献公知的方法、例如国际公开第2006/043145号小册子、第120页、实施例43(2006年4月27日公开)中记载的方法，使用氨水溶液，在0℃～反应溶液回流的温度下进行反应，可以制备式(AD-1)所表示的化合物。

<制备方法B>

吡啶酸衍生物(PY-1)[(PY-1-1)：R³=氟原子]的制备方法：

[化学式14]

<步骤1>

按照文献公知的方法、例如“Bioorganic＆Medicinal Chemistry Letters、22(10)、第3431-3436页、2012年”、“国际公开第2011/073845号小册子(2011年6月23日公开)、第116页、实施例56、步骤(A)”等中记载的方法，在四氢呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷等对反应呈惰性的溶剂、或它们的混合溶剂中、在-78℃的温度下，向由N,N-二异丙胺和正丁基锂(正己烷溶液)调制的二异丙基氨基锂(LDA)的混合溶液中在相同温度下加入式(B-1)的化合物(R³=氟原子时，起始原料为2,5-二氟吡啶[CAS编号：84476-99-3])，搅拌3小时，之后再加入碘，在-78℃～0℃的温度下进行反应，可以制备式(B-2)的化合物。

<步骤2>

使用通过<制备方法B>之<步骤1>获得的式(B-2)的化合物，按照文献公知的方法、例如Synthesis, 12, 第905-908页, 1989年等中记载的方法，在氨水的存在下，使用1,4-二烷等对反应呈惰性的溶剂，在0℃～150℃下进行封管反应，可以制备式(PY-1)的化合物。

<制备方法C>

脒酸衍生物(AD-3)的制备方法：

[化学式15]

<步骤1>

使用通过<制备方法A>之<步骤4>或<步骤5>获得的式(AD-1)的化合物和通过<制备方法B>之<步骤2>获得的式(PY-1)的化合物，在N,N-二甲基-1,2-乙二胺、碘化铜(CuI)和碳酸钾、磷酸钾等无机碱的存在下，在1,4-二烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等对反应呈惰性的溶剂、或它们的混合溶剂中，在0℃～溶剂回流的温度下进行反应，可以制备式(AD-2)的化合物。

<步骤2>

使用通过<制备方法C>之<步骤1>获得的式(AD-2)和式(IM-1)的化合物或其盐(式(IM-1)及其盐为市售化合物或可以由市售化合物通过文献公知的制备方法容易地获得的化合物)，在二甲基亚砜和吡啶等不参与反应的溶剂中、在0℃～溶剂回流的温度下进行反应，可以制备式(AD-3)的化合物。

实施例

接下来，列举实施例、参考例以进一步详细说明本发明，但本发明并不限于此。

在核磁共振光谱(NMR)的测定中，使用JEOL JNM-ECX400 FT-NMR(日本电子(株)制)、JEOL JNM-ECX300 FT-NMR(日本电子(株)制)。LC-Mass通过以下的任一种方法来测定。使用Waters FractionLynx MS系统(Waters制造)，柱使用Waters制造的SunFire柱(4.6mm×5cm、5μm)，流动相采用甲醇：0.05%的乙酸水溶液=10：90(0分钟)～100：0(2分钟)～100：0(3分钟)的梯度条件。

在(实施例)的(物性数据)中，LC-MS是指LC-Mass，在LC-MS中，M是指分子量，RT是指保留时间(retention time)，[M+H]⁺、[M+3H]³⁺和[M+Na]⁺是指分子离子峰。在¹H-NMR数据中，NMR信号图形中的s是指单峰、d是指二重峰、t是指三重峰、q是指四重峰、m是指多重峰。

(实施例1) 5-氟-4-碘吡啶-2-胺的合成

<步骤1> 2,5-二氟-4-碘吡啶的合成

使用2,5-二氟吡啶，利用国际公开第2011/073845号小册子(2011年6月23日公开：第116页、实施例56、步骤(A))中记载的相同的方法，获得了粗2,5-二氟-4-碘吡啶(96%的粗收率)。所得的2,5-二氟-4-碘吡啶的¹H NMR数据与国际公开第2011/073845号小册子中记载的数据一致。

