KR101443171B1

KR101443171B1 - 프로테아제 저해 활성을 가지는 주형-고정된 β-헤어핀 구조의 펩티드모방체

Info

Publication number: KR101443171B1
Application number: KR1020127025871A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 제이. 뎀아르코; 커스틴 모흘레; 헤이코 헨제; 오딜레 셀리르; 프랑소아 융; 프랑크 곰베르트; 다니엘 오브레흐트; 크리스티안 루딘
Original assignee: 폴리포 리미티드; 유니베르시태트 취리히
Priority date: 2005-02-17
Filing date: 2005-02-17
Publication date: 2014-09-22
Also published as: NO20074674L; US10562933B2; AU2005327825B2; EA200701727A1; US10100084B2; US20190002498A1; MX2007009873A; CA2915175C; PT1856140E; EP1856140B1; ES2453540T3; US20140213531A1; US20090054345A1; KR20070106775A; CA2915175A1; JP2008531485A; EP1856140A1; CA2598360A1; HK1213914A1; CN101142228A

Abstract

본 발명의 식 (I)로 표시되는 주형-고정된 β-헤어핀 구조의 펩티드모방체 및 그의 염은 프로테아제, 특히 세린 프로테아제, 특히 카텝신 G, 엘라스타제 또는 트립타제를 저해하는 특성을 갖는다:

식 I에서, Z는 11개의 알파-아미노산 잔기의 체인으로, 상기 아미노산은 체인에서의 위치에 따라 Gly, Phe 또는 Pro(4NHCOPhe)이거나 또는 상기 식의 나머지 기호로서, 본 명세서 및 청구범위에 기재된 특정 타입의 잔기이다. 이러한 β-헤어핀 구조의 펩티드모방체는 고상 및 액상 혼성 합성 방법을 기본으로하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

Description

프로테아제 저해 활성을 가지는 주형-고정된 β-헤어핀 구조의 펩티드모방체{TEMPLATE-FIXED BETA-HAIRPIN PEPTIDOMIMETICS WITH PROTEASE INHIBITORY ACTIVITY}

본 발명은 주형에 고정된 11개의 α-아미노산 잔기로 구성된 체인이 병합되어 있는, 주형-고정된 β-헤어핀 구조의 펩티드모방체를 제공하며, 상기 잔기는 체인에서의 위치에 따라, Gly, Pro, Pro(4NHCOPhe) 또는 하기에 기술한 특정 타입의 잔기이다. 이러한 주형-고정된 β-헤어핀 구조의 펩티드모방체는 프로테아제 효소의 저해제로서 유용하다. 이는 특히 인간 카텝신 G(cathepsin G), 엘라스타제(elastase) 또는 트립타제(tryptase)와 같은 여러가지 세린 프로테아제의 저해제로서 가치가 있다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물을 필요에 따라 라이브러리-포맷으로 제조할 수 있는 효과적인 방법을 제공한다.

본 발명의 β-헤어핀 구조의 펩티드모방체는 개선된 효능, 경구 생체이용성, 향상된 반감기를 보이며, 가장 중요하게는 상기 체인에서 특정 타입의 α-아미노산 잔기의 적절한 선정 및 그것의 적절한 위치 선정에 따라 여러가지 세린 프로테아제에 대해 높은 선택율을 보인다.

암(R. P. Beckett, A. Davidson, A. H. Drummond, M. Whittaker, Drug Disc. Today 1996, 1, 16-26; L. L. Johnson, R. Dyer, D. J. Hupe, Curr. Opin. Chem. Biol. 1998, 2, 466-71; D. Leung, G. Abbenante, and D. P. Fairlie, J. Med. Chem. 2000, 43, 305-341, T. Rockway, Expert Opin. Ther. Patents 2003, 13, 773-786), 기생충, 진균 및 바이러스 감염[예, schistosomiasis (M. M. Becker, S. A. Harrop, J. P. Dalton, B. H. Kalinna, D. P. McManus, D. P. Brindley, J. Biol. Chem. 1995, 270, 24496-501); 칸디다 알비칸스(C. albicans)(C. Abad-Zapetero, R. Goldman, S. W. Muchmore, C. Hutchins, K. Stewart, J. Navaza, C. D. Payne, T. L. Ray, Protein Sci. 1996, 5, 640-52), HIV(A. Wlodawer, J. W. Erickson, Annu. Rev. Biochem. 1993, 62, 543-85; P. L. Darke, J. R. Huff, Adv. Pharmacol. 1994, 5, 399-454), 간염(J. L. Kim, K. A. Morgenstern,, C. Lin, T. Fox, M. D. Dwyer, J. A. Landro, S. P. Chambers , W. Markland, C. A. Lepre, E. T. O'Malley, S. L. Harbeson, C. M. Rice, M. A. Murcko, P. R. Caron, J. A. Thomson, Cell, 1996, 87, 343-55; R. A. Love, H. E. Parge, J. A. Wickersham, Z. Hostomsky, N. Habuka, E. W. Moomaw, T. Adachi, Z. Hostomska, Cell, 1996, 87, 331 -342), 헤르페스(W. Gibson, M. R. Hall, Drug. Des. Discov. 1997, 15, 39-47)], 및 염증성, 면역학적, 호흡기 관련(P. R. Bernstein, P. D. Edwards, J. C. Williams, Prog. Med. Chem. 1994, 31, 59-120; T. E. Hugli, Trends Biotechnol. 1996, 14, 409-12), 심혈관(M. T. Stubbs, W. A. Bode, Thromb. Res. 1993, 69, 1-58; H. Fukami et al, Current Pharmaceutical Design 1998, 4, 439-453), 및 신경퇴행성 결함, 예컨대 알츠하이머 질환(R. Vassar, B. D. Bennett, S. Babu-Kahn, S. Kahn, E. A. Mendiaz, Science, 1999, 286, 735-41), 혈관신생(Kaatinen M et al, Atherosklerosis 1996, 123 1-2, 123-131) 및 다발성 경화증(Ibrahim MZ et al, J. Neuroimmunol 1996, 70, 131-138)과 같은 질환 치료에 치료학적 용도를 보장하는 프로테아제 저해제가 출시되었다.

대부분의 프로테아제는 펼쳐진(extended) 또는 β-가닥 구조로 그것의 기질에 결합하므로, 우수한 저해제는 이러한 구조를 모방할 수 있어야 한다. 따라서, β-헤어핀 모방체는 펩티드 서열을 펼쳐진 구조로 두는데 이상적으로 적합하다.

프로테아제 중에서도 세린 프로테아제는 중요한 치료학적 타겟이다. 세린 프로테아제는 그것의 기질 특이성, 특히 트립신계(P1에 양으로 하전된 잔기 Lys/Arg가 바람직함), 엘라스타제계(P1에 작은 소수성 잔기 Ala/Val), 또는 키모트립신계(P1에 큰 소수성 잔기 Phe/Tyr/Leu)와 같이, P1에서 발견되는 잔기의 타입에 따라, 분류된다. PDB 데이타베이스(PDB: www.rcsb.org/pdb)에서 프로테아제-저해제의 X-레이 크리스탈 데이타를 이용가능한 세린 프로테아제로는, 트립신, α-키모트립신, 감마-키모트립신, 인간의 호중구 엘라스타제, 트롬빈, 섭틸리신(subtilisin), 인간 사이토메갈로바이러스, 프로테나제 A, 아크로모박터(achromobacter), 인간 카텝신 G, 글루타민산 특이 프로테아제, 카르보펩티다제 D, 혈액 응고 인자 VIIa, 포신 인자(porcine factor) 1XA, 메센테리코펩티다제(mesentericopeptidase), HCV 프로테아제 및 써미타제(thermitase)가 있다. 치료학적으로 흥미가 있는 다른 세린 프로테아제로는 트립타제, 보체 컨버타제(complement convertase), 간염 C-NS3 프로테아제가 있다. 트롬빈 저해제(예, J. L. Metha, L. Y. Chen, W. W. Nichols, C. Mattsson, D. Gustaffson, T. G. P. Saldeen, J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998, 31, 345-51; C. Lila, P. Gloanec, L. Cadet, Y. Herve, J. Fournier, F. Leborgne, T. J. Verbeuren, G. DeNanteuil, Synth. Comm. 1998, 28, 4419-29) 및 인자 Xa(예, J. P. Vacca, Annu. Rep. Med. Chem. 1998, 33, 81-90)는 항혈전제로서 임상적인 가치가 있으며, 엘라스타제 저해제(J. R. Williams, R. C. Falcone, C. Knee, R. L. Stein, A. M. Strimpler, B. Reaves, R. E. Giles, R. D. Krell, Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 144, 875-83)는 폐기종 및 그외 폐 질환에 대한 임상 실험을 진행중에 있으며, 트립타제 저해제는 천식에 대한 2상 임상 실험중에 있으며(C. Seife, Science 1997, 277, 1602-3), 유로키나제 저해제는 유방암에 대해, 그리고 키마제 저해제는 심장 관련 질환에 대해 임상 실험중에 있다. 마지막으로, 카텝신 G 및 엘라스타제는 사이토카인 및 그 수용체의 활성 조절과 밀접하게 관련되어 있다. 특히 염증 부위에서, 고농도의 카텝신 G, 엘라스타제 및 프로테나제 3은 염증성 사이토카인의 농도 증가와 밀접하게 일시적으로 상호관련된 양상으로, 침윤형 다형핵 세포에서 방출되며, 이는 사이토카인의 생활성 및 생체이용성 조절에 이들 프로테아제가 관련되어 있음을 강하게 시사한다(U. Bank, S. Ansorge, J. Leukoc. Biol. 2001, 69, 177-90). 따라서, 엘라스타제 및 카텝신 G의 저해제들은 특히 만성 폐색성 질환의 신규 약물 후보물질들의 유용한 표적이 된다(Ohbayashi H, Epert Opin. Investig. Drugs 2002, 11, 965-980).

생산된 다수 단백질성 세린 프로테아제 저해제(proteinaceous serine protease inhibitor)들 중, 한 가지는 해바라기 트랩신 저해제(SFTI-1)(S. Luckett, R. Santiago Garcia, J. J. Barker, A. V. Konarev, P. R. Shewry, A. R. Clarke, R. L. Brady, J. MoL Biol. 1999, 290, 525-533; Y.-Q. Long, S.-L. Lee, C-Y. Lin, I. J. Enyedy, S. Wang, P. Li, R. B. Dickson, P. P. Roller, Biorg. & Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2515-2519)라고 하는 해바라기 종자 유래의 14개의 아미노산으로 구성된 환형 펩티드이며, 이는 세린 프로테아제 저해제의 Bowman-Birk 패밀리의 트립신 반응성 루프와 서열 및 구조적으로 유사성이 있다. 상기 저해제는 소의 β-트립신의 활성부에 결합하면 β-헤어핀 구조를 취한다. SFTI-1은 β-트립신(K_i < 0.1 nM), 카텝신 G(K_i ~ 0.15 nM), 엘라스타제(K_i ~ 105 μM), 키모트립신(K_i ~ 7.4 μM) 및 트롬빈(K_i~ 136 mM)을 저해한다.

본 발명자들은 천연적으로 형성되는 펩티드 유래 β-헤어핀 루프를 헤어핀-유도 주형(hairpin-inducing template)에 이식하는 단계를 포함하는 저해제 설계 방법을 예시한다. β-헤어핀 모방체의 잘 확립되어 있는 3D 구조를 토대로, 화합물 라이브러리를 설계할 수 있으며, 궁극적으로 여러가지 프로테아제 클래스에 대해 상이한 특이성 프로파일을 보이는 신규한 저해제를 도출할 수 있다.

주형에 결합된 헤어핀 구조의 모방 펩티드는 문헌에 기재되어 있으며(D, Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, Adv. Med. Chem. 1999, 4, 1-68; J. A. Robinson, Syn. Lett. 2000, 4, 429-441), 세린 프로테아제-저해성 주형-고정된 펩티드모방체 및 이의 합성 방법이 국제 특허 출원 WO 2003/054000 A1 및 Descours A, Moehle K., Renard A, Robinson J. ChemBioChem 2002, 3, 318-323에 언급되어 있지만, 기존에 개시된 분자들은 우수한 선택성 및 특히 높은 효능을 보이진 않는다. 그러나, 조합 합성(combinatorial synthesis) 및 병렬 합성(parallel synthesis) 방법을 이용하여 β-헤어핀 구조의 펩티드모방체를 제조하는 역량은 현재 잘 확립되어 있다(L. Jiang, K. Moehle, B. Dhanapal, D. Obrecht, J. A. Robinson, Helv. Chim. Acta. 2000, 83, 3097-3112).

이들 방법들로 대규모의 헤어핀 구조의 모방체 라이브러리를 합성 및 스크리닝 및 이후의 구조-활성 연구가 용이하며, 따라서 우수한 효능 및 선택적인 세린 프로테아제 저해 활성, 경구 생체이용성, 인간 적혈구 세포에 대한 낮은 용혈 활성 및 낮은 세포독성을 보이는, 신규한 분자를 발견할 수 있다.

본 발명의 β-헤어핀 구조의 펩티드모방체는 하기 식 I로 표시되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:

상기 식 I에서,

은 하기 식들 중 하나이며:

;

는 Gly, B가 식 -NR²⁰CH(R⁷¹)-의 잔기인 L-α-아미노산 잔기이거나, 또는 하기 A1 내지 A69 기 중 하나의 거울상이성질체이며;

는 하기 식의 기 중에 하나이며:

R¹은 H; 저급 알킬; 또는 아릴-저급 알킬이며;

R²는 H; 알킬; 알케닐; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶;

-(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOCONR³³R⁷⁵;

-(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR²⁰CONR³³R⁸²; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sSO₂R⁶²; 또는 -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sC₆H₄R⁸이며;

R³은 H; 알킬; 알케닐; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶;

-(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOCONR³³R⁷⁵;

-(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR²⁰CONR³³R⁸²; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹ ; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

R⁴는 H; 알킬; 알케닐; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶;

-(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴;

-(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOCONR³³R⁷⁵; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR²⁰CONR³³R⁸²;

-(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹;

-(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

-(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sSO₂R⁶²; 또는 -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sC₆H₄R⁸이며;

R⁵는 알킬; 알케닐; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sOCONR³³R⁷⁵; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sNR²⁰CONR³³R⁸²;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

R⁶은 H; 알킬; 알케닐; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

R⁷은 알킬; 알케닐; -(CH₂)_q(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_q(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴;

-(CH₂)_q(CHR⁶¹)_sOCONR³³R⁷⁵; -(CH₂)_q(CHR⁶¹)_sNR²⁰CONR³³R⁸²;

-(CH₂)_r(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷; -(CH₂)_r(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹;

-(CH₂)_r(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

-(CH₂)_r(CHR⁶¹)_sSO₂R⁶²; 또는 -(CH₂)_r(CHR⁶¹)_sC₆H₄R⁸이며;

R⁸은 H; Cl; F; CF₃; NO₂; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴; 아릴-저급 알킬;

-(CH₂)_O(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_O(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶; -(CH₂)_O(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴;

-(CH₂)₀(CHR⁶¹)_sOCONR³³R⁷⁵; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sNR²⁰CONR³³R⁸²;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷; -(CH₂)₀(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sSO₂R⁶²; 또는 -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCOR⁶⁴이며;

R⁹는 알킬; 알케닐; -(CH₂)₀(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

R¹⁰은 알킬; 알케닐; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

R¹¹은 H; 알킬; 알케닐; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

R¹²는 H; 알킬; 알케닐; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶;

-(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOCONR³³R⁷⁵;

-(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR²⁰CONR³³R⁸²; -(CH₂)_r(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷;

-(CH₂)_r(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹; -(CH₂)_r(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂; -(CH₂)_r(CHR⁶¹)_sSO₂R⁶²;

또는 -(CH₂)_r(CHR⁶¹)_sC₆H₄R⁸이며;

R¹³은 알킬; 알케닐; -(CH₂)_q(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_q(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶;

-(CH₂)_q(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴;

-(CH₂)_q(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷; -(CH₂)_q(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹;

-(CH₂)_q(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

-(CH₂)_q(CHR⁶¹)_sSO₂R⁶²; 또는 -(CH₂)_q(CHR⁶¹)_sC₆H₄R⁸이며;

R¹⁴는 H; 알킬; 알케닐; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴;

-(CH₂)_q(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷; -(CH₂)_q(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹;

-(CH₂)_q(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

-(CH₂)_q(CHR⁶¹)_sSOR⁶²; 또는 -(CH₂)_q(CHR⁶¹)_sC₆H₄R⁸이며;

R¹⁵는 알킬; 알케닐; -(CH₂)_O(CHR⁶¹)_sR⁵⁵; -(CH₂)_O(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶;

-(CH₂)_O(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

R¹⁶은 알킬; 알케닐; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

R¹⁷은 알킬; 알케닐; -(CH₂)_q(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_q(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶;

-(CH₂)_q(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴; -(CH₂)_q(CHR⁶¹)_sOCONR³³R⁷⁵; -(CH₂)_q(CHR⁶¹)_sNR²⁰CONR³³R⁸²;

-(CH₂)_q(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷; -(CH₂)_q(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹; -(CH₂)_q(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

R¹⁸은 알킬; 알케닐; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶;

-(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴;

-(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sOCONR³³R⁷⁵; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sNR²⁰CONR³³R⁸²; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷;

-(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

R¹⁹는 저급 알킬; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶ _;

-(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴;

-(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

-(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sSO₂R⁶²; 또는 -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sC₆H₄R⁸이거나, 또는

R¹⁸ 및 R¹⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-; -(CH₂)₂O(CH₂)₂-; -(CH₂)₂S(CH₂)₂-; 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성할 수 있으며;

R²⁰은 H; 알킬; 알케닐; 또는 아릴-저급 알킬이며;

R²¹은 H; 알킬; 알케닐; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

R²²는 H; 알킬; 알케닐; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sOCONR³³R⁷⁵; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sNR²⁰CONR³³R⁸²;

R²³은 알킬; 알케닐; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴;

R²⁴는 알킬; 알케닐; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴;

R²⁵는 H; 알킬; 알케닐; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶;

-(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOCONR³³R⁷⁵;

-(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR²⁰CONR³³R⁸²; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

R²⁶은 H; 알킬; 알케닐; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶;

-(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOCONR³³R⁷⁵;

-(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR²⁰CONR³³R⁸²; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sSO₂R⁶²; 또는 -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sC₆H₄R⁸이거나, 또는

R²⁵ 및 R²⁶은 함께 -(CH₂)_2-6-; -(CH₂)_rO(CH₂)_r-; -(CH₂)_rS(CH₂)_r-; 또는 -(CH₂)_rNR⁵⁷(CH₂)_r-를 형성할 수 있으며;

R²⁷은 H; 알킬; 알케닐; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sOCONR³³R⁷⁵;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sNR²⁰CONR³³R⁸²; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

R²⁸은 알킬; 알케닐; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_s-OR⁵⁵; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴;

R²⁹는 알킬; 알케닐; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴;

R³⁰은 H; 알킬; 알케닐; 또는 아릴-저급 알킬이며;

R³¹은 H; 알킬; 알케닐; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴;

-(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sOCONR³³R⁷⁵; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sNR²⁰CONR³³R⁸²;

R³²는 H; 저급 알킬; 또는 아릴-저급 알킬이며;

R³³은 H; 알킬, 알케닐; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR³⁴R⁶³;

-(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOCONR⁷⁵R⁸²; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR²⁰CONR⁷⁸R⁸²; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCOR⁶⁴;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_s-CONR⁵⁸R⁵⁹; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

R³⁴는 H; 저급 알킬; 아릴, 또는 아릴-저급 알킬이며;

R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-; -(CH₂)₂O(CH₂)₂-; -(CH₂)₂S(CH₂)₂-; 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성할 수 있으며_;

R³⁵는 H; 알킬; 알케닐; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴;

-(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOCONR³³R⁷⁵; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR²⁰CONR³³R⁸²; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷;

-(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

-(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sSO₂R⁶²; 또는 -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sC₆H₄R⁸이며;

R³⁶은 H, 알킬; 알케닐; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴;

-(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

R³⁷은 H; F; Br; Cl; NO₂; CF₃; 저급 알킬; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵;

-(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sOCONR³³R⁷⁵; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sNR²⁰CONR³³R⁸²;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sSO₂R⁶²; 또는 -(CH₂)_o(CHR⁶¹)sC₆H₄R⁸이며;

R³⁸은 H; F; Br; Cl; NO₂; CF₃; 알킬; 알케닐; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵;

R³⁹는 H; 알킬; 알케닐; 또는 아릴-저급 알킬이며;

R⁴⁰은 H; 알킬; 알케닐; 또는 아릴-저급 알킬이며;

R⁴¹은 H; F; Br; Cl; NO₂; CF₃; 알킬; 알케닐; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵;

R⁴²는 H; F; Br; Cl; NO₂; CF₃; 알킬; 알케닐; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵;

-(CH₂)_o(CHR^6l)_sCOOR⁵⁷; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

R⁴³은 H; 알킬; 알케닐; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴;

-(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOCONR³³R⁷⁵; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR²⁰CONR³³R⁸²; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

R⁴⁴는 알킬; 알케닐; -(CH₂)_r(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_r(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶;

-(CH₂)_r(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴; -(CH₂)_r(CHR⁶¹)_sOCONR³³R⁷⁵; -(CH₂)_r(CHR⁶¹)_sNR²⁰CONR³³R⁸²;

-(CH₂)_r(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷; -(CH₂)_r(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹; -(CH₂)_r(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

R⁴⁵는 H; 알킬; 알케닐; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷; -(CH₂)_s(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹; -(CH₂)_s(CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

-(CH₂)_s(CHR⁶¹)_sSO₂R⁶²; 또는 -(CH₂)_s(CHR⁶¹)_sC₆H₄R⁸이며;

R⁴⁶은 H; 알킬; 알케닐; 또는 -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sC₆H₄R⁸이며;

R⁴⁷은 H; 알킬; 알케닐; 또는 -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵이며;

R⁴⁸은 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 아릴-저급 알킬이며;

R⁴⁹는 H; 알킬; 알케닐; -(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷; (CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹; (CHR⁶¹)_sPO(OR⁶⁰)₂;

-(CHR⁶¹)_sSOR⁶²; 또는 -(CHR⁶¹)_sC₆H₄R⁸이며;

R⁵⁰은 H; 저급 알킬; 또는 아릴-저급 알킬이며;

R⁵¹은 H; 알킬; 알케닐; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶;

-(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOCONR³³R⁷⁵;

-(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR²⁰CONR³³R⁸²; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_pPO(OR⁶⁰)₂;

R⁵²는 H; 알킬; 알케닐; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶;

-(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOCONR³³R⁷⁵;

-(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR²⁰CONR³³R⁸²; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_pPO(OR⁶⁰)₂;

R⁵³은 H; 알킬; 알케닐; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sSR⁵⁶;

-(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOCONR³³R⁷⁵;

-(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR²⁰CONR³³R⁸²; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCOOR⁵⁷;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_pPO(OR⁶⁰)₂;

R⁵⁴는 H; 알킬; 알케닐; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOR⁵⁵; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR³³R³⁴;

-(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOCONR³³R⁷⁵; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR²⁰CONR³³R⁸²; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)COOR⁵⁷;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹; 또는 -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sC₆H₄R⁸이며;

R⁵⁵는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴-저급 알킬; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOR⁵⁷;

-(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR³⁴R⁶³; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOCONR⁷⁵R⁸²; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sNR²⁰CONR⁷⁸R⁸²;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_s-COR⁶⁴; -(CH₂)_o(CHR⁶¹)COOR⁵⁷; 또는 -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹이며;

R⁵⁶은 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴-저급 알킬; -(CH₂)_m(CHR^6l)_sOR⁵⁷;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_s-COR⁶⁴; 또는 -(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCONR⁵⁸R⁵⁹이며;

R⁵⁷은 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴 저급 알킬; 또는 헤테로아릴 저급 알킬이며;

R⁵⁸은 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-저급 알킬; 또는 헤테로아릴-저급 알킬이며;

R⁵⁹는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-저급 알킬; 또는 헤테로아릴- 저급 알킬이거나, 또는

