EA043664B1 - Бета-шпилечные пептидомиметики, обладающие ингибирующей активностью в отношении эластазы, и содержащие их лекарственные формы в виде аэрозоля - Google Patents
Бета-шпилечные пептидомиметики, обладающие ингибирующей активностью в отношении эластазы, и содержащие их лекарственные формы в виде аэрозоля Download PDFInfo
- Publication number
- EA043664B1 EA043664B1 EA201892819 EA043664B1 EA 043664 B1 EA043664 B1 EA 043664B1 EA 201892819 EA201892819 EA 201892819 EA 043664 B1 EA043664 B1 EA 043664B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pro
- active compound
- octg
- subject
- ala
- Prior art date
Links
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title claims description 100
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 title description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title 1
- 230000002849 elastaseinhibitory effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 181
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 131
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 125
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 114
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 claims description 94
- 102000052502 human ELANE Human genes 0.000 claims description 94
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 90
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 89
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 70
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 58
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 claims description 58
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 claims description 58
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 claims description 58
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 54
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 53
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims description 51
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 50
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 49
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 43
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 35
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 32
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 claims description 27
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 26
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 25
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims description 23
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 20
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 claims description 17
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 claims description 17
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- JINGUCXQUOKWKH-VIFPVBQESA-N (2s)-2-aminodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H](N)C(O)=O JINGUCXQUOKWKH-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 14
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 14
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 14
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 claims description 14
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 claims description 13
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 58
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 50
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 45
- 102000016799 Leukocyte elastase Human genes 0.000 description 45
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 26
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 16
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 16
- 101150034459 Parpbp gene Proteins 0.000 description 16
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 16
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 16
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 14
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 14
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 13
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 10
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 8
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- -1 for example Substances 0.000 description 7
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 6
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 5
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 5
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 231100000016 inhalation toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 3
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 2
- JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N Lycophyll Natural products OC/C(=C/CC/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=C(/CC/C=C(/CO)\C)\C)/C)\C)/C)\C)/C)/C JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 2
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N lycopene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)CCC=C(C)C OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N 0.000 description 2
- 229960004999 lycopene Drugs 0.000 description 2
- 235000012661 lycopene Nutrition 0.000 description 2
- 239000001751 lycopene Substances 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N trans-isorenieratene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/c1c(C)ccc(C)c1C)C=CC=C(/C)C=Cc2c(C)ccc(C)c2C ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N 0.000 description 2
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl sulfonate Chemical compound OCCOS(=O)=O IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-[[1-[2-[[1-(4-nitroanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)NC(C)C(=O)NC(C)C(=O)N1CCCC1C(=O)NC(C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108090000617 Cathepsin G Proteins 0.000 description 1
- 102000004173 Cathepsin G Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 125000000180 D-prolyl group Chemical group N1[C@@H](C(=O)*)CCC1 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 229940122858 Elastase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056740 Genital discharge Diseases 0.000 description 1
- DQLVHRFFBQOWFL-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O DQLVHRFFBQOWFL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010041812 Sputum increased Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000011166 aliquoting Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical class [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000004811 fluoropolymer Substances 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- CMEUDEVBFFPSEI-NFHWZJRKSA-N methyl 4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-3-methyl-1-[(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-1-oxobutan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NC1=CC=C(C(C)=CC(=O)O2)C2=C1 CMEUDEVBFFPSEI-NFHWZJRKSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 description 1
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012503 pharmacopoeial method Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-M propane-1-sulfonate Chemical compound CCCS([O-])(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-M propane-2-sulfonate Chemical compound CC(C)S([O-])(=O)=O HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 1
- 238000009613 pulmonary function test Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 231100000272 reduced body weight Toxicity 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- BTGNGJJLZOIYID-UHFFFAOYSA-N sivelestat Chemical compound C1=CC(OC(=O)C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)NCC(O)=O BTGNGJJLZOIYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009343 sivelestat Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000012747 synergistic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000001962 taste-modifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000607 toxicokinetics Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 238000009528 vital sign measurement Methods 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Description
Область техники
Изобретение относится к фармацевтическим аэрозолям, содержащим ^-шпилечный пептидомиметик формулы цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-[le-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или его фармацевтически приемлемую соль, который конкретно описан в WO 2006/087001 А1, и обладающим ингибирующей активностью в отношении нейтрофильной эластазы человека. Изобретение дополнительно относится к твердым или жидким фармацевтическим композициям и наборам для получения и введения указанных аэрозолей. Изобретение можно применять для предупреждения, сдерживания или лечения заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, например, заболеваний легких, таких как дефицит альфа-1 антитрипсина (ДААТ), кистозный фиброз (КФ), некистозный фиброзный бронхоэктаз (NCFB) или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), или инфекций легких, вызывающих заболевания или состояния легких, опосредованные активностью нейтрофильной эластазы человека. Таким образом, изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции или фармацевтическому аэрозолю, содержащей(-ему) активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-[le-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль, для применения в способе предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека.
Уровень техники
Нейтрофильная эластаза человека (НЭ человека), член семейства сериновых протеаз, является важной терапевтической мишенью. Совместно с катепсином G и протеиназой 3 она непосредственно задействована при модуляции активности цитокинов и их рецепторов. В частности, в участках воспаления НЭ человека высвобождается в высоких концентрациях из инфильтрирующих полиморфонуклеарных клеток при сильной временной корреляции с повышением уровня воспалительных цитокинов, что явным образом указывает на то, что данная протеаза задействована в регулировании биоактивности и доступности цитокинов (U. Bank, S. Ansorge, J. Leukoc. Biol. 2001, 69, 177-90). Как известно, НЭ человека отвечает, главным образом, за внеклеточный протеолиз и участвует в повреждении ткани за счет катализа гидролиза разнообразных макромолекул матрикса, белков плазмы, медиаторов воспаления и рецепторов клеточной поверхности, вызывая важные местные и системные последствия (С. A. Oven; E. J. Campbell; J. Leukoc. Biol. 1999, 65, 137-150). Таким образом, ингибиторы НЭ человека являются ценными новыми потенциальными лекарственными средствами при инфекционных воспалительных заболеваниях, включая заболевания легких, такие как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), кистозный фиброз (КФ) и ишемическое реперфузионное повреждение (Н. Ohbayashi, Expert Opin. Investig. Drugs 2002, 77, 965-980; В. Korkmaz, Т. Moreau, F. Gauthier, Biochimie 2008, 90, 227). Они могут удовлетворить существенную потребность в новых способах терапии для эффективного предупреждения или лечения и/или ослабления указанных заболеваний или состояний.
Способы введения могут быть классифицированы по тому эффекту, который оказывает лекарственное средство, на местные (местное введение) или системные (энтеральное или парентеральное введение). Доставку фармацевтических средств в бронхи и легкие (внутрилегочная доставка лекарственных средств) используют для местного лечения заболеваний и состояний дыхательной системы. Тем не менее, также была продемонстрирована возможность применения ингаляции в качестве альтернативного способа введения для лечения системных заболеваний, при котором для всасывания доступна большая поверхность легких (J. S. Patton, P. R. Byron, Nat. Rev. Drug Discov. 2007, 6, 67-74; M. Hohenegger, Curr. Pharm. Des. 2010, 16, 2484-2492).
В частности, лекарственные вещества можно доставлять в дыхательную систему в виде аэрозолей сухих порошков или аэрозолей жидких частиц, причем последние могут представлять собой растворы или дисперсии, такие как суспензии лекарственного вещества. Для превращения твердой или жидкой композиции в аэрозоль для ингаляции были разработаны разнообразные устройства. Для превращения растворов или суспензий лекарственных веществ на водной основе в ингаляционные аэрозоли обычно используют небулайзеры. Они особенно подходят для заболеваний, при которых требуется введение высоких доз в легкие, например, КФ, и для пациентов, например, детей, которые не могут регулировать или поддерживать скорость расхода аэрозоля, что может требоваться при использовании других ингаляционных устройств (М. Knoch, M. Keller, Expert Opin. Drug Del. 2005, 2, 377-390).
Ингаляция лекарственных веществ может быть благоприятной для профилактики и/или лечения инфекций дыхательных путей и/или заболеваний, связанных с активностью нейтрофильной эластазы. Известны доказательства того, что инфильтрация дыхательных путей нейтрофилами приводит к увеличению уровня нейтрофильной эластазы во внеклеточном пространстве и тем самым индуцирует ее отрицательные эффекты. В мышиной модели провокации аллергеном нейтрофилов можно показать, что ингибирование нейтрофильной эластазы сивелестатом ослабляет гиперчувствительность и воспаление дыхательных путей (Н. Koga, N. Miyahara et al., Respir.Res. 2013, 14:8). В другой модели было показано, что доставка негликозилированного rhalphalPI, рекомбинантной формы ингибитора эластазы, ингибитора альфа-1-протеиназы (alpha1PI), на поверхность дыхательных путей у мышей CD-1 путем интраназальной
- 1 043664 инстилляции обеспечивала высокую защиту от повреждения, опосредованного эластазой, даже более выраженную по сравнению с гликозилированным alpha1PI, выделенным из крови. Полученные результаты позволяют предположить, что доставка rhalpha1PI в виде аэрозоля может быть эффективной стратегией для борьбы с опосредованной эластазой патофизиологией, связанной с кистозным фиброзом легких. Недавно Р. Сикмайер (R. Siekmeier) обобщил результаты завершенных на момент подачи заявки клинических исследований, в которых изучали осаждение ингалируемого alphalPI в легких пациентов с врожденным дефицитом alphalPI или кистозным фиброзом (Eur. J. Med. Res. 2010, 15 [Suppl. II], 164). Для обоих терапевтических показаний в большинстве исследований было показано, что ингаляционное введение alphalPI может представлять собой высокоактивный способ терапии для нейтрализации избытка воспалительных белков и нейтрофильной эластазы. Несмотря на то, что указанные последними эффекты сами по себе не приводят к улучшению функции легких у пациента, значительное уменьшение воспаления дыхательных путей после введения alphalPI может предупреждать структурные изменения легких (М. Griese, P. Latzin et al., Eur. Respir. J. 2007, 29, 240).
В общем случае, преимущество доставки лекарственного вещества путем ингаляции заключается в том, что она позволяет доставлять достаточные терапевтические дозы лекарственного вещества непосредственно в основной участок действия, например, в случае респираторных заболеваний, и при этом минимизирует риски системной токсичности. Кроме того, можно избежать появления неоптимальной фармакокинетики и/или фармакодинамики, связанной с системным действием лекарственного средства. Помимо этого, ингаляция (на дому) является более удобным способом введения по сравнению с внутривенной инъекций (в терапевтических отделениях).
При этом эффективность терапии на основе ингаляционной доставки лекарственного вещества зависит, главным образом, от выбранного лекарственного вещества, фармацевтической композиции, подходящей для ингаляции, и применяемого устройства. Таким образом, существует высокая потребность в дополнительных фармацевтических композициях, аэрозолях и терапевтических наборах, которые подходят для предупреждения, сдерживания или лечения заболеваний или состояний, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, которые могли бы обеспечивать улучшенные результаты по сравнению с известными в настоящее время способами терапии и/или устранять недостатки известных в настоящее время способов терапии.
Краткое описание изобретения
В изобретении предложен фармацевтический аэрозоль для внутрилегочного введения, содержащий дисперсную жидкую фазу и непрерывную газовую фазу. Дисперсная жидкая фаза содержит водные капли, содержащие активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль. Капли дисперсной фазы имеют массовый медианный диаметр от примерно 1,5 мкм до примерно 5 мкм, причем распределение капель по размерам имеет стандартное геометрическое отклонение от примерно 1,2 до примерно 1,7. Кроме того, в изобретении предложен фармацевтический аэрозоль для внутрилегочного введения, содержащий дисперсную жидкую фазу и непрерывную газовую фазу, где дисперсная жидкая фаза содержит водные капли, содержащие активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль, для применения в способе предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека.
Согласно другому аспекту в изобретении предложены жидкие и твердые фармацевтические композиции, из которых может быть получен аэрозоль, описанный выше. Жидкая композиция содержит активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль в концентрации в диапазоне от примерно 4 мг/мл до примерно 100 мг/мл, предпочтительно в диапазоне от примерно 17 мг/мл до примерно 95 мг/мл или от примерно 35 мг/мл до примерно 95 мг/мл, соответственно, и более предпочтительно в диапазоне от примерно 70 мг/мл до примерно 95 мг/мл.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен набор, содержащий небулайзер и жидкую или твердую композицию, где небулайзер выполнен с возможностью распыления жидкой композиции в виде аэрозоля, как описано выше. Кроме того, в изобретении предложен набор, содержащий небулайзер и жидкую или твердую композицию, где небулайзер выполнен с возможностью распыления жидкой композиции в виде аэрозоля, как описано выше, для применения в способе предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека.
Согласно другому аспекту в изобретении дополнительно описан способ получения и доставки аэрозоля для внутрилегочного введения. Способ включает стадию обеспечения жидкой фармацевтической композиции, содержащей активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-TyrDPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль в концентрации в диапазоне от примерно 4 до примерно 100, предпочтительно в диапазоне от примерно 17 до примерно 95 или от примерно 35 до примерно 95, соответственно, и более предпочтительно в диапазоне от примерно 70 до примерно 95 мг/мл, или обеспечения твердой фармацевтической композиции для получения жидкой композиции, где
- 2 043664 композиция содержит активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DProPro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль, причем твердая композиция растворима или диспергируется в водном жидком растворителе, и жидкая композиция содержит активное соединение или любую его фармацевтически приемлемую соль в концентрации в диапазоне от примерно 4 до примерно 100, предпочтительно в диапазоне от примерно 17 до примерно 95 или от примерно 35 до примерно 95, соответственно, и более предпочтительно в диапазоне от примерно 70 до примерно 95 мл/мл, и стадию обеспечения небулайзера, который может распылять указанную жидкую фармацевтическую композицию со средней скоростью доставки по меньшей мере примерно 0,8 мг активного соединения циkло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Πe-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любой его фармацевтически приемлемой соли в минуту, где небулайзер дополнительно выполнен с возможностью распыления аэрозоля, содержащего дисперсную жидкую фазу, имеющую массовый медианный диаметр от примерно 1,5 до примерно 5 мкм и распределение капель по размерам со стандартным геометрическим отклонением от примерно 1,2 до примерно 1,7. На следующей стадии обеспечивают работу небулайзера с обеспечением распыления жидкой фармацевтической композиции, которую в конечном итоге могут вдыхать млекопитающие, более предпочтительно, субъект-человек.
Согласно другому аспекту в изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая активное соединение цикло(ΌctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Πe-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-Pro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль и необязательно один или более фармацевтически приемлемых разбавителей, вспомогательных веществ или носителей, для применения в способе предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен набор, содержащий активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль и вкладыш, где вкладыш содержит инструкции по лечению у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, с применением активного соединения.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 и 2 показано действие цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala--Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-), вводимого путем ингаляции, в модели LPS/fMLP активации нейтрофилов у крыс. Проводили анализ активности нейтрофильной эластазы в надосадочной жидкости БАЛ из трахеи мертвых крыс. Приведено сравнение полученных данных с контрольным опытом, где использовали носитель. Данные изображены в виде средних значений (фиг. 1) и отдельных значений, указанных совместно со средними значениями и СОС (фиг. 2).
На фиг. 3 показаны кривые зависимости средней концентрации в плазме от времени при однократном ингаляционном введении увеличивающихся доз (80, 160 и 320 мг в группе) циkло(-OctG-Glu-ThrAla-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) пациентам с кистозным фиброзом. На указанных кривых показаны типовые профили, схожие с профилями кривых, полученных при ингаляционном введении сравнимых доз активного соединения здоровым субъектам.
На фиг. 4 показаны средние концентрации в мокроте цukло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Seг-Ile-Pϊo-Pϊo-GlnLys-Tyr-DPro-Pro-), вводимого путем ингаляции пациентам с кистозным фиброзом после однократного введения увеличивающихся доз (80, 160 и 320 мг в группе). Показана зависимость полученных данных от времени. При сравнении концентраций активного соединения в мокроте (фиг. 4) и плазме (фиг. 3) показано, что концентрации активного соединения в мокроте примерно в 103 раз выше по сравнению с концентрацией в плазме.
На фиг. 5 показано действие в отношении активной нейтрофильной эластазы в мокроте пациентов с кистозным фиброзом, индуцированное циkло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-), вводимым путем ингаляции пациентам с кистозным фиброзом после однократного введения увеличивающихся доз (80, 160 и 320 мг в группе). Показана зависимость полученных данных от времени, указаны средние значения. Кроме того, изображены данные в отношении плацебо.
Можно сделать вывод о значительном ингибировании (>90%) активной эластазы в мокроте через несколько часов после введения одной дозы активного соединения во всех группах, где это введение проводили.