<步骤2> 5-氟-4-碘吡啶-2-胺的合成

将通过(实施例1)之<步骤1>获得的2.26g (9.4毫摩尔)粗2,5-二氟-4-碘吡啶、6.8mL 28%的氨水和2.3mL 1,4-二烷装入封管反应装置中，在135℃的油浴中加热53小时。向反应混合物中加入水，用甲基叔丁基醚(MTBE)进行提取。将所得的有机层进行水洗，减压下浓缩。获得了1.90g为苔绿色固体的粗5-氟-4-碘吡啶-2-胺(85%)。

(物性数据) LC-MS：M=238, RT=0.55(分钟), [M+H]⁺=239. ¹H NMR(400MHz, DMSO-d ₆, δppm): 7.82(1H, s), 6.92(1H, d, J=4Hz), 6.00(2H, s).

(实施例2) N-(2-苯甲脒-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺的合成

<步骤1> 4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(别名：乙基4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯)的合成

将5g (21毫摩尔) 4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(CAS编号：1328640-39-6)、0.39g (0.43毫摩尔)三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (Pd₂(dba)₃)、0.35g (0.86毫摩尔) 2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯和9.0mL (64毫摩尔)三乙胺混合在25mL甲苯中，在室温下加入3.1mL (21毫摩尔) 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环。将所得混合物在90℃下搅拌45分钟，之后追加1.5mL (10.5毫摩尔) 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环，在相同温度下反应45分钟。将8.9g (64毫摩尔)碳酸钾溶解于10mL水中，再缓慢地加入到反应混合物中，之后加入3.1g (21毫摩尔) 4-氯-2,5-二甲基嘧啶和20mL乙醇。将所得混合物回流2小时，之后冷却至室温，进行硅藻土过滤，用乙酸乙酯和水进行清洗。用3当量的盐酸提取滤液。水层用甲基叔丁基醚(MTBE)清洗，之后用碳酸钾调节至碱性，用二氯甲烷提取。减压下浓缩有机层，获得了4.1g为褐色油状物的粗4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(收率为52%、纯度为71%)。

(物性数据) LC-MS：M=260, RT=0.83(分钟), [M+H]⁺=261. ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃, δppm): 8.50(1H, s), 7.56(1H, s), 4.22(3H, s), 4.17(2H, q, J=7Hz), 2.72(3H, s), 2.16(2H, s), 1.05(3H, t, J=7Hz).

<步骤2> 4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺的合成

将按照与(实施例2)之<步骤1>相同的方法合成的0.50g (1.9毫摩尔)粗4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯和5mL 25%的氨水的混合物在室温下搅拌20小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。所得的有机层用饱和食盐水清洗、用硫酸钠干燥，之后减压下浓缩。获得了0.13g为淡黄色固体的4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺(30%)。

(物性数据) LC-MS：M=231, RT=0.54(分钟), [M+H]⁺=232. ¹H-NMR(300MHz, DMSO-d ₆, δppm): 8.57(1H, s), 8.28(1H, brs), 7.84(1H, s), 7.79(1H, brs), 3.98(3H, s), 2.56(3H, s), 2.30(2H, s).

<步骤3> 4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸的合成

向通过(实施例2)之<步骤1>合成的4.0g (16毫摩尔)粗4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯中加入19mL (19毫摩尔) 1当量的氢氧化钠水溶液和20mL甲苯，在室温下搅拌5小时。分离水层，加入浓盐酸，使达到pH=1。过滤收集已析出的固体，水洗后干燥，获得了2.4g为淡黄色固体的4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(65%)。

(物性数据) LC-MS：M=232, RT=0.65(分钟), [M+H]⁺=233. ¹H-NMR(400MHz, DMSO-d ₆, δppm): 8.49(1H, s), 7.61(1H, s), 4.07(3H, s), 2.55(3H, s), 2.15(3H, s).