R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-; -(CH₂)₂O(CH₂)₂-; -(CH₂)₂S(CH₂)₂-; 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성할 수 있으며;

R⁶⁰은 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴; 또는 아릴-저급 알킬이며;

R⁶¹은 알킬; 알케닐; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-저급 알킬; 헤테로아릴-저급 알킬; -(CH₂)_mOR⁵⁵; -(CH₂)_mNR³³R³⁴; -(CH₂)_mOCONR⁷⁵R⁸²; -(CH₂)_mNR²⁰CONR⁷⁸R⁸²;

-(CH₂)_oCOOR³⁷; -(CH₂)_oNR⁵⁸R⁵⁹; 또는 -(CH₂)_oPO(COR⁶⁰)₂이며;

R⁶²는 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴; 헤테로아릴; 또는 아릴-저급 알킬이며;

R⁶³은 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-저급 알킬; 헤테로아릴-저급 알킬; -COR⁶⁴; -COOR⁵⁷; -CONR⁵⁸R⁵⁹; -SO₂R⁶²; 또는 -PO(OR⁶⁰)₂이며;

R³⁴ 및 R⁶³은 함께 -(CH₂)_2-6-; -(CH₂)₂O(CH₂)₂-; -(CH₂)₂S(CH₂)₂-; 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성할 수 있으며;

R⁶⁴는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-저급 알킬; 헤테로아릴-저급 알킬; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sOR⁶⁵; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sSR⁶⁶; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sNR³⁴R⁶³; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sOCONR⁷⁵R⁸²; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sNR²⁰CONR⁷⁸R⁸²이며;

R⁶⁵는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴; 아릴-저급 알킬; 헤테로아릴-저급 알킬; -COR⁵⁷; -COOR⁵⁷; 또는 -CONR⁵⁸R⁵⁹이며;

R⁶⁶은 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴; 아릴-저급 알킬; 헤테로아릴-저급 알킬; 또는 -CONR⁵⁸R⁵⁹이며;

m은 2-4이며;

o는 0-4이며;

p는 1-4이며;

q는 0-2이며;

r은 1 또는 2이며;

s는 O 또는 1이며;

Z는 아미노산 잔기의 위치는 N-말단 아미노산에서부터 시작되며, 이들 아미노산 잔기는 체인에서의 위치에 따라 Gly, Pro, Pro(4NHCOPhe), 식 -A-CO-, 식 -B-CO-, 또는 하기 타입들 중 하나인, 11개의 α-아미노산 잔기의 체인이며:

C: -NR²⁰CH(R⁷²)CO-;

D: -NR²⁰CH(R⁷³)CO-;

E: -NR²⁰CH(R⁷⁴)CO-;

F: -NR²⁰CH(R⁸⁴)CO-; 및

H: -NR²⁰-CH(CO-)-(CH₂)_4-7-CH(CO-)-NR²⁰-;

-NR²⁰-CH(CO-)-(CH₂)_pSS(CH₂)_p-CH(CO-)-NR²⁰-;

-NR²⁰-CH(CO-)-(-(CH₂)_pNR²⁰CO(CH₂)_p-CH(CO-)-NR²⁰-; 및

-NR²⁰-CH(CO-)-(-(CH₂)_pNR²⁰CONR²⁰(CH₂)p-CH(CO-)-NR²⁰-;

R⁷¹은 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sOR⁷⁵; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sSR⁷⁵;

-(CH₂)_o(CHR⁶¹)_sCOOR⁷⁵; -(CH₂)_pCONR⁵⁸R⁵⁹; -(CH₂)_pPO(OR⁶²)₂; -(CH₂)_pSO₂R⁶²; 또는

-(CH₂)_o-C₆R⁶⁷R⁶⁸R⁶⁹R⁷⁰R⁷⁶이며;

R⁷²는 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sOR⁸⁵; 또는 -(CH₂)_p(CHR⁶¹)_sSR⁸⁵이며;

R⁷³은 -(CR⁸⁶R⁸⁷)_oR⁷⁷; -(CH₂)_rO(CH₂)_oR⁷⁷; -(CH₂)_rS(CH₂)_oR⁷⁷; 또는 -(CH₂)_rNR²⁰(CH₂)_oR⁷⁷이며;

R⁷⁴는 -(CH₂)_pNR⁷⁸R⁷⁹; -(CH₂)_pNR⁷⁷R⁸⁰; -(CH₂)_pC(=NR⁸⁰)NR⁷⁸R⁷⁹;

-(CH₂)_pC(=NOR⁵⁰)NR⁷⁸R⁷⁹; -(CH₂)_pC(=NNR⁷⁸R⁷⁹)NR⁷⁸R⁷⁹; -(CH₂)_pNR⁸⁰C(=NR⁸⁰)NR⁷⁸R⁷⁹;

-(CH₂)_pN=C(NR⁷⁸R⁸⁰)NR⁷⁹R⁸⁰; -(CH₂)_pC₆H₄NR⁷⁸R⁷⁹; -(CH₂)_pC₆H₄NR⁷⁷R⁸⁰;

-(CH₂)_pC₆H₄C(=NR⁸⁰)NR⁷⁸R⁷⁹; -(CH₂)_pC₆H₄C(=NOR⁵⁰)NR⁷⁸R⁷⁹;

-(CH₂)_pC₆H₄C(=NNR⁷⁸R⁷⁹)NR⁷⁸R⁷⁹; -(CH₂)_pC₆H₄NR⁸⁰C(=NR⁸⁰)NR⁷⁸R⁷⁹;

-(CH₂)_pC₆H₄N=C(NR⁷⁸R⁸⁰)NR⁷⁹R⁸⁰; -(CH₂)_rO(CH₂)_mNR⁷⁸R⁷⁹; -(CH₂)_rO(CH₂)_mNR⁷⁷R⁸⁰;

-(CH₂)_rO(CH₂)_pC(=NR⁸⁰)NR⁷⁸R⁷⁹; -(CH₂)_rO(CH₂)_pC(=NOR⁵⁰)NR⁷⁸R⁷⁹;

-(CH₂)_rO(CH₂)_pC(=NNR⁷⁸R⁷⁹)NR⁷⁸R⁷⁹; -(CH₂)_rO(CH₂)_mNR⁸⁰C(=NR⁸⁰)NR⁷⁸R⁷⁹;

-(CH₂)_rO(CH₂)_mN=C(NR⁷⁸R⁸⁰)NR⁷⁹R⁸⁰; -(CH₂)_rO(CH₂)_pC₆H₄CNR⁷⁸R⁷⁹;

-(CH₂)_rO(CH₂)_pC₆H₄C(=NR⁸⁰)NR⁷⁸R⁷⁹; -(CH₂)_rO(CH₂)_pC₆H₄C(=NOR⁵⁰)NR⁷⁸R⁷⁹;

-(CH₂)_rO(CH₂)_pC₆H₄C(=NNR⁷⁸R⁷⁹)NR⁷⁸R⁷⁹;

-(CH₂)_rO(CH₂)_pC₆H₄NR⁸⁰C(=NR⁸⁰)NR⁷⁸R⁷⁹; -(CH₂)_rS(CH₂)_mNR⁷⁸R⁷⁹;

-(CH₂)_rS(CH₂)_mNR⁷⁷R⁸⁰; -(CH₂)_rS(CH₂)_pC(=NR⁸⁰)NR⁷⁸R⁷⁹;

-(CH₂)_rS(CH₂)_pC(=NOR⁵⁰)NR⁷⁸R⁷⁹; -(CH₂)_rS(CH₂)_pC(=NNR⁷⁸R⁷⁹)NR⁷⁸R⁷⁹;

-(CH₂)_rS(CH₂)_mNR⁸⁰C(=NR⁸⁰)NR⁷⁸R⁷⁹; -(CH₂)_rS(CH₂)_mN=C(NR⁷⁸R⁸⁰)NR⁷⁹R⁸⁰;

-(CH₂)_rS(CH₂)_pC₆H₄CNR⁷⁸R⁷⁹; -(CH₂)_rS(CH₂)_pC₆H₄C(=NR⁸⁰)NR⁷⁸R⁷⁹;

-(CH₂)_rS(CH₂)_pC₆H₄C(=NOR⁵⁰)NR⁷⁸R⁷⁹; -(CH₂)_rS(CH₂)_pC₆H₄C(=NNR⁷⁸R⁷⁹)NR⁷⁸R⁷⁹;

-(CH₂)_rS(CH₂)_pC₆H₄NR⁸⁰C(=NR⁸⁰)NR⁷⁸R⁷⁹; -(CH₂)_pNR⁸⁰COR⁶⁴; -(CH₂)_pNR⁸⁰COR⁷⁷;

-(CH₂)_pNR⁸⁰CONR⁷⁸R⁷⁹; -(CH₂)_pC₆H₄NR⁸⁰CONR⁷⁸R⁷⁹; 또는 -(CH₂)_pNR²⁰CO-[(CH₂)_u-X]_t-CH₃ 이며;

X는 -O-; -NR²⁰-, 또는 -S-이며;

u는 1-3이며;

t는 1-6이며;

R⁷⁵는 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 아릴-저급 알킬이며;

R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-; -(CH₂)₂O(CH₂)₂-; -(CH₂)₂S(CH₂)₂-; 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성할 수 있으며;

R⁷⁵ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-; -(CH₂)₂O(CH₂)₂-; -(CH₂)₂S(CH₂)₂-; 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성할 수 있으며;

R⁷⁶은 H; 저급 알킬; 저급 알케닐; 아릴-저급 알킬; -(CH₂)_oOR⁷²; -(CH₂)_oSR⁷²;

-(CH₂)_oNR³³R³⁴; -(CH₂)_oOCONR³³R⁷⁵; -(CH₂)_oNR²⁰CONR³³R⁸²;

-(CH₂)_oCOOR⁷⁵; -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹; -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂; -(CH₂)_pSO₂R⁶²; 또는 -(CH₂)_oCOR⁶⁴이며;

R⁷⁷은 -C₆R⁶⁷R⁶⁸R⁶⁹R⁷⁰R⁷⁶; 또는 하기 식 중 하나의 헤테로아릴이며:

R⁷⁸은 H; 저급 알킬; 아릴; 또는 아릴-저급 알킬이며;

R⁷⁸ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-; -(CH₂)₂O(CH₂)₂-; -(CH₂)₂S(CH₂)₂-; 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이며;

R⁷⁹는 H; 저급 알킬; 아릴; 또는 아릴-저급 알킬이거나, 또는

R⁷⁸ 및 R⁷⁹는 함께 -(CH₂)_2-7-; -(CH₂)₂O(CH₂)₂-; 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-을 형성할 수 있으며;

R⁸⁰은 H 또는 저급 알킬이며;

R⁸¹은 H; 저급 알킬; 또는 아릴-저급 알킬이며;

R⁸²는 H; 저급 알킬; 아릴; 헤테로아릴; 또는 아릴-저급 알킬이며;

R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-; -(CH₂)₂O(CH₂)₂-; -(CH₂)₂S(CH₂)₂-; 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-을 형성할 수 있으며;

R⁸³은 H; 저급 알킬; 아릴; 또는 -NR⁷⁸R⁷⁹이며;

R⁸⁴는 -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOH; -(CR⁸⁶R⁸⁷)_pOR⁸⁰;-(CR⁸⁶R⁸⁷)_pCOOR⁸⁰; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sSH;

-(CR⁸⁶R⁸⁷)_pSR⁸⁰; -(CH₂)_pCONR⁷⁸R⁷⁹; -(CH₂)_pNR⁸⁰CONR⁷⁸R⁷⁹; -(CH₂)_pC₆H₄CONR⁷⁸R⁷⁹;

-(CH₂)_pC₆H₄NR⁸⁰CONR⁷⁸R⁷⁹; -(CR⁸⁶R⁸⁷)_oPO(OR⁶⁰)₂; -(CR⁸⁶R⁸⁷)_pSO₂R⁶⁰;

-(CR⁸⁶R⁸⁷)_pSOR⁶⁰; -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOPO(OR⁶⁰)₂; 또는 -(CH₂)_m(CHR⁶¹)_sOSO₂R⁶⁰이며;

R⁸⁵는 저급 알킬 또는 저급 알케닐이며;

R⁸⁶은 H, H가 할로겐으로 치환될 수 있는 저급 알킬, 또는 할로겐일 수 있으며;

R⁸⁷은 H, H가 할로겐으로 치환될 수 있는 저급 알킬, 또는 할로겐일 수 있으며;

단, 상기 11개의 α-아미노산 잔기의 체인 Z에서 1 내지 11번 위치의 아미노산은,

P1은 C 타입, D 타입, E 타입, 또는 F 타입이고;

P2는 C 타입, D 타입, E 타입, 또는 F 타입이고;

P3은 C 타입 또는 F 타입이거나, 또는 잔기는 Gly이고;

P4는 C 타입, D 타입, F 타입 또는 E 타입이거나, 잔기는 Gly 또는 Pro이고;

P5는 E 타입, C 타입 또는 F 타입이거나, 또는 잔기는 Gly 또는 Pro이고;

P6은 E 타입, F 타입, E 타입 또는 C 타입이거나, 또는 잔기는 Gly 또는 Pro이고;

P7은 C 타입, E 타입, F 타입 또는 식 -A-CO-이거나, 또는 잔기는 Gly 또는 Pro이고;

P8은 D 타입, C 타입, F 타입 또는 식 -A-CO이거나, 또는 잔기는 Gly, Pro 또는 Pro(4NHCOPhe)이고;

P9는 C 타입, D 타입, E 타입, 또는 F 타입이고;

P10은 D 타입, C 타입, F 타입 또는 E 타입이고; 및

P11은 C 타입, D 타입, E 타입 또는 F 타입이거나, 또는

P2 및 P1O은 함께 H 타입의 기를 형성할 수 있으며; 및

단, 주형이 ^DPro^LPro인 경우에는 P1 내지 P11 위치의 아미노산 잔기는 하기가 아니다:

P1: Arg

P2: 이황화 결합으로 P10의 Cys와 연결되어 있는 Cys

P3: Thr

P4: Lys

P5: Ser

P6: Ile

P7: Pro

P8: Pro

P9: Ile

P10: 이황화 결합으로 P2의 Cys와 연결되어 있는 Cys; 및

P11: Phe.

본 발명에 있어서, 이들 β-헤어핀 구조의 펩티드모방체는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:

(a) 적절히 관능화된 고상 지지체를, 원하는 최종 산물에서 5, 6 또는 7번의 N-보호된 아미노산 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;

(b) 수득되는 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;

(c) 수득되는 산물을, 원하는 최종 산물에서 N-말단 아미노산 잔기와 가까운 위치의 적절히 N-보호된 아미노산 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;

(d) 수득되는 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;

(e) N-말단 아미노산이 도입될때까지 단계 (c) 및 (d)를 반복실시하는 단계;

(f) 하기 단계를 포함하는, 수득되는 산물을 일반식 II의 화합물과 커플링시키는 단계;

상기 식 II에서,

은 제 1항에 따라 정의되며, X는 N-보호기이거나,

또는 대안적으로

가 (a1) 또는 (a2) 기인 경우에는,

(fa) 단계 (e)에서 수득되는 산물을, B 및 A가 상기에서 정의된 바와 동일한 식 III: HOOC-B-H 또는 식 IV: HOOC-A-H의 아미노산의 적절하게 N-보호된 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;

(fb) 수득되는 산물에서 N-보호기를 제거하는 단계; 및

(fc) 수득되는 산물을, 식 IV 및 식 III의 아미노산의 적절하게 N-보호된 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며; 및

가 (a3) 기인 경우에,

(fa') 단계 (e)에서 수득되는 산물을 식 III의 아미노산의 적절하게 N 보호된 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;

(fb') 수득되는 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;

(fc') 수득되는 산물을 식 III의 아미노산의 적절하게 N 보호된 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;

(g) 단계 (f), (fc) 또는 (fc')에서 수득되는 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;

(h) 수득되는 산물을, 원하는 최종 산물에서 11번 위치의 적절하게 N-보호된 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;

(i) 수득되는 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;

(j) 수득되는 산물을, 원하는 최종 산물의 11번 위치에서 가장 멀리 떨어져있는 위치의 적절하게 N-보호된 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;

(k) 수득되는 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;

(l) 모든 아미노산 잔기가 도입될때까지, 단계 (j) 및 (k)를 반복 실시하는 단계;

(m) 필요에 따라, 분자에 존재하는 하나 또는 수종의 보호된 관능기(들)을 선택적으로 탈보호화하여, 적절하게 치환하는 반응성 기(들)를 자유롭게하는 단계;

(n) 필요에 따라, 2번 및 10번 위치의 적정 아미노산 잔기들의 측쇄간에 가닥간 결합(interstrand linkage)을 형성시키는 단계;

(o) 수득되는 산물을 상기 고상 지지체로부터 탈착시키는 단계;

(p) 상기 고상 지지체로부터 절단시킨 산물을 환화(cyclizing)하는 단계;

(q) 아미노산 잔기들로 구성된 체인의 일원들의 관능기에 존재하는 모든 보호기, 및 및 필요에 따라 분자에 추가적으로 존재될 수 있는 임의 보호기를 제거하는 단계; 및

(r) 필요에 따라, 수득되는 산물을 약학적으로 허용가능한 염으로 변환시키는 단계, 또는 수득되는 약학적으로 허용되는, 또는 허용되지 않는 염을 식 I의 해당 유리 화합물로, 또는 상이한 약학적으로 허용가능한 염으로 변환시키는 단계.

대안적으로, 본 발명의 펩티드모방체는, 하기 단계로 제조될 수 있다:

(a') 적절하게 관능화된 고상 지지체를 식 II의 화합물과 커플링시키는 단계:

상기 식 II에서,

은 상기 X는 N-보호기이며,

또는 대안적으로

가 전술한 (a1) 또는 (a2) 기인 경우에는,

(a'a) 상기 적절하게 관능화된 고상 지지체를, B 및 A가 상기와 같이 정의된 III: HOOC-B-H 또는 식 IV: HOOC-A-H의 아미노산의 적절하게 N-보호된 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;

(a'b) 수득되는 산물에서 N-보호기를 제거하는 단계; 및

(a'c) 수득되는 산물을, 상기 식 IV 및 III 각각의 아미노산의 적절하게 N-보호된 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며; 및 각각

가 전술한 (ac) 기인 경우에,

(a'a') 상기 적절하게 관능화된 고상 지지체를, 상기 식 III의 아미노산의 적절하게 N-보호된 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;

(a'b') 수득되는 산물에서 N-보호기를 제거하는 단계; 및

(a'c') 수득되는 산물을, 식 III의 아미노산의 적절하게 N-보호된 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;

(b') 단계 (a'), (a'c) 또는 (a'c')에서 수득되는 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;

(c') 수득되는 산물을, 원하는 최종 산물의 11번 위치의 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;

(d') 수득되는 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;

(e') 수득되는 산물을, 원하는 최종 산물의 11번 위치에서 가장 멀리 떨어져있는 위치의 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 적절하게 보호되며;

(f') 수득되는 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;

(g') 모든 아미노산 잔기가 도입될때까지, 단계 (e') 및 (f')를 반복 실시하는 단계;

(h') 필요에 따라, 분자에 존재하는 하나 또는 수 종의 보호된 관능기(들)을 선택적으로 탈보호화하여, 적절하게 치환하는 반응성 기(들)를 자유롭게하는 단계;

(i') 필요에 따라, 2번 및 10번 위치의 적정 아미노산 잔기들의 측쇄간에 가닥간 결합(interstrand linkage)을 형성시키는 단계;

(j') 수득되는 산물을 상기 고상 지지체로부터 탈착시키는 단계;

(k') 상기 고상 지지체로부터 절단시킨 산물을 환화(cyclizing)시키는 단계;

(l') 아미노산 잔기들로 구성된 체인의 일원들의 관능기에 존재하는 모든 보호기, 및 및 필요에 따라 분자에 추가적으로 존재될 수 있는 임의 보호기를 제거하는 단계; 및

(m') 필요에 따라, 수득되는 산물을 약학적으로 허용가능한 염으로 변환시키는 단계, 또는 수득되는 약학적으로 허용되는, 또는 허용되지 않는 염을 식 I의 해당 유리 화합물로, 또는 상이한 약학적으로 허용가능한 염으로 변환시키는 단계.

본 발명의 펩티드모방체는 또한 식 I로 표시되는 화합물의 거울상이성질체일 수 있다. 이들 거울상이성질체는 모든 키랄 출발 물질의 거울상이성질체가 사용되는 상기 방법의 변형에 의해 제조될 수 있다.

본 상세한 설명에서, 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합 형태로 사용되며, 포화된, 선형 또는 분지형의, 24개 이하, 바람직하기로는 12개 이하의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 라디칼이다. 이와 유사하게, 용어 "알케닐"은 24개 이하의, 바람직하기로는 12개 이하의 탄소 원자를 갖는, 1개 이상의 또는 체인의 길이에 따라 최대 4개의 올핀 이중 결합을 포함하는, 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼이다. 용어 "저급"은 탄소 원자를 6개 이하로 가지는 라디칼 및 화합물을 의미한다. 따라서, 예컨대, 용어 "저급 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 등과 같은, 탄소 원자 6개 이하는 갖는, 포화된, 선형 또는 분지형의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸과 같은 하나 또는 두개의 6원 고리를 포함하는, 방향족 카르복사이클 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이들은 Br, Cl, F, CF₃, NO₂, 저급 알킬 또는 저급 알케닐과 같은 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하고 있으며, 이들 중 적어도 하나는 1 또는 2개의 5원- 및/또는 6원 고리를 포함하고 있으며, 상기 고리(들)는 선택적으로 치환되어 있는, 방향족 헤테로사이클 라디칼을 의미하며, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 라디칼의 예는 R⁷⁷의 정의와 연계하여 상기에 제시되어있다.

구조 요소 -A-CO-는 구조 요소 -B-CO-와 조합으로 주형 (a1) 및 (a2)을 형성하는, 아미노산 빌딩 블럭을 의미한다. 상기 구조 요소 -B-CO-는 다른 구조 요소 -B-CO-와 주형(a3)을 조합하여 형성한다. 주형(a3)은 식 I에서 덜 바람직하다. 주형 (a) 내지 (p)는 이들 N-말단 및 C-말단 기 사이의 거리가 4.0-5.5A일 수 있도록 공간(spase)이 위치되어 있는, 빌딩 블럭을 구성한다. 펩티드 체인 Z는 해당 N- 및 C-말단을 통해 주형 (a) 내지 (p)의 C-말단 및 N-말단에 연결되어있어, 상기 주형 및 체인은 식 I에서 도시된 바와 같은 사이클 구조를 형성한다. 주형의 N- 및 C-말단 사이의 거리가 4.0-5.5A인 경우에, 주형은 펩티드 체인 Z의 β-헤어핀 구조 형성에 요구되는 H-결합 네트워크를 유도할 것이다. 따라서, 주형 및 펩티드 체인은 β-헤어핀 구조의 모방체를 형성한다.

β-헤어핀 구조는 본 발명의 β-헤어핀 구조의 모방체의 세린 프로테아제 저해 활성과 관련성이 높다. 선형의 보호된 펩티드 전구체의 개시부나 또는 중간 부분에 주형을 통합하는 것은 환화 수율(cyclization yield)을 현저하게 증대시키므로, 주형 (a) 내지 (p)의 상기 β-헤어핀 안정화 구조 특징은 선택적인 저해 활성 뿐만 아니라 상기에서 설명한 합성 방법에 있어서도 중요한 역할을 수행한다.

빌딩 블럭 A1-A69는 N-말단이 고리의 일부를 형성하는 2차 아민 형성부인, 아미노산 클래스에 속한다. 유전자에 의해 코딩된 아미노산들 중, 프롤린만 이러한 클래스에 속한다. 빌딩 블럭 A1 내지 A69의 배위(configuration)는 (D)이며, 이는 빌딩 블럭 (L)-배위의 -B-CO-와 조합된다. 주형 (a1)에 대한 바람직한 조합은 -^DA1-CO-^LB-CO- 내지 ^DA69-CO-^LB-CO-이다. 따라서, 예를 들면, ^DPro-^LPro은 주형 (a1)의 프로토타입(prototype)을 구성한다. 덜 바람직하지만, 가능한 조합은 주형(a2)를 형성하는, -^LA1-CO-^DB-CO- 내지 -^LA69-CO-^DB-CO-이다. 따라서, 예컨대, ^LPro-^DPro는 주형 (a2)의 프로토타입을 구성한다.

