KR20220133227A - 알파-1 항트립신 결핍증의 치료 방법 - Google Patents

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Abstract

본 명세서는 화합물 I, 이의 중소소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 알파-1 항트립신 결핍증(AATD)을 치료하는 방법을 기술한다:
Figure pct00012

화합물 I.
본 출원은 또한, 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 기술한다.

Description

알파-1 항트립신 결핍증의 치료 방법
본 출원은 2020년 1월 30일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/967,878호 및 2020년 5월 26일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/029,971호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이들 각각의 내용은 본원에서 그 전체가 참조로서 통합된다.
화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 알파-1 항트립신 결핍증(AATD)을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
AATD는 알파-1 항트립신(AAT)의 낮은 순환 수준을 특징으로 하는 유전적 장애이다. 폐 상피 세포, 단핵구, 대식세포 및 호중구를 포함하는 다른 세포 유형이 소량의 단백질을 국소적으로 생산하지만, AAT는 주로 간에서 생성되고 혈액 내로 분비된다(Bergin 등, Sci Transl Med. 2014; 6(217):217ra1; Geraghty 등, Am J Respir Crit Care Med. 2014; 190(11):1229-42). AAT는 다형핵 호중구(PMN; 특히 호중구 엘라스타아제, 카텝신 G, 및 프로테이나제-3)에 의해 분비되는 여러 세린 프로테이나제를 억제하므로, 특히 감염 및 염증 증가 기간 동안 이러한 프로테이나제에 의한 손상으로부터 폐와 같은 기관을 보호한다.
AATD와 가장 흔히 연관된 돌연변이는 AAT 단백질을 암호화하는 SERPINA1 유전자에서 리신과 글루탐산(E342K)의 치환을 수반한다. Z 돌연변이로서 알려진 이러한 돌연변이는 번역된 단백질의 접힘오류을 초래하는데, 이는 간세포 내에서 중합화되고 혈류 내로 분비되지 않는다. 결과적으로, Z 돌연변이(PiZZ)에 대해 동형접합성인 개체에서 순환하는 AAT 수준이 현저하게 감소되고; 돌연변이 Z AAT 단백질의 약 15%만이 정확하게 접히고 간세포에 의해 순환계 내로 분비된다.
중합화된 Z-AAT 단백질이 간세포 내에 축적되면 세포독성이 초래하는데, 신생아 간 질환 또는 성인기의 진행성 간 질환을 유발할 수 있으며 간경변 또는 간암으로 이어질 수 있다. 순환하는 활성 AAT의 수준이 감소하면, 프로테이나제 와 항프로테이나제 간의 불균형이 초래되고, 이는 폐에 가장 큰 영향을 미친다. 결과적으로, 폐 조직은 시간이 지남에 따라 손상되어 폐기종으로 이어지며, 이는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 앓고 있는 대상체의 폐에서 발생하고, COPD의 특징인 가역성이 낮은 기류 폐색에 기여하는 하나의 병리이다. PiZZ 개체에서의 폐기종은 일반적으로 중년기에 나타나며, 일반적으로 폐 기능의 점진적 저하, 삶의 질 저하 및 수명 단축(평균 67세)으로 이어진다. Piitulainen 및 Tanash, COPD 2015; 12(1):36-41. PiZZ 개체는 임상적으로 관련된 AATD-관련 폐 질환을 가진 개체의 대부분(대략 95%)을 차지한다. 중합화된 Z-AAT 단백질이 간세포 내에 축적되면 세포독성이 초래하는데, 신생아 간 질환 또는 성인기의 진행성 간 질환을 유발할 수 있으며 간경변 또는 간암으로 이어질 수 있다.
가벼운 형태의 AATD는 SZ 돌연변이로 알려진 알파-1 항트립신의 돌연변이와 관련이 있으며, 이는 임상적으로 유의한 폐 질환을 초래하지만 간 질환을 초래하지는 않는다. Fregonese 및 Stolk, Orphanet J Rare Dis. 2008; 33:16. ZZ 돌연변이와 마찬가지로, SZ 돌연변이를 가진 대상체에서 순환하는 AAT의 결핍은 무경쟁 혈청 프로테이나제 활성 조절 장애를 초래하며, 이는 시간 경과에 따라 폐 조직을 분해하여, 특히 흡연자에서 폐기종을 초래할 수 있다.