<步骤4> 4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺的合成

将按照与(实施例2)之<步骤3>相同的方法合成的0.5g (2.2毫摩尔) 4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸和0.4mL (2.4毫摩尔)二异丙基乙胺溶解于5mL四氢呋喃中，冰冷下滴加0.23mL (2.4毫摩尔)氯甲酸乙酯。在冰冷下搅拌20分钟，之后加入0.41g (4.3毫摩尔)碳酸铵和0.75mL (4.3毫摩尔)二异丙基乙胺，将所得混合物在室温下搅拌45分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。水洗有机层，用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥，之后在减压下浓缩。获得了0.37g为白色固体的4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺(73%)。所得的4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺的数据与通过上述(实施例2)之<步骤1>合成的4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺的数据一致。

<步骤5> N-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺的合成

将通过(实施例1)合成的104mg (0.44毫摩尔)粗5-氟-4-碘吡啶-2-胺、通过(实施例2)之<步骤4>获得的92mg (0.4毫摩尔) 4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺、4.1mg (0.05毫摩尔) N,N’-二甲基-1,2-乙二胺、9.1mg (0.05毫摩尔)碘化铜(CuI)和110mg (0.8毫摩尔)碳酸钾混合在1mL的1,4-二烷中，在100℃的油浴中加热20小时。追加16mg (0.07毫摩尔)粗5-氟-4-碘吡啶-2-胺、2mg (0.02毫摩尔) N,N’-二甲基-1,2-乙二胺、4mg (0.02毫摩尔)碘化铜(CuI)，在100℃的油浴中加热6小时，之后再追加16mg (0.07毫摩尔)粗5-氟-4-碘吡啶-2-胺，加热搅拌15小时。向反应混合物中加入水和二氯甲烷，通过过滤除去不溶物，之后分离有机层。将所得有机层水洗，减压下浓缩。为了除去过剩的5-氟-4-碘吡啶-2-胺，将所得固体用甲基叔丁基醚(MTBE)清洗，获得了82mg为褐色固体的N-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺(60%)。

(物性数据) LC-MS：M=341, RT=0.67(分钟), [M+H]⁺=342. ¹H-NMR(400MHz, DMSO-d ₆, δppm): 10.7(1H, s), 8.56(1H, s), 7.98(1H, s), 7.84(1H, d, J=3Hz), 7.29(1H, brs), 5.95(2H, s), 4.00(3H, s), 2.43(3H, s), 2.36(3H, s).

<步骤6> N-(2-苯甲脒-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺的合成

向按照与(实施例2)之<步骤5>相同的方法合成的100mg (0.29毫摩尔) N-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺和106mg (0.38毫摩尔)硫代苯甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐的混合物中加入0.5mL吡啶和0.25mL二甲基亚砜。将所得溶液在80℃的油浴中搅拌7小时。向反应混合物中加入0.5mL丙酮、0.5mL饱和碳酸氢钠水溶液和2mL水，在室温下搅拌1小时。过滤收集所得的固体，水洗后干燥，获得了112mg为白黄色固体的N-(2-苯甲脒-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺(86%)。

(物性数据) LC-MS：M=444, RT=0.81(分钟), [M+H]⁺=445. ¹H-NMR(400MHz, DMSO-d ₆, δppm): 10.9(1H, s), 9.86(1H, brs), 8.57(1H, s), 8.31(1H, d, J=2Hz), 8.03-8.01(3H, m), 7.92(1H, brs), 7.67-7.47(3H, m), 4.02(3H, s), 2.41(3H, s), 2.37(3H,s).

(实施例3) N-(2-苯甲脒-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺的合成

<步骤1> 1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯的合成

使用2.0g (9.1毫摩尔) 4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(CAS编号：514816-42-3)和0.94g 4-氯-2-甲基嘧啶，通过与(实施例2)之<步骤1>相同的方法或基于该方法的方法获得了1.26g为黄色油状物质的1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯。

(物性数据) LC-MS：M=232, RT=0.75(分钟), [M+H]⁺=233. ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃, δppm): 8.62(1H, d, J=5Hz), 7.85(1H, s), 7.29(1H, d, J=5Hz), 4.15(3H, s), 3.87(3H, s), 2.74(3H, s).

<步骤2> 1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸的合成

使用通过(实施例3)之<步骤1>获得的1.26g 1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，按照与(实施例2)之<步骤3>相同的方法或基于该方法的方法，获得了682mg为无色固体的标记化合物。

(物性数据) LC-MS：M=218, RT=0.67(分钟), [M+H]⁺=219. ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃, δppm): 8.79(1H, d, J=6Hz), 8.09(1H, s), 7.56(1H, d, J=6Hz), 4.36(3H, s), 2.81(3H, s).