A가 (D)-배위인 빌딩 블럭 -Al-CO- 내지 -A69-CO-는, N-말단에 대한 α-위치에서 R¹ 기를 가지는 것으로 이해될 것이다. R¹에 대한 바람직한 값은 H 및 저급 알킬이며, 가장 바람직하기로는 R¹은 H 및 메틸이다. A1-A69는 (D)-배위로 표시되고, R¹이 H 및 메틸인 경우에는 (R)-배위에 해당됨을 당업자는 인지할 것이다. Cahn, Ingold 및 Prelog-법칙에 따라, R¹의 다른 값의 우선권에 따라, 이 배위는 또는 (S)로서 표시될 수 있을 수 있다.

또한, R¹에서 빌딩 블럭 -Al-CO- 내지 -A69-CO-는 R² 내지 R¹⁷로 표시되는 추가적인 치환체를 가질 수 있다. 상기 추가적인 치환체는 H일 수 있으며, H 이외의 것일 경우에는, 소형 내지는 중간 크기의 지방족 또는 방향족 기가 바람직하다. R² 내지 R¹⁷의 바람직한 값의 예는 하기와 같다:

- R²: H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_mOR⁵⁵(R⁵⁵는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_mSR⁵⁶(R⁵⁶은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_mNR³³R³⁴(R³³은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R³⁴는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_mOCONR³³R⁷⁵(R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁷⁵는저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_mNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁸²는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R⁶⁴는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); (CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁵⁹는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸은 H, F, Cl, CF₃, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시임).

- R³: H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_mOR⁵⁵(R⁵⁵는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_mSR⁵⁶(R⁵⁶은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_mNR³³R³⁴(R³³은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R³⁴는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_mOCONR³³R⁷⁵(R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁷⁵는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_mNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁸²는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R⁶⁴는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁵⁹는 H, 또는 저급 알킬이거나; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸은 H, F, Cl, CF₃, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시임).

- R⁴: H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_mOR⁵⁵(R⁵⁵는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_mSR⁵⁶(R⁵⁶은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_mNR³³R³⁴(R³³은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R³⁴는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_mOCONR³³R⁷⁵(R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁷⁵는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_mNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁸²는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_mN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R⁶⁴는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁵⁹는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸은 H, F, Cl, CF₃, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시임).

- R⁵: 저급 알킬, 저급 알케닐, -(CH₂)_oOR⁵⁵(R⁵⁵는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSR⁵⁶(R⁵⁶은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); (CH₂)_oNR³³R³⁴(R³³은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R³⁴는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oOCONR³³R⁷⁵(R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁷⁵는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁸²는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂-, 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R⁶⁴는 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴- 저급 알킬 또는 헤테로아릴-저급 알킬임); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁵⁹는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸은 H, F, Cl, CF₃, 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알콕시임).

- R⁶: H, 저급 알킬, 저급 알케닐, -(CH₂)_oOR⁵⁵(R⁵⁵는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSR⁵⁶(R⁵⁶은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oNR³³R³⁴(R³³는 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R³⁴는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oOCONR³³R⁷⁵(R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁷⁵는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁸²는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R⁶⁴는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁵⁹는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸은 H, F, Cl, CF₃, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시).

- R⁷: 저급 알킬, 저급 알케닐, -(CH₂)_qOR⁵⁵(R⁵⁵는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_qSR⁵⁶(R⁵⁶은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_qNR³³R³⁴(R³³은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R³⁴는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_qOCONR³³R⁷⁵(R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁷⁵는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁷⁵은 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_qNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁸²는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_qN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R⁶⁴는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_rCOOR⁵⁷(R⁵⁷은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_qCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁵⁹는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_rPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_rSO₂R⁶²(R⁶²는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸은 H, F, Cl, CF₃, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시임).

- R⁸: H, F, Cl, CF₃, 저급 알킬, 저급 알케닐, -(CH₂)_oOR⁵⁵(R⁵⁵는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSR⁵⁶(R⁵⁶은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oNR³³R³⁴(R³³은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R³⁴는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oOCONR³³R⁷⁵(R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁷⁵는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁸²는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁸²은 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R⁶⁴는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁵⁹는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸은 H, F, Cl, CF₃, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시임).

- R⁹: 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_oOR⁵⁵(R⁵⁵는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSR⁵⁶(R⁵⁶은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oNR³³R³⁴(R³³은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R³⁴는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oOCONR³³R⁷⁵(R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁷⁵는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_mNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁸²는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁸²은 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R⁶⁴는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁵⁹는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸은 H, F, Cl, CF₃, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시임).

- R¹⁰: 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_oOR⁵⁵(R⁵⁵는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSR⁵⁶(R⁵⁶은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oNR³³R³⁴(R³³은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R³⁴는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oOCONR³³R⁷⁵(R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁷⁵는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁸²는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R⁶⁴는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁵⁹는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸은 H, F, Cl, CF₃, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시임).

- R¹¹: H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_mOR⁵⁵(R⁵⁵는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_mSR⁵⁶(R⁵⁶은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_mNR³³R³⁴(R³³은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R³⁴는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_mOCONR³³R⁷⁵(R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁷⁵는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_mNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁸²는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_mN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R⁶⁴는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁵⁹는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸은 H, F, Cl, CF₃, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시임).

- R¹²: H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_mOR⁵⁵(R⁵⁵는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_mSR⁵⁶(R⁵⁶은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_mNR³³R³⁴(R³³은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R³⁴는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_mOCONR³³R⁷⁵(R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁷⁵는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_mNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁸²는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_mN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R⁶⁴는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_rCOOR⁵⁷(R⁵⁷은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_rCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁵⁹는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_rPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸은 H, F, Cl, CF₃, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시임).

- R¹³: 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_qOR⁵⁵(R⁵⁵는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_qSR⁵⁶(R⁵⁶은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_qNR³³R³⁴(R³³은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R³⁴는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고;R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_qOCONR³³R⁷⁵(R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁷⁵는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이거나; 또는 R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_qNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁸²는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_qN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R⁶⁴는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_rCOOR⁵⁷(R⁵⁷은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_qCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸는 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁵⁹는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_rPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_rSO₂R⁶²(R⁶²는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸은 H, F, Cl, CF₃, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시임).

- R¹⁴: H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_mOR⁵⁵(R⁵⁵는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_mSR⁵⁶(R⁵⁶은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_mNR³³R³⁴(R³³은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R³⁴는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께-(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_mOCONR³³R⁷⁵(R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁷⁵는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_mNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁸²는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_mN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰은 H, 저급 알킬이고; R⁶⁴는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁵⁹는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸은 H, F, Cl, CF₃, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시임).

- R¹⁵: 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_oOR⁵⁵(R⁵⁵는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSR⁵⁶(R⁵⁶은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oNR³³R³⁴(R³³은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R³⁴는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oOCONR³³R⁷⁵(R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁷⁵는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁸²는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R⁶⁴는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -NR²⁰CO저급 알킬(R²⁰은 H 또는 저급 알킬임)가 특히 선호적임(being particularly favoured); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁵⁹는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 또는 (CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸은 H, F, Cl, CF₃, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시임).

- R¹⁶: 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_oOR⁵⁵(R⁵⁵는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSR⁵⁶(R⁵⁶은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oNR³³R³⁴(R³³은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R³⁴는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oOCONR³³R⁷⁵(R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁷⁵는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁸²는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R⁶⁴는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁵⁹는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸은 H, F, Cl, CF₃, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시임).

- R¹⁷: 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_qOR⁵⁵(R⁵⁵는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_qSR⁵⁶(R⁵⁶은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_qNR³³R³⁴(R³³은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R³⁴는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_qOCONR³³R⁷⁵(R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁷⁵는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_qNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁸²는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_qN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R⁶⁴는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_rCOOR⁵⁷(R⁵⁷은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_qCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁵⁹는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_rPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_rSO₂R⁶²(R⁶²는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸은 H, F, Cl, CF₃, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시임).

빌딩 블럭 A1 내지 A69중에서 하기가 바람직하다: R²가 H인 A5, R²가 H인 A8, A22, A25, A38, 및 A42, A47 및 A50. 가장 바람직하기로는 빌딩 블럭 A8'이다:

상기 A8'에서,

R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; 및

R⁶⁴는 알킬; 알케닐; X가 -O-, -NR²⁰ 또는 -S-이고, u가 1-3이고, t가 1-6인, [(CH₂)_u-X]_t-CH₃; 아릴; 아릴-저급 알킬; 또는 헤테로아릴-저급 알킬; 특히, R⁶⁴가 n-헥실(A8'-1); n-헵틸(A8'-2); 4-(페닐)벤질(A8'-3); 디페닐메틸(A8'-4); 3-아미노-프로필(A8'-5); 5-아미노-펜틸(A8'-6); 메틸(A8'-7); 에틸(A8'-8); 이소프로필(A8'-9); 이소부틸(A8'-10); n-프로필(A8'-ll); 사이클로헥실(A8'-12); 사이클로헥실메틸(A8'-13); n-부틸(A8'-14); 페닐(A8'-15); 벤질(A8'-16); (3-인돌릴)메틸(A8'-17); 2-(3-인돌릴)에틸(A8'-18); (4-페닐)페닐(A8'-19); n-노닐(A8'-20); CH₃-OCH₂CH₂-OCH₂- 및 CH₃-(OCH₂CH₂)_s-OCH₂-이다.

빌딩 블럭 A70은 개방형 체인의 α-치환된 α-아미노산 클래스에 속하며, 빌딩 블럭 A71 및 A72는 상응하는 β-아미노산 유사체 클래스이며, 빌딩 블럭 A73-A104는 A70의 환형 유사체 클래스이다. 이러한 아미노산 유도체들은 소형 펩티드를 매우 잘 정의된 역방향 턴 또는 U-형태의 구조가 되게하는 것으로 입증되었다(C. M. Venkatachalam, Biopolymers, 1968, 6, 1425-1434; W. Kabsch, C Sander, Biopolymers 1983, 22, 2577). 이러한 빌딩 블럭 또는 주형은 펩티드 루프에서 β-헤어핀 구조의 안정화에 이상적으로 적합하다(D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Building Blocks and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med Chem. 1999, Vol. 4, 1-68; P. Balaram, "Non-standard amino acids in peptide design and protein engineering", Curr. Opin. Struct. Biol. 1992, 2, 845-851; M. Crisma, G. Valle, C. Toniolo, S. Prasad, R. B. Rao, P. Balaram, "β-turn conformations in crystal structures of model peptides containing α,α-disubstituted amino acids", Biopolymers 1995, 35, 1-9; V. J. Hruby, F. Al-Obeidi, W. Kazmierski, Biochem. J. 1990, 268, 249-262).

L-배위의 빌딩 블럭 -B-CO-와 조합된 빌딩 블럭 -A70-CO- 내지 A104-CO-의 2가지 거울상이성질체 모두, β-헤어핀 구조를 효과적으로 안정화시키고 및 유도할 수 있는 것으로 확인되었다(D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Building Blocks and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med Chem. 1999, Vol.4, 1-68; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schonholzer, K. Muller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696; D. Obrecht, U. Bohdal, J. Daly, C. Lehmann, P. Schonholzer, K. Muller, Tetrahedron 1995, 51, 10883-10900; D. Obrecht, C. Lehmann, C. Ruffieux, P. Schonholzer, K. Muller, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 1567-1587; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schonholzer, C. Spiegler, Helv. CMm. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, H. Karajiannis, C. Lehmann, P. Schonholzer, C. Spiegler, helv. CMm. Acta 1995, 78, 703-714).

따라서, 본 발명의 목적을 위해. 주형(a1)은 또한 (L)-배위의 빌딩 블럭 -B-CO-와 조합하여 -A70-CO- 내지 A104-CO-로 구성되며, 빌딩 블럭 A70 내지 A104는 (D)- 또는 (L)-배위 중 어느 하나이다.

A70 내지 A104에서, R²⁰은 H 또는 저급 알킬이 바람직하며, 메틸이 가장 바람직하다. A70 내지 A104에서, R¹⁸, R¹⁹ 및 R²¹ 내지 R²⁹는 하기가 바람직하다:

- R¹⁸: 저급 알킬,

- R¹⁹: 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_pOR⁵⁵(R⁵⁵는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_pSR⁵⁶(R⁵⁶은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_pNR³³R³⁴(R³³은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R³⁴는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_pOCONR³³R⁷⁵(R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁷⁵는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-; -(CH₂)₂O(CH₂)₂-; -(CH₂)₂S(CH₂)₂-; 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_pNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁸²는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_pN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R⁶⁴는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); (CH₂)_pCOOR⁵⁷(R⁵⁷은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); (CH₂)_pCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸는 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; 및 R⁵⁹는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R^5S 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_pSO₂R⁶²(R⁶²는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 또는 (CH₂)_oC₆H₄R⁸(R⁸은 H, F, Cl, CF₃, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시임),

- R²¹: H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_oOR⁵⁵(R⁵⁵는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSR⁵⁶(R⁵⁶은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oNR³³R³⁴(R³³은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R³⁴는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oOCONR³³R⁷⁵(R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁷⁵는 저급 알킬이거나; R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁸²는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R⁶⁴는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁵⁹는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸은 H, F, Cl, CF₃, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시임),

- R²²: 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_oOR⁵⁵(R⁵⁵는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSR⁵⁶(R⁵⁶은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oNR³³R³⁴(R³³은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R³⁴는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oOCONR³³R⁷⁵(R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁷⁵는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁸²는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R⁶⁴는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁵⁹는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸은 H, F, Cl, CF, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시임),

- R²³: H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_oOR⁵⁵(R⁵⁵는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSR⁵⁶(R⁵⁶은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oNR³³R³⁴(R³³은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R³⁴는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oOCONR³³R⁷⁵(R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁷⁵는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁸²는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R⁶⁴는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 특히 선호적으로 -NR²⁰CO저급 알킬(R²⁰은 또는 저급 알킬); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁵⁹는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸은 H, F, Cl, CF₃, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시임),

- R²⁴: 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_oOR⁵⁵(R⁵⁵는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSR⁵⁶(R⁵⁶은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oNR³³R³⁴(R³³은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R³⁴는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oOCONR³³R⁷⁵(R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁷⁵는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁸²는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R⁶⁴는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 특히 선호적으로 -NR²⁰CO저급 알킬(R²⁰=H 또는 저급 알킬); - (CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸은 저급 알킬, 또는 저급 알케닐이고; R⁵⁹는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸은 H, F, Cl, CF₃, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시임),

- R²⁵: H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_mOR⁵⁵(R⁵⁵는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_mNR³³R³⁴(R³³은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R³⁴는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_mOCONR³³R⁷⁵(R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁷⁵는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_mNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁸²는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_mN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R⁶⁴는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁵⁹는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸은 H, F, Cl, CF₃, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시임),

- R²⁶: H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_mOR⁵⁵(R⁵⁵는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_mNR³³R³⁴(R³³은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R³⁴는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_mOCONR³³R⁷⁵(R³³는 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁷⁵는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_mNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁸²는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_mN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R⁶⁴는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁵⁹는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 또는 -(CH₂)_qC0₆H₄R⁸(R⁸은 H, F, Cl, CF₃, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시임),

또는 대안적으로, R²⁵ 및 R²⁶은 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-(R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임)일 수 있다.

- R²⁷: H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_oOR⁵⁵(R⁵⁵는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSR⁵⁶(R⁵⁶은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oNR³³R³⁴(R³³은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R³⁴는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oOCONR³³R⁷⁵(R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁷⁵는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁸²는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R⁶⁴는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁵⁹는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸은 H, F, Cl, CF₃, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시임),

- R²⁸: 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_oOR⁵⁵(R⁵⁵는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSR⁵⁶(R⁵⁶은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oNR³³R³⁴(R³³은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R³⁴는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R³⁴는 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oOCONR³³R⁷⁵(R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁷⁵는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁸²는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R⁶⁴는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁵⁹는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸은 H, F, Cl, CF₃, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시임),

- R²⁹: 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_oOR⁵⁵(R⁵⁵는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSR⁵⁶(R⁵⁶은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oNR³³R³⁴(R³³은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R³⁴는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oOCONR³³R⁷⁵(R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁷⁵는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R³³은 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁸²는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고; R⁶⁴는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 특히 선호적으로 -NR²⁰CO저급-알킬(R²⁰은 H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸은 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고; R⁵⁹는 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-이고; R⁵⁷은 H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰은 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²는 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸은 H, F, Cl, CF₃, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시임).

바람직하기로는, R²³, R²⁴ 및 R²⁹는 -NR²⁰-CO-저급 알킬이며, R²⁰은 H 또는 저급 알킬이다.

주형 (b) 내지 (p), 예컨대 (bl) 및 (I)에서, 각 기호의 바람직한 값은 다음과 같다:

- R¹: H 또는 저급 알킬;

- R⁸: H; F; Cl; CF₃; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_oOR⁵⁵(R⁵⁵: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oSR⁵⁶(R⁵⁶: 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oNR³³R³⁴ (R³³: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R³⁴: H 또는 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬임); -(CH₂)_oOCONR³³R⁷⁵(R³³: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁷⁵: 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_oNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R³³: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁸²: H 또는 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_oN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R⁶⁴: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷: 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁵⁹: H 또는 저급 알킬; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸: H; F; Cl; CF₃; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).

- R²⁰: H 또는 저급 알킬.

- R³⁰: H, 메틸.

- R³¹: H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_pOR⁵⁵(R⁵⁵: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_pNR³³R³⁴(R³³: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R³⁴: H 또는 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_pOCONR³³R⁷⁵(R³³: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁷⁵: 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_pNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R³³: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁸²: H 또는 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬);-(CH₂)_pN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R⁶⁴: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); (-CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁵⁹: H 또는 저급 알킬; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰: 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH₂)_rC₆H₄R⁸(R⁸: H; F; Cl; CF₃; 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시); 가장 바람직하기로는 -CH₂CONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸: H 또는 저급 알킬; R⁵⁹: 저급 알킬 또는 저급 알케닐).

- R³²: H, 메틸.

- R³³: 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_mOR⁵⁵(R⁵⁵: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_mNR³⁴R⁶³(R³⁴: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁶³: H 또는 저급 알킬; 또는 R³⁴ 및 R⁶³은 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); (CH₂)_mOCONR⁷⁵R⁸²(R⁷⁵: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁸²: H 또는 저급 알킬; 또는 R⁷⁵ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_mNR²⁰CONR⁷⁸R⁸²(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R⁷⁸: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁸²: H 또는 저급 알킬; 또는 R⁷⁸ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_mN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R⁶⁴: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁵⁹: H 또는 저급 알킬; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬).

- R³⁴: H 또는 저급 알킬.

- R³⁵: H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_mOR⁵⁵(R⁵⁵: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_mNR³³R³⁴(R³³: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R³⁴: H 또는 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_mOCONR³³R⁷⁵(R³³: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁷⁵: 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_mNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R³³: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁸²: H 또는 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_mN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R⁶⁴: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷: 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁵⁹: H 또는 저급 알킬; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬).

- R³⁶: 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 아릴-저급 알킬.

- R³⁷: H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_pOR⁵⁵(R⁵⁵: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_pNR³³R³⁴(R³³: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R³⁴: H 또는 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_pOCONR³³R⁷⁵(R³³: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁷⁵: 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_pNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R³³: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁸²: H 또는 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_pN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R⁶⁴: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷ : 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁵⁹: H 또는 저급 알킬; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰: 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸: H; F; Cl; CF₃; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).

R³⁸: H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_pOR⁵⁵(R⁵⁵: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_pNR³³R³⁴(R³³: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R³⁴: H 또는 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_pOCONR³³R⁷⁵(R³³: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁷⁵: 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R⁷⁸은 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_pNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R³³: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁸²: H 또는 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_pN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R⁶⁴: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁵⁹: H 또는 저급 알킬; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰: 저급 알킬 또는 저급 알케닐임); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸: H; F; Cl; CF₃; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).

R³⁹: H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_mOR⁵⁵(R⁵⁵: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_mN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R⁶⁴: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁵⁹: H 또는 저급 알킬; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬).

- R⁴⁰: 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 아릴-저급 알킬.

- R⁴¹: H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_pOR⁵⁵(R⁵⁵: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_pNR³³R³⁴(R³³: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R³⁴: H 또는 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_pOCONR³³R⁷⁵(R³³: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁷⁵: 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_pNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R³³: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁸²: H 또는 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_pN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R⁶⁴: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁵⁹: H; 저급 알킬; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸: H; F; Cl; CF₃; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).

- R⁴²: H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_pOR⁵⁵(R⁵⁵: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_pNR³³R³⁴(R³³: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R³⁴: H 또는 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_pOCONR³³R⁷⁵(R³³: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁷⁵: 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_pNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R³³: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁸²: H 또는 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_pN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R⁶⁴: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁵⁹: H 또는 저급 알킬; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸: H; F; Cl; CF₃; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).

- R⁴³: H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_mOR⁵⁵(R⁵⁵: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_mSR⁵⁶(R⁵⁶: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_mNR³³R³⁴(R³³: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R³⁴: H 또는 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_mOCONR³³R⁷⁵(R³³: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁷⁵: 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_mNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R³³: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁸²: H 또는 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_mN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R⁶⁴: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁵⁹: H 또는 저급 알킬; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_oPO(OR⁶⁰)₂(R⁶⁰: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oSO₂R⁶²(R⁶²: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); 또는 -(CH₂)_qC₆H₄R⁸(R⁸: H; F; Cl; CF₃; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).

R⁴⁴: 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_pOR⁵⁵(R⁵⁵: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_pSR⁵⁶(R⁵⁶: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_pNR³³R³⁴(R³³: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R³⁴: H 또는 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_pOCONR³³R⁷⁵(R³³: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁷⁵: 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R⁷⁸은 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_pNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R³³: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁸²: H 또는 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_pN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R⁶⁴: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_pCOOR⁵⁷(R⁵⁷: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_pCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁵⁹: H 또는 저급 알킬; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); 또는 -(CH₂)_oC₆H₄R⁸(R⁸: H; F; Cl; CF₃; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).

- R⁴⁵: H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_oOR⁵⁵(R⁵⁵: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oSR⁵⁶(R⁵⁶: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oNR³³R³⁴(R³³: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R³⁴: H 또는 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_sOCONR³³R⁷⁵(R³³: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁷⁵: 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_oNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R³³: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁸²: H 또는 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_oN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R⁶⁴: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁵⁹: H 또는 저급 알킬; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); 또는 -(CH₂)_sC₆H₄R⁸(R⁸: H; F; Cl; CF₃; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).

- R⁴⁶: H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_sOR⁵⁵(R⁵⁵: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_sSR⁵⁶(R⁵⁶: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_sNR³³R³⁴(R³³: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R³⁴: H 또는 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_sOCONR³³R⁷⁵(R³³: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁷⁵: 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_sNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R³³: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁸²: H 또는 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_sN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R⁶⁴: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁵⁹: H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); 또는 - (CH₂)_sC₆H₄R⁸(R⁸: H; F; Cl; CF₃; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).

- R⁴⁷: H 또는 OR⁵⁵(R⁵⁵: 저급 알킬 또는 저급 알케닐).

- R⁴⁸: H 또는 저급 알킬.

- R⁴⁹: H; 저급 알킬; -(CH₂)_oCOOR⁵⁷(R⁵⁷: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_oCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁵⁹: H 또는 저급 알킬; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); 또는 (CH₂)_sC₆H₄R⁸(R⁸: H; F; Cl; CF₃; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).

- R⁵⁰: H; 메틸.

- R⁵¹: H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_mOR⁵⁵(R⁵⁵: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_mNR³³R³⁴(R³³: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R³⁴: H 또는 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); (CH₂)_mOCONR³³R⁷⁵(R³³: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁷⁵: 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_mNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R³³: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁸²: H 또는 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_mN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R⁶⁴: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_pCOOR⁵⁷(R⁵⁷: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_pCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁵⁹: H 또는 저급 알킬; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); 또는 -(CH₂)_rC₆H₄R⁸(R⁸: H; F; Cl; CF₃; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).