Подробное описание изобретения
Согласно первому аспекту в изобретении предложен фармацевтический аэрозоль для внутрилегочного введения, содержащий дисперсную жидкую фазу и непрерывную газовую фазу. Дисперсная жидкая фаза содержит водные капли, содержащие активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Πe-Pro-ProGln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль. Капли дисперсной фазы имеют массовый медианный диаметр от примерно 1,5 до примерно 5 мкм, причем распределение капель по размерам имеет стандартное геометрическое отклонение от примерно 1,2 до примерно 1,7.
Аэрозоль согласно настоящему изобретению предназначен для внутрилегочной доставки, которую предпочтительно проводят путем пероральной ингаляции аэрозоля. При использовании в настоящем описании и формуле изобретения внутрилегочная доставка обозначает доставку аэрозоля в любую часть
- 3 043664 или специфическую область в легких, включая так называемые глубокие легкие, периферические легкие, альвеолы, бронхи и бронхиоли.
Состояния специфических участков легких, предупреждение, сдерживание или лечение которых у млекопитающих, более предпочтительно у субъекта-человека, может быть эффективным, включают заболевания или состояния легких, опосредованные или вызванные активностью нейтрофильной эластазы человека, например, в частности, заболевания легких, такие как дефицит альфа-1 антитрипсина (ДААТ), кистозный фиброз (КФ), некистозный фиброзный бронхоэктаз (NCFB) или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), или инфекции легких, вызывающие заболевания или состояния легких, опосредованные активностью нейтрофильной эластазы человека.
При использовании в настоящем описании и формуле изобретения аэрозоль представляет собой дисперсию твердой и/или жидкой фазы в газовой фазе. Дисперсная фаза, также называемая дискретной фазой, содержит совокупность твердых и/или жидких частиц. Оба основных физических типа аэрозолей, т.е. твердые и жидкие дисперсии в газовой фазе, можно применять в качестве фармацевтических аэрозолей.
Согласно настоящему изобретению аэрозоль содержит дисперсную жидкую фазу и непрерывную газовую фазу. Указанные аэрозоли иногда называют аэрозолями жидких частиц или распыленными жидкостями. Следует отметить, что требование наличия дисперсной жидкой фазы не исключает присутствия твердой фазы. В частности, дисперсная жидкая фаза как таковая может представлять собой дисперсию, такую как суспензия твердых частиц в жидкости.
Непрерывная газовая фаза может быть выбрана из любого газа или смеси газов, который(-ая) является фармацевтически приемлемым(-ой). Например, воздух чаще всего используется в качестве газовой фазы при ингаляционной терапии с применением небулайзеров в качестве генераторов аэрозолей. В качестве альтернативы можно применять другие газы и газовые смеси, такие как воздух, обогащенный кислородом, или смеси азота и кислорода. Применение воздуха в качестве непрерывной газовой фазы является наиболее предпочтительным.
Активное соединение представляет собой цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-TyrDPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль, обладающий(-ую) ингибирующей активностью в отношении нейтрофильной эластазы человека. Структурно активное соединение представляет собой гомодетный циклический тридекапептид, где OctG представляет собой (S)-2-аминодекановую кислоту, и DPro представляет собой D-пролин. Сокращения (3-буквенный код) остальных аминокислотных остатков являются общепринятыми. Все аминокислотные остатки имеют L-конфигурацию за исключением остатка D-пролина.
Следует понимать, что при использовании в настоящем описании и формуле изобретения активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) включает соответствующие сольваты.
Сольваты, а также соли, относятся к тем формам, в которых активное соединение цикло(-OctG-GluThr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) можно применять в качестве активного ингредиента в фармацевтической композиции.
Соли представляют собой нейтральные соединения, состоящие из ионов, т.е. катионов и анионов. Если активное соединение может действовать как кислота, то потенциальные подходящие соли могут быть получены с использованием неорганических катионов, таких как натрий, калий, кальций, магний и/или аммония, или органических катионов, таких как те, что получены из аргинина, лизина, глицина и/или этилендиамина. Если активное соединение (или его фрагмент) может действовать как основание, например, как в случае остатка Lys, который является одним из аминокислотных остатков в цикло(OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-), то потенциальные подходящие соли могут быть получены с использованием неорганических анионов, таких как хлорид, бромид, йодид, фосфат (одноили двухосновный), сульфат, нитрат, ацетат, трифторацетат, пропионат, бутират, малеат, фумарат, метансульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, н-пропилсульфонат, изопропилсульфонат, лактат, малат и/или цитрат.
Термин фармацевтически приемлемая соль или фармацевтическая соль используют для описания способного к ионизации лекарственного средства или активного соединения, объединенного с противоионом с получением нейтрального комплекса. Превращение лекарственного средства или активного соединения в соль указанным способом, например, может увеличивать его химическую стабильность, упрощать введение комплекса и/или позволяет регулировать фармакокинетический профиль агента.
В предпочтительном варианте реализации изобретения противоион активного соединения представляет собой ацетатный ион.
Аэрозоль дополнительно характеризуется тем, что капли дисперсной жидкой фазы имеют массовый медианный диаметр от примерно 1,5 до примерно 5 мкм, где распределение капель по размерам имеет стандартное геометрическое отклонение от примерно 1,2 до примерно 1,7. Массовый медианный диаметр (ММД) при использовании в настоящем описании и формуле изобретения обозначает массовый медианный диаметр дисперсной жидкой фазы, измеренный путем лазерной дифракции. Известны различные коммерчески доступные аналитические устройства, подходящие для определения ММД, такие
- 4 043664 как Malvern MasterSizer X или Malvern SprayTec. Геометрическое распределение, имеющее стандартное геометрическое отклонение (GSD), распыленных жидких частиц или капель может быть определено одновременно с ММД. GSD описывает разброс множества числовых значений, где предпочтительное среднее значение является средним геометрическим.
В предпочтительном варианте реализации аэрозоль предназначен для внутрилегочной доставки, и дисперсная жидкая фаза указанного аэрозоля имеет ММД в диапазоне от примерно 2,0 до примерно 4,5 мкм и GSD в диапазоне от примерно 1,2 до примерно 1,7. Более предпочтительно аэрозоль согласно настоящему изобретению имеет ММД в диапазоне от примерно 2,5 до примерно 3,5 мкм и GSD в диапазоне от примерно 1,4 до примерно 1,6. Каждая из указанной совокупности комбинаций особенно подходит для обеспечения высокой локальной концентрации активного соединения в легких, включая бронхи и бронхиоли, по сравнению с количеством распыленного активного соединения.
В другом предпочтительном варианте реализации обеспечивают высвобождение аэрозоля из генератора аэрозоля со скоростью по меньшей мере примерно 0,1 мл/мин. В другом варианте реализации (общий) расход, представляющий собой скорость, с которой обеспечивают высвобождение аэрозоля из генератора аэрозоля, составляет по меньшей мере примерно 0,150 или по меньшей мере примерно 150 мг/мин для аэрозолей жидких частиц, плотность которых - в практических целях - близка к 1 г/мл, т.е. находится в диапазоне от примерно 0,95 до примерно 1,05 г/мл. В дополнительных вариантах реализации расход находится в диапазоне от примерно 200 до примерно 700 или от примерно 250 до примерно 650 мг/мин, соответственно.
В другом предпочтительном варианте реализации обеспечивают высвобождение аэрозоля из генератора аэрозоля со средней скоростью доставки по меньшей мере примерно 0,8 мг активного соединения цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-I1e-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любой его фармацевтически приемлемой соли в минуту. (Средняя) скорость доставки лекарственного средства или активного соединения представляет собой один из двух дискретных количественных показателей или параметров, определенных и измеренных согласно Евр. фарм. (Европейская фармакопея) 2.9.44 и/или USP (Фармакопея США) 1601, которые позволяют определить количество лекарственного средства или активного соединения, которое планируется вводить пациенту в период лечения. В дополнительных вариантах реализации средняя скорость доставки активного соединения цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-TyrDPro-Pro-) или любой его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от примерно 3 до примерно 25 мг в мин или в диапазоне от примерно 5 до примерно 18 мг в мин, соответственно.
Подходящие генераторы аэрозолей, в частности небулайзеры, которые подходят для получения аэрозоля(-ей), описанные в настоящем изобретении и формуле изобретения, более подробно обсуждаются ниже.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции для получения аэрозоля, как описано выше, содержащей активное соединение цикло(-OctG-Glu-ThrAla-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль в концентрации в диапазоне от примерно 4 до примерно 100 мг/мл.
Жидкая фармацевтическая композиция, как определено в настоящем описании и формуле изобретения, представляет собой жидкий материал, содержащий по меньшей мере одно активное соединение и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое, по существу фармакологически инертное вспомогательное вещество. Следует отметить, что термин жидкая композиция не обязательно означает, что в ней отсутствует твердый материал. Например, жидкая суспензия, представляющая собой дисперсию твердых частиц в непрерывной жидкой фазе, также включена в определение приведенного выше термина.
Предпочтительно жидкая композиция, из которой получают аэрозоль, представляет собой водную композицию; следовательно, вода является основным жидким компонентом указанной композиции. Следует избегать использования растворителей и сорастворителей, отличных от воды. В другом варианте реализации композиция содержит по меньшей мере примерно 80 мас.% воды. В другом варианте реализации по меньшей мере примерно 90 мас.% жидких компонентов композиции составляет вода.
Если использование неводных растворителей, таких как этанол, глицерин, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, невозможно исключить, то вспомогательное вещество следует выбирать с осторожностью, учитывая его физиологическую приемлемость и терапевтическое применение композиции. Согласно предпочтительному варианту реализации композиция по существу не содержит неводные растворители.
Концентрация активного соединения цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ue-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любой его фармацевтически приемлемой соли в жидкой композиции находится в диапазоне от примерно 4 до примерно 100 мг/мл. Предпочтительно концентрация указанного выше активного соединения или любой его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от примерно 17 до примерно 95 или от примерно 35 до примерно 95 мг/мл, соответственно, или более предпочтительно от примерно 70 до примерно 95 мг/мл. Высокая концентрация активного соединения в композиции, подходящей для распыления, повышает удобство использования и способствует соблюдению пациентом схемы лечения: Чем выше указанная концентрация, тем меньше общий объем жидкой композиции, содержащей эффек- 5 043664 тивную дозу активного соединения для ингаляции, и тем меньше период времени, необходимый для ингаляции указанной эффективной дозы.
Динамическая вязкость жидкой композиции влияет на эффективность распыления и распределение по размерам частиц аэрозоля, получаемого распылением. Динамическую вязкость предпочтительно следует регулировать в диапазоне от примерно 0,8 до примерно 1,7 мПа-с. В других вариантах реализации динамическая вязкость находится в диапазоне от примерно 1,0 до примерно 1,7 или в диапазоне от примерно 1,2 до примерно 1,6 мПа-с, соответственно.
Для получения аэрозоля, наиболее эффективного для внутрилегочного введения, поверхностное натяжение жидкой композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно следует регулировать в диапазоне от примерно 25 до примерно 80, более предпочтительно в диапазоне от примерно 30 до примерно 70 или еще более предпочтительно в диапазоне от примерно 45 до примерно 55 мН/м.
В общем случае качество аэрозоля и эффективность распыления могут быть ухудшены в области нижней границы диапазонов приведенных выше вариантов реализации; тем не менее, результаты исследований, описанных ниже, показывают, что этот аспект не изменяет в значительной степени характеристики жидких композиций согласно настоящему изобретению.
В данной области техники хорошо известно, что добавление поверхностно-активного вещества в жидкую водную композицию может приводить к значительному уменьшению поверхностного натяжения по сравнению с водой или физиологическим буферным раствором. Таким образом, в каждом случае нужно искать компромисс в зависимости от предполагаемого применения.
Для хорошей переносимости аэрозоль должен - насколько это возможно - иметь физиологическую тоничность или осмолярность. Таким образом, в состав желательно включать осмотически активное вспомогательное вещество для контролирования осмолярности аэрозоля. Указанное вспомогательное вещество или вспомогательные вещества, например, при использовании комбинации веществ, следует выбирать таким образом, чтобы достигать идеальной осмолярности аэрозоля, которая не отличается в значительной степени от физиологических жидкостей, т.е. составляет примерно 150 мОсмоль/кг. Тем не менее, снова требуется находить компромисс между физико-химическими и/или фармацевтическими требованиями с одной стороны и физиологическими требованиями с другой. В общем случае осмолярность примерно до 800 мОсмоль/кг может быть приемлемой. В частности, осмолярность в диапазоне от примерно 200 до примерно 600 мОсмоль/кг является предпочтительной. В дополнительных вариантах реализации осмолярность находится в диапазоне от примерно 250 до примерно 500 или в диапазоне от примерно 300 до примерно 450 мОсмоль/кг, соответственно.
Одним из подходов для увеличения эффективности и/или активности композиции может являться увеличение времени локального удерживания композиции после осаждения аэрозоля в целевых участках. Например, продленное время удерживания осажденной композиции в легких может увеличивать продолжительность непрерывного воздействия активного соединения в месте действия. В то же время, это может снижать требуемую частоту введения и тем самым повышает удобство использования и способствует соблюдению пациентом схемы лечения.
Для обеспечения продолжительного удерживания активного соединения в общем случае можно следовать различным стратегиям получения составов, например, превращать активное соединение с высокой растворимостью в воде в менее растворимую твердую форму, такую как слаборастворимая соль. Следовательно, соединение будет присутствовать в аэрозоле в нерастворенной форме, такой как форма микро- или наносуспензии. При осаждении капель аэрозоля жидкая фаза композиции объединяется с физиологической жидкостью, например, со слизью, после чего лекарственное средство начинает растворяться.
Другая стратегия получения состава основана на том факте, что полимерное(-ые) вспомогательное(ые) вещество(-а), такое(-ие), как описано ниже, может(-гут) влиять на высвобождение активного соединения из состава и/или на продолжительность локального удерживания композиции после осаждения в целевой ткани. Таким образом, указанные вспомогательные вещества также влияют и на локальную биодоступность активного соединения в месте действия.
В одном из предпочтительных вариантов реализации активное соединение цикло(-OctG-Glu-ThrAla- Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль включают в состав совместно с полимерным вспомогательным веществом, обеспечивающим замедленное высвобождение и продленное локальное удерживание. Потенциально подходящие полимеры включают, в частности, фармацевтически приемлемые водорастворимые или диспергируемые в воде полимеры, такие как метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, альгинат, галактоманнан, декстран, агар, гуаровая камедь, трагакант и их смеси.
Если в жидкой композиции согласно настоящему изобретению содержатся одно или несколько полимерных вспомогательных веществ, то следует внимательно следить за динамической вязкостью такой композиции для обеспечения эффективного распыления. Таким образом, динамическая вязкость не должна превышать примерно 1,7 мПа-цс. В общем случае для определения содержания полимера(-ов) в указанной жидкой композиции следует учитывать фактический класс полимера(-ов) и наличие других
- 6 043664 вспомогательных веществ.
Как известно, другие вспомогательные вещества, а именно комплексообразующие агенты, такие как циклодекстрины, соли двух- или многовалентных металлов, такие как соли кальция, магния или алюминия, хелатообразующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота, включая ее соли, или амфифильные агенты, такие как фосфолипиды или лецитины, могут продлевать высвобождение активного соединения примерно таким же образом, что и, например, полимерные вспомогательные вещества.
Жидкая композиция согласно настоящему изобретению может содержать дополнительные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, например, осмотические агенты, такие как неорганические соли; вспомогательные вещества для регулирования и/или буферизации рН, такие как органические или неорганические соли, кислоты и основания, объемообразующие агенты и лиофилизирующие добавки, такие как сахароза и лактоза, сахарные спирты, такие как маннит, сорбит и ксилит, стабилизаторы и антиоксиданты, такие как витамин Е, включая его производные, ликопен, включая его производные, и аскорбиновая кислота, ионные и неионные поверхностно-активные вещества, такие как фосфолипиды и полисорбаты, агенты, модифицирующие вкус, разрыхлители, красители, подсластители и/или вкусоароматические добавки.
В одном из предпочтительных вариантов реализации один или более осмотических агентов, таких как хлорид натрия, вводят в композицию для регулирования осмолярности до значения в предпочтительном диапазоне, таком как отмечено выше в настоящем изобретении. В более предпочтительном варианте реализации осмотический агент представляет собой хлорид натрия.
Для обеспечения хорошо переносимого аэрозоля препарат согласно настоящему изобретению следует регулировать до достижения допустимого значения рН. Термин допустимый указывает на то, что могут существовать различия между фармацевтическими и физиологическими требованиями, и необходимо найти компромисс, чтобы, например, с одной стороны, препарат имел достаточную стабильность при хранении, но с другой стороны сохранял хорошую переносимость. Предпочтительно значение рН находится в слабокислой или нейтральной области, т.е. составляет от примерно 4 до примерно 8. В общем случае изменения к слабокислым условиям переносятся лучше по сравнению со сдвигом в щелочную область. Особенно предпочтительной является композиция, имеющая рН в диапазоне от примерно 4,5 до примерно 7,5.