<步骤3> 1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺的合成

将按照与(实施例3)之<步骤2>相同的方法合成的2.0g (9.2毫摩尔) 1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸和1.8mL (10毫摩尔)二异丙基乙胺悬浮于20mL四氢呋喃中，冰冷下滴加1.7mL (10毫摩尔)氯甲酸苄酯。在冰冷下搅拌30分钟，之后加入1.8g (18毫摩尔)碳酸铵和3.2mL (18毫摩尔)二异丙基乙胺，将所得混合物在室温下搅拌1.25小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。过滤收集水层中的固体，所得的水层用乙酸乙酯提取。合并有机层进行水洗，用饱和食盐水清洗、用硫酸钠干燥，之后在减压下浓缩。将所得的固体残余物和由水层获得的固体合并，用甲基叔丁基醚研碎(トリチュレート)(MTBE)，过滤收集，用MTBE清洗后干燥，获得了1.2g为白色固体的1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺(59%)。

(物性数据) LC-MS：M=217, RT=0.57(分钟), [M+H]⁺=218. ¹H-NMR(400MHz, DMSO-d ₆, δppm): 9.17(1H, s), 8.66(1H, d, J=6Hz), 8.12(1H, s), 8.03(1H, s), 7.54(1H, d, J=6Hz), 3.96(3H, s), 2.60(3H, s).

<步骤4> N-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺的合成

使用按照与(实施例1)相同的方法合成的482mg (2.0毫摩尔) 5-氟-4-碘吡啶-2-胺和通过(实施例3)之<步骤3>合成的400mg (1.8毫摩尔) 1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺，利用基于(实施例6)之<步骤2>的方法进行反应，之后加入0.8mL 28%的铵水溶液，在室温下搅拌，之后用水稀释。过滤收集所析出的固体，用水清洗后干燥，将所得粗体在乙酸乙酯/乙醇/MTBE(1：2：10)中研碎，获得了299mg为白色固体的N-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺(50%)。

(物性数据) LC-MS：M=327, RT=0.69(分钟), [M+H]⁺=328. ¹H-NMR(400MHz, DMSO-d ₆, δppm): 11.6(1H, s), 8.68(1H, d, J=5Hz), 8.22(1H, s), 7.87(1H, d, J=2Hz), 7.66(1H, d, J=5Hz), 7.30(1H, s), 5.90(2H, s), 4.00(3H, s), 2.49(3H, s).

<步骤5> N-(2-苯甲脒-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺的合成

使用按照与(实施例3)之<步骤4>相同的方法合成的290mg (0.89毫摩尔) N-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺和322mg (1.2毫摩尔)、74mg (0.27毫摩尔)、49mg (0.18毫摩尔)的硫代苯甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐，利用与(实施例2)之<步骤5>相同的方法，获得了368mg为灰色固体的N-(2-苯甲脒-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺(97%)。

(物性数据) LC-MS：M=430, RT=0.84(分钟), [M+H]⁺=431. ¹H-NMR(400MHz, DMSO-d ₆, δppm): 11.8(1H, s), 9.80(1H, s), 8.70(1H, d, J=6Hz), 8.35(1H, d, J=1Hz), 8.27(1H, s), 8.04(2H, d, J=7Hz), 7.91(1H, d, J=5Hz), 7.68(1H, d, J=5Hz), 7.53-7.46(3H, m), 4.03(3H, s), 2.49(3H, s).

(实施例4) N-(2-苯甲脒-5-氟吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺的合成

<步骤1> 4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯的合成

使用2.52g (11.5毫摩尔) 4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(CAS编号：514816-42-3)和1.5g 4-氯-5-氟-2-甲氧基嘧啶，按照与(实施例2)之<步骤1>相同的方法或基于该方法的方法，获得了1.6g为淡黄液体的4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯。

(物性数据) LC-MS：M=266, RT=0.91(分钟), [M+H]⁺=267. ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃, δppm): 8.35(1H, d, J=2Hz), 7.86(1H, d, J=1Hz), 4.15(3H, s), 4.00(3H, s), 3.86(3H, s).