- R⁵²: H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_mOR⁵⁵(R⁵⁵: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_mNR³³R³⁴(R³³: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R³⁴: H 또는 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_mOCONR³³R⁷⁵(R³³: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁷⁵: 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_mNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R³³: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁸²: H 또는 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_mN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R⁶⁴: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_pCOOR⁵⁷(R⁵⁷: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_pCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁵⁹: H 또는 저급 알킬; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); 또는 -(CH₂)_rC₆H₄R⁸(R⁸: H; F; Cl; CF₃; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).

- R⁵³: H; 저급 알킬; 저급 알케닐; -(CH₂)_mOR⁵⁵(R⁵⁵: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_mNR³³R³⁴(R³³: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R³⁴: H 또는 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R³⁴는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_mOCONR³³R⁷⁵(R³³: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁷⁵: 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R⁷⁵는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_mNR²⁰CONR³³R⁸²(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R³³: H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁸²: H 또는 저급 알킬; 또는 R³³ 및 R⁸²는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); -(CH₂)_mN(R²⁰)COR⁶⁴(R²⁰: H 또는 저급 알킬; R⁶⁴: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_pCOOR⁵⁷(R⁵⁷: 저급 알킬 또는 저급 알케닐); -(CH₂)_pCONR⁵⁸R⁵⁹(R⁵⁸: 저급 알킬 또는 저급 알케닐; R⁵⁹: H 또는 저급 알킬; 또는 R⁵⁸ 및 R⁵⁹는 함께 -(CH₂)_2-6-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)₂NR⁵⁷(CH₂)₂-를 형성하며; R⁵⁷: H 또는 저급 알킬); 또는 -(CH₂)_rC₆H₄R⁸ (R⁸: H; F; Cl; CF₃; 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 저급 알콕시).

- R⁵⁴: 저급 알킬; 저급 알케닐; 또는 아릴-저급 알킬.

가장 바람직하기로는, R¹은 H; R²⁰은 H; R³⁰은 H; R³¹은 카르복시메틸 또는 저급 알콕시카르보닐메틸; R³²는 H; R³⁵는 메틸; R³⁶은 메톡시; R³⁷은 H 및 R³⁸은 H이다.

빌딩 블럭 A70 내지 A104 중에서 하기가 바람직하다: R²²가 H인 A74, R²²가 H인 A75, A76, A77와, A78 및 A79.

주형 (a1), (a2) 및 (a3) 내부의 빌딩 블럭 -B-CO-는 L-아미노산 잔기이다. 바람직하기로는, B는 -NR²⁰CH(R⁷¹)- 및 R²가 H인 A5, R²가 H인 A8, A22, A25, A38과, A42, A47 및 A50의 거울상이성질체이다. 가장 바람직하기로는,

Ala L-알라닌

Arg L-아르기닌

Asn L-아스파라긴

Cys L-시스테인

Gln L-글루타민

Gly 글리신

His L-히스티딘

Ile L-이소루신

Leu L-루신

Lys L-라이신

Met L-메티오닌

Phe L-페닐알라닌

Pro L-프롤린

Pro(5RPhe) (2S,5R)-5-페닐피롤리딘-2-카르보사이클산

Ser L-세린

Thr L-트레오닌

Trp L-트립토판

Tyr L-타이로신

Val L-발린

Cit L-시툴린

Orn L-오르니틴

tBuA L-t-부틸알라닌

Sar 사르코신(사르코신)

t-BuG L-tert.-부틸글리신

4AmPhe L-파라-아미노페닐알라닌

3AmPhe L-메타-아미노페닐알라닌

2AmPhe L-오르쏘-아미노페닐알라닌

Phe(mC(NH₂)=NH) L-메타-아미디노페닐알라닌

Phe(pC(NH₂)=NH) L-파라-아미디노페닐알라닌

Phe(mNHC(NH₂)=NH) L-메타-구아니디노페닐알라닌

Phe(pNHC(NH₂)=NH) L-파라-구아니디노페닐알라닌

Phg L-페닐글리신

Cha L-사이클로헥실알라닌

C₄al L-3-사이클로부틸알라닌

C₅al L-3-사이클로페틸알라닌

Nle L-노르루신

2-Nal L-2-나프틸알라닌

1-Nal L-1-나프틸알라닌

4Cl-Phe L-4-클로로페닐알라닌

3Cl-Phe L-3-클로로페닐알라닌

2Cl-Phe L-2-클로로페닐알라닌

3,4Cl₂ _-Phe L-3,4-디클로로페닐알라닌

4F-Phe L-4-플루오로페닐알라닌

3F-Phe L-3 -플루오로페닐알라닌

2F-Phe L-2-플루오로페닐알라닌

Tic L-l,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복시산

Thi L-β-2-티에닐알라닌

Tza L-2-티아졸릴알라닌

Mso L-메티오닌 설폭사이드

AcLys L-N-아세틸라이신

Dpr L-2,3-디아미노프로피온산

A₂Bu L-2,4-디아미노부티르산

Dbu (S)-2,3-디아미노부티르산

Abu γ-아미노부티르산 (GABA)

Aha ε-아미노헥사노익산

Aib α-아미노이소부티르산

Y(Bzl) L-O-벤질타이로신

Bip L-바이페닐알라닌

S(Bzl) L-O-벤질세린

T(Bzl) L-O-벤질트레오닌

hCha L-호모-사이클로헥실알라닌

hCys L-호모-시스테인

hSer L-호모-세린

hArg L-호모-아르기닌

hPhe L-호모-페닐알라닌

Bpa L-4-벤조일페닐알라닌

Pip L-피콜릭산

OctG L-옥틸글리신

MePhe L-N-메틸페닐알라닌

MeNle L-N-메틸노르루신

MeAla L-N-메틸알라닌

MeIle L-N-메틸이소루신

MeVal L-N-메틸발린

MeLeu L-N-메틸루신

또한, 가장 바람직하게는 B는 (L)-배위의 타입 A8" 기이다:

상기에서,

R²⁰은 H 또는 저급 알킬이고,

R⁶⁴는 알킬; 알케닐; -[(CH₂)_u-X]_t-CH₃(X는 -O-; -NR²⁰- 또는 -S-이고, u는 1-3이고 t는 1-6임); 아릴; 아릴-저급 알킬; 또는 헤테로아릴-저급 알킬이며, 특히, R⁶⁴가 n-헥실(A8"-21); n-헵틸(A8"-22); 4-(페닐)벤질(A8"-23); 디페닐메틸(A8"-24); 3-아미노-프로필(A8"-25); 5-아미노-펜틸(A8"-26); 메틸(A8"-27); 에틸(A8"-28); 이소프로필(A8"-29); 이소부틸(A8"-30); n-프로필(A8"-31); 사이클로헥실(A8"-32); 사이클로헥실메틸(A8"-33); n-부틸(A8"-34); 페닐(A8"-35); 벤질(A8"-36); (3-인돌릴)메틸(A8"-37); 2-(3-인돌릴)에틸(A8"-38); (4-페닐)페닐(A8"-39); n-노닐(A8"- 40); CH₃-OCH₂CH₂-OCH₂-(A8"-41) 및 CH₃-(OCH₂CH₂)₂-OCH₂-(A8"-42)이다.

본원에 개시된 β-헤어핀 모방체의 펩티드 체인 Z는 하기 군들 중 일군에 속하는 아미노산 잔기로 일반적으로 정의된다:

- C 기: -NR²⁰CH(R⁷²)CO-; "소수성: 소형 내지 중간 크기"

- D 기: -NR²⁰CH(R⁷³)CO-; "소수성: 큰 방향족 또는 헤테로방향족"

- E 기: -NR²⁰CH(R⁷⁴)CO-; "극성-양이온성(polar-cationic)" 및 "유레아 유래"

- F 기: -NR²⁰CH(R⁸⁴)CO-; "극성-비하전된 또는 음이온성"

- H 기: -NR²⁰-CH(CO-)-(CH₂)_4-7-CH(CO-)-NR²⁰-;

-NR²⁰-CH(CO-)-(CH₂)_pSS(CH₂)_p-CH(CO-)-NR²⁰-;

-NR²⁰-CH(CO-)-(-(CH₂)_pNR²⁰CO(CH₂)_p-CH(CO-)-NR²⁰-; 및

-NR²⁰-CH(CO-M-(CH₂)_pNR²⁰CONR²⁰(CH₂)_p-CH(CO-)-NR²⁰-;

"가닥간 연결(nterstrand linkage)"

더욱이, 체인 Z의 아미노산 잔기는 A 및 B가 상기 정의한 바와 같은 식 -A-CO- 또는 식 -B-CO-일 수 있다. 마지막으로, Gly는 체인 Z의 아미노산 잔기일 수 있으며, Pro 및 Pro(4-NHCOPhe)도 체인 Z의 아미노산 잔기일 수 있으나, 단 식 중에서 가닥간 연결(H)이 가능한 위치는 제외로 한다.

C 기는 치환체 R⁷²에 대한 일반적인 정의에 따른, 중형 내지 소형의 소수성 측쇄기를 갖는 아미노산 잔기를 포함한다. 소수성 잔기는 생리학적 pH에서 전하를 띄지 않으며, 수용액에서 반발되어지는 아미노산 측쇄를 의미한다. 나아가, 이들 측쇄는 일반적으로 수소결합의 공여기, 예컨대 (비제한적으로) 1차 아미드, 2차 아미드, 1차 아민, 2차 아민, 및 그의 상응하는 양성자화 염(protonated salt), 티올, 알코올, 포스포네이트, 포스페이트, 유레아 및 티오유레아를 포함하지 않는다. 그러나, 이들은 에테르, 티오에테르, 에스테르, 3차 아미드, 알킬- 또는 아릴 포스포네이트 및 포스페이트, 또는 3차 아민과 같은 수소결합의 수용기는 포함할 수도 있다. 유전자에 의해 코딩되는 소형 내지 중형의 아미노산으로는 알라닌, 이소루신, 루신, 메티오닌 및 발린이 있다.

D 기는 치환체 R⁷³에 대한 일반적인 정의에 따른, 방향족 및 헤테로방향족 측쇄기를 갖는 아미노산 잔기를 포함한다. 방향족 아미노산 잔기는 접합된 π-전자 시스템(방향족 기)를 갖는 1개 이상의 고리를 포함하는 측쇄를 갖는 소수성 아미노산을 의미한다. 또한, 이는 (비제한적으로) 1차 및 2차 아미드, 1차 및 2차 아민, 및 그의 상응하는 양성자화 염, 티올, 알코올, 포스포네이트, 포스페이트, 유레아 또는 티오유레아와 같은 수소결합 공여기, 및 (비제한적으로) 에테르, 티오에테르, 에스테르, 3차 아미드, 알킬- 또는 아릴 포스포네이트 및 포스페이트, 또는 3차 아민과 같은 수소결합 수용기를 포함할 수 있다. 유전자에 의해 코딩되는 방향족 아미노산은 페닐알라닌 및 타이로신을 포함한다.

헤테로방향족 아미노산 잔기는 치환체 R⁷⁷에 대한 일반적인 정의에 따른, (비제한적으로) O, S 및 N과 같은 1개 이상의 헤테로원자를 병합하는 접합된 π-시스템을 갖는 1개 이상의 고리가 포함하는 측쇄를 갖는 소수성 아미노산을 의미한다. 또한, 이러한 잔기는 (비제한적으로) 1차 및 2차 아미드, 1차 및 2차 아민 및 그의 상응하는 양성자화 염, 티올, 알코올, 포스포네이트, 포스페이트, 유레아 또는 티오유레아와 같은 수소결합 공여기, 및 (비제한적으로) 에테르, 티오에테르, 에스테르, 3차 아미드, 알킬- 또는 아릴 포스포네이트 및 포스페이트, 또는 3차 아민과 같은 수소결합 수용기를 포함할 수 있다. 유전자에 의해 코딩되는 헤테로방향족 아미노산은 트립토판 및 히스티딘을 포함한다.

E 기는 치환체 R⁷⁴에 대한 일반적인 정의에 따른, 극성-양이온성, 아실아미노- 및 유레아 유래 잔기를 갖는 측쇄를 포함하는 아미노산을 포함한다. 극성-양이온성은 생리학적 pH에서 양성자화되는 염기성 측쇄를 의미한다. 유전자에 의해 코딩되는 극성-양이온성 아미노산은 아르기닌, 라이신 및 히스티딘을 포함한다. 시트룰린은 유레아 유래의 아미노산 잔기의 예이다.

F 기는 치환체 R⁸⁴에 대한 일반적인 정의에 따른, 극성-비하전된 또는 음이온성 잔기를 갖는 측쇄 함유 아미노산을 포함한다. 극성-비하전된 또는 음이온성 잔기는 생리학적 pH(카르복시산 포함)에서 각각 음이온이며 하전되지 않으며, 수용액에서 반발되지 않는 친수성 측쇄를 의미한다. 이러한 측쇄는 전형적으로 (비제한적으로) 1차 및 2차 아미드, 카르복시산 및 에스테르, 1차 및 2차 아민, 티올, 알코올, 포스포네이트, 포스페이트, 유레아 또는 티오유레아와 같은 수소결합 공여기를 포함한다. 이들 기들은 물 분자와 수소결합 네트워크를 형성할 수 있다. 또한, 이들은 (비제한적으로) 에테르, 티오에테르, 에스테르, 3차 아미드, 카르복시산 및 카르복실레이트, 알킬- 또는 아릴 포스포네이트 및 포스페이트, 또는 3차 아민과 같은 수소결합 수용기를 포함할 수도 있다. 유전자에 의해 코딩되는 극성-비하전된 아미노산으로는, 아스파라긴, 시스테인, 글루타민, 세린 및 트레오닌이 있으며, 또한 아스파르트산 및 글루탐산이 있다.

H 기는 β-가닥 부위의 마주보는 위치에서 가닥간 연결을 형성할 수 있는 바람직하기로는 (L)-아미노산의 측쇄를 포함한다. 가장 널리 알려져 있는 연결은 β-가닥의 마주보는 부위에 위치한 시스테인 및 호모-시스테인에 의해 형성되는 이황화 결합이다. 하기의 문헌에 기술된 것을 포함하여, 이황화 결합을 형성하는 다양한 방법들이 공지되어 있다: J. P. Tam et al. Synthesis 1979, 955-957; Stewart et al. , Solid Phase Peptide Synthesis, 2d Ed., Pierce Chemical Company, III., 1984; Ahmed et al. J. Biol. Chem. 1975, 250, 8477-8482; 및 Pennington et al., Peptides, pages 164-166, Giralt and Andreu, Eds., ESCOM Leiden, The Netherlands, 1990가 있다. 본 발명의 범위에서 가장 이롭기로는, 시스테인에 대한 아세트아미도메틸(Acm)-보호기를 이용하여 이황화 결합을 만들 수 있다. 잘 확립된 가닥간 연결은 아미드 결합 형성 방법에 의해 오르니틴 및 라이신 각각을 마주보는 β-가닥 부위에 위치한 글루탐산 및 아스프라트산 잔기와 연결하는 것을 포함한다. 오르니틴 및 라이신의 측쇄 아미노기에 대한 바람직한 보호기는 알릴옥시카르보닐(ALLOC)이고, 아스파르트산과 글루탐산의 경우에는 알릴에스테르이다. 마지막으로, 마주보는 β-가닥 부위에 위치한 라이신 및 오르니틴의 아미노기를 N,N-카르보닐이미다졸과 같은 반응 시약과 연결시켜, 사이클 유레아를 형성함.으로써, 가닥간 연결을 확립할 수 잇다.

전술한 바와 같이, 가닥간 연결 위치는 함께 연결되는 P2 및 10이다. 이러한 가닥간 연결은 β-헤어핀 구조를 안정화시키는 것으로 알려져 있어, 따라서 β-헤어핀 모방체의 설계에 있어 중요한 구조 요소를 구성한다.

체인 Z에서 가장 바람직한 아미노산 잔기는 천연 α-아미노산으로부터 유래된 것이다. 이하, 본 발명의 목적에 적합한 아미노산 또는 잔기 리스트를 표시하며, 기호는 일반적으로 사용되는 일상적인 실무에 해당된다:

3문자 코드 1문자 코드

Ala L-알라닌 A

Arg L-아르기닌 R

Asn L-아스파라긴 N

Asp L-아스파르트산 D

Cys L-시스테인 C

Glu L-글루탐산 E

Gln L-글루타민 Q

Gly 글리신 G

His L-히스티딘 H

Ile L-이소루신 I

Leu L-루신 L

Lys L-라이신 K

Met L-메티오닌 M

Phe L-페닐알라닌 F

Pro L-프롤린 P

^DPro D-프롤린 ^DP

Ser L-세린 S

Thr L-트레오닌 T

Trp L-트립토판 W

Tyr L-타이로신 Y

Val L-발린 V

본 발명의 목적에 적합한 그외 α-아미노산 또는 잔기로는 하기를 포함한다:

Cit L-시트룰린

Orn L-오르니틴

tBuA L-t-부틸알라닌

Sar 사르코신

Pen L-페니실아민

t-BuG L-tert.-부틸글리신

4AmPhe L-파라-아미노페닐알라닌

3AmPhe L-메타-아미노페닐알라닌

2AmPhe L-오르쏘-아미노페닐알라닌

Phe(mC(NH₂)=NH) L-메타-아미디노페닐알라닌

Phe(pC(NH₂)=NH) L-파라-아미디노페닐알라닌

Phe(mNHC (NH₂)=NH) L-메타-구아니디노페닐알라닌

Phe(pNHC (NH₂)=NH) L-파라-구아니디노페닐알라닌

Phg L-페닐글리신

Cha L-사이클로헥실알라닌

C₄al L-3-사이클로부틸알라닌

C₅al L-3-사이클로펜틸알라닌

Nle L-노르루신

2-Nal L-2-나프틸알라닌

1-Nal L-1-나프틸알라닌

4Cl-Phe L-4-클로로페닐알라닌

3Cl-Phe L-3-클로로페닐알라닌

2Cl-Phe L-2-클로로페닐알라닌

3,4C1₂-Phe L-3 ,4-디클로로페닐알라닌

4F-Phe L-4-플루오로페닐알라닌

3F-Phe L-3-플루오로페닐알라닌

2F-Phe L-2-플루오로페닐알라닌

Tic l,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복시산

Thi L-β-2-티에닐알라닌

Tza L-2-티아졸릴알라닌

Mso L-메티오닌 설폭사이드

AcLys N-아세틸라이신

Dpr 2,3-디아미노프로피온산

A₂Bu 2,4-디아미노부티르산

Dbu (S)-2,3-디아미노부티르산

Abu γ-아미노부티르산 (GABA)

Aha ε-아미노헥사노익산

Aib α-아미노이소부티르산

Y(Bzl) L-O-벤질타이로신

Bip L-(4-페닐)페닐알라닌

S(Bzl) L-O-벤질세린

T(Bzl) L-O-벤질트레오닌

hCha L-호모-사이클로헥실알라닌

hCys L-호모-시스테인

hSer L-호모-세린

hArg L-호모-아르기닌

hPhe L-호모-페닐알라닌

Bpa L-4-벤조일페닐알라닌

4-AmPyrr1 (2S,4S)-4-아미노-피롤리딘-L-카르복시산

4-AmPyrr2 (2S,4R)-4-아미노-피롤리딘-L-카르복시산

4-PhePyrr1 (2S,5R)-4-페닐-피롤리딘-L-카르복시산

4-PhePyrr2 (2S,5S)-4-페닐-피롤리딘-L-카르복시산

5-PhePyrr1 (2S,5R)-5-페닐-피롤리딘-L-카르복시산

5-PhePyrr2 (2S,5S)-5-페닐-피롤리딘-L-카르복시산

Pro(4-OH)1 (4S)-L-하이드록시프롤린

Pro(4-OH)2 (4R)-L-하이드록시프롤린

Pip L-피콜릭산

^DPip D-피콜릭산

OctG L-옥틸글리신

NGly N-메틸글리신

MePhe L-N-메틸페닐알라닌

MeNle L-N-메틸노르루신

MeAla L-N-메틸알라닌

MeIle L-N-메틸이소루신

MeVal L-N-메틸발린

MeLeu L-N-메틸루신

DimK L-(N',N'-디메틸)-라이신

Lpzp L-피페라진산

Dpzp D-피페라진산

Isorn L-(N',N'-디이소부틸)-오르니틴

PipAla L-2-(4'-피페리디닐)-알라닌

PirrAla L-2-(3'-피롤리디닐)-알라닌

Ampc 4-아미노-피페리딘-4-카르복시산

NMeR L-N-메틸아르기닌

NMeK L-N-메틸라이신

NMePhe L-N-메틸페닐알라닌

IPegK L-2-아미노-6-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)에톡시]

아세틸아미노} -헥사노익산

SPegK L-2-아미노-6-[2-(2메톡시-에톡시)-아세틸아미노]-

헥사노익산

Dab L-2,4-디아미노-부티르산

IPegDab L-2-아미노-4{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-

아세틸아미노} -부티르산

SPegDab L-2-아미노-4[2-(2-메톡시-에톡시)-아세틸아미노]

부티르산

4-PyrAla L-2-(4'P피리딜)-알라닌

OrnPyr L-2-아미노-5-[(2'카르보닐피라진)]아미노-

펜타노익산

BnG N-벤질글리신

AlIoT Allo-트레오닌

Pro(4NHCOPhe) (2S)-4-벤즈아미디노-피롤리딘-2-카르복시산

Aoc 2-(S)-아미노옥타노익산

C 기에 대하여 특히 바람직한 잔기는 다음과 같다:

Ala L-알라닌

Ile L-이소루신

Leu L-루신

Met L-메티오닌

Val L-발린

tBuA L-t-부틸알라닌

t-BuG L-tert.-부틸글리신

Cha L-사이클로헥실알라닌

C₄al L-3-사이클로부틸알라닌

C₅al L-3-사이클로펜틸알라닌

Nle L-노르루신

hCha L-호모-사이클로헥실알라닌

OctG L-옥틸글리신

MePhe L-N-메틸페닐알라닌

MeNle L-N-메틸노르루신

MeAla L-N-메틸알라닌

MeIle L-N-메틸이소루신

MeVal L-N-메틸발린

MeLeu L-N-메틸루신

Aoc 2-(S)-아미노옥타노익산

D 기에 대하여 특히 바람직한 잔기는 다음과 같다:

His L-히스티딘

Phe L-페닐알라닌

Trp L-트립토판

Tyr L-타이로신

Phg L-페닐글리신

2-Nal L-2-나프틸알라닌

1-Nal L-1-나프틸알라닌

4Cl-Phe L-4-클로로페닐알라닌

3Cl-Phe L-3-클로로페닐알라닌

2Cl-Phe L-2-클로로페닐알라닌

3,4C1₂-Phe L-3,4-디클로로페닐알라닌

4F-Phe L-4-플루오로페닐알라닌

3F-Phe L-3-플루오로페닐알라닌

2F-Phe L-2-플루오로페닐알라닌

Thi L-β-2-티에닐알라닌

Tza L-2-티아졸릴알라닌

Y(Bzl) L-O-벤질타이로신

Bip L-바이페닐알라닌

S(Bzl) L-O-벤질세린

T(Bzl) L-O-벤질트레오닌

hPhe L-호모-페닐알라닌

Bpa L-4-벤조일페닐알라닌

PirrAla L-2-(3'-피롤리디닐)-알라닌

NMePhe L-N-메틸페닐알라닌

4-PyrAla L-2-(4'피리딜)-알라닌

E 기에 대하여 특히 바람직한 잔기는 다음과 같다:

Arg L-아르기닌

Lys L-라이신

Orn L-오르니틴

Dpr L-2,3-디아미노프로피온산

A₂Bu L-2,4-디아미노부티르산

Dbu (S)-2,3-디아미노부티르산

Phe(pNH₂) L-파라-아미노페닐알라닌

Phe(mNH₂) L-메타-아미노페닐알라닌

Phe(oNH₂) L-오르쏘-아미노페닐알라닌

hArg L-호모-아르기닌

Phe(mC(NH₂)=NH) L-메타-아미디노페닐알라닌

Phe(pC(NH₂)=NH) L-파라-아미디노페닐알라닌

Phe(mNHC (NH₂)=NH) L-메타-구아니디노페닐알라닌

Phe(pNHC (NH₂)=NH) L-파라-구아니디노페닐알라닌

DimK L-(N',N'디메틸)-라이신

Isorn L-(N',N'-디이소부틸)-오르니틴

NMeR L-N-메틸아르기닌

NMeK L-N-메틸라이신

IPegK L-2-아미노-6-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)에톡시]