Для регулирования рН композиции согласно настоящему изобретению и/или буферизации указанной композиции можно применять физиологически приемлемые кислоты, основания, соли и их комбинации. Вспомогательные вещества, подходящие для уменьшения рН и/или в качестве кислотных компонентов буферной системы, представляют собой сильные минеральные кислоты, такие как серная кислота и хлороводородная кислота. Кроме того, можно применять неорганические и органические кислоты средней силы, такие как фосфорная кислота, лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, метионин, молочная кислота, уксусная кислота, глюкуроновая кислота, а также кислые соли, такие как гидрофосфаты натрия или калия. Вспомогательные вещества, подходящие для увеличения рН и/или в качестве основных компонентов буферной системы, представляют собой минеральные основания, такие как гидроксид натрия, или другие гидроксиды и оксиды щелочных и щелочноземельных металлов, такие как гидроксид магния, гидроксид кальция, или основные соли аммония, такие как гидроксид аммония, ацетат аммония, или основные аминокислоты, такие как лизин, или карбонаты, такие как карбонат натрия или магния, гидрокарбонат натрия, или цитраты, такие как цитрат натрия.
В предпочтительном варианте реализации композиция согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно вспомогательное вещество для регулирования рН. В более предпочтительном варианте реализации указанное вспомогательное вещество представляет собой гидроксид натрия.
Главным образом, по фармацевтическим причинам может требоваться химическая стабилизация композиции согласно настоящему изобретению с применением дополнительных добавок. Наиболее распространенные реакции разложения активного соединения с известной химической структурой в водных препаратах включают, в частности, реакции гидролиза, прохождение которых может быть ограничено, главным образом, при выборе оптимального рН, а также реакции окисления. Так как активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-I1e-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) содержит остаток лизина, имеющий первичную аминогруппу, то последний, например, может быть восприимчив к воздействию окислителей. Таким образом, добавление антиоксиданта или антиоксиданта в комбинации с синергическим агентом может быть целесообразным или необходимым.
Антиоксиданты представляют собой натуральные или синтетические вещества, которые могут предотвращать или ингибировать окисление активного соединения. Антиоксиданты, главным образом, представляют собой адъюванты, которые окисляются и/или действуют в качестве восстановителей, такие как токоферола ацетат, ликопен, восстановленный глутатион, каталаза, пероксиддисмутаза. Дополнительными подходящими антиоксидантами являются, например, аскорбиновая кислота, аскорбат натрия и другие соли и производные аскорбиновой кислоты, например, аскорбилпальмитат, фумаровая кислота и ее соли, яблочная кислота и ее соли.
Синергические вещества представляют собой вещества, которые не участвуют в окислительных процессах непосредственно в качестве реагентов, но затрудняют указанные процессы посредством кос- 7 043664 венных механизмов, например, за счет комплексообразования с ионами металлов, которые, как известно, имеют каталитическое действие в окислительных процессах. Этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) и ее соли и производные, яблочная кислота и ее соли представляют собой указанные синергические вещества, которые могут действовать в качестве хелатообразующих агентов.
В одном из вариантов реализации композиция согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере один антиоксидант. В дополнительном варианте реализации композиция содержит одновременно антиоксидант и хелатообразующий агент.
Как отмечалось выше, композиция согласно настоящему изобретению может содержать вспомогательное вещество, влияющее на вкус. Плохой вкус является исключительно неприятным и раздражающим, особенно при ингаляционном введении, и может приводить к несоблюдению схемы лечения и, соответственно, эффективность терапии. Пациент ощущает плохой вкус при осаждении части аэрозоля в полости рта и глотке во время ингаляции. Даже если оптимизировать размер частиц аэрозоля таким образом, чтобы только небольшая фракция препарата осаждалась в указанных выше областях (причем указанная фракция становится недоступной для терапии, если только слизистая оболочка полости рта, глотки или носа не является целевой тканью), в настоящее время практически невозможно уменьшить указанную фракцию препарата до такой степени, чтобы плохой вкус активного соединения перестал ощущаться. Таким образом, улучшение вкуса композиции или маскировка вкуса активного соединения могут быть критически важными.
Для улучшения вкуса композиции в состав можно включать одно или более потенциально эффективных вспомогательных веществ из группы Сахаров, сахарных спиртов, солей, вкусоароматических добавок, комплексообразующих агентов, полимеров, подсластителей, таких как сахарин натрия, аспартам, поверхностно-активных веществ.
В предпочтительном варианте реализации композиция согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно вспомогательное вещество, модифицирующее вкус. В более предпочтительном варианте реализации указанное вспомогательное вещество, модифицирующее вкус, представляет собой сахарин натрия.
В другом варианте реализации композиция содержит дополнительное активное соединение, комбинация которого с активным соединением цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) имеет комбинированный, или в идеальном случае синергический, терапевтический эффект.
В том случае, если жидкий состав для распыления не имеет достаточно продолжительный срок хранения, чтобы его можно было реализовывать на рынке, то вместо этого он может быть обеспечен в виде твердой композиции. Указанная твердая композиция в общем случае может иметь увеличенный срок хранения по сравнению с жидкой композицией.
Твердая композиция согласно настоящему изобретению содержит активное соединение цикло(OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно вспомогательное вещество. В общем случае можно выбирать такие же вспомогательные вещества, что уже были описаны выше. В зависимости от способа/процесса получения твердой композиции можно применять одно или более дополнительных вспомогательных веществ. Если твердую композицию, например, получают путем сушки замораживанием (лиофилизации), которая является одним из предпочтительных способов получения указанных твердых композиций, то можно эффективно включать по меньшей мере один объемообразующий агент и/или лиофилизирующую добавку, например, сахар, такой как сахароза, фруктоза, глюкоза, трегалоза, или сахарный спирт, такой как маннит, сорбит, ксилит, изомальт.
Твердая композиция дополнительно характеризуется тем, что она растворима или диспергируется в жидком водном растворителе. Согласно определению, данному в настоящем описании и формуле изобретения, термин растворимый означает, что твердую композицию можно объединять с жидким водным растворителем с получением раствора или коллоидного раствора, при этом термин диспергируемый включает образование жидких дисперсий, в частности, эмульсий и микросуспензий. Термин водный означает, что основным жидким компонентом растворителя является вода. Следует избегать использования растворителей и сорастворителей, отличных от воды. В другом варианте реализации жидкий водный растворитель содержит по меньшей мере примерно 80 мас.% воды. В еще одном варианте реализации по меньшей мере примерно 90 мас.% жидких компонентов растворителя составляет вода. Если использование неводных растворителей, таких как этанол, глицерин, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, невозможно исключить, то вспомогательное вещество следует выбирать с осторожностью, учитывая его физиологическую приемлемость и терапевтическое применение композиции. Согласно предпочтительному варианту реализации композиция по существу не содержит неводные растворители. Если использование неводных растворителей, таких как этанол, глицерин, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, невозможно исключить, то следует принимать меры предосторожности, такие как описано выше. Согласно другому предпочтительному варианту реализации водный растворитель для растворения или диспергирования твердой композиции по существу не содержит неводные растворители.
Количество активного соединения цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)
- 8 043664 или любой его фармацевтически приемлемой соли в твердой композиции должно соответствовать концентрации в диапазоне от примерно 4 до примерно 100 мг/мл после растворения или диспергирования в жидком водном растворителе. Более предпочтительно количество указанного выше активного соединения или любой его фармацевтически приемлемой соли должно соответствовать концентрации в диапазоне от примерно 17 до примерно 95 или от примерно 35 до примерно 95, соответственно, или еще более предпочтительно от примерно 70 до примерно 95 мг/мл, после растворения или диспергирования в жидком водном растворителе.
В дополнительном варианте реализации противоион активного соединения цикло(-OctG-Glu-ThrAla-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) в твердой композиции представляет собой ацетатный ион.
Твердая композиция согласно настоящему изобретению для перерастворения может являться частью фармацевтического набора. Указанный набор предпочтительно содержит твердую композицию в стерильной форме. При использовании в настоящем описании и формуле изобретения термины стерильный или стерильность определены в соответствии с обычным значением в области фармацевтики и, таким образом, обозначают отсутствие микроорганизмов, способных к воспроизведению. Стерильность определяют в подходящих исследованиях, которые указаны в соответствующих фармакопеях. Согласно существующим научным стандартам гарантированный уровень стерильности (ГУС) 10-6, т.е. подтверждение того, что в стерилизованном изделии жизнеспособные микроорганизмы присутствуют с вероятностью менее чем один на миллион, рассматривают как приемлемый для стерильных препаратов. На практике уровень загрязнения может быть более высоким, и уровень загрязнения препаратов, полученных в асептических условиях, может составлять примерно до 10-3. По практическим причинам трудно требовать обеспечения стерильности в абсолютном значении этого слова. Таким образом, следует понимать, что в настоящем описании и формуле изобретения стерильность композиции согласно настоящему изобретению означает, что указанная композиция удовлетворяет требованиям соответствующей фармакопеи в той части, которая касается стерильности.
Твердую композицию согласно настоящему изобретению можно получать путем обеспечения жидкой композиции, схожей с жидкой композицией, готовой для распыления, и последующей ее сушки, например, путем лиофилизации. Схожей означает, что жидкая композиция, из которой получают твердую композицию путем сушки, может не содержать все твердые ингредиенты готовой к использованию жидкой композиции, например, в случае если жидкий носитель для перерастворения подобран таким образом, что содержит одно или более вспомогательных веществ. При этом совершенно необязательно, чтобы концентрации ингредиентов в двух указанных жидких композициях были одинаковыми. Твердую композицию согласно настоящему изобретению можно получать даже путем, например, обеспечения активного соединения цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любой его фармацевтически приемлемой соли и необязательно по меньшей мере одного вспомогательного вещества в порошковой форме и последующего смешения указанного порошка с порошком, содержащим остальные вспомогательные вещества, для получения конечной порошковой смеси.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен фармацевтический набор для получения и доставки фармацевтического аэрозоля для внутрилегочного введения, содержащего дисперсную жидкую фазу и непрерывную газовую фазу, где дисперсная жидкая фаза содержит водные капли, содержащие активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль, имеет массовый медианный диаметр от примерно 1,5 мкм до примерно 5 мкм и имеет распределение капель по размерам со стандартным геометрическим отклонением от примерно 1,2 до примерно 1,7. Набор дополнительно характеризуется наличием небулайзера для аэрозоля и композиции, содержащей активное соединение или любую его фармацевтически приемлемую соль в концентрации в диапазоне от примерно 4 до примерно 100 мг/мл; или наличием небулайзера и твердой фармацевтической композиции для получения жидкой композиции, где композиция содержит активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль, причем твердая композиция растворима или диспергируется в жидком водном растворителе, и при этом жидкая композиция содержит активное соединение или любую его фармацевтически приемлемую соль в концентрации в диапазоне от примерно 4 до примерно 100 мг/мл.
Небулайзеры представляют собой устройства, которые могут распылять жидкости. Предпочтительно небулайзер, входящий в набор согласно настоящему изобретению, выбран из струйных небулайзеров, ультразвуковых небулайзеров, пьезоэлектрических небулайзеров, струйных небулайзеров Коллисона, электрогидродинамических небулайзеров, капиллярных небулайзеров, небулайзеров с перфорированными мембранами и небулайзеров с перфорированными вибрирующими мембранами (М. Knoch, M. Keller, Expert Орт. Drug Deliv., 2005, 2, 377). Особенно предпочтительными являются пьезоэлектрические, электрогидродинамические небулайзеры и/или небулайзеры с перфорированными мембранами, например, небулайзеры из платформ доставки лекарственных средств Mystic™ (Battelle Pharma [Battelle Memorial Institute], United States), eFlow™ (Pan GmbH, Germany), Aeroneb™, Aeroneb Pro™, Aero Dose™(Aerogen Inc, United States). Указанные типы небулайзеров особенно эффективны, если аэрозоль требуется доставлять в бронхи и/или легкие.
- 9 043664
Предпочтительно небулайзер следует выбирать или настраивать таким образом, чтобы он мог распылять жидкую композицию со скоростью по меньшей мере примерно 0,1 мл/мин. Более предпочтительно небулайзер может обеспечивать (общий) расход (скорость, с которой аэрозоль распыляется из генератора аэрозоля) по меньшей мере примерно 0,150 или по меньшей мере примерно 150 мг/мин в случае жидких композиций, плотность которых - в практических целях - близка к 1 г/мл, т.е. находится в диапазоне от примерно 0,95 до примерно 1,05 г/мл. В дополнительных вариантах реализации расход небулайзера находится в диапазоне от примерно 200 до примерно 700 или от примерно 250 до примерно 650 мг/мин, соответственно.
Небулайзер также предпочтительно следует выбирать или настраивать таким образом, чтобы он мог обеспечивать распыление и высвобождение жидкой композиции со средней скоростью доставки по меньшей мере примерно 0,8 мг активного соединения цикло(ΌctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Πe-Pro-Pro- Gln-LysTyr-DPro-Pro-) или любой его фармацевтически приемлемой соли в минуту. (Средняя) скорость доставки лекарственного средства или активного соединения является параметром, который определяет количество лекарственного средства или активного соединения, которое планируется вводить пациенту в период лечения. В дополнительных вариантах реализации небулайзер выбран или настроен таким образом, чтобы обеспечивать среднюю скорость доставки активного соединения цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-ProPro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любой его фармацевтически приемлемой соли в диапазоне от примерно 3 до примерно 25 или в диапазоне от примерно 5 до примерно 18 мг в минуту, соответственно.
Согласно дополнительному предпочтительному варианту небулайзер следует выбирать или настраивать таким образом, чтобы он мог обеспечивать распыление и высвобождение по меньшей мере примерно 70 мас.% содержащейся дозы активного соединения цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-ProGln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любой его фармацевтически приемлемой соли, если указанная фракция содержащейся дозы состоит из капель, имеющих массовый медианный диаметр не более чем примерно 5 мкм. Фракцию дисперсной фазы, имеющую размер капель не более чем примерно 5 мкм, часто называют вдыхаемой фракцией, так как капли указанного размера - в отличие от более крупных капель - имеют повышенный шанс осаждения в легких, а не в трахее и глотке. Более предпочтительно по меньшей мере примерно 80 мас.% дозы, введенной в небулайзер, распыляется в виде капель с размером не более чем примерно 5 мкм и высвобождается из устройства. Указанное устройство предпочтительно следует выбирать из необязательно специально настроенного электронного небулайзера, работающего по схеме с вибрирующей перфорированной мембраной, такого как небулайзер из платформы доставки лекарственных средств eFlow™ (Pari GmbH, Germany). Согласно еще более предпочтительным вариантам реализации по меньшей мере примерно 85 и примерно 90 мас.%, соответственно, содержащейся дозы распыляется в виде капель с размером не более чем примерно 5 мкм и высвобождается из устройства.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен способ получения и доставки аэрозоля для внутрилегочного введения, включающий стадии обеспечения жидкой фармацевтической композиции, содержащей активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль в концентрации в диапазоне от примерно 4 до примерно 100 мг/мл, или обеспечения твердой фармацевтической композиции для получения жидкой композиции, где композиция содержит активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-TyrDPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль, причем твердая композиция растворима или диспергируется в жидком водном растворителе, и при этом жидкая композиция содержит активное соединение или любую его фармацевтически приемлемую соль в концентрации в диапазоне от примерно 4 до примерно 100 мг/мл, и обеспечения небулайзера, который может распылять указанную жидкую фармацевтическую композицию со средней скоростью доставки по меньшей мере примерно 0,8 мг активного соединения цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любой его фармацевтически приемлемой соли в минуту, где небулайзер дополнительно выполнен с возможностью обеспечивать высвобождение аэрозоля, содержащего дисперсную жидкую фазу, имеющую массовый медианный диаметр от примерно 1,5 до примерно 5 мкм и распределение капель по размерам со стандартным геометрическим отклонением от примерно 1,2 до примерно 1,7, и обеспечения работы небулайзера с обеспечением распыления жидкой фармацевтической композиции.
Композицию согласно настоящему изобретению, которая может иметь жидкую, исходную твердую или конечную распыленную форму, или фармацевтический набор, содержащий композицию, можно применять для предупреждения, сдерживания или лечения заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, например, заболеваний легких, таких как дефицит альфа-1 антитрипсина (ДААТ), кистозный фиброз (КФ), некистозный фиброзный бронхоэктаз (NCFB) или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), или инфекций легких, вызывающих заболевания или состояния легких, опосредованные активностью нейтрофильной эластазы человека.
При использовании в настоящем описании термин предупреждение/предупреждать, например, превентивное лечение включает профилактическое лечение. В случае превентивного применения фармацевтическую композицию или фармацевтический аэрозоль согласно настоящему изобретению вводят субъекту, у которого подозревают наличие или который имеет риск развития заболеваний или состояний
- 10 043664 легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека.
При использовании в настоящем описании термин сдерживание обозначает увеличение периода времени до появления симптома заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, или маркеров, связанных с заболеваниями или состояниями легких, опосредованными или вызванными активностью нейтрофильной эластазы человека, или замедление увеличения тяжести симптома заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека. Кроме того, сдерживание при использовании в настоящем описании включает обращение вспять или подавление прогрессирования заболевания. Подавление прогрессирования заболевания или осложнений заболевания у субъекта обозначает предупреждение или уменьшение прогрессирования заболевания и/или осложнений заболевания у субъекта.