<步骤2> 4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸的合成

使用通过(实施例4)之<步骤1>获得的1.6g 4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，按照与(实施例2)之<步骤3>相同的方法或基于该方法的方法，获得了0.65g为无色固体的4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸。

(物性数据) LC-MS：M=252, RT=0.81(分钟), [M+Na]⁺=275. ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃, δppm)：8.54(1H, d, J=3Hz), 8.28(1H, d, J=4Hz), 4.36(3H, s), 4.09 (3H, s).

<步骤3> 4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺的合成

使用按照与(实施例4)之<步骤2>相同的方法合成的0.50g (2.0毫摩尔) 4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸和0.21mL (2.2毫摩尔)氯甲酸乙酯，利用与(实施例2)之<步骤4>相同的方法，获得了0.40g为白色固体的4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺(80%)。

(物性数据) LC-MS：M=251, RT=0.67(分钟), [M+H]⁺=252. ¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆, δppm): 8.64(1H, d, J=3Hz), 8.18(1H, s), 7.97(1H, s), 7.95(1H, d, J=3Hz), 3.90(3H, s), 3.89(3H, s).

<步骤4> N-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺的合成

将按照与(实施例1)相同的方法合成的104mg (0.44毫摩尔) 5-氟-4-碘吡啶-2-胺、通过(实施例4)之<步骤3>合成的100mg (0.4毫摩尔) 4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺、34mg (0.24毫摩尔)反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺、23mg (0.12毫摩尔)碘化铜(CuI)和169mg (0.8毫摩尔)磷酸钾混合在1mL二甲基亚砜中，在60℃下加热3.7小时。加入0.2mL 28%的铵水溶液，在室温下搅拌，之后用水稀释。用二氯甲烷提取反应混合物，所得的有机层用水、食盐水清洗，用硫酸钠干燥后浓缩。所得的固体残余物用甲基叔丁基醚(MTBE)研碎，过滤收集，用甲基叔丁基醚清洗后干燥，获得了99mg为灰色固体的N-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺(69%)。

(物性数据) LC-MS：M=361, RT=0.71(分钟), [M+H]⁺=362.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆, δppm):10.8(1H, s), 8.65(1H, d, J=3Hz), 8.02(1H, d, J=3Hz), 7.84(1H, s), 7.37(1H, d, J=5Hz), 5.91(2H, s), 3.92(3H, s), 3.68(3H, s).

<步骤5> N-(2-苯甲脒-5-氟吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺的合成

向通过(实施例4)之<步骤4>合成的80mg (0.22毫摩尔) N-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺和80mg (0.29毫摩尔)硫代苯甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐的混合物中加入0.4mL吡啶和0.2mL二甲基亚砜。所得的溶液在80℃下搅拌35分钟，追加12mg (0.04毫摩尔)硫代苯甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐，之后再搅拌40分钟。向反应混合物中加入0.4mL丙酮和0.4mL饱和碳酸氢钠水溶液，在室温下搅拌30分钟，之后加入1.6mL水，再搅拌1小时。过滤收集所得的固体，水洗后干燥，获得了86mg为灰色固体的N-(2-苯甲脒-5-氟吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺(84%)。

(物性数据) LC-MS：M=464, RT=0.82(分钟), [M+H]⁺=465. ¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆, δppm): 11.1(1H, s), 8.67(1H, d, J=3Hz), 8.30(1H, s), 8.07-8.01(3H, m), 7.99-7.90(1H, m), 7.54-7.45(3H, m), 3.97(3H, s), 3.68(3H, s).

(实施例5) N-(2-苯甲脒-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺的合成

<步骤1> 4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼杂烷)-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯的合成

向2.0g (9.1毫摩尔) 4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(CAS编号：514816-42-3)、4.1g (18毫摩尔) 5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧硼杂烷)的10ml二甲基亚砜溶液中加入0.37g (0.46毫摩尔)二氯化1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-钯(II)二氯甲烷络合物和3.6g (37毫摩尔)乙酸钾，在氮环境下、在100℃下搅拌4小时。冷却反应溶液，加入50ml水，之后用100ml乙酸乙酯提取两次。合并有机层，用水和饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，所得的残余物通过硅胶柱层析(硅胶：洗脱液；庚烷：乙酸乙酯=90：10～40：60)进行纯化，获得了1.0g为茶色固体的标记化合物。

(物性数据) LC-MS：M=252, RT=0.67(分钟), 对应的硼酸的[M+H]⁺=185. ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃, δppm)：7.58(1H, s), 4.11(3H, s), 3.88(3H, s), 3.74(4H, s), 1.05(6H, s).