아세틸아미노}-헥사노익산

SPegK L-2-아미노-6-[2-(2메톡시-에톡시)-아세틸아미노]- 헥사노익산

Dab L-2,4-디아미노-부티르산

IPegDab L-2-아미노-4{ 2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]아세

틸아미노}-부티르산

SPegDab L-2-아미노-4[2-(2-메톡시-에톡시)-아세틸아미노]부 티르산

OrnPyr L-2-아미노-5-[(2'카르보닐피라진)]아미노-펜타노익

PipAla L-2-(4'-피페리디닐)-알라닌

F 기에 대하여 특히 바람직한 잔기는 다음과 같다:

Asn L-아스파라긴

Asp L-아스파르트산

Cys L-시스테인

Gln L-글루타민

Glu L-글루탐산

Ser L-세린

Thr L-트레오닌

AlloThr AlIo 트레오닌

Cit L-시트룰린

Pen L-페니실아민

AcLys L-N^ε아세틸라이신

hCys L-호모-시스테인

hSer L-호모-세린

일반적으로, 본 발명에 따른 β-헤어핀 모방체내 펩티드 체인 Z는 11개의 아미노산 잔기를 포함하다. 체인 Z에서 위치 P1 내지 P11의 각 아미노산 잔기는 명백하게 하기와 같이 정의된다: P1은 체인 Z에서 첫번째 아미노산으로, 이들은 그 N-말단이 주형 (b)-(p)의 C 말단 또는 주형 (a1)의 -B-CO- 기, 또는 주형 (a2)의 -A-CO-기, 또는 주형(a3)의 C-말단을 형성하는 -B-CO- 기에 커플링되며, P11은 체인 Z에서 마지막 아미노산으로, 체인의 C 말단이 주형 (b)-(p)의 N 말단, 또는 주형 (a1)의 -A-CO- 기, 또는 주형 (a2)의 -B-CO- 기, 또는 주형(a3)의 N-말단을 형성하는 B-CO-기와 커플링되어 있다. P1 내지 P11의 각 위치는, 바람직하기로는, 하기에 기재한 바와 같이, 상술한 타입 C, D, E, F, H 중 하나에 속하는 아미노산 잔기를 포함하거나, 또는 식 -A-CO- 또는 식 -B-CO-이거나, 또는 Gly, Pro 또는 Pro(4NHCOPhe)을 포함할 것이다:

일반적으로, 체인 Z에서 P1 내지 P11의 α-아미노산 잔기는 바람직하기로는:

- P1: C 타입 또는 D 타입 또는 E 타입 또는 F 타입;

- P2: E 타입 또는 F 타입 또는 C 타입;

- P3: C 타입, F 타입 또는 잔기는 Gly임;

- P4: C 타입 또는 E 타입 또는 F 타입 또는 잔기는 Gly 또는 Pro임;

- P5: E 타입 또는 F 타입 또는 잔기는 Gly 또는 Pro임;

- P6: C 타입 또는 D 타입 또는 F 타입 또는 잔기는 Gly 또는 Pro임;

- P7: F 타입 또는 식 -A-CO- 또는 잔기는 Gly 또는 Pro임;

- P8: D 타입 또는 C 타입 또는 식 -A-CO 또는 잔기는 Gly, Pro 또는 Pro(4NHCOPhe)임;

- P9: C 타입 또는 D 타입 또는 E 타입 또는 F 타입;

- P1O: F 타입 또는 C 타입 또는 E 타입;

- P11: E 타입 또는 F 타입 또는 C 타입 또는 D 타입; 또는

P2 및 P1O은 함께 H 타입의 기를 형성하며,

단, 주형이 ^DPro-^LPro인 경우, P1 내지 P11 위치의 아미노산은 하기가 아니다:

- P1: Arg

- P2: 이황화 결합에 의해 P10 위치와 연결된 Cys

- P3: Thr

- P4: Lys

- P5: Ser

- P6: Ile

- P7: Pro

- P8: Pro

- P9: Ile

- P1O 이황화 결합에 의해 P10위치와 연결된 Cys; 및

- P11: Phe.

1번에서 11번 위치의 α-아미노산 잔기는 가장 바람직하기로는 다음과 같다:

- P1: Nle, Ile, Aoc, hLeu, Chg, OctG, hPhe, 4AmPhe, Cha, Phe, Tyr, 2Cl-Phe, Trp, 1-Nal, Leu, Cha 또는 Arg;

- P2: Cys, Glu, Nle, Thr 또는 Gln;

- P3: Thr, Ala 또는 Abu;

- P4: Lys, Nle, Ala, Abu 또는 Thr;

- P5: Ser, AlloThr 또는 Dpr;

- P6: Ile, c5al, Leu, Nle, Aoc, OctG, Cha, hLeu, hPhe, Chg, t-BuA, Glu, 또는 Asp;

- P7: Pro;

- P8: Pro, Ala 또는 Pro(4NHCOPhe);

- P9: Tyr, Phe, Ile, Nle, Cha, Gln, Arg, Lys, His, Thr 또는 Ala;

- P1O: Cys, Arg, Nle, Gln, Lys, Met, Thr 또는 Ser;

- P11: Tyr, Gln, Arg, Ser, Nle, 2-Nal, 2Cl-Phe, Cha, Phg, Tyr, Phe, Asp, Asn 또는 Thr; 및

- P2 및 P1O에 Cys가 존재하는 경우 이황화 결합을 형성할 수 있음.

카텝신 G 저해제의 경우 체인 Z의 1번에서 11번 위치의 α-아미노산 잔기는 바람직하기로는 하기와 같다:

- P1: C 타입 또는 D 타입 또는 E 타입;

- P2: F 타입 또는 C 타입;

- P3: F 타입;

- P4: C 타입 또는 E 타입;

- P5: E 타입 또는 F 타입;

- P6: F 타입;

- P7: F 타입 또는 식 -A-CO- 또는 잔기 Gly 또는 Pro;

- P8: C 타입 또는 식 -A-CO- 또는 잔기 Gly, Pro 또는 Pro(4NHCOPhe);

- P9: C 타입 또는 D 타입 또는 F 타입;

- P1O: F 타입 또는 C 타입 또는 E 타입;

- P11: E 타입 또는 D 타입 또는 F 타입; 또는

- P2 및 P10은 함께 H 타입의 기를 형성함.

카텝신 G 저해제의 경우 체인 Z의 1번에서 11번 위치의 α-아미노산 잔기는 가장 바람직하기로는 하기와 같다:

- P1: Phe, hPhe, 4AmPhe, Nle, Chg, Ile, Tyr, Arg, Trp, 2Cl-Phe, Arg, 1-Nal 또는 Cha;

- P2: Cys, Glu 또는 Nle;

- P3: Thr;

- P4: Lys 또는 Nle;

- P5: Ser, AlloThr 또는 Dpr;

- P6: Asp 또는 Glu;

- P7: Pro;

- P8: Pro;

- P9: Ile, Nle, Cha, Gln, Tyr 또는 Ala;

- P1O: Cys, Arg 또는 Nle;

- P11: Thr, Asp, Ser, Tyr, Phe, Asn 또는 Arg; 및

P2 및 P1O에 Cys가 존재하는 경우 이황화 결합을 형성할 수 있음.

엘라스타제 저해제의 경우, 체인 Z에서 1번에서 11번 위치의 α-아미노산은 하기가 바람직하다:

- P1: C 타입 또는 D 타입;

- P2: F 타입;

- P3: F 타입 또는 C 타입;

- P4: C 타입 또는 F 타입;

- P5: F 타입;

- P6: C 타입;

- P7 : 식 -A-CO- 또는 잔기 Gly 또는 Pro;

- P8: 식 -A-CO 또는 잔기 Gly, Pro 또는 Pro(4NHCOPhe);

- P9: D 타입 또는 F 타입 또는 C 타입;

- P1O: F 타입 또는 C 타입 또는 E 타입;

- P11 : E 타입 또는 F 타입 또는 D 타입; 또는

- P2 및 P10은 함께 H 타입의 기를 형성함.

엘라스타제 저해제의 경우, 1번에서 11번 위치의 α-아미노산은 하기가 가장 바람직하다:

- P1: Ile, Nle, Aoc, hLeu, Chg, OctG 또는 hPhe;

- P2: Cys, Glu, Thr 또는 Gln;

- P3: Thr, Ala 또는 Abu;

- P4: Ala, Thr 또는 Abu;

- P5: Ser;

- P6: OctG, Ile, Cha, Leu, c5al, Nle, Aoc, Chg, tBuA 또는 hLeu;

- P7: Pro;

- P8: Pro 또는 Pro(4NHCOPhe);

- P9: Gln, Tyr, ILe 또는 Phe;

- P1O: Cys, Lys, Gln, Thr, Met 또는 Arg;

- P11: Tyr, Ser, Arg, Gln, Nle, 2-Nal, 2Cl-Phe, Phe, Cha 또는 Phg; 및

트립타제 저해제의 경우, 체인 Z의 1번에서 11번 위치의 α-아미노산은 하기인 것이 바람직하다:

- P1: C 타입 또는 D 타입 또는 E 타입;

- P2: F 타입;

- P3: F 타입;

- P4: E 타입;

- P5: F 타입;

- P6: C 타입 또는 D 타입;

- P7: F 타입 또는 식 -A-CO- 또는 잔기 Gly 또는 Pro;

- P8: C 타입 또는 식 -A-CO- 또는 잔기 Gly 또는 Pro;

- P9: C 타입 또는 E 타입 또는 F 타입;

- P1O: F 타입;

- P11: E 타입 또는 D 타입; 또는

- P2 및 P10은 함께 H 타입의 기를 형성함.;

단, 주형이 ^DPro-^LPro인 경우, P!에서 P11 위치의 아미노산 잔기는 하기 이외의 잔기이다:

- P1: Arg

- P2: 이황화 결합에 의해 P10 위치와 연결된 Cys

- P3: Thr

- P4: Lys

- P5: Ser

- P6: Ile

- P7: Pro

- P8: Pro

- P9: Ile

- P1O: 이황화 결합에 의해 P2위치와 연결된 Cys; 및

- P11: Phe.

트립타제 저해제의 경우, 체인 Z의 1번에서 11번 위치의 α-아미노산은 하기인 것이 가장 바람직하다:

- P1: Cha, Tyr 또는 Trp

- P2: Cys

- P3: Thr

- P4: Lys

- P5: Ser

- P6: Leu

- P7: Pro

- P8: Pro

- P9: Lys

- P1O: Cys

- P11: Arg; 및

- P2 및 P1O에 존재하는 Cys가 이황화 결합을 형성할 수 있음.

본 발명의 특히 바람직한 β-펩티드모방체는 카텝신 G 저해제로서 실시예 5, 19, 20, 22, 23, 38, 39, 40 및 75를 포함하며, 엘라스타제 저해제로서 실시예 91, 121, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 177 및 178을 포함하며, 트립타제 저해제로서 193, 194 및 195를 포함한다.

본 발명의 방법은 상기 식 I의 주형-고정된 β-헤어핀 구조의 펩티드모방체의 라이브러리를 산출하기 위해 병렬 어레이 합성으로서 유리하게 실시될 수 있다. 이러한 병렬 합성은 다수개(정상적으로는 24 -192, 전형적으로는 96)의 식 I의 화합물의 어레이를 고수율로 그리고 피정된 순도(defined purity)로 수득하는 것을 가능하게 하며, 이량체 및 다량체 부산물의 형성을 최소화한다. 따라서, 관능화된 고상 지지체(즉, 고상 지지체 + 링커 분자), 주형 및 환화 부위의 적절한 선택이 매우 중요한 역할을 한다.

관능화된 고상 지지체는 바람직하기로는 1-5 %의 디비닐벤젠으로 가교된 폴리스티렌; 폴리에틸렌글리콜 스페이서(Tentagel^R)로 코팅된 폴리스티렌; 및 폴리아크릴아미드 수지로부터 용이하게 유래된다(또한, Obrecht, D.; Villalgordo, J. -M, "Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries", Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol. 17, Pergamon, Elsevier Science, 1998 참조).

고상 지지체는 링커, 즉, 한 말단에는 상기 고상 지지체의 부착을 위한 고정기 및 다른 말단에는 후속적 화학 변형 및 절단 절차를 위하여 사용되는 선택적으로 절단가능한 관능기를 포함하는 이관능화 스페이서 분자를 사용하여 관능화된다. 본 발명의 목적을 위해, 두 가지 유형의 링커가 사용된다:

타입 1 링커는 산성 조건하에서 아미드기를 방출하도록 되어 있다(Rink H, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3783-3790). 이러한 종류의 링커는 아미노산의 카르복시기의 아미드를 형성하며, 이러한 링커 구조에 의해 관능화된 수지의 예로는, 4-[(((2,4-디메톡시페닐)Fmoc-아미노메틸)페녹시아세트아미도)아미노메틸]PS 수지, 4-[(((2,4-디메톡시페닐)Fmoc-아미노메틸)페녹시아세트아미도)아미노메틸]-4-메틸벤즈하이드릴아민 PS 수지(Rink amide MBHA PS Resin), 및 4-[(((2,4-디메톡시페닐)Fmoc-아미노메틸)페녹시아세트아미도)아미노메틸]벤즈하이드릴아민 PS-수지(Rink amide BHA PS resin)를 포함한다. 바람직하기로는, 상기 지지체는 가장 바람직하기로는 1-5% 디비닐벤젠으로 가교되고 4-(((2,4-디메톡시페닐)Fmoc-아미노메틸)페녹시아세트아미도) 링커에 의해 관능화된 폴리스티렌으로부터 파생된다.

타입 2 링커는 산성 조건하에서 카르복시기를 궁극적으로 방출하도록 되어 있다. 이러한 종류의 링커는 아미노산의 카르복시기와 산-불안정성(acid-labile) 에스테르, 일반적으로 산-불안정성 벤질, 벤즈하이드릴 및 트리틸 에스테르를 형성하며, 이러한 링커 구조의 예로는 2-메톡시-4-하이드록시메틸페녹시(Sasrin^R linker), 4-(2,4-디메톡시페닐-하이드록시메틸)페녹시(Rink linker), 4-(4-하이드록시메틸-3-메톡시페녹시)부티르산(HMPB linker), 트리틸 및 2-클로로트리틸을 포함한다. 바람직하기로는, 상기 지지체는 가장 바람직하기로는 1-5% 디비닐벤젠으로 가교되고 2-클로로트리틸 링커에 의해 관능화된 폴리스티렌으로부터 파생된다.

병렬 어레이 합성으로서 수행되는 경우, 본 발명의 방법을 후술된 바와 같이 유용하게 수행할 수 있지만, 식 I의 화합물 하나를 합성하는 것이 바람직한 경우에 이러한 방법을 변형시키는 방법은 당업자들에게 즉각적으로 명확할 것이다.

병렬 방법에 의해 합성될 화합물의 총 갯수와 동일한 수의 반응용기(정상적으로는 24-192, 전형적으로는 96)에, 바람직하기로는 1-3%의 디비닐벤젠으로 가교된 폴리스티렌 또는 Tentagel 수지 유래의 적절하게 관능화된 고상 지지체 25-1000 mg, 바람직하기로는 100 mg을 넣었다.

사용되는 용매는 수지를 팽윤시킬 수 있어야 하며, 디클로로메탄(DCM), 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈(NMP), 디옥산, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란(THF), 에탄올(EtOH), 트리플루오로에탄올(TFE), 이소프로필알코올 등을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 하나 이상의 성분으로서 극성 용매를 포함하는 용매 혼합물(예, 20% TFE/DCM, 35% THF/NMP)이 수지에 결합된 펩티드 체인의 높은 반응성 및 용매화를 확보하는데 유리하다(Fields, G. B., Fields, C. G., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4202-4207).

측쇄(들)의 관능기를 보호하는 산-불안정성 기에는 영향을 미치지 않으면서, 온화한 산성 조건하에서 C-말단의 카르복시산기를 방출하는 다양한 링커가 개발됨에 따라, 보호된 펩티드 단편 합성에 있어 상당한 진전이 이루어졌다. 2-메톡시-4-하이드록시벤질알코올-유래 링커(Sasrin^R 링커, Mergler et al., Tetrahedron Lett. 1988, 29 4005-4008)는 묽은 트리플루오로아세트산(0.5-1% TFA, DCM 중에)에서 절단가능하며, 펩티드를 합성하는 동안에 Fmoc 탈보호 조건에서 안정적이며, Boc/tBu-계 부가적인 보호기가 이러한 보호 반응과 혼용가능하다. 본 발명의 방법에 적합한 다른 링커로는 펩티드 제거시 DCM 중의 10% 아세트산 또는 DCM 중의 0.2% 트리플루오로아세트산을 필요로하는, 초산(super acid)에 불안정한 4-(2,4-디메톡시페닐-하이드록시메틸)-페녹시 링커(Rink linker, Rink, H. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787-3790); 1% TFA/DCM으로 절단되어 모든 산에 불안정한 측쇄 보호기를 포함하는 펩티드 단편을 제조하는 4-(4-하이드록시메틸-3-메톡시페녹시)부티르산-유래 링커(HMPB-링커, Florsheimer & Riniker, Peptides 1991, 1990 131); 및 빙초산/트리플루오로에탄올/DCM(1:2:7)을 30분간 이용하여 펩티드 탈착을 가능하게 하는 2-클로로트리틸클로라이드 링커(Barlos et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946)가 있다.

아미노산 및 각각의 잔기에 대한 적합한 보호기는 예를 들면 하기와 같다:

- 아미노기의 경우(예컨대 라이신의 측쇄에서 존재하는 바와 같이)

Cbz 벤질옥시카르보닐

Boc tert.-부틸옥시카르보닐

Fmoc 9-플루오레닐메톡시카르보닐

Alloc 알릴옥시카르보닐

Teoc 트리메틸실릴에톡시카르보닐

Tec 트리클로로에톡시카르보닐

Nps o-니트로페닐설포닐;

Trt 트리페니메틸 또는 트리틸

- 알코올 성분과 함께 에스테르로의 변환에 의한 카르복시기의 경우(예컨대 아스파르트산 및 글루탐산의 측쇄에서 존재하는 바와 같이)

tBu tert.-부틸

Bn 벤질

Me 메틸

Ph 페닐

Pac 페낙실

알릴

Tse 트리메틸실릴에틸

Tce 트리클로로에틸;

- 구아니디노 기의 경우(예컨대 아르기닌의 측쇄에서 존재하는 바와 같이)

Pmc 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐

Ts 토실(즉, p-톨루엔설포닐)

Cbz 벤질옥시카르보닐

Pbf 펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-설포닐

- 하이드록시 기의 경우(예컨대 트레오닌 및 세린의 측쇄에서 존재하는 바와 같이)

tBu tert.-부틸

Bn 벤질

Trt 트리틸

- 머캅토 기의 경우(예컨대 시스테인의 측쇄에서 존재하는 바와 같이)

Acm 아세트아미도메틸

tBu tert.-부틸

Bn 벤질

Trt 트리틸

Mtr 4-메톡시트리틸.

바람직하기로는, 9-플루오레닐메톡시카르보닐-(Fmoc)-보호된 아미노산 유도체가 식 I의 주형-고정된 β-헤어핀 루프 모방체의 구축용 빌딩 블럭으로서 사용된다. 탈보호시, 즉 Fmoc기의 절단 제거시, DMF 중의 20% 피페리딘 또는 DMF 중의 2% DBU/2% 피페리딘을 사용할 수 있다.

반응물, 즉 아미노산 유도체의 양은 일반적으로 본래 반응 튜브에 무게를 측정하여 넣은 관능화된 고상 지지체의 충진 그램(meq/g) 당 밀리당량(전형적으로, 폴리스티렌 수지의 경우 0.1 내지 2.85 meq/g)을 기본으로 1 내지 20 meq/g이다. 필요에 따라, 적정 시간내에 반응을 완결하기 위해 추가 당량의 반응물을 사용할 수 있다. 반응 튜브는 홀더 블럭 및 매니폴더(manifold)와 조합하여 저장 블럭내에 삽입하고, 상기 장치를 함께 조인다. 조절된 환경, 예컨대 질소, 아르곤, 공기 등을 제공하기 위해, 매니폴더를 통한 가스 흐름을 개시한다. 가스 흐름은 매니폴드로 흘리기 전에 가열 또는 냉각할 수 있다. 반응 웰의 가열 또는 냉각은, 이소플로판올/드라이아이스 등을 이용한 외인적인 반응 블럭의 가열 또는 냉각에 의해 달성된다. 교반(agitation)은 (반응 튜브내에서의) 흔들기(shaking) 또는 자기 교반(magnetic stirring)에 의해 수행된다. 바람직한 워크스테이션(그러나 이에 한정되지 않음)은 Labsource's Combi-chem 스테이션 및 MultiSyn Tech's-Syro 합성기이다.

아미드 결합 형성에는, 아실화 단계를 위한 α-카르복시기의 활성화가 필요하다. 이러한 활성화가 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC, Sheehan & Iless, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1067-1068) 또는 디이소프로필카르보디이미드와 같은 일반적으로 사용되는 카르보디이미드(DIC, Sarantakis et al Biochem. Biophys. Res. Commun.1916, 73, 336-342)를 수단으로하여 수행되는 경우, 수득되는 디사이클로헥실유레아 및 디이소프로필유레아는 불용성이며, 각각 일반적으로 사용되는 용매에 가용성이다. 변형된 카르보디이미드 방법에 있어서, 1-하이드로시벤조트리아졸(HOBt, Konig & Geiger, Chem. Ber 1970, 103, 788-798)은 커플링 혼합물에 첨가제로서 포함된다. HOBt는 탈수를 방지하고, 활성화된 아미노산의 라세믹화를 억제시키며, 촉매로서 작용하여 느린 커플링 반응을 향상시킨다. 특정 포스포늄 반응 시약은 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP, Castro et al., Tetrahedron Lett. 1975, 14, 1219-1222; Synthesis, 1976, 751-752) 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(Py-BOP, Coste et al., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 205-208), 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일-)1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 또는 헥사플루오로포스페이트(HBTU, Knorr et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930)와 같은 것이 직접적인 커플링화제으로서 사용되었으며, 이들 포스포늄 반응 시약들은 또한 보호된 아미노산 유도체와의 HOBt 에스테르의 정위치(in situ) 형성에 적합하다. 최근에는, 디페녹시포스포릴 아지드(DPPA) 또는 O-(7-아자-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TATU) 또는 O-(7-아자-벤조트리아졸-l-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)/7-아자-l-하이드록시 벤조트리아졸(HOAt, Carpino et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279-2281)이 커플링화제로서 사용되고 있다.

거의 정량적인 커플링 반응이 필수적이라는 사실로 인해, 반응 종료에 대한 실험적인 증거를 갖는 것이 바람직하다. 수지- 결합된 펩티드의 분액에 대한 양성 색 반응이 1차 아민의 존재를 정량적으로 나타내는 닌히드린 테스트(Kaiser et al., Anal. Biochemistry 1970, 34, 595)를 각 커플링 단계 이후에 쉽고 신속하게 수행될 수 있다. Fmoc 화학법은 염기와 함께 방출되었을때 Fmoc 발색단(chromophore)의 분광광도법 검출을 가능하게 한다(Meienhofer et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1979, 13, 35-42).

각 반응 튜브내 수지-결합된 중간산물은 하기 2가지 방법 중 하나를 사용하여, 순수한 용매(들)에 반복 노출시킴으로써 과잉의 잔류 반응시약, 용매 및 부산물을 세척 제거한다:

1) 반응 웰에 용매(바람직하기로는 5 ml)를 넣고, 홀더 블럭 및 매니폴더와 함께 반응 튜브를 침지하여 5 내지 300분간, 바람직하기로는 15분간 교반하고, 중력에 의해 배출시킨 다음, 매니폴드 입구를 통해 (출구는 막은 상태에서) 가스 압력을 가하여 용매를 배출시킨다;

2) 상기 매니폴드를 홀더 블럭에서 꺼내고, 용매 분액(바람직하기로는 5 ml)을 반응 튜브의 상단을 통해 넣고, 필터를 통해 테스트 튜브 또는 바이얼과 같은 수납 용기(receiving vessel)에 중력에 의해 배출시킨다.