Термины лечение/способ лечения при использовании в настоящем описании включают: (1) задержку появления клинических симптомов нарушения, заболевания или состояния, развивающегося у животного, в частности у млекопитающего и особенно у человека, которое(-ый) может быть поражено(-н) или предрасположено(-н) к нарушению, заболеванию или состоянию, но которое(-ый) еще не ощущает клинические или субклинические симптомы нарушения, заболевания или состояния или у которого они еще не проявились; (2) подавление заболевания или состояния (например, блокировку, уменьшение или задержку развития заболевания или его рецидивов в случае поддерживающего лечения), по меньшей мере одного его клинического или субклинического симптома; и/или (3) облегчение состояния (т.е. обращение вспять нарушения, заболевания или состояния или по меньшей мере одного из его клинических или субклинических симптомов). Благоприятное действие у пациента, которого лечат, может быть статистически значимым или по меньшей мере ощущается пациентом или отмечается лечащим врачом. Тем не менее, должно быть очевидным, что при введении лекарственного средства пациенту для лечения заболевания конечным результатом не всегда будет являться эффективное лечение.
При терапевтическом применении фармацевтическую композицию обычно вводят субъекту, такому как пациент, который уже страдает от заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, в количестве, которое является достаточным для излечения или по меньшей мере частичной блокировки симптомов заболевания или состояния. Эффективное количество для указанного применения зависит от тяжести и течения заболевания, предшествующей терапии, состояния здоровья субъекта и ответа на лекарственные средства и решения лечащего врача.
В том случае, если состояние субъекта не улучшается, фармацевтическую композицию или фармацевтический аэрозоль согласно настоящему изобретению можно вводить постоянно, то есть в течение продолжительного периода времени, включая всю оставшуюся жизнь субъекта, для облегчения или контролирования иным образом или ограничения симптомов заболевания или состояния у субъекта.
В том случае, если статус субъекта улучшился, фармацевтическую композицию или фармацевтический аэрозоль согласно настоящему изобретению можно вводить непрерывно; в качестве альтернативы можно временно уменьшать дозу вводимых лекарственных средств или временно прекращать введение на определенный период времени (т.е. на лекарственные каникулы).
После улучшения состояния пациента при необходимости вводят поддерживающую дозу фармацевтической композиции или фармацевтического аэрозоля согласно настоящему изобретению. Затем дозировку или частоту введения или оба указанных параметра необязательно уменьшают в зависимости от симптомов до уровня, при котором улучшение состояния сохраняется.
Таким образом, согласно другому аспекту в изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль; где OctG представляет собой (S)-2-аминодекановую кислоту; Pro представляет собой D-пролин; и необязательно один или более фармацевтически приемлемых разбавителей, вспомогательных веществ или носителей, для применения в способе предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, предпочтительно для применения в способе лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека.
Также предложено применение фармацевтической композиции, такой как описано в настоящем изобретении, для получения лекарственного средства для предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, предпочтительно для получения лекарственного средства для лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека.
Также предложено применение фармацевтической композиции, такой как описано в настоящем изобретении, для предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, предпочтительно для лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека.
- 11 043664
Также предложен способ предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, предпочтительно способ лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции, такой как описано в настоящем изобретении, например, введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, такой как описано в настоящем изобретении.
Термин фармацевтически приемлемый разбавитель, вспомогательное вещество или носитель при использовании в настоящем описании относится к носителю или вспомогательному веществу или разбавителю, который подходит для применения у человека и/или животных и не вызывает чрезмерные нежелательные побочные эффекты (такие как токсичность, раздражение и аллергический ответ) при приемлемом отношении польза/риск. Он может представлять собой фармацевтически приемлемый растворитель, суспендирующий агент или наполнитель для доставки предложенных соединений субъекту.
Определение терапевтически эффективного количества входит в рамки компетенции специалистов в данной области техники, особенно с учетом подробного описания, приведенного в настоящем изобретении. В некоторых вариантах реализации терапевтически эффективное количество активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли может (i) понижать концентрацию активной эластазы в мокроте субъекта, ii) ингибировать активность нейтрофильной эластазы человека в мокроте субъекта. В различных вариантах реализации количество является достаточным для облегчения, ослабления, уменьшения и/или задержки у субъекта одного или более симптомов заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека.
Терапевтически эффективное количество может быть различным в зависимости от субъекта и заболевания или состояния, подвергающегося лечению, массы тела и возраста субъекта, тяжести заболевания или состояния и режима введения и может быть легко определено специалистами в данной области техники.
В одном из вариантов реализации заболевания или состояния легких, опосредованные или вызванные активностью нейтрофильной эластазы человека, представляют собой заболевания легких, такие как дефицит альфа-1 антитрипсина (ДААТ), кистозный фиброз (КФ), некистозный фиброзный бронхоэктаз (NCFB) или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), или инфекции легких, вызывающие заболевания или состояния легких, опосредованные активностью нейтрофильной эластазы человека.
В предпочтительном варианте реализации заболевания или состояния легких, опосредованные или вызванные активностью нейтрофильной эластазы человека, представляют собой заболевания легких, где заболевание легких представляет собой некистозный фиброзный бронхоэктаз (NCFB) или кистозный фиброз (КФ).
В более предпочтительном варианте реализации заболевания или состояния легких, опосредованные или вызванные активностью нейтрофильной эластазы человека, представляют собой заболевания легких, где заболевание легких представляет собой кистозный фиброз (КФ).
В одном из вариантов реализации активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-ProGln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту в виде фармацевтического аэрозоля для внутрилегочной доставки, содержащего дисперсную жидкую фазу и непрерывную газовую фазу, где дисперсная жидкая фаза (a) содержит водные капли, содержащие активное соединение цuкло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-ProPro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); или любую его фармацевтически приемлемую соль; причем
OctG представляет собой (S)-2-аминодекановую кислоту;
DPro представляет собой D-пролин;
(b) имеет массовый медианный диаметр от примерно 1,5 до примерно 5 мкм; и (c) имеет распределение капель по размерам со стандартным геометрическим отклонением от примерно 1,2 до примерно 1,7.
Предпочтительно обеспечивают высвобождение аэрозоля из генератора аэрозоля со скоростью по меньшей мере примерно 0,1 мл дисперсной жидкой фазы в минуту.
Также, предпочтительно обеспечивают высвобождение аэрозоля из генератора аэрозоля со средней скоростью доставки по меньшей мере примерно 0,8 мг активного соединения цикло(-OctG-Glu-Thr-AlaSer-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); или его фармацевтически приемлемой соли в минуту.
Предпочтительно обеспечивают высвобождение аэрозоля из генератора аэрозоля со скоростью и при средней скорости доставки, такими как описано выше в предпочтительных вариантах реализации.
В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция для применения в способе предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, представляет собой жидкую фармацевтическую композицию для получения аэрозоля, такого как описано в настоящем изобретении, где жидкая фармацевтическая композиция содержит активное соединение цuкло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-ProPro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль в концентрации в диапазоне от примерно 4 до примерно 100, предпочтительно в диапазоне от примерно 17 до примерно 95 или
- 12 043664 от примерно 35 до примерно 95, соответственно, и более предпочтительно в диапазоне от примерно 70 до примерно 95 мг/мл.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен фармацевтический аэрозоль для внутрилегочной доставки, содержащий дисперсную жидкую фазу и непрерывную газовую фазу, где дисперсная жидкая фаза (a) содержит водные капли, содержащие активное соединение цuкло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-ProPro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); или любую его фармацевтически приемлемую соль; где
OctG представляет собой (S)-2-аминодекановую кислоту;
DPro представляет собой D-пролин;
(b) имеет массовый медианный диаметр от примерно 1,5 до примерно 5 мкм; и (c) имеет распределение капель по размерам со стандартным геометрическим отклонением от примерно 1,2 до примерно 1,7, для применения в способе предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека.
Предпочтительно обеспечивают высвобождение аэрозоля из генератора аэрозоля со скоростью и при средней скорости доставки, такими как описано выше в предпочтительных вариантах реализации.
Также предложено применение фармацевтического аэрозоля, такого как описано в настоящем изобретении, для получения лекарственного средства для предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, предпочтительно для получения лекарственного средства для лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека.
Также предложено применение фармацевтического аэрозоля, такого как описано в настоящем изобретении, для предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, предпочтительно для лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека.
Также предложен способ предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, предпочтительно способ лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, включающий введение указанному субъекту фармацевтического аэрозоля, такого как описано в настоящем изобретении, например, введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтического аэрозоля, такого как описано в настоящем изобретении.
В одном из вариантов реализации заболевания или состояния легких, опосредованные или вызванные активностью нейтрофильной эластазы человека, представляют собой заболевания легких, такие как дефицит альфа-1 антитрипсина (ДААТ), кистозный фиброз (КФ), некистозный фиброзный бронхоэктаз (NCFB) или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), или инфекции легких, вызывающие заболевания или состояния легких, опосредованные активностью нейтрофильной эластазы человека.
В предпочтительном варианте реализации заболевания или состояния легких, опосредованные или вызванные активностью нейтрофильной эластазы человека, представляют собой заболевания легких, где заболевание легких представляет собой некистозный фиброзный бронхоэктаз (NCFB) или кистозный фиброз (КФ).
В более предпочтительном варианте реализации заболевания или состояния легких, опосредованные или вызванные активностью нейтрофильной эластазы человека, представляют собой заболевания легких, где заболевание легких представляет собой кистозный фиброз (КФ).
Противоион активного соединения в составе фармацевтической композиции или фармацевтического аэрозоля для применения в способе предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, такой, как выше описано для активного соединения, и предпочтительно представляет собой ацетатный ион.
Фармацевтическую композицию или фармацевтический аэрозоль для применения в способе предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, обычно вводят субъекту путем пероральной ингаляции или внутритрахеально, предпочтительно путем пероральной ингаляции.
Режим введения активного соединения цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DProPro-) или любой его фармацевтически приемлемой соли, содержащегося в фармацевтической композиции или фармацевтическом аэрозоле, в способах, предложенных в настоящем описании, может быть различным, например, в зависимости от показания, способа введения и тяжести состояния. В зависимости от способа введения можно вычислять подходящую дозу в соответствии с массой тела, площадью поверхности тела или размером органа. Дополнительные факторы, которые следует учитывать, включают продолжительность и частоту введения, комбинации лекарственных средств, аллергические реакции и
- 13 043664 переносимость/ответ на терапию. Количество, например, терапевтически эффективное количество, активного соединения цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или его фармацевтически приемлемой соли может быть обеспечено в виде одной дозы или нескольких доз для достижения целевого конечного результата лечения.
Частота введения зависит от фармакокинетических параметров вводимого активного соединения цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala- Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любой его фармацевтически приемлемой соли, способа введения и конкретного заболевания, которое лечат. Доза и частота введения также могут зависеть от данных фармакокинетики и фармакодинамики, а также токсичности и терапевтической эффективности. Например, информацию о фармакокинетике и фармакодинамике активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли можно собирать во время доклинических исследований in vitro и in vivo и впоследствии подтверждать в клинических испытаниях человека. Таким образом, оценку терапевтически эффективной дозы активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли, применяемого в способах, предложенных в настоящем описании, можно изначально проводить в биохимических и/или клеточных исследованиях. Затем можно получать дозировку для животных моделей для определения желательного диапазона концентрации в кровотоке. При проведении исследований на людях будет появляться дополнительная информация, касающаяся соответствующего уровня дозировки и продолжительности лечения при различных заболеваниях и состояниях.
Токсичность и терапевтическую эффективность активного соединения цикло(-OctG-Glu-Thr-AlaSer-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любой его фармацевтически приемлемой соли можно определять стандартными фармацевтическими способами в клеточных культурах или на экспериментальных животных, например, для измерения LD50 (дозы, вызывающей гибель 50% популяции) и ED50 (дозы, терапевтически эффективной у 50% популяции). Отношение доз, вызывающих токсичность и терапевтическое действие, называют терапевтическим индексом, который, как правило, выражают как отношение LD50/ED50. Соединения, имеющие высокий терапевтический индекс, т.е. те, для которых токсическая доза значительно превышает эффективную дозу, являются предпочтительными. Данные, полученные в указанных исследованиях клеточных культур и дополнительных исследованиях на животных, можно использовать для определения диапазона дозировок для введения человеку. Дозы указанных соединений предпочтительно находятся в диапазоне концентраций в кровотоке, включающем ED50, и при этом имеют незначительную токсичность или являются нетоксичными.
Типовой режим лечения включает введение один раз в день, два раза в день, три раза в день, каждый день, через день, раз в три дня, раз в четыре дня, раз в пять дней, раз в шесть дней, два раза в неделю, раз в неделю. Активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль обычно вводят несколько раз. Интервалы между введением отдельных доз могут составлять, например, менее дня, день, два дня, три дня, четыре дня, пять дней, шесть дней или неделю. Комбинацию согласно настоящему изобретению можно вводить в рамках непрерывного непрекращаемого способа лечения. Комбинацию согласно настоящему изобретению также можно вводить согласно режиму, при котором субъекту проводят циклы лечения (циклы введения), прерываемые лекарственными каникулами или периодом, когда лечение не проводят.
В одном из вариантов реализации активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-ProGln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль, входящее в состав фармацевтической композиции или фармацевтического аэрозоля для применения в способе предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, вводят субъекту в дозе от примерно 0,1 до примерно 10000 мг/день.
В одном из вариантов реализации активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-ProGln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль, входящее в состав фармацевтической композиции или фармацевтического аэрозоля для применения в способе предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, вводят субъекту в дозе от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг.
В одном из вариантов реализации активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-ProGln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль, входящее в состав фармацевтической композиции или фармацевтического аэрозоля для применения в способе предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, вводят субъекту в дозе от примерно 5 до примерно 1000 мг/день.
В одном из вариантов реализации активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-ProGln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль, входящее в состав фармацевтической композиции или фармацевтического аэрозоля для применения в способе предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, вводят субъекту в дозе от примерно 20 до примерно 960 мг/день.
- 14 043664
В одном из вариантов реализации активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-ProGln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль, входящее в состав фармацевтической композиции или фармацевтического аэрозоля для применения в способе предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, вводят субъекту в дозе от примерно 80 до примерно 320 мг/день.
В одном из вариантов реализации активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-ProGln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль, входящее в состав фармацевтической композиции или фармацевтического аэрозоля для применения в способе предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, вводят субъекту в дозе примерно 20, примерно 60, примерно 120, примерно 240, примерно 480 или примерно 960 мг/день.
В одном из вариантов реализации активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-ProGln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль, входящее в состав фармацевтической композиции или фармацевтического аэрозоля для применения в способе предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, вводят субъекту в дозе примерно 80, примерно 160 или примерно 320 мг/день.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен набор для получения и доставки фармацевтического аэрозоля для внутрилегочного введения, содержащего дисперсную жидкую фазу и непрерывную газовую фазу, где дисперсная жидкая фаза (a) содержит водные капли, содержащие активное соединение цuкло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-ProPro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); или любую его фармацевтически приемлемую соль; где
OctG представляет собой (S)-2-аминодекановую кислоту;
DPro представляет собой D-пролин;
(b) имеет массовый медианный диаметр от примерно 1,5 до примерно 5 мкм; и (c) имеет распределение капель по размерам со стандартным геометрическим отклонением от примерно 1,2 до примерно 1,7;
при чем набор содержит небулайзер и жидкую композицию, содержащую активное соединение или любую его фармацевтически приемлемую соль в концентрации в диапазоне от примерно 4 мг/мл до примерно 100 мг/мл;
или содержит небулайзер и твердую фармацевтическую композицию для получения жидкой композиции, где композиция содержит активное соединение цuкло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-LysTyr-DPro-Pro-); или любую его фармацевтически приемлемую соль; при этом твердая композиция растворима или диспергируется в жидком водном растворителе, и жидкая композиция содержит активное соединение или любую его фармацевтически приемлемую соль в концентрации в диапазоне от примерно 4 до примерно 100 мг/мл, для применения в способе предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека.
Также предложено применение набора, такого как описано в настоящем изобретении, для получения лекарственного средства для предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, предпочтительно для получения лекарственного средства для лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека.
Также предложено применение набора, такого как описано в настоящем изобретении, для предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, предпочтительно для лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека.
Также предложен способ предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, предпочтительно способ лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, включающий введение указанному субъекту фармацевтического аэрозоля, включенного в набор, такой как описано в настоящем изобретении, например, введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтического аэрозоля, включенного в набор, такой как описано в настоящем изобретении.
В одном из вариантов реализации небулайзер, включенный в набор для применения в способе предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, выбран из группы, состоящей из струйных небулайзеров, ультразвуковых небулайзеров, пьезоэлектрических небулайзеров, струйных небулайзеров Коллисона, электрогидродинамических небулайзеров, капиллярных небулайзеров, небулайзеров с перфорированными мембранами и небулайзеров с перфорированными вибрирующими мембранами.