<步骤2> 1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯的合成

使用通过(实施例5)之<步骤1>合成的300mg (1.19毫摩尔) 4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼杂烷)-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯和291mg 2-溴-4-(三氟甲基)噻唑，按照与(实施例2)之<步骤1>相同的方法或基于该方法的方法，获得了259mg为淡茶色固体的1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯。

(物性数据) LC-MS：M=291, RT=1.05(分钟), [M+H]⁺=292. ¹H-NMR(400MHz, CDCl₃, δppm)：8.11(1H, s), 7.77-7.76(1H, m), 4.21(3H, s), 3.98(3H, s).

<步骤3> 1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸的合成

使用通过(实施例5)之<步骤2>获得的210mg 1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，按照与(实施例2)之<步骤3>相同的方法或基于该方法的方法，获得了173mg为茶白色固体的1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸。

(物性数据) LC-MS：M=277, RT=4.98(分钟), [M+H]⁺=278. ¹H-NMR(400MHz, CDCl₃, δppm)：8.48-8.46(1H, m), 8.08(1H, s), 4.12(3H, s).

<步骤4> 1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺的合成

使用按照与(实施例5)之<步骤3>相同的方法合成的0.15g (0.54毫摩尔) 1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸和0.057mL (0.6毫摩尔)氯甲酸乙酯，利用与(实施例2)之<步骤4>相同的方法，获得了66 mg为白色固体的1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺(44%)。

(物性数据) LC-MS：M=276, RT=0.90(分钟), [M+H]⁺=277. ¹H-NMR(400MHz, DMSO-d ₆, δppm): 8.65(1H, s), 8.44(1H, q, J=1Hz), 8.12(1H, s), 8.02(1H, s), 3.96(3H, s).

<步骤5> N-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺的合成

使用按照与(实施例1)相同的方法合成的38mg (0.16毫摩尔) 5-氟-4-碘吡啶-2-胺和通过(实施例5)之<步骤4>合成的40mg (0.14毫摩尔) 1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺，利用基于(实施例4)之<步骤4>的方法进行反应，之后加入0.08mL 28%的铵水溶液，在室温下搅拌后用水稀释，用二氯甲烷提取。所得的有机层用水、食盐水清洗，用硫酸钠干燥，之后浓缩。所得的固体残余物在MTBE中研碎，获得了33mg为米色固体的N-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺(59%)。

(物性数据) LC-MS：M=386, RT=0.86(分钟), [M+H]⁺=387. ¹H-NMR(400MHz, DMSO-d ₆, δppm): 11.2(1H, s), 8.46(1H, s), 8.13(1H, s), 7.87(1H, s), 7.32(1H, d, J=4Hz), 5.94(2H, s), 4.02(3H, s).

<步骤6> N-(2-苯甲脒-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺的合成

使用通过(实施例5)之<步骤5>合成的25mg (0.06毫摩尔) N-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺和23mg (0.08毫摩尔)、3.6mg (0.01毫摩尔)硫代苯甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐，利用与(实施例4)之<步骤5>相同的方法，获得了27mg为米色固体的N-(2-苯甲脒-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺(85%)。

(物性数据) LC-MS：M=489, RT=0.95(分钟), [M+H]⁺=490. ¹H-NMR(400MHz, DMSO-d ₆, δppm):11.4(1H, s), 9.82(1H, s), 8.46(1H, s), 8.33(1H, s), 8.16(1H, s), 8.04(2H, d, J=6Hz), 7.89(1H, s), 7.53-7.45(3H, m), 4.06(3H, s).