상기 2가지 세척 과정은 TLC, GC 또는 세정액의 검사와 같은 방법에 의해 반응 시약의 효능, 용매, 및 부산물 제거를 모니터링하면서, 약 50회 이하(바람직하기로는 약 10회) 반복한다.

수지-결합된 화합물을 반응 웰에서 반응 시약과 반응시키고, 이후 과잉의 반응 시약, 부산물 및 용매를 제거하는 상술한 방법은, 수지-결합된 완전히 보호된 최종적인 선형 펩티드를 수득할때까지 각각의 연속적인 변환과 함께 반복된다.

이러한 완전히 보호된 선형 펩티드를 고상 지지체에서 탈착하기 전에, 원하는 경우, 분자에 존재하는 1개 또는 수개의 보호된 관능기(들)을 선택적으로 탈보호하고, 따라서 자유롭게된(liberated) 반응성기(들)을 적절하게 치환시킬 수 있다. 이를 위해, 문제의 관능기(들)는 먼저 나머지 보호기에 영향을 미치지 않으면서 선택적으로 제거될 수 있는 보호기에 의해 보호되어야 한다. Alloc(알릴옥시카르보닐)은 분자내에 존재하는 Fmoc와 같은 잔류 보호기에는 영향을 미치지 않으면서, CH₂Cl₂ 중의 Pd° 및 페닐실란에 의해 선택적으로 제거할 수 있는 아미노 보호기의 일 예이다. 따라서, 자유롭게된 반응성기는 원하는 치환체 도입에 적합한 물질로 처리될 수 있다. 따라서, 예컨대, 아미노기는 도입될 아실 치환체에 상응하는 아실화제를 사용하여 아실화될 수 있다. IPegK 또는 SPegK와 같은 페길화된 아미노산의 형성에 있어, 바람직하기로는 5 당량의 HATU (N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드)의 건조 DMF 용액, 건조 DMF 중의 10 당량의 DIPEA(디이소프로필 에틸아민) 용액, 5 당량의 2-[2[(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트산(lPeg)의 건조 DMF 용액, 2-(2-메톡시에톡시)아세트산(sPeg) 각각을 적절한 아미노산 측쇄의 자유롭게된 아미노기에 3시간동안 가한다. 이후, 수지의 여과 및 세척 후, 신선한 반응 시약으로 3시간 더 반복하였다.

이러한 완전히 보호된 선형 펩티드를 고상 지지체로부터 탈착하기 전에, 필요에 따라 2번 및 10번 위치에 있는 적절한 아미노산 잔기의 측쇄간의 가닥간 연결을 형성하는 것이 가능하다.

가닥간 연결 및 이의 형성은 예를 들면, β-가닥의 마주보는 위치의 시스테인 및 호모시스테인 잔기에서 형성된 이황화 결합일 수 있는 타입 H 기와 연관된 설명과 관련하여; 또는 오르니틴을 연결하는 글루탐산 잔기 및 아스파르트산 잔기, 및 라이신 잔기 각각에 의해 형성된 락탐결합, 또는 아미드 결합 형성에 의해 β-가닥의 마주보는 위치에 있는 2,4-디아미노부티르산 잔기를 연결하는 글루탐산 잔기에 의한 락탐결합과 연관된 설명과 관련하여 상기 언급한 바 있다. 상기와 같은 가닥간 연결의 형성은 기술분야의 주지된 방법에 의해 달성될 수 있다.

이황화 결합 형성의 경우, 바람직하게는 10 당량의 요오드 용액을 DMF 중에 또는 CH₂Cl₂/MeOH의 혼합수 중에서 1.5 시간 동안 적용하고, 요오드 용액을 여과한 후 새로운 요오드 용액을 사용하여 다시 3시간 반복하거나, 또는 5% NaHCO₃로 pH 5-6으로 완충된 DMSO 및 아세트산 용액의 혼합수 중에서 4시간 적용하거나, 또는 대기하에서 암모늄 하이드록사이드 용액으로 pH 8로 맞추어진 수중에서 교반하면서 24시간 적용하거나, 또는 NMP 및 트리-n-부틸포스파인(바람직하게는 50 eq.) 용액 중에서 적용한다.

완전히 보호된 선형 펩티드의 고상 지지체로부터의 탈착은 절단 시약 용액(바람직하게는 3 내지 5 ml)을 포함하는, 반응 웰 중에서, 반응 시험관을 홀더 블럭 및 매니폴드와 함께 침지하여 달성된다. 가스 흐름, 온도 조절, 교반 및 반응 모니터링은 상술한 바대로 및 목적하는 바대로 수행하여 탈착 반응을 달성한다. 홀더 블럭 및 매니폴드가 조합된 반응 시험관을 저장 블럭에서 해체하여 반응웰의 윗 가장자리의 아래로 용액의 수면을 올리고, 가스 압력을 매니폴드 입구를 통하여 적용하여 (출구는 막은 상태에서) 최종 용액 산물을 저장 웰로 효율적으로 방출시킨다. 반응 시험관에 남아있는 수지를 이어서 3 내지 5 ml의 적절한 용매로 상술한 바대로 2 내지 5회 세척하여 가능한 많은 양의 탈착산물을 추출(세척)해낸다. 상기 수득한 용액 산물을 교차-혼합되지 않도록 조심하면서 조합한다. 개별 용액/추출물을 이어서 필요한 대로 조작하여 최종 화합물을 분리한다. 전형적인 조작은 증발, 농축, 액체/액체 추출, 산성화, 염기성화, 중화 또는 용액 중에서의 부가 반응을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.

상기 고상 지지체로부터 절단되고, 염기로 중화된 완전히 보호된 선형 펩티드 유도체를 포함하는 용액을 증발시킨다. 이어서 예컨대 DCM, DMF, 디옥산, THF 등의 용매를 사용하여 용액 중에서 환화를 달성한다. 상술한 다양한 커플링화제를 상기 환화에 사용할 수 있다. 환화 시간은 약 6-48시간이며, 바람직하게는 약 16시간이다. 반응의 진행 정도는, 예를 들면 RP-HPLC(Reverse Phase High Performance Liquid Chromatography)에 의해 추적한다. 이어서, 상기 용매를 증발시켜 제거하고, 완전히 보호된 고리형 펩티드 유도체를 물과 섞이지 않는 용매, 예컨대 DCM 중에 용해하고, 상기 용액을 물 또는 물과 섞이는 용매의 혼합물로 추출하여 임의의 과잉의 커플링화제를 제거한다.

최종적으로, 상기 완전히 보호된 펩티드 유도체를 95% TFA, 2.5% H₂O, 2.5% TIS 또는 보호기를 절단할 수 있는 다른 스카벤저의 조합으로 처리한다. 상기 절단 반응은 통상적으로 30분 내지 12 시간, 바람직하게는 약 2.5 시간이 소요된다. 휘발성 물질을 건조가 될 때까지 증발시켜, 비정제 펩티드를 수 중의 20% AcOH 중에 용해하고, 이소프로필 에테르 또는 이에 적합한 다른 용매로 추출한다. 수성층을 수집, 증발 및 건조시켜, 화학식 I의 상기 완전히 탈보호된 고리형 펩티드 유도체를 최종 산물로서 수득한다.

대안적으로 고상 지지체로부터의 완전히 보호된 펩티드의 탈착 및 완전한 탈보호는 유리 용기에서 수동으로 할 수도 있다.

순도에 따라서, 이 펩티드 유도체는 생물학적 분석에 직접 사용될 수 있거나, 또는 예를 들면 제조용 HPLC로 추가로 정제하여만 한다.

상술한 바대로, 그러므로, 필요에 따라, 화학식 I의 완전히 탈보호된 산물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나, 또는 이렇게 수득한 약학적으로 허용되거가 또는 되지 않는 염을 상응하는 화학식 I의 유리 화합물 또는 상이한, 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 것이 가능하다. 임의의 이러한 작업은 당업계의 주지된 방법에 따라 수행할 수 있다.

본 발명의 방법에 사용된 화학식 II의 주형 출발 물질, 이의 전-개시 물질, 및 이들 출발 물질 및 전-개시 물질의 제조는 본 발명과 동일한 출원인의 WO 02/070547 A1로 공고된 국제특허출원 PCT/EP02/01711에 기술되어 있다.

본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체는 염증 질환, 폐 질환, 감염, 면역 질환, 심혈관 질환 또는 신경퇴행성 질환이 세린 프로테아제 활성으로부터 매개 또는 발생되는 경우, 또는 암이 세린 프로테아제 활성으로부터 매개 또는 발생되는, 광의의 범주에 사용될 수 있다. 프로테아제 저해제 처리로 다룰 수 있는 해당 질환 또는 질병의 통제 또는 예방에 있어, β-헤어핀 펩티드모방체는 그 자체로 투여될 수 있거나, 또는 당업계의 공지된 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 적절한 제형으로 투여될 수 있다.

폐 경색, 류마티스 관절염, 골 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 건선, 낭성 섬유증, 다발성 경화증, 성인의 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 천식, 알레르기성 비염, 염증성 피부염, 혈관확장술 후 재협착증, 심장 비대증, 심부전 또는 비제한적으로 유방암과 같은 암이나, 또는 혈관신생 또는 전이와 관련된 암과 같은, 질환 치료 또는 예방에 사용하는 경우, β-헤어핀 펩티드모방체는 단독으로, 수개의 β-헤어핀 펩티드모방체의 혼합물로서, 또는 기타 항-염증제, 또는 항미생물제 또는 항암제, 및/또는 기타 약학적 활성제와 조합으로 투여될 수 있다. β-헤어핀 펩티드모방체는 그 자체로서 또는 약학 조성물로서 투여될 수 있다.

본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체를 포함하는 약학 조성물은 통상의 혼합, 용해, 과립화, 코팅된 정제-제조, 동질혼합물화, 유화, 캡슐화, 인트랩핑 (entrapping) 또는 동결건조 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 약학 조성물은 활성 β-헤어핀 펩티드모방체를 약학적으로 사용할 수 제제로 만드는 것을 용이하게 하는 하나 이상의 생리적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 사용하여 통상적 방법으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택한 투여방법에 따라 달라진다.

본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체의 국소적 투여의 경우, 당업계의 주지된 방법을 사용하여, 용액, 젤, 연고, 크림, 좌약 등으로 제형화 할 수 있다.

전신 투여용 제형은 주사 예를 들면 피하, 정맥, 근육내, 경막내 또는 복강 주사용 제형 및 경피, 경점막, 경구 또는 폐 투여용 제형을 포함한다.

주사의 경우, 본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체는 적합한 용액, 바람직하게는 생리적으로 사용가능한 완충액 예컨대 Hink 용액, Ringer 용액, 또는 생리 식염 완충액 중에 제형화될 수 있다. 상기 용액은 제형화 제제 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체는 적합한 비히클(vehicle), 예를 들면, 사용전에 발열원이 없는 물과 조합되는 분말의 형태일 수 있다.

경점막 투여의 경우, 상기 점막의 통과에 적합한 침투제가 당업계의 공지된 방법대로 제형에 사용된다.

경구 투여의 경우, 본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체를 당업계의 공지된 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 용이하게 제형화할 수 있다. 상기 담체는 본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체를 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 액제, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등과 같이 치료할 환자의 경구 섭취용으로 제형화할 수 있게 한다. 경구 제형, 예컨대, 예를 들면, 분말, 캡슐 및 정제의 경우, 적절한 부형제는 충진제 예컨대 슈가, 예컨대 락토스, 슈크로스, 만니톨 및 솔비톨; 셀룰로스성 제제 예컨대 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP); 과립화제 ; 및 결합제를 포함한다. 필요에 따라, 붕해제 예컨대 가교-연결된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 소듐 알기네이트를 첨가할 수 있다. 필요에 따라, 고형의 투약 형태는 표준 기술을 사용하여 슈가-코팅되거나 또는 장용-코팅될 수 있다.

경구용 액제, 예컨대, 예를 들면, 현탁액, 엘릭서제 및 용액의 경우, 적합한 담체, 부형제 또는 희석제는 물, 글리콜, 오일 알콜 등을 포함한다. 부가적으로, 풍미제, 방부제, 색소 등이 첨가될 수 있다.

협측(buccal) 투여의 경우, 조성물은 통상적으로 제형화된 정제, 로젠 등의 형태를 띨 수 있다.

흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체는 적절한 분사제 예를 들면, 디클로로디플루오르메탄, 트리클로로플루오르메탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스를 사용하여, 압축 팩을 사용한 에어로졸 스프레이 또는 분무기의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 압축된 에어로졸의 경우, 단위 투약량은 정해진 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에의 사용을 위한 예를 들면 젤라틴 카트리지 및 캡슐은 본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체 및 적절한 분말 베이스 예컨대 락토스 또는 전분의, 분말 혼합물을 포함하도록 제형화될 수 있다.

화합물은 또한 적절한 좌약용 베이스 예컨대 코코아 버터 또는 기타 글리세린과 조합으로 직장 또는 질 조성물 예컨대 좌약제로서 제형화될 수 있다.

앞서 기술한 화학식에 부가하여, 본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체는 또한 저장용 제제(depot preparation)로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기간 작용성 제형은 이식(예를 들면, 피하, 또는 근육내 이식) 또는 근육내 주사로 투여될 수 있다. 이러한 저장용 제제의 제조의 경우, 본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체는 적절한 폴리머성 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용가능한 오일 중에 에멀젼으로서)과 함께 또는 이온교환수지와 함께 제형화될 수 있거나, 또는 거의 녹지않는 염으로서 제형화 될 수 있다.

또한, 다른 약학 전달 시스템 예컨대 당업계의 주지된 리포좀 및 에멀젼을 사용할 수 있다. 특정 유기 용매 예컨대 디메틸설폭사이드를 또한 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체는 지속-방출 시스템, 예컨대 치료제를 포함하는 반투과성 고형 폴리머 메트릭스를 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 지속성-방출 물질은 잘 확립되어 있으며, 기술분야의 당업자에게 공지되어 있다. 지속-방출 캡슐은 그것의 화학적 특성에 따라 수주 내지 최대 100일간 화합물을 방출한다. 치료제의 화학 특성 및 생물학적 안정성에 따라, 부가적인 단백질 안정화 전략을 채택할 수 있다.

본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체는 하전된 잔기를 포함할 수 있으므로, 상술한 임의의 제형 그 자체에 또는 약학적으로 허용가능한 염에 포함될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 상응하는 유리 형태의 화합물보다 물 및 다른 양성자성 용매에 더 가용적인 경향이 있다.

본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체, 또는 그 조성물은 일반적으로 의도하는 목적 달성에 유효한 양으로 사용될 것이다. 또한 사용되는 양을 특정 응용에 따라 달라질 것으로 이해된다.

β-헤어핀 펩티드모방체 처리로 다룰 수 있는 질환의 치료 또는 예방을 위한 국소 투여의 경우, 치료적으로 유효한 투여량은 예를 들면, 실시예에 제공된 시험관내 분석을 사용하여 결정할 수 있다. 치료는 질병이 가시적인 경우, 또는 가시적이지 않은 경우에도 적용할 수 있다. 당업자는 과도한 실험을 거치지 않고도 국소 질환의 치료에 유효한 양을 결정할 수 있을 것이다.

전신 투여의 경우, 치료적으로 유효한 투여량은 초기에는 시험관내 분석을 통하여 추정할 수 있다. 예를 들면, 투여량은 세포 배양에서 결정된 IC₅₀을 포함하는 β-헤어핀 펩티드모방체의 순환성 농도 범위를 달성하도록, 동물 모델에서 제형화 할 수 있다. 이러한 정보를 이용하여 인간에서 유용한 투여량을 더욱 정확하게 결정할 수 있다.

초기 투여량은 또한 당업계의 주지된 기술을 사용하여, 예를 들면, 동물 모델에서의 생체내 실험 결과로부터 결정할 수 있다. 기술 분야의 당업자라면 동물 실험 테이타를 토대로하여 인간에 대한 투여량을 용이하게 최적화할 수 있을 것이다.

세린 프로테아제 저해제 제제로서의 적용을 위한 투여량은 개별적으로 조정하여 본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체의 혈장 농도가 치료 효과 유지에 충분한 농도가 되도록 한다. 치료적으로 유효한 혈청 농도는 매일 수회로 투여하여 달성할 수도 있다.

국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체의 유효한 국소 농도는 혈장 농도와 관련이 없을 수도 있다. 기술분야의 당업자라면 과도한 실험을 거치지 않고도 최적의 치료적으로 유효한 국소 투여량을 결정할 수 있을 것이다.

투여한 β-헤어핀 펩티드모방체의 양은 물론, 치료하는 대상체, 대상체의 체중, 질환의 심각도, 투여 방법 및 처방하는 의사의 판단에 달라질 것이다.

통상적으로, 본 명세서에 기술된 치료적으로 유효한 양의 β-헤어핀 펩티드모방체는 치료효과를 제공할뿐, 실질적인 독성을 야기하지 않는다.

본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체의 독성은 배양 세포 또는 실험 동물에서의 표준 약학적 방법, 예를 들면 LD₅₀ (집단의 50%에 대한 치사량) 또는 LD₁₀₀ (집단의 100%에 대한 치사량)을 측정하여 결정할 수 있다. 독성 및 치료 효과간의 비가 치료 지수이다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 이러한 세포 배양 분석 및 동물 연구를 통하여 수득한 상기 테이타는 인간에의 사용시 독성이 없는 범위의 투여량을 결정하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 β-헤어핀 펩티드모방체의 투여량은 독성이 아주 미미하거나 독성을 나타내지 않는 효과적 투여량을 포함하는 혈중 농도범위내인 것이 바람직하다. 상기 투여량은 채용된 투여 형태 및 투여경로에 따른 범위내에서 변할 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로, 및 투여량은 환자의 상태를 보고 의사 각자에 의해 선택될 수 있다 (예를 들면 하기 참조; Fingl et al. 1975, In　: The Pharmacological Base of Therapeutics, Ch.1, p.1).

하기의 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 예시하는 것이며, 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 의도는 아니다. 실시예에 사용된 약자는 다음과 같다.

HBTU: 1-벤조트리아졸-1-일-테트라메틸우로니움 헥사플루오르포스페이트 (Knorr et al. tetrahedron Lett . 1989, 30, 1927-1930);

HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸;

DIEA: 디이소프로필에틸아민;

HOAT: 7-아자-1-하이드록시벤조트리아졸;

HATU: O-(7-아자-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로니움 헥사플루오로포스페이트(Carpino et al. tetrahedron Lett . 1994, 35, 2279-2281).

[실시예]

1. 펩티드 합성

첫 번째 보호된 아미노산 잔기의 수지 커플링

0.5 g의 2-클로로트리틸클로라이드 수지(Barlos et al. Tetrahedron Lett . 1989, 30, 3943-3946)(0.83 mMol/g, 0.415 mmol)를 건조한 플라스크에 충진하였다. 수지를 CH₂Cl₂(2.5 ml) 중에 현탁하고, 실온에서 30분간 일정하게 교반하면서 팽윤하도록 두었다. 상기 수지를 CH₂Cl₂(2.5 ml) 중의 284 ㎕(4eq)의 디이소프로필에틸아민(DIEA) 및 0.415 mMol(1eq)의 적절하게 보호된 첫 번째의 아미노산 잔기(하기 참조)로 처리하고, 상기 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 수지의 색은 보라색으로 변하였으며, 용액은 황색빛을 유지하였다. 상기 수지를 30분 동안 30 ml(CH₂Cl₂/MeOH/DIEA : 17/2/1)에서 교반하고; 이어서, CH₂Cl₂(1x), DMF(1x), CH₂Cl₂(1x), MeOH(1x), CH₂Cl₂(1x),MeOH(1x), CH₂Cl₂(2x), Et₂O(2x)의 순서대로 세척하고, 6시간동안 진공하에서 건조하였다. 로딩은 전형적으로 0.6-0.7 mMol/g이었다.

하기의 미리 로딩 수지를 제조하였다: Fmoc-ProO-클로로트리틸수지, Fmoc-Asp(OtBu)-2-클로로트리틸수지, Fmoc-Pro(5RPhe)-2-클로로트리틸수지, Fmoc-Leu-2-클로로트리틸수지, Fmoc-Glu(OtBu)-2-클로로트리틸수지, Fmoc-Asp(OtBu)-2-클로로트리틸수지, Fmoc-Phe-2-클로로트리틸수지, Fmoc-Gln(Trt)-2-클로로트리틸수지, Fmoc-Ser(OtBu)-2-클로로트리틸수지, Fmoc-Val-2-클로로트리틸수지, Fmoc-Thr(OtBu)-2-클로로트리틸수지 및 Fmoc-Ile-2-클로로트리틸수지.

완전히 보호된 펩티드 단편의 합성

24 내지 96개의 반응 용기를 사용하는 Syro-펩티드 합성기(Multisyntech)를 사용하여 수행하였다. 각각의 반응 용기에 60 mg(로딩전 수지의 중량)의 상기 수지를 넣었다. 반응사이클을 하기와 같이 프로그램하여 합성을 수행하였다:

단계 시약 시간

1 CH₂Cl₂, 세척 및 팽윤 (수동) 3 x 1분.

2 DMF, 세척 및 팽윤 1 x 5분

3 40 % 피페리딘/DMF 1 x 5분.

4 DMF, 세척 5 x 2분.

5 5 당량(eq.)의 Fmoc 아미노산/DMF

+ 5 eq. HBTU

+ 5 eq. HOBt

+ 5 eq. DIEA 1 x 120분.

6 DMF, 세척 4 x 2분.

7 CH₂Cl₂, 세척 (합성의 종료시에) 3 x 2분.

단계 3 내지 6을 반복하여 각각의 아미노산을 부가하였다.

완전히 보호된 펩티드 단편의 합성을 종료한 후, 가닥간 연결(즉, 이황화 β-가닥 연결)이 형성되었는지의 여부에 따라서, 방법 A 또는 방법 B 중 한가지 방법을 하기에 기술한 대로 채용하였다.

방법 A: 환화 및 환화 골격 펩티드의 합성

완전히 보호된 펩티드 단편의 절단

합성 종료 후, 수지를 CH₂Cl₂ 중의 1% TFA(v/v) 1 ml(0.39 mMol)에서 3분 동안 현탁하고, 여과하여, 여액을 CH₂Cl₂(v/v) 중의 1 ml(1.17 mMol, 3eq.)의 20% DIEA로 중화하였다. 상기 방법을 2회 반복하여 절단이 완결되도록 하였다. 여액의 일부(20 ㎕)를 95% 트리플루오르아세트산(TFA), 2.5% 물 및 2.5% 트리이소프로필실란(TIS)을 포함하는 절단용 혼합물 0.5 ml로 완전히 탈보호시키고, 역상-LC MS로 분석하여 선형 펩티드의 합성 효율을 모니터닝하였다.

선형 펩티드의 환화

상기 완전히 보호된 선형 펩티드를 DMF(8 ml, conc. 10 mg/ml)에 용해시켰다. 이어서, DMF 1 ml 중의 HATU 2 당량(0.72 mMol) 및 DMF 1ml 중의 DIEA(1.44 mMol) 4 당량을 첨가하여, 이 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜, 건조시켰다. 환화된 펩티드 조산물을 CH₂Cl₂ 7 ml에 용해하여, 수(4.5 ml)중의 10% 아세토니트릴로 3번 추출하였다. CH₂Cl₂ 층을 증발시켜 건조시켰다.

고리형 펩티드의 탈보호 및 정제

수득한 고리형 펩티드를 95% 트리플루오르아세트산(TFA), 2.5% 물 및 2.5% 트리이소프로필실란(TIS)을 포함하는 3 ml의 절단 혼합수 중에 용해하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2.5시간 동안 정치한 후, 진공하에서 농축시켰다. 펩티드 조산물을 수(7 ml) 중의 20% AcOH에 용해하고, 디이소프로필에테르(4 ml)로 3회 추출하였다. 수상을 모아, 증발하여 건조시키고, 잔류물을 제조용 역상 HPLC로 정제하였다.