- 15 043664
В одном из вариантов реализации небулайзер, включенный в набор для применения в способе предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, настроен таким образом, чтобы распылять жидкую композицию со скоростью по меньшей мере примерно 0,8 мг активного соединения цикло(-OctGGlu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); или любой его фармацевтически приемлемой соли; в минуту.
В одном из вариантов реализации по меньшей мере примерно 70 мас.% содержащейся дозы активного соединения цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любой его фармацевтически приемлемой соли, включенного в набор, состоит из капель, имеющих массовый медианный диаметр не более чем примерно 5 мкм.
В одном из вариантов реализации противоион активного соединения, включенного в набор, такой, как описано выше для активного соединения, и предпочтительно представляет собой ацетатный ион.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен набор, содержащий активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-I1e-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль; где
OctG представляет собой (S)-2-аминодекановую кислоту;
DPro представляет собой D-пролин;
и вкладыш, причем вкладыш содержит инструкции по лечению у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, с применением активного соединения.
В одном из вариантов реализации набор содержит активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-AlaSer-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль в виде аэрозоля для внутрилегочной доставки, содержащего дисперсную жидкую фазу и непрерывную газовую фазу, где дисперсная жидкая фаза (a) содержит водные капли, содержащие активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-ProPro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); или любую его фармацевтически приемлемую соль;
(b) имеет массовый медианный диаметр от примерно 1,5 до примерно 5 мкм; и (c) имеет распределение капель по размерам со средним геометрическим отклонением от примерно 1,2 до примерно 1,7.
В одном из вариантов реализации по меньшей мере примерно 70 мас.% содержащейся дозы активного соединения цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любой его фармацевтически приемлемой соли, включенного в набор, состоит из капель, имеющих массовый медианный диаметр не более чем примерно 5 мкм.
В одном из вариантов реализации противоион активного соединения, включенного в набор, такой, как описано выше для активного соединения, и предпочтительно представляет собой ацетатный ион.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но их не следует рассматривать как ограничивающие его объем каким-либо образом.
Примеры.
Пример 1.
248 ,18 г ацетатной соли цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) с содержанием чистого пептида 93,03% (см. расчеты ниже), что соответствовало 230,88 г чистого пептида, растворяли в 0,5% (мас./мас.) водном растворе хлорида натрия. рН раствора доводили до 5,5 с использованием 154 г 1 М гидроксида натрия и в завершении добавляли 0,5% (мас./мас.) водный раствор хлорида натрия до общей массы 2957 г. После стерильного фильтрования через 2 фильтра с размером пор 0,22 мкм продукты упаковывали в стеклянные пробирки 1 типа согласно Европейской фармакопее (Ph.Eur.) с пробками из бромбутил резины с покрытием из фторполимера и плоскими алюминиевыми колпачками с отрывными кольцами. Концентрация раствора составляла 80 мг/мл.
Вычисление содержания чистого пептида в лекарственном веществе (активное соединение).
Содержание чистого пептида [%]=[(100-примеси [%]/100)х(100-содержание воды[%]/100)х(100остаточный растворитель [%]/100)х(100-остаточная ТФУК/100)хсвободная соль [%]/100]х100=[(1000,7/100)х(100-2,5/100)х(100-0,013/100)х96,1/100]х100=93,03%.
Пример 2.
Состав согласно примеру 2 получали, как описано в примере 1, с тем исключением, что использовали 0,6% (мас./мас.) водный раствор хлорида натрия.
Пример 3.
4,2 г ацетатной соли цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-), с поправкой на 95% чистоту, растворяли в 40 мл 0,6% (мас./мас.) водного раствора хлорида натрия. рН раствора доводили до 5,5 с использованием 1 М гидроксида натрия и в завершении добавляли 0,6% (мас./мас.) раствор хлорида натрия до общего объема 50 мл. После стерильного фильтрования в асептических условиях (в ламинарном воздушном потоке) с использованием 0,2 мкм шприц-фильтра из ПЭС (полиэфирсульфон) отбирали аликвоты состава в стерильные 5 мл пробирки со стерильными резиновыми пробками с
- 16 043664 тефлоновым покрытием и хранили в холодильнике при 5±3°С и при комнатной температуре (25±2°С), соответственно. Концентрация раствора составляла 80 мг/мл. В течение 12 недель изучали стабильность раствора. Определяли физико-химические параметры (табл. 1) и характеристики распыления (табл. 2) для аэрозоля, полученного и доставляемого при помощи электронного небулайзера eFlow® 30 XL (Pari Pharma GmbH, Starnberg, Germany), в начале и в конце периода наблюдения. Определение физикохимических характеристик и характеристик распыления (лазерная дифракция на Malvern Mastersizer X, V2.15, [Malvern Instruments GmbH, Herrenberg, Germany]) проводили в Pari Pharma GmbH, BU Pharma, Grafeling, Germany, согласно способам, соответствующим фармакопее.
Таблица 1
Физико-химические свойства состава согласно примеру 3
| Пример 3 | Начало эксперимента | Через 12 недель при 5°С | Через 12 недель при 25°С |
| pH | 5,5 | 5,4 | 5,4 |
| Осмоляльность [мОсмоль/кг] | 353 | 355 | 356 |
| Вязкость [мПа-с] | 1,44 | 1,41 | 1,41 |
| Поверхностное натяжение [мН/м] | 50,0 | 50,3 | 50,2 |
Физико-химические свойства указанного выше состава оставались неизменными в течение 12 недель при 5 и 25°С, соответственно.
Таблица 2
Характеристики распыления состава согласно примеру 3, определенные в трех повторностях
| Пример 3 | Начало эксперимента | Через 12 недель при 5°С | Через 12 недель при 25 °C |
| Массовый медианный диаметр [мкм] | 3,00 ± 0,12 | 2,89 ± 0,05 | 2,92 ± 0,04 |
| Стандартное геометрическое отклонение | 1,55 ± 0,03 | 1,53 ± 0,01 | 1,54 ± 0,01 |
| Вдыхаемая фракция, < 5 мкм [%] | 86,18 ± 2,52 | 88,60 ± 1,14 | 78,91 ± 0,61 |
| Общий расход [мг/мин] | 338 ± 25 | 304 ±9 | 320 ± 10 |
При хранении в течение 12 недель при 5 и 25°С, соответственно, значительные (Р=95%, n=3) изменения массового медианного диаметра, стандартного геометрического отклонения и вдыхаемой фракции (<5 мкм) отсутствовали. Незначительно уменьшался только общий расход в образце, хранившемся при 5°С.
Пример 4.
1,05 г ацетатной соли цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-), с поправкой на 95% чистоту, растворяли в 0,9% (мас./мас.) растворе хлорида натрия до общего объема 10 мл. Концентрация раствора составляла 100 мг/мл. Физико-химические параметры (табл. 3) и характеристики распыления (табл. 4) аэрозоля, полученного и доставляемого при помощи электронного небулайзера eFlow® 30 XL, определяли в Pari Pharma GmbH, BU Pharma, Grafeling, Germany, что описано выше.
Таблица 3 Физико-химические свойства состава согласно примеру 4
| Пример 4 | |
| pH | 4,32 |
| Осмоляльность [мОсмоль/кг] | 433 |
| Вязкость [мПа с] | 1,62 |
| Поверхностное натяжение [мН/м] | 49,8 |
Таблица 4
Характеристики распыления состава согласно примеру 4,определенные в трех повторностях
- 17 043664
| Пример 4 | |
| Массовый медианный диаметр [мкм] | 3,31 ± 0,10 |
| Стандартное геометрическое отклонение | 1,55 ± 0,02 |
| Вдыхаемая фракция, < 5 мкм [%] | 81,75 ± 2,33 |
| Общий расход [мг/мин] | 549,7 ± 21,3 |
Пример 5.
1,05 г ацетатной соли цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-), с поправкой на 95% чистоту, растворяли в 0,9% (мас./мас.) водном растворе хлорида натрия до общего объема 10 мл. Затем добавляли 0,02% (мас./мас.) полисорбата 80. Концентрация раствора составляла 100 мг/мл. Физико-химические параметры (табл. 5) и характеристики распыления (табл. 6) аэрозоля, полученного и доставляемого при помощи электронного небулайзера eFlow® 30 XL, определяли в Pari Pharma GmbH, BU Pharma, Grafeling, Germany, что описано выше.
Таблица 5 Физико-химические свойства состава согласно примеру 5
| Пример 5 | |
| pH | 4,44 |
| Осмоляльность [мОсмоль/кг] | 435 |
| Вязкость [мПа с] | 1,55 |
| Поверхностное натяжение [мН/м] | 48,6 |
Таблица 6 Характеристики распыления состава согласно примеру 5, определенные в трех повторностях
| Пример 5 | |
| Массовый медианный диаметр [мкм] | 2,77 ± 0,02 |
| Стандартное геометрическое отклонение | 1,51 ± 0,01 |
| Вдыхаемая фракция, < 5 мкм [%] | 91,19 ±0,56 |
| Общий расход [мг/мин] | 273,7 ± 3,5 |
Примеры 6а-е.
5,4 г ацетатной соли цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) с содержанием чистого пептида 93,03% (см. расчеты выше), что соответствовало 5,023 г чистого пептида, растворяли в 0,5% (мас./мас.) водном растворе хлорида натрия. рН раствора доводили до 5,5 с использованием 1 М гидроксида натрия и в завершении добавляли 0,5% (мас./мас.) раствор хлорида натрия до общего объема 71,8 мл. Концентрация раствора составляла 70 мг/мл (пример 6а).
Готовили разбавленные растворы, имеющие концентрацию 35 мг/мл (пример 6b), 17,4 мг/мл (пример 6с), 8,8 мг/мл (пример 6d) и 4,3 мг/мл (пример 6е), с использованием плацебо (0,5% [мас./мас.] водный раствор хлорида натрия) согласно табл. 7.
Таблица 7
Схема получения разбавленных растворов согласно примерам 6b-e
| Аликвота 70 мг/мл состава [мл] | Количество плацебо [мл] | Конечная концентрация разбавленного раствора [мг/мл] | pH разбавленных растворова) |
| 10 | 10 | 35 | 5,46 |
| 10 | 30 | 17,4 | 5,43 |
| 2,5 | 17,5 | 8,8 | 5,42 |
| 2,5 | 37,5 | 4,3 | 5,40 |
а) рН плацебо, используемого на стадии разбавления, составлял 4,76, и рН соответствующего разбавленного раствора не доводили повторно до рН 5,5.
Пример 6f.
Состав согласно примеру 6f получали согласно способу, описанному в примере 1. Концентрация
- 18 043664 раствора составляла 80 мг/мл.
Определение скорости доставки (средней) и общей доставляемой дозы составов согласно примерам
6а, 6с, 6е и 6f.
Определение скорости доставки и общей доставляемой дозы проводили в Intertek Melbourn Scientific (Melbourn, UK) в трех повторностях для составов 70 (пример 6а), 17,4 (пример 6с) и 4,3 (пример 6е) и в пяти повторностях для состава 80 мг/мл (пример 6f) с использованием устройств Pan eFlow® XL 30 (Pan Pharma, Stamberg, Germany) при помощи подходящего удовлетворяющего фармакопее способа измерения для изучения составов, содержащих ацетатную соль цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-ProGln-Lys-Tyr-DPro-Pro-).
Результаты (средние значения) приведены в табл. 8.
Таблица 8
Скорость доставки и общая доставляемая доза составов согласно примерам 6а, 6с, 6е и 6f
| Пример | 6f | 6а | 6с | бе |
| Концентрация раствора [мг/мл] | 80 | 70 | 17,4 | 4,3 |
| Доставляемая масса (среднее) [г] | 0,7566 | 3,7202 | 3,7402 | 3,7928 |
| Средняя скорость доставки [мг/мин] | 8,0 | 8,1 | 3,2 | 0,8 |
| Среднее общее количество доставляемого соединения [мг] | 32,1 | 131,7 | 25,9 | 8,2 |
| Средняя эффективность^ [%] | 53,0 | 50,6 | 39,8 | 50,3 |
а) Средняя эффективность [%] представляет собой среднее общее количество доставленного активного соединения (доза, фактическая)/средняя теоретическая доставляемая доза (вычисленная по доставляемой массе (среднее) и концентрации раствора, где плотность принимают за 1 г/мл).
Определение аэродинамического распределения частиц по размерам (APSD) для составов согласно примерам 6а, 6с, 6е и 6f.
Определение APSD проводили в Intertek Melbourn Scientific (Melbourn, UK) в трех повторностях для составов 70 (пример 6а), 17,4 (пример 6с) и 4,3 (пример 6е) и в пяти повторностях для состава 80 мг/мл (пример 6f) с использованием импактора нового поколения (Next Generation Impactor (NGI)), устройства Pari eFlow® XL 30 (Pari Pharma, Starnberg, Germany) при помощи подходящего удовлетворяющего фармакопее способа определения APSD в составах, содержащих ацетатную соль цикло(-OctG-Glu-Thr-AlaSer-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-).
Результаты (средние значения) приведены в табл. 9.
Таблица 9
Определение аэродинамического распределения частиц по размерам (APSD) для составов согласно примерам 6а, 6с, 6е и 6f
| Пример | 6f | 6а | 6с | бе |
| Концентрация раствора [мг/мл] | 80 | 70 | 17,4 | 4,3 |
| Ступени NGI | ||||
| Горло [мг] | 0,62 | 1,39 | 0,50 | 0,12 |
| Ступень 1 [мг] | 0,90 | 3,20 | 1,01 | 0,24 |
| Ступень 2 [мг] | 0,80 | 2,98 | 1,02 | 0,24 |
| Ступень 3 [мг] | 4,80 | 21,44 | 7,14 | 1,82 |
| Ступень 4 [мг] | 25,18 | 115,92 | 29,08 | 7,30 |
| Ступень 5 [мг] | 24,18 | 92,74 | 20,25 | 4,36 |
| Ступень 6 [мг] | 6,82 | 16,64 | 5,33 | 1,27 |
| Ступень 7 [мг] | 1,17 | 4,76 | 1,32 | 0,31 |
| МДКа) [мг] | 0,18 | 0,23 | 0,04 | 0,01 |
| Всего [мг] | 64,64 | 259,29 | 65,69 | 15,66 |
| Доставляемая масса [г] | 0,87 | 3,96 | 4,04 | 3,92 |
| МДДЬ)’‘} < 5 мкм [мг] | 55,1 | 218,8 | 52,8 | 12,4 |
| МДД/доставляемая масса [мг/г] | 63,3 | 55,2 | 13,1 | 3,2 |
| МДФсМ) < 5 мкм [%] | 85,2 | 84,4 | 80,4 | 79,3 |
| GSD^’0 | 1,5 | 1,4 | 1,5 | 1,4 |
| MMADc),f) [мкм] | 3,3 | 3,5 | 3,6 | 3,7 |
a) МДК - микродиафрагменный коллектор;
b) МДД - мелкодисперсная доза;;;
- 19 043664 c) МДФ - мелкодисперсная фракция; МДФ представляет собой МДД, выраженную в процентах от доставляемой дозы;;
d) GSD - стандартное геометрическое отклонение e) MMAD - массовое медианное аэродинамическое распределение
f) после определения количества лекарственного средства (активного соединения), осажденного на различных ступенях, вычисляли МДД; МДФ, GSD и MMAD при помощи программы CITAS, версии 3.10.
Согласно результатам, полученным выше, значительные изменения характеристик растворов с различной концентрацией в рамках представленного диапазона отсутствовали, за исключением влияния уменьшения концентрации на общее количество лекарственного средства.
28-дневное исследование токсичности при ингаляции у крыс, соответствующее нормам GLP.
В соответствующем нормам GLP 28-дневном исследовании токсичности при ингаляции у крыс, проведенном в Charles River Laboratories Preclinical Services, Tranent, Edinburgh, UK, состав, описанный в примере 2, и полученные из него разбавленные препараты, а также носитель, вводили при помощи небулайзера Pari eFlow® XL 30 (Pari Pharma, Starnberg, Germany) в течение 100 минут в день на протяжении 28 дней, после чего следовал 2-недельный период восстановления. Крысам вводили носитель (0,6% [мас./мас.] водный раствор хлорида натрия, в котором рН доводили до 5,5 с использованием 1 М HCl фармацевтической степени чистоты) или аэрозоли, содержащие 0,15, 0,73 и 1,63 мг/л цикло(-OctG-GluThr-Ala-Ser-I1e-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-), что соответствовало средним обеспечиваемым дозам лекарственного средства в группе, составлявшим 0, 11, 53 и 119 мг/кг/день, соответственно. Десять животных использовали в основном исследовании токсичности, и еще 5 животных - в исследовании фазы восстановления. Оцениваемые параметры включали клинические признаки, массу тела, употребление корма, проверку зрения, клиническую патологию, общую картину вскрытия, массу органов и гистопатологическую оценку. Незначительно уменьшенный прирост массы тела наблюдали у самцов, которым вводили 119 мг/кг/день, по сравнению с контрольной группой, в которой вводили носитель. Это было связано с уменьшением употребления корма животными, которым проводили лечение. В период восстановления от дня 28 до дня 42 наблюдали хорошее восстановление прироста массы тела. Клинические признаки или нарушение зрения отсутствовали.