(实施例6) 4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺的合成

[化学式16]

(A法) 将按照与(实施例2)相同的方法合成的20mg (0.04毫摩尔) N-(2-苯甲脒-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺和6.8mg (0.08毫摩尔)碳酸氢钠混合在DMF与水的0.5mL混合溶剂(DMF：水=8：1)中，加入35mg (0.08毫摩尔) (双(三氟乙酰氧基)碘)苯，在室温下搅拌17小时。冰冷下加入0.2mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌1.5小时。过滤收集所生成的固体，水洗后干燥，获得了15mg为白色固体的4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺(75%)。产物根据LC-MS数据来鉴定。

(物性数据) LC-MS：M=442, RT=1.12(分钟), [M+H]⁺=443.

(B法) 将按照与(实施例2)相同的方法合成的20mg (0.04毫摩尔) N-(2-苯甲脒-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺和17.2mg (0.08毫摩尔)磷酸钾混合在DMF与水的0.5mL混合溶剂(DMF：水=8：1)中，加入35mg (0.08毫摩尔) (双(三氟乙酰氧基)碘)苯，在室温下搅拌18.5小时。冰冷下加入0.2mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌1小时。过滤收集所生成的固体，水洗后干燥，获得了16mg为米色固体的4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺(80%)。产物根据LC-MS数据来鉴定。

(物性数据) LC-MS：M=442, RT=1.12(分钟), [M+H]⁺=443.

(C法) 将按照与(实施例2)相同的方法合成的20mg (0.04毫摩尔) N-(2-苯甲脒-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺和6.6mg (0.08毫摩尔)乙酸钠混合在DMF与水的0.5mL混合溶剂(DMF：水=8：1)中，加入35mg (0.08毫摩尔) (双(三氟乙酰氧基)碘)苯，在室温下搅拌18.5小时。冰冷下加入0.2mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌1小时。过滤收集所生成的固体，水洗后干燥，获得了12mg为淡橙色固体的4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺(60%)。产物根据LC-MS数据来鉴定。

(物性数据) LC-MS：M=442, RT=1.12(分钟), [M+H]⁺=443.

(D法) 将按照与(实施例2)相同的方法合成的20mg (0.04毫摩尔) N-(2-苯甲脒-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺和12μL (0.08毫摩尔) DBU混合在DMF与水的0.5mL混合溶剂(DMF：水=8：1)中，加入35mg (0.08毫摩尔) (双(三氟乙酰氧基)碘)苯，在室温下搅拌18.5小时。冰冷下加入0.2mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌1小时。过滤收集所生成的固体，水洗后干燥，获得了14mg为米色固体的4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺(70%)。产物根据LC-MS数据来鉴定。

(物性数据) LC-MS：M=442, RT=1.12(分钟), [M+H]⁺=443.

(E法) 将按照与(实施例2)相同的方法合成的20mg (0.04毫摩尔) N-(2-苯甲脒-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺和11μL (0.08毫摩尔)三乙胺混合在DMF与水的0.5mL混合溶剂(DMF：水=8：1)中，加入35mg (0.08毫摩尔) (双(三氟乙酰氧基)碘)苯，在室温下搅拌18.5小时。冰冷下加入0.2mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌1小时。过滤收集所生成的固体，水洗后干燥，获得了15mg为米色固体的4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺(75%)。产物根据LC-MS数据来鉴定。

(物性数据) LC-MS：M=442, RT=1.12(分钟), [M+H]⁺=443.

(实施例7) N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺的合成

[化学式17]

(A法) 将按照与(实施例3)相同的方法合成的50mg (0.12毫摩尔) N-(2-苯甲脒-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺和17.6mg (0.21毫摩尔)碳酸氢钠混合在DMF与水的1.25mL混合溶剂(DMF：水=8：1)中，加入90mg (0.21毫摩尔) (双(三氟乙酰氧基)碘)苯，在室温下搅拌21小时。冰冷下加入0.5mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌1小时。过滤收集所生成的固体，水洗后干燥，获得了48mg为白色固体的N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺(97%)。产物根据LC-MS数据来鉴定。

(物性数据) LC-MS：M=428, RT=1.16(分钟), [M+H]⁺=429.

(B法) 将按照与(实施例3)相同的方法合成的250mg (0.58毫摩尔) N-(2-苯甲脒-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺和159mg (1.05毫摩尔)氟化铯混合在DMF与水的6.25mL混合溶剂(DMF：水=8：1)中，加入450mg (1.05毫摩尔) (双(三氟乙酰氧基)碘)苯，在室温下搅拌21小时。冰冷下加入2.5mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌1小时。过滤收集所生成的固体，水洗后干燥，获得了231mg为白色固体的N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺(93%)。产物根据LC-MS数据来鉴定。

(物性数据) LC-MS：M=428, RT=1.16(分钟), [M+H]⁺=429.