동결건조한 후, 산물을 백색 분말로 수득하였으며, LC-MS로 분석하였다. 제조용 HPLC 및 ESI-MS 후의 순도를 포함하는 분석 데이타를 표 1에 나타내었다.

분석 방법:

분석용 HPLC 체류 시간(RT, 분으로 나타냄)을 용매 A(H₂O + 0.1% TFA) 및 B(CH₃CN + 0.1% TFA), 및 구배: 0분: 95% A, 5% B; 20분: 40% A 60% B; 21-23분: 0% A, 100% B; 23.1-30분: 95% A, 5% B를 사용하여, Jupiter Proteo 90A, 150 x 2.0 mm(cod. 00F4396-B0-Phenomenex)로 측정하였다.

방법 B: 이황화 β-가닥 연결을 갖는 환화된 펩티드 골격의 합성 및 환화

이황화 β-가닥 연결 형성

합성 완료 후에, 수지를 3 ml의 건조 DMF 중에서 1시간 동안 팽윤시켰다. 이어서 DMF(6 ml) 중의 10 eq.의 요오드 용액을 반응기에 첨가한 후, 1.5시간동안 교반하였다. 수지를 여과하고, 새로 준비한 DMF(6 ml) 중의 요오드 용액(10 eq.)을 첨가한 후, 다시 3시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고 DMF(3x) 및 CH₂Cl₂(3x)로 세척하였다.

펩티드의 골격 환화 , 절단 및 정제

이황화 β-가닥 연결을 형성한 후, 수지를 CH₂Cl₂(v/v) 중의 1 ml(0.39 mMol)의 1% TFA 중에서 3분간 현탁하고, 여과한 후, 여액을 CH₂Cl₂(v/v) 중의 1 ml(1.17 mMol, 3 eq.)의 20% DIEA로 중화하였다. 상기 방법을 2회 반복하여 절단이 완전히 완결되도록 하였다. 수지는 CH₂Cl₂ 2 ml로 세척하였다. CH₂Cl₂ 층은 증발하여 건조시켰다.

완전히 보호된 선형 펩티드를 8 ml의 건조 DMF에 용해시켰다. 건조 DMF(1 ml) 중의 2 eq.의 HATU 및 건조 DMF(1 ml) 중의 4 eq.의 DIPEA를 상기 펩티드에 첨가한 후, 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 건조하였다. 환화된 펩티드 조산물을 7 ml의 CH₂Cl₂에 용해하고H₂O(4.5 ml) 중의 10% 아세토니트릴로 3회 추출하였다. CH₂Cl₂ 층을 증발시켜 건조하였다. 상기 펩티드를 완전히 탈보호하기 위하여, 3 ml의 절단 칵테일 TFA:TIS:H₂O(95:2.5:2.5)를 첨가하고, 상기 혼합물을 2.5시간 동안 두었다. 휘발성 물질을 증발시켜 건조하고, 펩티드 조산물을 수 중의 20% AcOH(7 ml)에 용해하고, 이소프로필 에테르(4 ml)로 3회 추출하였다. 수상을 모아서 증발시켜 건조하고, 잔류물을 제조용 역상 LC-MS로 정제하였다.

동결건조한 후, 산물을 백색분말로 수득하였으며, 이를 전술한 ESI-MS 분석방법으로 분석하였다. 제조용 HPLC 및 ESI-MS 후의 순도를 포함하는 분석 테이타를 표 1에 나타낸다.

실시예 1-45, 52-63, 65-67, 70-71, 75-114, 129, 131-162 및 179-196을 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트시킨 아미노산 Pro을 출발물질로 펩티드를 합성하였다. 출발 수지는 Fmoc-Pro-2-클로로트리틸 수지였으며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Pro-^DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 방법 B에 기술된 바와 같이, 수지에서 실시예 1-6, 9-45, 52-63, 65-67, 70-71, 75-103 112-114, 129, 131, 133, 136-138, 140-141, 143-146, 148-153, 155, 157-162 및 179-196을 잘라, 이황화 결합을 형성시키고, 환화한 다음, 탈보호하여 정제하였다. 방법 B에 기술된 바와 같이, 수지에서 실시예 82, 123, 149, 159, 161 및 178을 잘라내었다. 하기 방법으로 이황화 결합을 형성하였다: 조산물을 암모늄 아세테이트 완충액 0.1 M(pH를 8로 조절)(농도: 1 mg/ml)에 용해하였다. 이 혼합물을 대기중에 실온에서 교반하였다. 역상 LC-MS로 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 용액을 증발시켜 건조하고, 잔류물은 제조용 역상 LC-MS로 정제하였다.

백본의 환화는 방법 A에 기재된 바에 따라 수행하였다. 탈보호는 하기 과정으로 수행하였다: 펩티드를 완전하게 탈보호하기 위해, 절단 칵테일 TFA:H₂0:페놀:티오아니졸:에탄디티올(82.5:5:5:5:2.5) 5 ml을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 5시간 유지시켰다. 차가운 디에틸에테르(10 ml)을 첨가하여, 펩티드를 침전시켰다. 원심분리한 후, 상층을 제거하였다. 침전물은 디에틸에테르 5 ml로 3번 세척하고, 제조용 역상 LC-MS로 정제하였다.

동결건조한 다음, 산물을 백색 분말로 수득하였고, 전술한 바와 같이 ESI-MS 분석법으로 분석하였다.

A 방법에 기재된 바와 같이, 수지로부터 실시예 7, 8, 104-111, 132, 134, 135, 139, 142, 147, 154 및 156을 절단하여, 환화, 탈보호 및 정제하였다.

HPLC 부유시간(분)은 전술한 바와 같이 분석 방법으로 결정하였다:

실시예 1 (15.37), 실시예 2 (11.54), 실시예 3 (7.82), 실시예 4 (8.62), 실시예 5 (16.51), 실시예 6 (13.67), 실시예 7 (3.61), 실시예 8 (4.11), 실시예 9 (5.82), 실시예 10 (7.98), 실시예 11 (8.38), 실시예 12 (6.80), 실시예 13 (7.41), 실시예 14 (6.20), 실시예 15 (8.68), 실시예 16 (9.82), 실시예 17 (5.59), 실시예 20 (7.32), 실시예 21 (8.66), 실시예 22 (8.68), 실시예 23 (12.66), 실시예 24 (8.67), 실시예 25 (7.53), 실시예 26 (9.02), 실시예 27 (8.06), 실시예 28 (9.62), 실시예 29 (8.78), 실시예 30 (10.49), 실시예 31 (5.50), 실시예 32 (7.45), 실시예 33 (8.39), 실시예 34 (10.16), 실시예 35 (9.04), 실시예 36 (10.98), 실시예 37 (7.56), 실시예 38 (9.29), 실시예 39 (8.32), 실시예 40 (10.11), 실시예 41 (7.23), 실시예 42 (8.83), 실시예 43 (7.92), 실시예 44 (9.87), 실시예 45 (8.26), 실시예 52 (6.20), 실시예 53 (8.68), 실시예 54 (9.82), 실시예 55 (5.59), 실시예 56 (6.06), 실시예 57 (6.47), 실시예 58 (7.32), 실시예 59 (8.68), 실시예 60 (10.66), 실시예 61 (8.54), 실시예 62 (9.83), 실시예 63 (16.54), 실시예 65 (15.71), 실시예 66 (17.50), 실시예 67 (15.87), 실시예 70 (12.87), 실시예 71 (13.48), 실시예 75 (14.22), 실시예 76 (4.47), 실시예 77 (5.15), 실시예 78 (10.93), 실시예 79 (10.70), 실시예 80 (12.09), 실시예 81 (11.63), 실시예 82 (5.71), 실시예 83 (5.45), 실시예 84 (11.14), 실시예 85 (10.90), 실시예 86 (13.78), 실시예 87 (13.98), 실시예 88 (14.35), 실시예 89 (15.21), 실시예 90 (14.72), 실시예 91 (11.97), 실시예 92 (11.77), 실시예 93 (15.25), 실시예 94 (14.61), 실시예 95 (20.46), 실시예 96 (15.08), 실시예 97 (20.78), 실시예 98 (18.28), 실시예 99 (14.62), 실시예 100 (13.90), 실시예 101 (13.76), 실시예 102 (20.53), 실시예 103 (14.14), 실시예 104 (11.60), 실시예 105 (11.90), 실시예 106 (11.63), 실시예 107 (11.78), 실시예 108 (13.03), 실시예 109 (15.22), 실시예 110 (12.40), 실시예 1 ll(12.10), 실시예 112 (5.49), 실시예 113 (5.67), 실시예 114 (5.55), 실시예 129 (17.22), 실시예 131 (11.97), 실시예 132 (13.56), 실시예 133 (14.57), 실시예 134 (14.72), 실시예 135 (17.53), 실시예 136 (18.28), 실시예 137 (14.72), 실시예 138 (14.35), 실시예 139 (15.40), 실시예 140 (11.14), 실시예 141 (5.71), 실시예 142 (13.97), 실시예 143 (13.94), 실시예 144 (15.08), 실시예 145 (20.87), 실시예 146 (17.91), 실시예 147 (17.11), 실시예 148 (7.83), 실시예 149 (16.22), 실시예 150 (20.09), 실시예 151 (20.72), 실시예 152 (21.38), 실시예 153 (17.97), 실시예 154 (16.58), 실시예 155 (19.46), 실시예 156 (15.66), 실시예 157 (22.04), 실시예 158 (15.65), 실시예 159 (17.89), 실시예 160 (18.72), 실시예 161 (19.91), 실시예 162 (17.79), 실시예 179 (4.25), 실시예 180 (11.43), 실시예 181 (12.30), 실시예 182 (12.83), 실시예 183 (10.51), 실시예 184 (12.12), 실시예 185 (10.14), 실시예 186 (10.09), 실시예 187 (10.14), 실시예 188 (10.65), 실시예 189 (10.73), 실시예 190 (10.10), 실시예 191 (10.17), 실시예 192 (10.19), 실시예 193 (11.02), 실시예 194 (9.92), 실시예 195 (10.74), 실시예 196 (9.94).

실시예 46은 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트시킨 아미노산 Pro을 출발물질로 펩티드를 합성하였다. 출발 수지는 Fmoc-Pro-2-클로로트리틸 수지였으며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Pro-^DAsp(OtBu)-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 분석 방법으로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 46 (8.94).

실시예 47은 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Asp으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지 물질은 Fmoc-Asp(OtBu)-2-클로로트리틸 수지이며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Asp(OtBu)-^DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 분석 방법으로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 47 (7.29).

실시예 48은 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Pro(5RPhe)으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지 물질은 Fmoc-Pro(5RPhe)-2-클로로트리틸 수지이며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Pro(5RPhe)-^DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 분석 방법으로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 48 (10.07).

실시예 49는 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Pro으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지는 Fmoc-Pro-2-클로로트리틸 수지였으며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Pro-^DAla-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 분석 방법으로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 49 (8.09);

실시예 50은 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Pro으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지는 Fmoc-Pro-2-클로로트리틸 수지였으며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Pro-^DIle-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 분석 방법으로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 50 (9.78).

실시예 51은 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Leu으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지 물질은 Fmoc-Leu-2-클로로트리틸 수지이며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Leu-^DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 분석 방법으로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 51 (8.94);

실시예 64는 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Glu으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지 물질은 Fmoc-Glu(OtBut)-2-클로로트리틸 수지이며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Glu(OtBu)-^DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 분석 방법으로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 64 (13.17).

실시예 68은 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Asp으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지 물질은 Fmoc-Asp(OtBu)-2-클로로트리틸 수지이며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Asp(OtBu)-^DAla-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 분석 방법으로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 68 (12.44).

실시예 69는 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Pro으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지 물질은 Fmoc-Pro-2-클로로트리틸 수지이며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: Resin Pro- ^DAsn(Trt)-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 분석 방법으로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 69 (12.97).

실시예 72는 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Pro으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지는 Fmoc-Pro-2-클로로트리틸 수지였으며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Pro-^DThr(OtBu)-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 분석 방법으로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 72 (13.34).

실시예 73은 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Pro으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지는 Fmoc-Pro-2-클로로트리틸 수지였으며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Pro-^DIle-P1l-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 분석 방법으로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 73 (9.78).

실시예 74는 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Leu으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지 물질은 Fmoc-Leu-2-클로로트리틸 수지이며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Leu-^DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 분석 방법으로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 74 (8.94).

실시예 115는 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Pro으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지는 Fmoc-Pro-2-클로로트리틸 수지였으며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Pro-^DAsp(OtBu)-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 분석 방법으로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 115 (4.82).

실시예 116은 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Pro으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지는 Fmoc-Pro-2-클로로트리틸 수지였으며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Pro-^DPhe-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 분석 방법으로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 116 (5.98).

실시예 117은 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Pro으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지는 Fmoc-Pro-2-클로로트리틸 수지였으며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Pro-^DArg(Trt)-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 분석 방법으로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 117 (4.48).

실시예 118은 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Pro으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지는 Fmoc-Pro-2-클로로트리틸 수지였으며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Pro-^DSer(OtBu)-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 분석 방법으로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 118 (4.73).

실시예 119는 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Pro으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지는 Fmoc-Pro-2-클로로트리틸 수지였으며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Pro-^DVal-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 분석 방법으로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 119 (5.47).

실시예 120은 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Pro으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지는 Fmoc-Pro-2-클로로트리틸 수지였으며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Pro-^DPic-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 구배 방법 1로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 120 (5.48).

실시예 121은 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Asp으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지 물질은 Fmoc-Asp(OtBu)-2-클로로트리틸 수지이며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Asp(OtBu)-^DPro-P11-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 분석 방법으로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 121 (4.56).

실시예 122 및 167은 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Phe으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지 물질은 Fmoc-Phe-2-클로로트리틸 수지이며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Phe-^DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 분석 방법으로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 122 (5.75); 167 (5.75).

실시예 123, 164, 169, 170, 172, 173, 175, 177 및 178은 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Gln으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지 물질은 Fmoc-Gln(Trt)-2-클로로트리틸 수지이며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Gln(Trt)-^DPro-P11-P10-P9- P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 분석 방법으로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 123 (4.35), 164 (13.20), 169 (16.81), 170 (14.57), 172 (16.78), 173 (13.57), 175 (15.94), 177 (16.78), 178 (17.45).

실시예 124는 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Ser으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지 물질은 Fmoc-Ser(OtBu)-2-클로로트리틸 수지이며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Ser(OtBu)-^DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 분석 방법으로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 124 (4.46).

실시예 125는 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Val으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지 물질은 Fmoc-Val-2-클로로트리틸 수지이며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Val-^DPro-P11-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 분석 방법으로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 125 (18.42).

실시예 126은 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Thr으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지 물질은 Fmoc-Thr(OtBu)-2-클로로트리틸 수지이며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Thr(OtBu)-^DThr(OtBu)-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 분석 방법으로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 126 (4.35).

실시예 127, 163, 165 및 174는 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Glu으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지 물질은 Fmoc-Glu(OtBu)-2-클로로트리틸 수지이며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Glu(OtBu)-^DLys(Boc)-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2- P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 분석 방법으로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 127 (4.11), 163 (14.93), 165 (14.40), 174 (12.73).

실시예 128은 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Thr으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지 물질은 Fmoc-Thr(OtBu)-2-클로로트리틸 수지이며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Thr(OtBu)-^DPhe-P11-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 구배 방법 1을 이용하여, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 128 (5.26).

실시예 130은 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Pro으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지는 Fmoc-Pro-2-클로로트리틸 수지였으며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Pro-^DAla-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 분석 방법으로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 130 (14.79).

실시예 166은 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Ile으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지 물질은 Fmoc-Ile-2-클로로트리틸 수지이며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Ile-^DPhe-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 분석 방법으로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 166 (16.80).

실시예 168은 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Asp으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지 물질은 Fmoc-Asp(OtBu)-2-클로로트리틸 수지이며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Asp(OtBu)-^DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 분석 방법으로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 168 (4.56).

실시예 171 및 176은 표 1에 나타낸다. 수지에 그래프트된 아미노산 Gln으로 시작하는 펩티드를 합성하였다. 출발 수지 물질은 Fmoc-Gln(Trt)-2-클로로트리틸 수지이며, 이는 전술한 바와 같이 제조하였다. 선형 펩티드를 전술한 과정에 따라 하기 서열로 고상 지지체상에서 합성하였다: 수지-Gln(Trt)-^DGln(Trt)-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1. 이후, 이황화 결합을 형성시킨 다음, 펩티드를 B 방법에 기재된 방법에 따라 수지에서 절단, 환화, 탈보호 및 정제하였다. 전술한 분석 방법으로, HPLC-체류 시간(분)을 결정하였다: 실시예 171 (15.40), 176 (13.67).

표 1: 실시예들

a) % - 제조용 HPLC 이후의 화합물의 순도

실시예 1-6, 9-103, 112-131, 133, 136-138, 140-141, 143-146, 148-153, 155, 157-196 에서 2번 및 10번 위치의 Cys는 이황화 결합을 형성함.

2. 생물학적 방법

2.1. 펩티드의 제조

동결건조된 펩티드를 Microbalance(Mettler MT5)에서 무게를 측정하여 다른 언급이 없으면, 멸균수에 최종 농도 1 mM로 용해하였다. 원액을 빛이 차단된 상태에서 4 ℃에서 보관하였다.

2.2. 효소학적 분석

효소 및 기질 조건은 표 2에 기술된 바와 같다.

Genios 플레이트 리더(Tecan) 상에서 평편 바닥의 96웰 플레이트에서 총 반응 부피 100 ㎕로, 역학 측정을 수행하였다. 효소를 10O mM HEPES(pH 7.5), 5O mM CaCl₂, 0.025% Tween-20, 5% DMSO, 및 기질 1 mM이 포함된 완충액 중에서, 펩티드와 혼합하였다. 기질의 가수분해율을, 30분간 405 nm에서 흡광도 변화를 모니터링함으로써 측정하여, 반응 곡선의 선형성(linearity)을 검증하였다. 모든 계산에서 1분에서 10분간 평균 속도를 사용하였다. 백그라운드 감산(background subtraction)한 초기 값, 평균 속도, 2배구 평균(duplicate averaging) 및 저해율%은, 4-파라미터 등식에 6가지 저해제 농도의 저해 데이타를 대입함으로써, Tecan사의 Magellan 소프트웨어(version 5)로 구하였다:

상기 등식에서, s는 슬로프 인자이며, x는 저해제의 농도이고, y는 저해제의 각 농도에서의 저해율%이다.

K _m / K _i 결정

세린 프로테아제 기질의 K_m은 Lineweaver-Burke Plot(Grafit v5)로부터 결정하였다. 저해제의 K_i 값은 식 K_i = IC50%/(1+([기질]/K_m))을 이용하여 계산하였다.

기질 농도를 증가시키면서 효소와 반응시켰고, 각 반응 속도(ABS/mSec)은 기질 농도에 대해 그래프를 그렸다. 역수 플롯(Lineweaver-Burke)을 그려, K_m 및 V_max (inset)(하기 ref. 1 참조)를 구하였다.

표 2

2.3. 세포독성 분석

HELA 세포(Acc57) 및 COS-7 세포(CRL-1651)에 대한 펩티드의 독성을 MTT 환원법[하기 ref. 2 및 3 참조]을 사용하여 측정하였다. 요약하면, 상기 방법은 다음과 같다: HELA 세포 및 COS-7 세포를 각각 웰 당 7.0 x 10³ 및 4.5 x 10³ 세포 농도로 파종하고, 96-웰 마이크로타이터 플레이트를 37℃, 5% CO₂에서 24시간 동안 배양하였다. 이 시점에서 MTT 환원(하기 참조)에 의해 시간 0(Tz)을 결정하였다. 나머지 웰의 상층액을 버리고 새로운 배지를 넣어주고 연속 희석된 펩티드 12.5, 25 및 50 μM를 각 웰에 파이펫팅하여 넣었다. 각각의 펩티드 농도를 삼배수로 분석하였다. 세포 배양을 37 ℃, 5% CO₂에서 48시간 동안 계속하였다. 이어서, 웰을 PBS로 1회 세척한 후, 100 μM MTT 시약(RPMI1640 및 DMEM 배지 각각 중에 0.5 mg/mL)을 상기 웰에 첨가하였다. 이를 37 ℃에서 2시간 동안 배양한 후, 배지를 뽑아내고, 100 ㎕의 이소프로판올을 각 웰에 첨가하였다. 가용화된 산물의 595 nm에서의 흡광도(OD₅₉₅펩티드)를 측정하였다. 각각의 농도에 대하여, 삼배수 웰의 값으로부터 평균을 계산하였다. 증식 %는 하기와 같이 계산하고 각각의 펩티드 농도에 대하여 플롯팅하였다: (OD₅₉₅펩티드 - OD₅₉₅Tz - OD₅₉₅ 빈웰) / (OD₅₉₅Tz - OD₅₉₅ 빈웰) x 100%.

각 펩티드의 농도(50, 25, 12.5 및 0 μM) 에 대하여, 상응하는 증식 백분율 및 값 -50, (=TREND(C50:C0,%50:%0,-50))의 EXCEL(Microsoft Office 2000)의 추세선 함수를 사용하여, LC50 값(50%의 세포를 죽게 하는 농도로 정의되는 치사량 농도)을 결정하였다.

각 펩티드의 농도(50, 25, 12.5 및 0 ㎍/ml) 대하여, 상응하는 백분율 및 값 50, (=TREND (C₅₀:C₀,%₅₀:%₀,50)의 추세선 함수를 사용하여 GI50 (성장억제)농도를 결정하였다.

2.4. 용혈

펩티드를 인간 적혈구(hRBC)에 대한 용혈 활성에 대하여 테스트하였다. 신선한 hRBC를 인산완충식염수(PBS) 중에서 2000 x g에서 10분간 원심분리하여 3회 세척하였다. 100 μM 농도의 펩티드를 20% v/v hRBC와 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 최종 적혈구 농도는 대략 ml 당 0.9 x 10⁹ 세포이었다. PBS 단독 및 H₂O 중의 0.1% 트리톤 X-100의 존재 중에서 hRBC의 배양으로 각각 0% 및 100%에 대한 값을 측정하였다. 시료를 원심분리하여 상층액을 PBS 완충액 중에 20-배 희석하고, 시료의 540 nM에서의 흡광도를 측정하였다. 100% 용혈값(OD₅₄₀H₂0)의 OD₅₄₀는 대략 1.3-1.8이었다. 용혈 %는 하기와 같이 계산하였다: (OD₅₄₀ 펩티드/OD₅₄₀H₂0) x 100%.

2.5 혈장 안정성

405 ㎕의 혈장/알부민 용액을 폴리프로필렌(PP) 시험관에 넣고, 135 ㎕의 PBS 및 PBS, pH 7.4 중의 15 ㎕의 1 mM 펩티드 유래의, 100 μM의 용액 B의 45 ㎕ 화합물을 첨가하였다. 150 ㎕ 분액을 10 kDa 필터 플레이트(Millipore MAPPB 1010 Biomax membrane) 각각의 웰에 첨가하였다. "0 분 대조군": 270 ㎕의 PBS를 PP 시험관에 넣고, 30 ㎕의 원액 용액 B를 첨가하고 볼텍스하였다. 150 ㎕의 대조군 용액을 상기 필터 플레이트의 한 웰에 넣고, "여과된 대조군"으로서 사용하였다.