Отсутствовали признаки клинической патологии (исследования гематологии, свертываемости, клинической химии и анализ мочи), которые рассматривали как токсикологически значимые. Отсутствовали связанные с лечением изменения массы органов или результатов общего осмотра после введения лекарственного средства. При гистопатологии гортани была выявлена минимальная очаговая плоскоклеточная метаплазия в отсутствие клеточной атипии или дисплазии во всех группах. Указанные изменения исчезали в период восстановления, и их рассматривали как не вызывающий нежелательную реакцию адаптивный ответ на умеренное раздражение. При гистопатологии легких было выявлено минимальное или умеренное многоочаговое накопление альвеолярных макрофагов во всех группах. Это незначительное увеличение накопления макрофагов рассматривали в качестве неспецифического ответа на ингаляцию веществ в высоких концентрациях, превышающих объем клиренса из легких. В заключении, максимальная доза, не вызывающая обнаруживаемых нежелательных эффектов (NOAEL), составляла 119 мг/кг/день, так как при этой дозировке изменения прироста массы тела и приема корма, а также гистопатологические параметры гортани рассматривали как не вызывающие нежелательную реакцию.
28-дневное исследование токсичности при ингаляции у мартышек, соответствующее нормам GLP.
В 28-дневном исследовании токсичности при ингаляции у яванских макак, соответствующем нормам GLP, проводимом в Charles River Laboratories Preclinical Services, Tranent, Edinburgh, UK, состав, описанный в примере 2, и полученные из него разбавленные препараты, а также носитель, вводили при помощи небулайзера Pari eFlow® XL 30 (Pari Pharma, Starnberg, Germany) с использованием ороназальной ингаляционной маски в течение 60 мин в день на протяжении 28 дней, после чего следовал 2недельный период восстановления. Мартышкам вводили носитель (0,6% [мас./мас.] водный раствор хлорида натрия, в котором рН доводили до 5,5 с использованием 1 М HCl фармацевтической степени чистоты) или аэрозоль ацетатной соли цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile- Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) в дозах, соответствующих оценочной средней обеспечиваемой дозе лекарственного средства в 0, 11,2, 30,1 и 112 мг/кг/день, соответственно. Всего в исследовании токсичности каждой дозы, включая восстановление, использовали пять самцов и пять самок. Оцениваемые параметры включали клинические признаки, массу тела, электрокардиологию, проверку зрения, клиническую патологию, токсикокинетические параметры в плазме, общую картину вскрытия, массу органов и гистопатологическую оценку. Изменения массы тела, клинические признаки, нарушения зрения или отклонения на кардиограммах или изменения результатов анализа мочи, связанные с введением лекарственного средства, отсутствовали. В исследованиях гематологии и клинической патологии наблюдали несущественные токсикологически незначимые изменения. Ни одно из указанных отклонений не рассматривали как токсикологически значимое, так как величина ответа была малой, и большую часть отклонений наблюдали только у одного пола, и/или от
- 20 043664 клонения приходили в норму, если они наблюдались у обоих полов. Результаты общей оценки включали увеличение массы легких у самцов при введении 112 мг/кг/день, и у одного животного на легких появлялись пятна и был увеличен трахеобронхиальный лимфатический узел. Гистопатологические отклонения наблюдали для всех дозировок лекарственного средства, включая повышенное количество альвеолярных макрофагов, периваскулярных/перибронхиальных инфильтратов и осаждения гранулярных эозинофилов в легких и лимфоидную гиперплазию трахеобронхиальных лимфатических узлов, для которых было показано полное восстановление. Для указанных отклонений была показана полная обратимость в период восстановления, и их связывали с ингаляцией вещества в количестве, превышающем нормальный объем клиренса из легких, в частности при дозе 112 мг/кг/день. В заключении, NOAEL в настоящем исследовании составляла 112 мг/кг/день, так как при этой дозе изменения, обсуждаемые выше, рассматривали как не вызывающие нежелательных реакций.
Исследование первого использования у человека у здоровых субъектов для изучения безопасности и переносимости ингалируемых перорально отдельных доз состава ацетатной соли цикло(-OctG-Glu-ThrAla-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-).
В настоящем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании параллельных групп (уровень дозировки) с увеличением дозы ингаляции отдельных доз 48 здоровым субъектам, разделенным на шесть групп по восемь субъектов, которое проводили в Inamed GmbH, Gauting, Germany, контролируемую пероральную ингаляцию состава, описанного в примере 1, и полученных из него разбавленных препаратов, а также плацебо (0,5% [мас./мас.] водный раствор хлорида натрия, в котором рН доводили до 5,5 с использованием 1 М HCl фармацевтической степени чистоты) проводили при помощи небулайзера Pari eFlow® XL 30 (Pari Pharma GmbH, Starnberg, Germany). Дозировки и соответствующие концентрации цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) (активное соединение) приведены в табл. 10.
Таблица 10
| Доза | Препарат и объем раствора в небулайзере | Концентрация |
| Дозировка 1 | 20 мг лекарственного средства в 4 мл раствора | 5 мг/мл |
| Дозировка 2 | 60 мг лекарственного средства в 4 мл раствора | 15 мг/мл |
| Дозировка 3 | 120 мг лекарственного средства в 4 мл раствора | 30 мг/мл |
| Дозировка 4 | 240 мг лекарственного средства в 4 мл раствора | 60 мг/мл |
| Дозировка 5 | 480 мг лекарственного средства в 6 мл раствора | 80 мг/мл |
| Дозировка 6 | 960 мг лекарственного средства в 12 мл раствора | 80 мг/мл |
Объем раствора плацебо в небулайзере соответствовал объему раствора активного соединения при данной дозировке. Продолжительность ингаляции зависела от общего объема раствора в небулайзере и составляла от нескольких минут примерно до одного часа. Нежелательные явления были сведены в таблицу и сгруппированы в соответствии с актуальной версией Медицинского словаря регуляторной деятельности.
Результаты исследования безопасности и переносимости.
Во время исследования не отмечали случаи гибели, серьезные нежелательные явления (НЯ) и другие значительные НЯ. Всего было зафиксировано 27 НЯ, из которых 24 представляли собой нежелательные явления, возникшие в ходе лечения (НЯВЛ), у 13 субъектов (27,1%). Всем из указанных субъектов вводили активное соединение. Субъекты, которым вводили ингаляцию раствора плацебо, не отмечали НЯ. Что касается количества НЯ, а также их тяжести и наличия связи с исследуемым лекарственным средством, то повышенное общее количество НЯ и связанных с лечением НЯ отмечались в группе, в которой путем ингаляции вводили максимальную дозу активного соединения (960 мг; группа 6), по сравнению с другими дозами. Основная часть отмечаемых НЯ и симптомов были связаны с дыхательной системой, например, кашель, раздражение дыхательных путей, повышенная выработка слизи или временное уменьшение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1). Увеличенное количество симптомов и НЯ, связанных с дыхательной системой, в частности, в группах, в которых путем ингаляции вводили повышенные дозы активного соединения, вероятно может быть связано с увеличением продолжительности ингаляции. Указанные НЯ не обязательно были связаны с составом согласно примеру 1 и полученными из него разбавленными препаратами, как таковыми, но вероятно могли представлять собой НЯ, связанные с процедурой введения. Что касается местной переносимости, отмечали три нежелательных явления, связанных с ингаляцией (кашель). Общую переносимость большинство субъектов (97,9%) описывали как очень хорошую или хорошую. Во время исследования клинические лабораторные показатели, в основном, оставались в пределах соответствующих нормальных диапазонов. В большинстве своем индивидуальные результаты медицинского осмотра, измерений основных показателей жизнедеятельности, электрокардиограммы (ЭКГ) и измерения функции легких находились в преде- 21 043664 лах общепринятой клинической нормы. Явное влияние активного соединения на измеряемые параметры безопасности со временем не проявлялось. Значительные различия между группами, в которых вводили разные дозы, отсутствовали.
Приведенные выше результаты исследования первого использования у человека показывают, что состав согласно примеру 1 и полученные из него разбавленные препараты являются крайне стабильными при распылении в широком диапазоне концентраций и при ингаляционном введении у человека даже в высоких концентрациях (80 мг/мл).
Влияние ингаляционного введения ацетатной соли цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-GlnLys-Tyr-DPro-Pro-) в модели активации нейтрофилов у крыс in vivo.
Задачей настоящего исследования (которое проводили в Envigo CRS Limited, Alconbury, Huntingdon, United Kingdom) была оценка действия ацетатной соли цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-ProPro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-), вводимой путем ингаляции, в модели LPS/fMLP активации нейтрофилов у крыс.
Получение составов.
Состав для исследуемых животных из группы 1 (носитель) представлял собой 0,5% (мас./об.) солевой раствор, в котором рН доводили до 5,5 с использованием 1 М HCl, который фильтровали через 0,2 мкм фильтр.
Составы для исследуемых животных из групп 2-4 получали следующим образом:
взвешивали соответствующее количество ацетатной соли цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-ProGln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) и добавляли соответствующее количество 0,5% (мас./об.) солевого раствора, рН 5,5, с получением состава с концентрацией 83,28 мг/мл. рН конечного раствора доводили до 5,5 с использованием 1 М NaOH.
Соответствующее количество 83,28 мг/мл ацетатной соли цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-ProGln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) добавляли к соответствующему количеству носителя с получением состава с концентрацией 15,62 мг/мл.
Наконец, соответствующее количество 15,62 мг/мл ацетатной соли цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-SerIle-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) добавляли к соответствующему количеству носителя с получением состава с концентрацией 5,21 мг/мл. Затем три полученных раствора (83,28, 15,62, 5,21 мг/мл) фильтровали через 0,2 мкм фильтр.
Составы получали за 1 день до введения и хранили при 2-8°С без доступа света до наступления дня применения, когда их удаляли из холодильника и выдерживали при комнатной температуре (< 25 °С) и осторожно встряхивали по меньшей мере 1 ч перед введением.
В табл. 11 приведены концентрации составов, полученных для исследуемых животных из групп 1 4, в которых учитывается отношение ацетатная соль/свободное основание цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-SerIle-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-), составляющее 1,041. Таким образом, указанные составы соответствуют составу, описанному в примере 1, и полученным из него разбавленным препаратам.
Таблица 11
| Г руппа | Номинальная концентрация лекарственного средства | Концентрация лекарственного средства в составе |
| 1 (контроль) | 0 мг/мл | 0 мг/мл |
| 2 | 5 мг/мл | 5,21 мг/мл |
| 3 | 15 мг/мл | 15,62 мг/мл |
| 4 | 80 мг/мл | 83,28 мг/мл |
Процедура ингаляции в группах, в которых проводили лечение.
Животным вводили аэрозоль LPS (липополисахарид, 1 мг/мл) в течение 30 мин. Примерно через 3 ч после завершения воздействия LPS животным вводили носитель или составы, такие как описано выше, ацетатной соли цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) путем ингаляции (группы 1-4) в течение 30 мин при помощи электронного небулайзера eFlow® 30 XL (Pari Pharma GmbH, Starnberg, Germany; введение проводили только в нос). Всем животным вводили fMLP (N-формил-Met-LeuPhe, 5 мг/кг) примерно через 4 ч после завершения воздействия LPS внутритрахеально под временной газовой анестезией в дозировке 1 мл/кг. Примерно через 2 ч после введения fMLP животных умерщвляли и проводили бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) для оценки инфильтрации воспалительных клеток и активности нейтрофильной эластазы. Процедура для групп, в которых проводили ингаляционное введение, приведена в табл. 12.
- 22 043664
Таблица 12
| Группа | Воздействие на организм (30 мин) | Ингаляционное 1 | введение; номинальная концентрация лекарственного | средства (мг/мл) | Целевая дозировка (мкг/л)* | Вводимая доза (мг/кг свободного | (винвяонэо | Доза в легких 1 | (мг/кг) (предполагая 10% осаждение) | Активация нейтрофильной эластазы (1 мл/кг, в.т.) | Число животных (PD) |
| 1 | LPS (1 мг/мл) | 0 мг/мл (носитель) | - | - | - | 1X1LP (5 мг/кг) | 10 | ||||
| 2 | LPS (1 мг/мл) | 5 мг/мл | 13,4 | о,з | 0,03 | 1X1LP (5 мг/кг) | 10 | ||||
| 3 | LPS (1 мг/мл) | 15 мг/мл | 134 | з | 0,3 | 04LP (5 мг/кг) | 10 | ||||
| 4 | LPS (1 мг/мл) | 80 мг/мл | 1340 | 30 | 3 | 1X1LP (5 мг/кг) | 10 |
* Целевая доза (мкг/л) для крысы с массой тела 250 г;
LPS в 0,9% (мас./об.) солевом растворе;
fMLP в 1% ДМСО в солевом растворе.
Самцы крыс, Crl:CD (SD), Charles River Laboratories, Wilmington, Massachusetts, USA.
Всех животных умерщвляли для проведения бронхоальвеолярного лаважа примерно через 6 ч после воздействия LPS.
Доставляемая доза (мкг/кг) = С (мкг/л) х МОД (л/мин) х D (мин)
МТ (кг) где С=концентрация во вдыхаемом воздухе;
МОД=минутный объем дыхания, вычисленный по формуле:
МОД (л/мин)=0,608хМТ (кг)0,852 (ссылка 1) D=продолжительность воздействия в мин МТ=масса тела.
Ссылка 1. D.J. Alexander, C.J. Collins, D.W. Coombs et al., Association of Inhalation Toxicologists (AIT) working party recommendation for standard delivered dose calculation and expression in non-clinical aerosol inhalation toxicology studies with Pharmaceuticals; Inhal. Tox., 2008, 20, 1179-1189.
Дозы fMLP и временные интервалы выбирали на основании опубликованных данных (см., например, S. Yasui, A. Nagai, K. Aoshiba et al., Eur. Respir. J., 1995, 8, 1293; T. Yang, J. Zhang, K. Sun et al., Inflamm. Res. 2012, 61, 563; R. Corteling, D. Wyss, A. Trifilieff, BMC Pharmacology, 2002, 2, 1) с учетом опыта специалистов Envigo CRS Limited. Дозу лекарственного средства выбирали в соответствии с результатами предыдущего исследования внутритрахеального введения, проводившегося в Envigo CRS Limited. В указанном предшествующем исследовании в данной животной модели было показано, что эффективными являются внутритрахеальные дозы от 0,03 до 3 мг/кг.
В период введения и по завершении исследования никаких клинических признаков, связанных с использованием исследуемого изделия, обнаружено не было. Два животных из группы 1 (носитель) умерли сразу после введения fMLP из-за слишком глубокой анестезии.
Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ).
После подтверждения смерти отделяли трахею животных, вводили и закрепляли трахеальную канюлю и промывали дыхательные пути 3 мл фосфатного буферного раствора (ФБР). Лаваж повторяли еще два раза и всего использовали три порции по 3 мл ФБР. Первую аликвоту лаважа, содержащую клетки, помещали в 15 мл центрифужную пробирку во влажном льду (пробирка А). Объединенную жидкость БАЛ после проведения двух последующих лаважей помещали во вторую пробирку (пробирка В). Пробирки А и В помещали во влажный лед до проведения центрифугирования. Центрифугирование проводили при 800 xg в течение 10 мин примерно при 4°С и собирали надосадочную жидкость. До проведения анализа нейтрофильной эластазы надосадочную жидкость хранили примерно при 80°С.
Активность нейтрофильной эластазы.
Анализ активности нейтрофильной эластазы в двух аликвотах надосадочной жидкости БАЛ проводили следующим образом: 120 мкл надосадочной жидкости БАЛ из аликвоты 1 переносили в 96луночный планшет (Corning #3650). Одновременно с этим готовили разбавленные растворы коммерческой нейтрофильной эластазы человека (hNE, Serva #20927.01) в концентрации от 1,6 до 0,025 мЕд/лунка. 120 мкл каждого разбавленного раствора hNE переносили в двух повторностях в 96луночный планшет. Для запуска ферментной реакции в каждую лунку добавляли по 80 мкл флуорес
- 23 043664 центного пептидного субстрата (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC) в конечной концентрации 500 мкМ и планшет немедленно помещали во флуоресцентный анализатор victor2v, предварительно нагретый до 37°С. Измеряли флуоресценцию (λвозб. 485 нм, λисп.535 нм) в течение 2 ч при 37°С. Вычисляли начальную скорость ферментной реакции (ОЕФ/мин) во всех образцах и переводили в эквивалент мЕд/мл hNE при помощи уравнения линейной регрессии, выведенного из графика (зависимость ОЕФ/мин от мЕд/мл разбавленного раствора hNE) в области стандартного диапазона концентраций нейтрофильной эластазы человека.
Исследование проводили повторно с использованием надосадочной жидкости БАЛ из аликвоты 2. Полученные данные для нейтрофильной эластазы представляют собой среднее значение активности нейтрофильной эластазы из обеих аликвот. Активность нейтрофильной эластазы в жидкости БАЛ показана в табл. 13 и на фиг. 1 и 2.