(C法) 将按照与(实施例3)相同的方法合成的250mg (0.58毫摩尔) N-(2-苯甲脒-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺和85μL (1.05毫摩尔)吡啶混合在DMF与水的6.25mL混合溶剂(DMF：水=8：1)中，加入450mg (1.05毫摩尔) (双(三氟乙酰氧基)碘)苯，在室温下搅拌21小时。冰冷下加入2.5mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌1小时。过滤收集所生成的固体，水洗后干燥，获得了225mg为白色固体的N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺(90%)。产物根据LC-MS数据来鉴定。

(物性数据) LC-MS：M=428, RT=1.16(分钟), [M+H]⁺=429.

(实施例8) 4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺的合成

[化学式18]

将按照与(实施例4)相同的方法合成的13mg (0.03毫摩尔) N-(2-苯甲脒-5-氟吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺和4.1μL (0.05毫摩尔)吡啶混合在DMF与水的0.33mL混合溶剂(DMF：水=8：1)中，加入22mg (0.05毫摩尔) (双(三氟乙酰氧基)碘)苯，在室温下搅拌16.75小时。冰冷下加入0.13mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌1.5小时。过滤收集所生成的固体，水洗后干燥，获得了9mg为白色固体的4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺(70%)。产物根据LC-MS数据来鉴定。

(物性数据) LC-MS：M=462, RT=1.12(分钟), [M+H]⁺=463.

(实施例9) N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺的合成

[化学式19]

将按照与(实施例5)相同的方法合成的5.9mg (0.01毫摩尔) N-(2-苯甲脒-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺和1.8μL (0.02毫摩尔)吡啶混合在DMF与水的0.15mL混合溶剂(DMF：水=8：1)中，加入9.3mg (0.02毫摩尔) (双(三氟乙酰氧基)碘)苯，在室温下搅拌16.75小时。冰冷下加入0.06mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌1.5小时。过滤收集所生成的固体，水洗后干燥，获得了3mg为白色固体的N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺(51%)。产物根据LC-MS数据来鉴定。

(物性数据) LC-MS：M=487, RT=1.26(分钟), [M+H]⁺=488.

产业实用性

根据本发明，可以提供高收率、高纯度、步骤少、容易且安全的工业上有利的、式(I)所表示的衍生物的制备方法。

Claims (1)

1.下述式(I)的化合物的制备方法：

式(I)中，p表示0～3的整数；q表示0～2的整数；R¹分别独立地表示从卤原子、氰基、C_{1 ～6}烷基、C_{3 ～8}环烷基、卤代C_{1 ～6}烷基、C_{2 ～6}链烯基、C_{1 ～6}烷氧基、C_{1 ～6}烷氧基C_{1 ～6}烷基、羟基C_{1 ～6}烷基和C_{2 ～7}烷酰基中任意选择的基团；R²表示C_{1 ～6}烷基；R³表示从氢原子和氟原子中任意选择的基团；R⁴分别独立地表示从卤原子、C_{1 ～6}烷基和C₁～₆烷氧基中任意选择的基团；式(II)所表示的环A基表示从噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和吡嗪-2-基中任意选择的单环式5～6元杂芳基；

该制备方法包括如下的阶段：使用式(AD-3)所表示的化合物和[双(三氟乙酰氧基)碘]苯，在选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾、乙酸钠、DBU、三乙胺、氟化铯和吡啶的碱的存在或不存在下，使用选自乙腈、甲醇、2-丙醇、N,N-二甲基甲酰胺即DMF、N-甲基吡咯烷酮即NMP、二甲基亚砜即DMSO、水和吡啶的不参与反应的溶剂、或不参与此等反应的溶剂的混合溶剂，在室温～溶剂回流的温度下进行环化反应，获得式(I)所表示的化合物，

式(AD-3)中，p、q、R¹、R²、R³、R⁴和式(II)所表示的环A基与上述的式(I)中的定义相同。