추가의 150 ㎕의 대조군 용액을 수용기 웰(여액용 용기)에 직접 넣고 "비여과 대조군"으로 사용하였다. 증발 뚜껑을 포함하는 전체 플레이트를 37 ℃에서 60분간 인큐베이션하였다. 혈장 시료(랫 혈장: Harlan Sera lab UK, 인간 혈장: Blutspendezentrum Zurich)를 15 ℃에서 4300 rpm(3500 g)에서 최소 2시간 동안 원심분리하여 100 ㎕ 여액을 수득하였다. "혈청 알부민" 시료(인간 알부민으로부터 새로 준비: Sigma A-4327, 랫 알부민: Sigma A-6272, 모두 농도는 PBS 중의 40 mg/ml)의 경우, 대략 1시간 동안의 원심분리가 충분하였다. 수용기 PP 플레이트의 여액을 하기와 같이 LC/MS로 분석하였다: 컬럼: Jupiter C18(Phenomenex), 이동상: (A) 수 중의 0.1% 포름산 및 (B) 아세토니트릴, 구배: 2분내에 5%-100% (B), 전자분무 이온화, MRM 검출(트리플 쿼드루풀). 피크 면적을 측정하여 삼중 값을 평균하였다. 결합을 100-(100 x T₆₀/T₀) 식에 의해 대조군 1 및 2의 백분율(여과 및 비여과 시간 0 분)로 측정하였다. 이들 값의 평균을 결정하였다.

2.6. 약동학적 연구 ( PK )

랫에 1회 경구(위관을 통한 영양 공급) 및 정맥내 투여한후 약동학적 연구

랫에 1회 정맥내(i.v.) 및 경구(p.o., 위관 영양 공급) 투여 후 약동학적 연구를 실시예 75("Ex . 75")의 화합물에 대하여 수행하였다. RCC Ltd, Laboratory animal Services, CH-4414 Fullinsdorf, 스위스에서 구입한 332 g(± 10g)의 수컷 Wistar1 마우스를 사용하였다. 비히클, 생리적 식염수를 첨가하여 최종농도 2.5 mg/ml의 화합물을 수득하였다. 부피는 2 ml/kg i.v. 및 10 ml/kg p.o. 이었으며, 상기 펩티드, Ex . 75는 최종 정맥 투여량이 5 mg/kg 및 경구 투여량이 50 mg/kg이 되도록 주입하였다. 여러 시간대에 하기 스케줄에 따라 혈액 시료(약 0.24 ml)을 DiLab AccuSampler를 이용한 자동 혈액 샘플링에 의해 헤파린이 처리된 튜브로 채취하였다. 자동 혈액 샘플링을 수행하는 동안에 문제가 발생되는 경우, 혈액은 이소플루란으로 약하게 마취된 조건하에서 레트로-오르비탈 블리딩(retro-orbital bleeding)에 의해 샘플링하였다. 시료는 하기 시간대에 채혈하여, 헤파린 처리된 튜브에 넣었다: i.v.는 0, 5분, 15분, 30 분, 그리고 p.o.는 1, 2, 4, 8, 16, 24 및 36시간. 원심분리하여, 혈장을 펠렛화된 세포로부터 취하여, HPLC-MS 분석전까지 -80℃에서 동결보관하였다.

혈장 교정 시료의 제조

처리되지 않은 동물 유래의 "블랭크(Blank)" 랫 혈장을 사용하였다. 0.1 ml의 혈장 분취물 각각에 50 ng의 프로파놀올(Internal Standard, IS)(OASIS

HLB 카트리지(Waters)상에서 고상 추출에 의한 시료 제조) 및 양을 알고있는 Ex . 75를 첨가하여 5-2000 mg/ml 범위의 9개의 혈장 교정 시료를 수득하였다. OASIS

HLB 카트리지를 1 ml의 메탄올로 조건화하고, 이어서 수 중의 1 ml의 1% NH₃로 조건화하였다. 이어서, 시료를 수 중의 400 ㎕의 1% NH₃로 희석하고 로딩하였다. 상기 플레이트를물 5/95 중의 1 ml의 메탄올/1% NH₃로 세척하였다. 메탄올 중의 1 ml의 0.1% TFA를 사용하여 용출하였다.

용출액을 포함하는 플레이트를 농축시스템에 도입하고, 건조하였다. 잔류물을 100 ㎕의 포름산 0.1%/아세토니트릴, 95/5 (v/v)중에 용해하고, 구배 용출(이동상 A: 수 ㎕중의 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴; 2분내에 5% B에서 100% B로)을 사용하여 역상 분석 컬럼(Jupiter C18, 50 x 2.0 mm, 5 μm, Phenomenex) 상에서 HPLC/MS로 분석하였다.

혈장 시료의 제조

각 시료로부터 혈장 100 ㎕을 추출을 위해 취하였다. 만약 부피가 100 ㎕ 미만이면, 적절한 양의 "블랭크" 마우스 혈장을 첨가하여 매트릭스를 교정 곡선과 동일하게 유지시켰다. 이어서, 시료에 IS를 첨가하고, 시료를 교정 곡선에 대해 기술한 대로 처리하였다.

약동학적 평가

소프트웨어 PK solutions 2.0^TM(Summit Research Service, Montrose, CO 81401 USA)을 사용하여, 데이타를 합하여(보통 n=2 또는 3) PK 분석을 수행하였다. 곡선 AUC 하의 면적을 선형 트레페조이달 법칙에 의해 계산하였다. AUC_(t-∞)는 Ct/b(b: 제거속도 상수)로서 측정하였다. AUC_(t-∞)는AUC_(0-t)및AUC_(t-∞)의 합이다. 제거 반감기를 제거상 동안에 적어도 세개의 지점에서 선형회귀로 계산하였다. 반감기 결정에 선택된 시간 간격을 상관계수(r²)로 평가하였으며, 이는 적어도 0.85을 초과하며, 가장 최적으로는 0.96을 초과한다. i.v. 투여의 경우, t_zero에서의 초기 농도를 최초 두 시간 지점을 연결하는 곡선의 외삽에 의해 측정하였다. 최종적으로 i.p. 투여 후의 생물학적 이용도를 i.p. 대 i.v. 투여 후, 표준화된 AUC_(0-∞)비로부터 계산하였다.

3.0. 결과

상기 2.2 - 2.5에서 기술한 실험결과를 하기 표 3에 제시한다.

표 3

Nd: 결정되지 않음

상기 2.5에 기술된 실험 결과는 하기 표 4에 제시한다.

표 4

상기 2.6(PK) 실험 결과는 하기 표 5에 제시한다.

표 5

경구로 1회 투여한 후, 실시예 75의 개체간 혈장 농도의 큰 차이가 가장 두드러졌다(i.v.의 경우: %C.V = 6 - 68%, 측정가능한 최저 농도에서의 수치 제외 173%; p.o.의 경우 %C.Y.: 113 - 173%).

정맥내 투여

실시예 75를 5 mg/kg(체중)의 투여량으로 정맥내 투여한 이후, 정맥내 역학 특징을 확인하였다. PK 분석 후, 실시예 75는 14069 ng/ml의 외삽 C_초기 값 및 5분(0.083 시간)에서 10762 ng/ml의 C_max 관찰 값을 나타내었다. 혈장 농도는 각각 15분 및 30분에 5774 및 3455 ng/ml로 급격하게 강하하였다. 1시간에서 2시간 동안, 혈장 농도가 감소되어, 최종 t₁ _/2가 0.46시간이며 4시간째에 혈장 농도는 18 ng/ml이었다. AUC_(0-t)및AUC_(0-∞) 값은 각각 6044 및 6047 ng.h/ml에 달하였고, 초기 배당 체적은 355 ml/kg이었다. 명확한 배당 체적은 547 ml/kg이었다.

경구 투여

실시예 75를 50 mg/kg(체중)의 투여량으로 정맥내 투여한 이후, 실시예 75의혈장 농도로 경구 역학 특징을 파악하였다. PK 분석 후, 실시예 75는 0.25시간째에 464 ng/ml의 C_max 관찰 값을 나타내었다. 혈장 농도는 0.25시간부터 0.87 시간의 최종 t₁ _/2로 감소하여, 4시간째에 24 ng/ml로 강하하였다. 1시간에서 3시간 동안, 혈장 농도가 감소되어, 최종 t₁ _/2가 0.87시간이며 4시간째에 혈장 농도는 24 ng/ml이었다. AUC_(0-t)및AUC_(0-∞) 값은 각각 782 및 813 이었다. 흡수율 1.3%를 고려하면, 명확한 배당 체적은 1008 ml/kg이었다.

경구 대 정맥내 투여

경구 그룹대 정맥내 그룹간의 상이한 투여량으로 인대, 투여 표준화한 후 값을 비교하였다.

실시예 75(100%: 6047 ng.h/ml)을 정맥내 투여한 후 표준화 AUC₀ _-∞에 비해, 경구 투여한 후의 실시예 75의 흡수%(F)는 경구 투여(46 대 10762 ng/ml; 표 3)한 후 더욱 낮게 표준화한 C_max 값에 약 234배로, 1.3%(81 ng.h/ml)에 달하였다. 경구 투여 후 명확한 배당 체적은 정맥내 투여한 후보다 약 1.8배 높았다(1008 대 547 ml/kg).

참조문헌

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2. Mossman T. J. Immunol. Meth. 1983, 65:55-63

3. Berridge MV, Tan AS. Arch. Biochem. Biophys. 1993, 303:474-482

Claims

식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:

상기 식 (I)에서,

는
는 디펩티드이며,
Z 는 11-펩티드 잔기이고, 그리고
여기서
상기 디펩티드는 ^DPro-^LGln 이고,
상기 11-펩티드는 이하의 그룹에서 선택되고: 그리고
Nle-Cys-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Cys-Tyr;
Nle-Cys-Thr-Ala-Ser-Cha-Pro-Pro-Gln-Cys-Gln;
Nle-Cys-Thr-Ala-Ser-OctG-Pro-Pro-Gln-Cys-Tyr;
Nle-Cys-Thr-Ala-Ser-Cha-Pro-Pro-Gln-Cys-Tyr;
Nle-Cys-Thr-Ala-Ser-Cha-Pro-Pro-Gln-Cys-Cha;
hPhe-Cys-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Cys-Tyr;
Nle-Cys-Thr-Ala-Ser-Cha-Pro-Pro-Gln-Cys-2Cl-Phe;
OctG-Cys-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Cys-Tyr; 및
OctG-Cys-Thr-Ala-Ser-OctG-Pro-Pro-Gln-Cys-Gln,
여기서 상기 11-펩티드 체인에 존재하는 두 Cys 잔기들은, 상기 두 Cys 잔기들에 있는 두 개의 -SH 기를 하나의 -S-S- 기로 치환함으로써 형성되는, 이황화 결합에 의해 연결될 수도 있다.
거울상 이성질체의 형태인, 제1항에서 정의된 식 (I)로 표시되는 화합물.
제 1항에서 정의된 식 (I)로 표시되는 화합물로서, 여기서 상기 11-펩티드는 Nle-Cys-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Cys-Tyr이고, 카텝신 G(Cathepsin G) 또는 엘라스타제(Elastase)에 대한 프로테아제 저해 활성, 항암 활성, 항-염증 활성, 항-감염성 활성, 심혈관 질환에 대한 활성, 면역학적 질환에 대한 활성, 항-신경퇴행성 활성, 및 폐질환에 대한 활성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료학적 활성 성분으로서 이용하기 위한 화합물.
제 1항에서 정의된 식 (I)로 표시되는 화합물로서, 여기서 상기 11-펩티드는 Nle-Cys-Thr-Ala-Ser-OctG-Pro-Pro-Gln-Cys-Tyr이고, 카텝신 G(Cathepsin G), 엘라스타제(Elastase) 또는 트립타제에 대한 프로테아제 저해 활성, 항암 활성, 항-염증 활성, 항-감염성 활성, 심혈관 질환에 대한 활성, 면역학적 질환에 대한 활성, 항-신경퇴행성 활성, 및 폐질환에 대한 활성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료학적 활성 성분으로서 이용하기 위한 화합물.
제 1항에서 정의된 식 (I)로 표시되는 화합물로서, 여기서 상기 11-펩티드는
Nle-Cys-Thr-Ala-Ser-Cha-Pro-Pro-Gln-Cys-Gln;
Nle-Cys-Thr-Ala-Ser-Cha-Pro-Pro-Gln-Cys-Tyr;
Nle-Cys-Thr-Ala-Ser-Cha-Pro-Pro-Gln-Cys-Cha;
hPhe-Cys-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Cys-Tyr;
Nle-Cys-Thr-Ala-Ser-Cha-Pro-Pro-Gln-Cys-2Cl-Phe;
OctG-Cys-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Cys-Tyr; 및
OctG-Cys-Thr-Ala-Ser-OctG-Pro-Pro-Gln-Cys-Gln로 구성되는 군으로부터 선택되고, 엘라스타에 대한 프로테아제 저해 활성, 항암 활성, 항-염증 활성, 항-감염성 활성, 심혈관 질환에 대한 활성, 면역학적 질환에 대한 활성, 항-신경퇴행성 활성, 및 폐질환에 대한 활성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료학적 활성 성분으로서 이용하기 위한 화합물.
활성 성분으로서 제 1항에서 정의된 식 (I)로 표시되는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 카텝신 G(Cathepsin G) 또는 엘라스타제(Elastase)에 대한 프로테아제 저해 활성, 항암 활성, 항-염증 활성, 항-감염성 활성, 심혈관 질환에 대한 활성, 면역학적 질환에 대한 활성, 항-신경퇴행성 활성, 및 폐질환에 대한 활성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료학적 활성을 가지는 약학 조성물로서,
상기 11-펩티드는 Nle-Cys-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Cys-Tyr이고, 폐 기종, 류마티스 관절염, 골 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 건선, 낭성 섬유증, 다발성 경화증, 성인의 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 천식, 알레르기성 비염, 염증성 피부염, 혈관확장술 후 재협착증, 심장 비대증, 심부전, 유방암 또는 암전이의 치료 또는 예방에 사용되는, 약학 조성물.
활성 성분으로서 제 1항에서 정의된 식 (I)로 표시되는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 카텝신 G(Cathepsin G), 엘라스타제(Elastase) 또는 트립타제에 대한 프로테아제 저해 활성, 항암 활성, 항-염증 활성, 항-감염성 활성, 심혈관 질환에 대한 활성, 면역학적 질환에 대한 활성, 항-신경퇴행성 활성, 및 폐질환에 대한 활성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료학적 활성을 가지는 약학 조성물로서,
상기 11-펩티드는 Nle-Cys-Thr-Ala-Ser-OctG-Pro-Pro-Gln-Cys-Tyr이고, 폐 기종, 류마티스 관절염, 골 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 건선, 낭성 섬유증, 다발성 경화증, 성인의 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 천식, 알레르기성 비염, 염증성 피부염, 혈관확장술 후 재협착증, 심장 비대증, 심부전, 유방암 또는 암전이의 치료 또는 예방에 사용되는, 약학 조성물.
활성 성분으로서 제 1항에서 정의된 식 (I)로 표시되는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 엘라스타제(Elastase)에 대한 프로테아제 저해 활성, 항암 활성, 항-염증 활성, 항-감염성 활성, 심혈관 질환에 대한 활성, 면역학적 질환에 대한 활성, 항-신경퇴행성 활성, 및 폐질환에 대한 활성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료학적 활성을 가지는 약학 조성물로서,
상기 11-펩티드는
Nle-Cys-Thr-Ala-Ser-Cha-Pro-Pro-Gln-Cys-Gln;
Nle-Cys-Thr-Ala-Ser-Cha-Pro-Pro-Gln-Cys-Tyr;
Nle-Cys-Thr-Ala-Ser-Cha-Pro-Pro-Gln-Cys-Cha;
hPhe-Cys-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Cys-Tyr;
Nle-Cys-Thr-Ala-Ser-Cha-Pro-Pro-Gln-Cys-2Cl-Phe;
OctG-Cys-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Cys-Tyr; 및
OctG-Cys-Thr-Ala-Ser-OctG-Pro-Pro-Gln-Cys-Gln로 구성되는 군으로부터 선택되고, 폐 기종, 류마티스 관절염, 골 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 건선, 낭성 섬유증, 다발성 경화증, 성인의 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 천식, 알레르기성 비염, 염증성 피부염, 혈관확장술 후 재협착증, 심장 비대증, 심부전, 유방암 또는 암전이의 치료 또는 예방에 사용되는, 약학 조성물.
제 6항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 경구, 국소, 경피, 볼, 경점막, 폐, 주사, 흡입, 직장, 질, 또는 이식 투여용인 약학 조성물.
제 6항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 정제(tablet), 당의정제, 캡슐제, 용액제, 액제, 겔, 플래스터제(plaster), 크림제, 연고제, 시럽제, 슬러리제, 현탁제, 스프레이제, 분무제(nebuliser), 좌제, 분말, 알약(pill), 엘릭시르(elixir), 로젠지(lozenge), 흡입제(inhaler), 취분제(insufflator), 에멀젼, 리포좀, 또는 서방형 제제 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
활성 성분으로서 제 1항에서 정의된 화합물과, 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 카텝신 G에 대한 저해 활성을 갖는 약학 조성물로서,
상기 11-펩티드는 Nle-Cys-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Cys-Tyr 또는 Nle-Cys-Thr-Ala-Ser-OctG-Pro-Pro-Gln-Cys-Tyr이고, 폐 기종, 류마티스 관절염, 골 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 건선, 낭성 섬유증, 다발성 경화증, 성인의 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 천식, 알레르기성 비염, 염증성 피부염, 혈관확장술 후 재협착증, 심장 비대증, 심부전, 유방암 또는 암전이의 치료 또는 예방에 사용되는, 약학 조성물.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서,
상기 방법은
(a) 관능화된 고상 지지체를, 원하는 최종 산물에서 5, 6 또는 7번인 N-보호된 아미노산 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 보호되며;
(b) 수득되는 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
(c) 수득되는 산물을, 원하는 최종 산물에서 N-말단 아미노산 잔기에 가까운 위치의 N-보호된 아미노산 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 보호되며;
(d) 수득되는 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
(e) N-말단 아미노산이 도입될때까지 단계 (c) 및 (d)를 반복실시하는 단계;
(f) 하기 단계를 포함하는, 수득되는 산물을 일반식 II의 화합물과 커플링시키는 단계;

상기 식 II에서,

은 제 1항에 따라 정의되고, X는 N-보호기이며,
또는 대안적으로

가 제 1항에 따라 정의된 기 (a1) 또는 (a2)인 경우에는,
(fa) 단계 (e)에서 수득되는 산물을 식 III: HOOC-B-H 또는 식 IV: HOOC-A-H의 아미노산의 N-보호된 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 보호되며;
(fb) 수득되는 산물에서 N-보호기를 제거하는 단계; 및
(fc) 수득되는 산물을, 식 IV 및 식 III의 아미노산의 N-보호된 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 보호되며; 및

가 제 1항과 같이 정의된 기(a3)인 경우에,
(fa') 단계 (e)에서 수득되는 산물을 식 III의 아미노산의 N 보호된 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 보호되며;
(fb') 수득되는 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
(fc') 수득되는 산물을 식 III의 아미노산의 N 보호된 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 보호되며;
(g) 단계 (f), (fc) 또는 (fc')에서 수득되는 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
(h) 수득되는 산물을, 원하는 최종 산물에서 11번 위치인 아미노산의 N-보호된 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 보호되며;
(i) 수득되는 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
(j) 수득되는 산물을, 원하는 최종 산물에서 11번 위치에서 가장 멀리 떨어져있는 아미노산의 N-보호된 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 보호되며;
(k) 수득되는 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
(l) 모든 아미노산 잔기가 도입될때까지, 단계 (j) 및 (k)를 반복 실시하는 단계;
(m) 수득되는 산물을 상기 고상 지지체로부터 탈착시키는 단계;
(n) 상기 고상 지지체로부터 절단시킨 산물을 환화(cyclizing)하는 단계; 및
(o) 아미노산 잔기들로 구성된 체인의 일원들의 관능기에 존재하는 모든 보호기를 제거하는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 12항에 있어서, 상기 단계 (l) 다음에 이하의 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
(l') 분자에 존재하는 하나 또는 수종의 보호된 관능기(들)을 선택적으로 탈보호화하여, 치환하는 반응성 기(들)를 자유롭게하는 단계.
제 13항에 있어서, 상기 단계 (l') 다음에 이하의 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
(l'') 2번 및 10번 위치의 적정 아미노산 잔기들의 측쇄간에 가닥간 결합(interstrand linkage)을 형성시키는 단계.
제 12항에 있어서, 상기 단계 (o) 다음에 이하의 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
(p) 수득되는 산물을 약학적으로 허용가능한 염으로 변환시키는 단계, 또는 수득되는 약학적으로 허용되는, 또는 허용되지 않는 염을 식 I의 해당 유리 화합물로, 또는 상이한 약학적으로 허용가능한 염으로 변환시키는 단계.
제 12항에 있어서, 상기 단계 (o)는 이하의 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
(o') 분자에 추가적으로 존재될 수 있는 임의 보호기를 제거하는 단계.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서,
상기 방법은
(a') 관능화된 고상 지지체를 식 II의 화합물과 커플링시키는 단계:

상기 식 II에서,

은 제 1항에 따라 정의되고, X는 N-보호기이며,
또는 대안적으로

가 제 1항에 따라 정의된 기 (a1) 또는 (a2)인 경우에는,
(a'a) 상기 관능화된 고상 지지체를, B 및 A가 제 1항에 따라 정의된 식 III: HOOC-B-H 또는 식 IV: HOOC-A-H의 아미노산의 N-보호된 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 보호되며;
(a'b) 수득되는 산물에서 N-보호기를 제거하는 단계; 및
(a'c) 수득되는 산물을, 상기 식 IV 및 III 각각의 아미노산의 N-보호된 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 보호되며; 및 각각

가 제 1항에서 정의된 (ac)기인 경우에는,
(a'a') 상기 관능화된 고상 지지체를, 식 III의 아미노산의 N-보호된 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 보호되며;
(a'b') 수득되는 산물에서 N-보호기를 제거하는 단계; 및
(a'c') 수득되는 산물을, 식 III의 아미노산의 N-보호된 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 보호되며;
(b') 단계 (a'), (a'c) 또는 (a'c')에서 수득되는 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
(c') 수득되는 산물을, 원하는 최종 산물의 11번 위치 아미노산의 N-보호된 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 보호되며;
(d') 수득되는 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
(e') 수득되는 산물을, 원하는 최종 산물에서 한 위치에서 가장 멀리 떨어져있는 위치의 아미노산의 N-보호된 아미노산 유도체와 커플링하는 단계로서, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수도 있는 임의의 관능기도 마찬가지로 보호되며;
(f') 수득되는 산물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
(g') 모든 아미노산 잔기가 도입될때까지, 단계 (e') 및 (f')를 반복 실시하는 단계;
(h') 수득되는 산물을 상기 고상 지지체로부터 탈착시키는 단계;
(h') 상기 고상 지지체로부터 절단시킨 산물을 환화(cyclizing)시키는 단계; 및
(j') 아미노산 잔기들로 구성된 체인의 일원들의 관능기에 존재하는 모든 보호기를 제거하는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 17항에 있어서, 상기 단계 (g') 다음에 이하의 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
(g'') 분자에 존재하는 하나 또는 수 종의 보호된 관능기(들)을 선택적으로 탈보호화하여, 치환하는 반응성 기(들)를 자유롭게하는 단계.
제 18항에 있어서, 상기 단계 (g'') 다음에 이하의 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
(g''') 2번 및 10번 위치의 적정 아미노산 잔기들의 측쇄간에 가닥간 결합(interstrand linkage)을 형성시키는 단계.
제 17항에 있어서, 상기 단계 (j') 다음에 이하의 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
(k') 수득되는 산물을 약학적으로 허용가능한 염으로 변환시키는 단계, 또는 수득되는 약학적으로 허용되는, 또는 허용되지 않는 염을 식 I의 해당 유리 화합물로, 또는 상이한 약학적으로 허용가능한 염으로 변환시키는 단계.
제 17항에 있어서, 상기 단계 (j')는 이하의 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
(j'') 분자에 추가적으로 존재될 수 있는 임의 보호기를 제거하는 단계.
제 12항에 있어서, 거울상 이성질체의 형태인 식 (I)로 표시되는 화합물의 제조를 위하여 모든 키랄 출발 물질들의 입체이성질체가 사용되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 17항에 있어서, 거울상 이성질체의 형태인 식 (I)로 표시되는 화합물의 제조를 위하여 모든 키랄 출발 물질들의 입체이성질체가 사용되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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