Таблица 13
| Группа | Ингаляционное введение | Активность НЭ (мЕд/мл экв.) |
| 1 | носитель / fMLP | 0,25 ± 0,02 |
| 2 | лек. ср-во (0,3 мг/кг)/ fMLP | 0,10 ± 0,01**** |
| 3 | лек. ср-во (3 мг/кг)/ fMLP | 0,11 ± 0,01**** |
| 4 | лек. ср-во (30 мг/кг)/ fMLP | 0,07 ± 0,01**** |
Значения округлены, точные величины могут не соответствовать указанным значениям.
Данные выражены как среднее ± СОС.
**** р<0,0001 по сравнению с группой, в которой вводили носитель (ингаляция)/fMLP.
Лекарственное средство цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) при ингаляционном введении в дозах 0,3, 3 и 30 мг/кг через 3 ч после воздействия LPS и за 1 ч до воздействия fMLP значительно подавляло активность нейтрофильной эластазы в жидкости БАЛ, собранной через 6 часов после воздействия LPS.
Исследование фазы Ib для изучения безопасности, переносимости и фармакокинетики ингалируемых перорально отдельных доз ацетатной соли циkло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-TyrDPro-Pro-) у пациентов с кистозным фиброзом.
В настоящем рандомизированном двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании параллельных групп (уровень дозировки) с увеличением дозы изучали безопасность и переносимость однократных нарастающих доз (SAD) ацетатной соли цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-TyrDPro-Pro-) при ингаляционном введении пациентам с кистозным фиброзом (КФ). Кроме того, проводили оценку фармакокинетики лекарственного средства после введения однократных нарастающих доз в плазме и мокроте, а также его фармакодинамического действия на активность нейтрофильной эластазы в мокроте.
Способ лечения.
В настоящее исследование, которое проводилось в Inamed GmbH, Gauting, Germany, были включены 24 субъекта с кистозным фиброзом, которые удовлетворяли всем критериям включения и у которых отсутствовали критерии исключения, им проводили случайно выбранный способ лечения. Они были разделены на 3 дозовые группы по 8 субъектов в каждой. 6 субъектам давали состав, описанный в примере 1, и полученные из него разбавленные препараты и 2 субъектам давали плацебо (0,5% [мас./мас.] водный раствор хлорида натрия, в котором рН доводили до 5,5 с использованием 1 М HCl фармацевтической степени чистоты). Пероральную ингаляцию описанного выше состава, а также плацебо, проводили при помощи небулайзера Pari eFlow® XL 30 (Pari Pharma GmbH, Starnberg, Germany). Дозировка и соответствующие концентрации цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) (активное соединение) приведены в табл. 14.
Таблица 14
| Доза | Препарат и объем раствора в небулайзере | Концентрация |
| Дозировка 1 | 80 мг лекарственного средства в 4 мл раствора | 20 мг/мл |
| Дозировка 2 | 160 мг лекарственного средства в 4 мл раствора | 40 мг/мл |
| Дозировка 3 | 320 мг лекарственного средства в 4 мл раствора | 80 мг/мл |
Объем раствора плацебо в небулайзере соответствовал объему раствора активного соединения для данного уровня дозировки. Продолжительность ингаляции по оценкам составляла от 7 до 20 мин. Нежелательные явления были сведены в таблицу и сгруппированы в соответствии с актуальной версией Медицинского словаря регуляторной деятельности.
Результаты исследования безопасности и переносимости.
- 24 043664
Во время исследования не были отмечены случаи смерти, серьезные нежелательные явления (НЯ) и другие значительные НЯ. Местные НЯ, связанные с ингаляцией, отсутствовали. Ни один из 24 субъектов не завершил исследование досрочно из-за НЯ.
Всего было отмечено 6 НЯ, все из которых являлись нежелательными явлениями, возникшими в ходе лечения (НЯВЛ), у 6 субъектов. Наиболее частыми явлениями были головокружение и головная боль, каждое из которых отмечалось в 2 случаях. Все 6 НЯВЛ рассматривали как не связанные с активным соединением. Ни одно из НЯВЛ не относили к тяжелым. По продолжительности НЯ были временными. Все 6 НЯ исчезали без последствий. Что касается количества НЯ, а также их интенсивности и связи с исследуемым лекарственным средством, то видимые различия между различными дозировками не проявлялись. Во время исследования клинические лабораторные показатели, а также результаты ЭКГ и основные показатели жизнедеятельности, в основном, сохранялись в пределах соответствующих нормальных диапазонов. Любые отклонения были клинически не значимыми и соответствовали уровню отклонений, как правило, наблюдаемых в исследованиях пациентов с КФ. Большинство результатов исследования функции легких соответствовали ожидаемым значениям для пациентов с КФ.
Оценка фармакокинетики.
Проводили оценку следующих параметров фармакокинетики цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Seг-Ile-PгoPro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) (активное соединение).
Плазма.
AUC0.„, AUC0.„/D, Cmax, Cmax/D активного соединения в плазме в качестве первичных показателей, и tmax, t1/2, λz, AUC0.tnосΛ активного соединения в плазме в качестве вторичных показателей.
Мокрота.
Вычисляли концентрации активного соединения в мокроте и определяли Cmax и AUC0.tnосΛ.
Отбор и подготовка образцов плазмы.
Образцы крови для определения концентрации активного соединения в плазме отбирали в следующие моменты времени.
День 1 перед введением дозы, через 10 мин и 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 15 ч и день 2 через 24 ч после введения дозы (после начала ингаляции).
Образцы собирали в закрытые пробирки для образцов плазмы K3-EDTA (Monovette® Sarstedt, Germany). Приемлемый временной интервал для работы с каждым отдельным исследуемым образцом, т.е. время между отбором образца и центрифугированием образца, не должно было превышать 60 мин, и время между завершением центрифугирования и заморозкой образца также не должно было превышать 60 минут.
Образцы центрифугировали примерно при 4°С (±2°С) при 2200 xg в течение 15 мин. Затем полученную надосадочную жидкость с плазмой переносили в 2 полипропиленовые пробирки (1я аликвота объемом по меньшей мере 1 мл и резервная) и охлаждали в вертикальном положении до температуры менее 20°С.
Образцы хранили в холодильнике, постоянно поддерживая температуру менее 20°С, начиная с отбора образца и до отправки (сухой лед и устройство для контроля температуры) в центр проведения биоанализа (Pharmacelsus GmbH, Saarbrucken, Germany).
Отбор и подготовка образцов мокроты.
Образцы самопроизвольно выделяемой мокроты для оценки фармакокинетики (РК) собирали по прошествии следующих временных интервалов/периодов.
В день -1, как можно раньше после прибытия субъекта в центр исследования (пустой опыт РК), в день 1 в период от 1 до 3 ч после начала ингаляции, и утром в день 2 примерно через 24 ч после начала ингаляции. Кроме того, собирали любые самопроизвольные выделения мокроты в интервале 0-1 ч после начала ингаляции.
Образцы самопроизвольно выделяемой мокроты собирали в полистирольные чашки Петри и немедленно помещали в лед. Все стадии обработки следует проводить с использованием охлажденных реагентов или во льду, если это возможно. Густую мокроту отделяли от жидкой слюны, но последнюю не отбрасывали. Если образец мокроты отбирали одновременно для анализа PK и активности нейтрофильной эластазы в мокроте, то густую мокроту разделяли на 2 примерно равные части. Одну часть обрабатывали для анализа PK и другую - для оценки активности нейтрофильной эластазы в мокроте.
При обработке для оценки PK полученный образец густой мокроты разделяли на 2 примерно равные части. Их переносили в 2 пробирки для транспортировки для оценки PK (SP1) и резервной пробирки для PK (SP3). Слюну объемом до 1,0 мл переносили в другую пробирку для транспортировки для оценки PK (SP2). Слюну, оставшуюся в чашке Петри, отбрасывали. Определяли массу образцов мокроты (SP1+SP3) и все образцы немедленно помещали в сухой лед для замораживания. После заморозки образцы хранили в вертикальном положении при -80±10°С.
Образцы мокроты и слюны для оценки PK (SP1+SP2) направляли в Pharmacelsus GmbH, выдерживая в сухом льду. Резервные образцы мокроты (SP3) хранили при -80±10°С в Inamed GmbH, Gauting, Germany.
- 25 043664
Способы биоанализа.
Для анализа уровня активного соединения в плазме использовали валидированный и высокочувствительный способ жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС).
Для анализа уровня активного соединения в мокроте использовали валидированный, или если это было невозможно, соответствующий назначению способ жидкостной хроматографии-тандемной массспектрометрии (ЖХ-МС/МС).
Биоаналитические процедуры, которые проводили согласно актуальным положениям надлежащей лабораторной практики (GLP) в соответствии с требованиями Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) для валидации биоаналитических исследований, были описаны в соответствующих СОП, включая положения для стандартного анализа и общие положения для проведения анализа.
Вычисляемые параметры фармакокинетики.
Параметры фармакокинетики, указанные выше, вычисляли с учетом фактического времени отбора проб крови и мокроты при помощи некомпартментных способов.
Кривые зависимости концентрации в плазме от времени и вычисляемые параметры фармакокинетики цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-).
Кривые зависимости средней концентрации активного соединения в плазме от времени показаны на фиг. 3.
Кривые для активного соединения имеют типовые профили и схожи с результатами, полученными у здоровых субъектов, которые путем ингаляции вводили сравнимые дозы активного соединения, начальную концентрацию в плазме определяли уже на ранних стадиях исследования пациентов с КФ.
Концентрации активного соединения в плазме увеличивались до соответствующих максимальных значений (tmax, среднее) через 1,3 ч в группе 1, через 1,5 ч в группе 2 и через 2,3 ч в группе 3. После этого концентрация активного соединения в плазме уменьшалась, причем средний конечный период полувыведения составлял 4,1 ч в группе 1, 3,5 ч в группе 2 и 3,8 ч в группе 3. Через 24 ч после ингаляции активное соединение все еще было обнаружено у субъектов во всех группах, причем средняя концентрация в плазме составляла 2,8 нг/мл в группе 1, 4,4 нг/мл в группе 2 и 15,2 нг/мл в группе 3.
Концентрация цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) в мокроте.
Средние концентрации активного соединения в мокроте показаны на фиг. 4.
Уже в первых образцах, отобранных после ингаляции (отобранных в интервале 0-1 ч), активное соединение было обнаружено у большинства субъектов во всех группах. Концентрация активного соединения в мокроте увеличивалась с вводимой дозой, причем максимальная средняя (СКО) концентрация составляла 0,6 (0,79) г/л (группа 1, отбор проб в интервале 1-3 ч), 1,1 (1,23) г/л (группа 2, отбор проб в интервале 0-1 ч) и 1,8 (1,81) г/л (группа 3, отбор проб в интервале 0-1 ч). Активное соединение было обнаружено в мокроте субъектов во всех группах через 24 ч после ингаляции.
Оценка фармакодинамики.
Фармакодинамический эффект однократных нарастающих доз активного соединения изучали путем оценки активности нейтрофильной эластазы (НЭ) в мокроте в исследовании FRET (флуоресцентный резонансный перенос энергии) после отбора аликвот в ФБР и замораживания.
Отбор и подготовка образцов мокроты.
Образцы самопроизвольно выделяемой мокроты для оценки активности нейтрофильной эластазы (НЭ) собирали по прошествии следующих временных интервалов/периодов:
В день скрининга, по возможности, для оценки активности НЭ на исходном уровне, в день -1, как можно раньше после прибытия субъекта в центр исследования, для оценки активности НЭ на исходном уровне, в день 1 в период от 1 до 3 ч после начала ингаляции, и утром в день 2 примерно через 24 ч после начала ингаляции.
Образцы самопроизвольно выделяемой мокроты собирали в полистирольные чашки Петри и немедленно помещали в лед. Все стадии обработки следует проводить с использованием охлажденных реагентов или во льду, если это возможно. Густую мокроту отделяли от жидкой слюны, но последнюю не отбрасывали. Если образец мокроты отбирали одновременно для анализа PK и активности НЭ в мокроте, то густую мокроту разделяли на 2 примерно равные части. Одну часть обрабатывали для оценки активности НЭ в мокроте, и другую - для анализа PK, как описано выше.
Для оценки активности НЭ в мокроте сначала определяли массу образца мокроты и добавляли 8 мл охлажденного фосфатного буферного раствора (ФБР) на грамм очищенной мокроты. Образец перемешивали на вортексе в течение 30 с при комнатной температуре (15-24°С). Затем отделяли растворенную фракцию от сгустка мокроты путем центрифугирования (10 мин при 1000 xg и 4°С). Надосадочную жидкость переносили в новую пробирку.
Оставшиеся нерастворимые частицы отделяли на второй стадии центрифугирования при 3500 xg в течение 15 мин при 4°С. Если аликвоту надосадочной жидкости невозможно было отобрать сразу, то надосадочную жидкость ФБР/мокроты переносили в новую пробирку.
аликвот по 50 мкл ФБР/мокроты переносили в пробирки для транспортировки для проведения
- 26 043664 оценки. Кроме того, 4 аликвоты по 50 мкл ФБР/мокроты переносили в пробирки для транспортировки в качестве резервных образцов. Если после этого еще оставался образец, то оставшийся объем немедленно переносили в пробирку для транспортировки для проведения оценки. Остаток образца свыше 2,0 мл отбрасывали.
Образцы немедленно замораживали и хранили в вертикальном положении при -80±10°С.
Образцы ФБР/мокроты направляли в MLM Medical Labs GmbH, Monchengladbach, Germany, в сухом льду. Резервные образцы ФБР/мокроты хранили при -80 ± 10°С в Inamed GmbH, Gauting, Germany.
Способы биоанализа.
Оценку активности НЭ в мокроте проводили при помощи адаптированного варианта исследования эластазы FRET, описанного в Nature Protocols, 2008, 3, 991 (В. Korkmaz, S. Attucci, M. A. Juliano et al.), и валидированного в MLM Medical Labs GmbH, Monchengladbach, Germany.
В основе исследования лежит взаимодействие нейтрофильной эластазы человека с субстратом 2Abz-Ala-Pro-Glu-Glu-Ile-Met-Arg-Arg-Gln-Tyr(3NO2)-OH (GeneCust Europe S.A., Ellange, Luxembourg, #P160301-SY452824). При добавлении раствора субстрата происходит инициирование реакции, и эластаза, содержащаяся в образцах, взаимодействует с добавляемым субстратом. Продукт взаимодействия детектируют путем измерения флуоресценции и определяют начальную скорость реакции. Концентрацию активной эластазы в исследуемых образцах вычисляют по калибровочной кривой, построенной с использованием стандартов.
Готовили стандартный маточный раствор эластазы (нейтрофильная эластаза человека [ELA2], Holtzel Diagnostika, Koln, Germany, #PN31255) с известной ферментной активностью.
Точную концентрацию активного фермента эластазы определяли путем титрования раствора альфа1 антитрипсина (Athens Research and Technology, Athens, USA, #16-16-011609) с заданной концентрацией. Концентрацию стандартного маточного раствора активной эластазы доводили до 3000 нМ путем добавления ФБР и хранили аликвоты при -80°С.
Исследование FRET проводили в 96-луночных белых планшетах для микротитрования, общий объем составлял 100 мкл на лунку. Готовили препараты мокроты/ФБР, разбавленные 1:5, 1:50 и 1:100 в реакционном буфере эластазы (50 мМ HEPES, рН 7,4, 750 мМ NaCl, 0,05% [об./об.] NP-40), в лунку вводили по 5 мкл и добавляли 90 мкл реакционного буфера эластазы. Готовили 5 мМ маточный раствор субстрата 2Abz-Ala-Pro-Glu-Glu-Ile-Met-Arg-Arg-Gln-Tyr(3NO2)-OH в 30% (об./об.) растворе N,Nдиметилформамид/вода и дополнительно разбавляли до 400 нМ путем добавления реакционного буфера эластазы. В лунки добавляли 5 мкл 400 нМ раствора субстрата и определяли скорость реакции Vi в анализе FRET при возб.: 320 нм-исп.: 420 нм. Концентрацию активной эластазы в мокроте/ФБР определяли путем сравнения со скоростью реакции в разбавленных растворах с известной концентрацией, полученных из стандартного маточного раствора активной эластазы.
Пределы измерения в данном аналитическом способе составляли 115,00-2880,00 нг/мл. Коэффициенты вариации в рамках одного исследования и серии исследований составляли <7,14% и <8,96%, соответственно.
Активная нейтрофильная эластаза в мокроте.
Средние концентрации активной НЭ показаны на фиг. 5.
Результаты концентрации активной НЭ имели высокую погрешность в исследовании. При измерении в анализе FRET средние (СКО) концентрации активной НЭ в мокроте в день -1 (перед введением дозы) составляли 18823,6 (19758,72) нг/мл для дозировки 1, 9548,7 (6222,55) нг/мл для дозировки 2 и 10480,7 (10528,00) нг/мл для дозировки 3. Средняя (СКО) концентрация активной НЭ у субъектов, которым вводили плацебо, перед введением дозы составляла 46711,8 (48456,86) нг/мл.
Концентрация активной НЭ в мокроте значительно уменьшалась у субъектов после ингаляции активного соединения. Средняя (СКО) концентрация через 1-3 часа после ингаляции составляла 612,5 (1218,62) нг/мл для дозировки 1 и 115,0 (0,00) нг/мл для дозировок 2 и 3. Среднее (СКО) значение у субъектов, которые путем ингаляции вводили плацебо, через 1-3 часа после введения, составляло 34370,0 (19988,11) нг/мл.
Средняя (СКО) концентрация активной НЯ в мокроте через 24 ч после ингаляции составляла 1467,7 (2154,43) нг/мл для дозировки 1, 16849,4 (23518,56) нг/мл для дозировки 2 и 7712,5 (11394,04) нг/мл для дозировки 3. Средняя (СКО) концентрация активной НЭ через 24 ч у пациентов, которые получали плацебо, составляла 19338,8 (9062,32) нг/мл.
Результаты фармакодинамики.
Средняя концентрация активной НЭ в мокроте пациентов с КФ значительно уменьшалась после ингаляции одной дозы активного соединения, которое вводили в виде состава, описанного в примере 1. В исследуемом диапазоне дозировок уровень ответа, по-видимому, не зависел от вводимой дозы. Несмотря на то, что из-за высокой погрешности данных, трудно делать какие-либо выводы, средняя концентрация активной НЭ в мокроте явным образом возвращалась к исходному уровню через 24 ч после ингаляции активного соединения. Ингаляция раствора плацебо не оказывала выраженное воздействие на среднюю концентрацию активной НЭ в мокроте. Полученные клинические результаты показывают, что цикло(-
Claims (37)
- OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) при введении в виде состава, описанного в примере 1, подавляет НЭ в мокроте пациентов с КФ.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение фармацевтической композиции для предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, содержащей активное соединение цuкло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-GlnLys-Tyr-DPro-Pro-); или любую его фармацевтически приемлемую соль; гдеOctG представляет собой (S)-2-аминодекановую кислоту;DPro представляет собой D-пролин;хлорид натрия;и один или более дополнительных фармацевтически приемлемых разбавителей, вспомогательных веществ или носителей, где указанные заболевания или состояния легких, опосредованные или вызванные активностью нейтрофильной эластазы человека, представляют собой заболевания легких, такие как дефицит альфа-1 антитрипсина (ДААТ), кистозный фиброз (КФ), некистозный фиброзный бронхоэктаз (NCFB) или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), или инфекции легких, вызывающие заболевания или состояния легких, опосредованные активностью нейтрофильной эластазы человека.
- 2. Применение фармацевтической композиции по п.1, отличающееся тем, что указанное заболевание легких представляет собой некистозный фиброзный бронхоэктаз (NCFB) или кистозный фиброз (КФ).
- 3. Применение фармацевтической композиции по п.1, отличающееся тем, что указанное заболевание легких представляет собой кистозный фиброз (КФ).
- 4. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что противоион указанного активного соединения представляет собой ацетатный ион.
- 5. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-4, где фармацевтическая композиция представляет собой жидкую фармацевтическую композицию для получения аэрозоля, содержащего активное соединение циkло(ΌctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Πe-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль, в концентрации от 4 до 100 мг/мл.
- 6. Способ предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, включающий введение субъекту фармацевтической композиции в виде фармацевтического аэрозоля для внутрилегочного введения, содержащего дисперсную жидкую фазу и непрерывную газовую фазу, где дисперсная жидкая фаза (a) содержит водные капли, содержащие активное соединение цuкло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Seг-Ile-PгoPro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль, гдеOctG представляет собой (S)-2-аминодекановую кислоту;DPro представляет собой D-пролин, и хлорид натрия;(b) имеет массовый медианный диаметр от 1,5 до 5 мкм; и (c) имеет распределение капель по размерам со стандартным геометрическим отклонением от 1,2 до 1,7, где высвобождение аэрозоля происходит из небулайзера, и где указанные заболевания или состояния легких, опосредованные или вызванные активностью нейтрофильной эластазы человека, представляют собой заболевания легких, такие как дефицит альфа-1 антитрипсина (ДААТ), кистозный фиброз (КФ), некистозный фиброзный бронхоэктаз (NCFB) или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), или инфекции легких, вызывающие заболевания или состояния легких, опосредованные активностью нейтрофильной эластазы человека.
- 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что высвобождение указанного аэрозоля из небулайзера обеспечивают со скоростью по меньшей мере 0,1 мл дисперсной жидкой фазы в минуту.
- 8. Способ по п.6, отличающийся тем, что высвобождение указанного аэрозоля из небулайзера обеспечивают со средней скоростью доставки по меньшей мере 0,8 мг активного соединения цикло(-OctGGlu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); или любой его фармацевтически приемлемой соли; в минуту.
- 9. Способ по любому из пп.6-8, где фармацевтическая композиция представляет собой жидкую фармацевтическую композицию для получения аэрозоля, содержащего активное соединение циkло(-OctGGlu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); или любую его фармацевтически приемлемую соль; в концентрации в диапазоне от 4 до 100 мг/мл.
- 10. Способ по любому из пп.6-9, отличающийся тем, что указанное активное соединение цикло(-OctGGlu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); или любую его фармацевтически приемлемую соль; вводят субъекту в дозе от 0,1 до 10000 мг/день.
- 11. Способ по любому из пп.6-9, отличающийся тем, что указанное активное соединение цикло(-OctG-- 28 043664Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); или любую его фармацевтически приемлемую соль;вводят субъекту в дозе от 0,001 до 100 мг/кг.
- 12. Способ по любому из пп.6-9, отличающийся тем, что указанное активное соединение цикло(-OctGGlu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); или любую его фармацевтически приемлемую соль;вводят субъекту в дозе от 5 до 1000 мг/день.
- 13. Способ по любому из пп.6-9, отличающийся тем, что указанное активное соединение цикло(-OctGGlu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); или любую его фармацевтически приемлемую соль; вводят субъекту в дозе 20, 60, 120, 240, 480 или 960 мг/день.
- 14. Способ по любому из пп.6-9, отличающийся тем, что указанное активное соединение цикло(-OctG-GluThr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); или любую его фармацевтически приемлемую соль; вводят субъекту в дозе от 80 до 320 мг/день.
- 15. Способ по любому из пп.6-9, отличающийся тем, что указанное активное соединение цикло(-OctGGlu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); или любую его фармацевтически приемлемую соль; вводят субъекту в дозе 80, 160 или 320 мг/день.
- 16. Способ по любому из пп.6-15, отличающийся тем, что указанное активное соединение цикло(-OctGGlu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); или любую его фармацевтически приемлемую соль; вводят субъекту путем пероральной ингаляции.
- 17. Применение фармацевтического аэрозоля для внутрилегочного введения для предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, содержащего дисперсную жидкую фазу и непрерывную газовую фазу, где дисперсная жидкая фаза (a) содержит водные капли, содержащие активное соединение цuкло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-ProPro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); или любую его фармацевтически приемлемую соль; гдеOctG представляет собой (S)-2-аминодекановую кислоту;DPro представляет собой D-пролин;и хлорид натрия, (b) имеет массовый медианный диаметр от 1,5 до 5 мкм; и (c) имеет распределение капель по размерам со стандартным геометрическим отклонением от 1,2 до 1,7;где аэрозоль высвобождается из небулайзера, и где указанные заболевания или состояния легких, опосредованные или вызванные активностью нейтрофильной эластазы человека, представляют собой заболевания легких, такие как дефицит альфа-1 антитрипсина (ДААТ), кистозный фиброз (КФ), некистозный фиброзный бронхоэктаз (NCFB) или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), или инфекции легких, вызывающие заболевания или состояния легких, опосредованные активностью нейтрофильной эластазы человека.
- 18. Применение аэрозоля по п.17, отличающееся тем, что указанные заболевания или состояния легких, опосредованные или вызванные активностью нейтрофильной эластазы человека, представляют собой заболевания легких, такие как дефицит альфа-1 антитрипсина (ДААТ), кистозный фиброз (КФ), некистозный фиброзный бронхоэктаз (NCFB) или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), или инфекции легких, вызывающие заболевания или состояния легких, опосредованные активностью нейтрофильной эластазы человека.
- 19. Применение аэрозоля по п.18, отличающееся тем, что указанное заболевание легких представляет собой некистозный фиброзный бронхоэктаз (NCFB) или кистозный фиброз (КФ).
- 20. Применение аэрозоля по п.18, отличающееся тем, что указанное заболевание легких представляет собой кистозный фиброз (КФ).
- 21. Применение аэрозоля по любому из пп.17-20, отличающееся тем, что противоион указанного активного соединения представляет собой ацетатный ион.
- 22. Применение аэрозоля по любому из пп.17-21, отличающееся тем, что высвобождение указанного аэрозоля из небулайзера обеспечивают со скоростью по меньшей мере 0,1 мл дисперсной жидкой фазы в минуту.
- 23. Применение аэрозоля по любому из пп.17-21, отличающееся тем, что высвобождение указанного аэрозоля из небулайзера обеспечивают со средней скоростью доставки по меньшей мере 0,8 мг активного соединения цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); или любой его фармацевтически приемлемой соли; в минуту.
- 24. Способ предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, включающий введение субъекту аэрозоля, содержащего дисперсную жидкую фазу и непрерывную газовую фазу, где дисперсная жидкая фаза (a) содержит водные капли, содержащие активное соединение цuкло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-ProPro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль, гдеOctG представляет собой (S)-2-аминодекановую кислоту;DPro представляет собой D-пролин;- 29 043664 (b) имеет массовый медианный диаметр от 1,5 до 5 мкм; и (c) имеет распределение капель по размерам со стандартным геометрическим отклонением от 1,2 до1,7, где указанное активное соединение вводят субъекту в дозе от 0,1 до 10000 мг/день, и где указанные заболевания или состояния легких, опосредованные или вызванные активностью нейтрофильной эластазы человека, представляют собой заболевания легких, такие как дефицит альфа-1 антитрипсина (ДААТ), кистозный фиброз (КФ), некистозный фиброзный бронхоэктаз (NCFB) или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), или инфекции легких, вызывающие заболевания или состояния легких, опосредованные активностью нейтрофильной эластазы человека.
- 25. Способ предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, включающий введение субъекту аэрозоля, содержащего дисперсную жидкую фазу и непрерывную газовую фазу, где дисперсная жидкая фаза (a) содержит водные капли, содержащие активное соединение цuкло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-ProPro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль, гдеOctG представляет собой (S)-2-аминодекановую кислоту;DPro представляет собой D-пролин;(b) имеет массовый медианный диаметр от 1,5 до 5 мкм; и (c) имеет распределение капель по размерам со стандартным геометрическим отклонением от 1,2 до 1,7, где указанное активное соединение вводят субъекту в дозе от 0,001 до 100 мг/кг, и где указанные заболевания или состояния легких, опосредованные или вызванные активностью нейтрофильной эластазы человека, представляют собой заболевания легких, такие как дефицит альфа-1 антитрипсина (ДААТ), кистозный фиброз (КФ), некистозный фиброзный бронхоэктаз (NCFB) или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), или инфекции легких, вызывающие заболевания или состояния легких, опосредованные активностью нейтрофильной эластазы человека.
- 26. Способ предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека по п.24, включающий введение субъекту аэрозоля по любому из пп.17-23, отличающийся тем, что указанное активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Πe-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); или любую его фармацевтически приемлемую соль; вводят субъекту в дозе от 5 до 1000 мг/день.
- 27. Способ предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека по п.24, включающий введение субъекту аэрозоля по любому из пп.17-23, отличающийся тем, что указанное активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Πe-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); или любую его фармацевтически приемлемую соль; вводят субъекту в дозе 20, 60, 120, 240, 480 или 960 мг/день.
- 28. Способ предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека по п.24, включающий введение субъекту аэрозоля по любому из пп.17-23, отличающийся тем, что указанное активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Πe-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); или любую его фармацевтически приемлемую соль; вводят субъекту в дозе от 80 до 320 мг/день.
- 29. Способ предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека по п.24, включающий введение субъекту аэрозоля по любому из пп.17-23, отличающийся тем, что указанное активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Πe-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); или любую его фармацевтически приемлемую соль; вводят субъекту в дозе 80, 160 или 320 мг/день.
- 30. Способ предупреждения, сдерживания или лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека по любому из пп.24-29, включающий введение субъекту аэрозоля по любому из пп.17-23, отличающийся тем, что указанное активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); или любую его фармацевтически приемлемую соль; вводят субъекту путем пероральной ингаляции.
- 31. Применение набора для получения и доставки фармацевтического аэрозоля для внутр илегочного введения, причем набор содержит небулайзер и жидкую композицию, содержащую активное соединение соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль, гдеOctG представляет собой (S)-2-аминодекановую кислоту;DPro представляет собой D-пролин, в концентрации в диапазоне от 4 до 100 мг/мл активного соединения, или содержит небулайзер и твердую фармацевическую композицию для получения жидкой композиции, содержащую активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) или любую его фармацевтически приемлемую соль, где- 30 043664OctG представляет собой (S)-2-аминодекановую кислоту;DPro представляет собой D-пролин, где твердая композиция растворима или диспергируется в жидком водном растворителе, причем жидкая композиция содержит активное соединение или любую его фармацевтически приемлемую соль в концентрации в диапазоне от 4 до 100 мг/мл, и хлорид натрия, и где указанные заболевания или состояния легких, опосредованные или вызванные активностью нейтрофильной эластазы человека, представляют собой заболевания легких, такие как дефицит альфа-1 антитрипсина (ДААТ), кистозный фиброз (КФ), некистозный фиброзный бронхоэктаз (NCFB) или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), или инфекции легких, вызывающие заболевания или состояния легких, опосредованные активностью нейтрофильной эластазы человека.
- 32. Применение набора по п.31, отличающееся тем, что указанный небулайзер выбран из группы, состоящей из струйных небулайзеров, ультразвуковых небулайзеров, пьезоэлектрических небулайзеров, струйных небулайзеров Коллисона, электрогидродинамических небулайзеров, капиллярных небулайзеров, небулайзеров с перфорированными мембранами и небулайзеров с перфорированными вибрирующими мембранами.
- 33. Применение набора по п.31 или 32, отличающееся тем, что указанный небулайзер выполнен с возможностью распыления жидкой композиции со скоростью по меньшей мере 0,8 мг активного соединения цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); или любой его фармацевтически приемлемой соли; в минуту.
- 34. Применение набора для лечения у субъекта заболеваний или состояний легких, опосредованных или вызванных активностью нейтрофильной эластазы человека, содержащий фармацевтическую композицию, содержащую активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); или любую его фармацевтически приемлемую соль; гдеOctG представляет собой (S)-2-аминодекановую кислоту;DPro представляет собой D-пролин; хлорид натрия;один или более дополнительных фармацевтически приемлемых разбавителей, вспомогательных веществ или носителей, и небулайзер, и где указанные заболевания или состояния легких, опосредованные или вызванные активностью нейтрофильной эластазы человека, представляют собой заболевания легких, такие как дефицит альфа-1 антитрипсина (ДААТ), кистозный фиброз (КФ), некистозный фиброзный бронхоэктаз (NCFB) или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), или инфекции легких, вызывающие заболевания или состояния легких, опосредованные активностью нейтрофильной эластазы человека.
- 35. Применение набора по п.34, отличающееся тем, что указанный набор содержит активное соединение цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); или любую его фармацевтически приемлемую соль; в виде аэрозоля, высвобождаемого из небулайзера, для внутрилегочного введения, содержащего дисперсную жидкую фазу и непрерывную газовую фазу, где дисперсная жидкая фаза (a) содержит водные капли, содержащие активное соединение цuкло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-ProPro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); или любую его фармацевтически приемлемую соль;(b) имеет массовый медианный диаметр от 1,5 до 5 мкм; и (c) имеет распределение капель по размерам со средним геометрическим отклонением от 1,2 до 1,7.
- 36. Применение набора по любому из пп.30-35, отличающееся тем, что по меньшей мере примерно 70 мас.% содержащейся дозы активного соединения цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-LysTyr-DPro-Pro-); или любой его фармацевтически приемлемой соли; составляют капли, имеющие массовый медианный диаметр не более чем 5 мкм.
- 37. Применение набора по любому из пп.30-36, отличающееся тем, что противоион указанного активного соединения представляет собой ацетатный ион.-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP16020210.7 | 2016-05-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043664B1 true EA043664B1 (ru) | 2023-06-09 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10945950B2 (en) | Liquid inhalation formulation comprising RPL554 | |
| US11844823B2 (en) | Beta-hairpin peptidomimetic with elastase inhibitory activity and aerosol dosage forms thereof | |
| EA043664B1 (ru) | Бета-шпилечные пептидомиметики, обладающие ингибирующей активностью в отношении эластазы, и содержащие их лекарственные формы в виде аэрозоля |