유의한 폐 또는 간 질환이 발병했거나 발병 징후를 보이는 AAT 결핍 개체에 대한 현재의 표준 치료는 증강 요법(AAT 대체 요법)이다. AAT 증대 요법은 중증의 AATD를 앓는 대상체에서 AAT의 감소된 순환 수준을 증가시키기 위해 풀링되고 정제된 인간 혈장 단백질 농축물을 투여하는 것을 포함한다. 무작위 배정된 위약 대조 임상시험에서 혈장 단백질의 주입은 CT 스캔에서 폐기종 진행 속도를 늦추는 것으로 나타났다. 그러나, AAT 증강 요법은 폐 질환 진행을 중단시키지 않으며, 또한 정상(PiMM) 대상체에서 다양한 손상에 반응하여 발생하는 AAT 급성기 반응을 회복시키지 않는다. 정상적인 AAT 급성기 반응 동안, 혈장 AAT 수준은 (폐 악화와 같은) 손상에 대한 반응으로 약 2배 증가하여, 폐 악화 중에 발생하는 증가된 호중구성 폐 염증과 연관된 PMN-유래 세린 프로테이나제의 폐 부담 증가로부터 폐를 보다 많이 보호한다. 유사하게, AAT 대체 요법은 중증 AATD를 앓는 대상체에서 폐기종의 진행을 지연시키는 데 유망한 것으로 나타나지만, 투여된 약물의 2%만이 폐에 도달한다. 또한, 대체 AAT 요법은 매주 방문 치료를 필요로 하며, 이는 환자에게 부담이 된다. 따라서, AATD에 대한 새롭고 보다 효과적인 치료제에 대한 지속적인 필요성이 존재한다.
2020년 5월 14일에 출원된 PCT/US2020/032832에 개시된 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산(화합물 I)이 AATD의 치료제로서 개발되고 있다. 화합물 I은 다수의 세포주 모델에서 Z-AAT의 적절한 접힘을 촉진하여, 세포내 Z-AAT 단백질 중합을 방지하고 기능적 활성 AAT의 분비를 증가시킨다. 화합물 I은 또한 인간 Z-AAT를 발현하도록 조작된 유전자 이식 마우스에서 기능적 활성 AAT의 적절한 접힘 및 분비를 촉진한다. 따라서, 화합물 I은 Z 돌연변이의 기능 상실 및 기능 획득 측면 둘 모두를 해결할 가능성을 갖는다. 순환하는 AAT 활성의 생리학적 수준을 회복시킴으로써, 화합물 I은 폐 질환의 위험을 감소시킬 수 있다. 간에서 Z-중합체 형성을 방지함으로써, 화합물 I은 진행성 간 질환(섬유증 및 간경화증)의 발생 위험을 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시는 알파-1 항트립신 활성을 조절할 수 있는 화합물, 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산(화합물 I), 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 화합물 I은 다음의 구조를 갖는 것으로 도시될 수 있다:
Figure pct00001
화합물 I
일부 구현예에서, 본 개시는 화합물 I 및/또는 이의 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이며, 조성물은 적어도 하나의 추가 활성 약학적 성분 및/또는 적어도 하나의 담체를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시는 AATD를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 화합물 I 및/또는 이의 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을, 선택적으로는 적어도 하나의 추가 성분을 포함하는 약학적 조성물의 일부로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
도 1은 증강 요법을 받은 적이 없는 대상체에 대한 2상 연구 설계의 개략도를 도시한다.
도 2는 임의의 시점에 증강 요법을 받은 적이 있는 대상체에 대한 2상 연구 설계의 개략도를 도시한다.
정의
본 개시 전체에 걸쳐 사용된 "화합물 I"은 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산을 지칭하며, 이는 다음의 구조를 갖는 것으로 도시될 수 있다:
Figure pct00002
화합물 I
화합물 I은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "AAT"는 알파-1 항트립신을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "AATD"는 알파-1 항트립신 결핍증을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "돌연변이(mutations)"는 SERPINA1 유전자(AAT를 암호화하는 유전자)에서의 돌연변이, 또는 유전자 서열의 변형이 AAT 단백질에 미치는 효과를 지칭할 수 있다. "SERPINA1 유전자 돌연변이"는 SERPINA1 유전자에서의 돌연변이를 지칭하고, "AAT 단백질 돌연변이"는 AAT 단백질의 아미노산 서열의 변경을 초래하는 돌연변이를 지칭한다. 유전자 결함 또는 돌연변이, 또는 일반적으로 유전자 내 뉴클레오티드의 변화는, 해당 유전자로부터 번역된 AAT 단백질에 돌연변이를 초래한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 유전자 돌연변이에 대해 "동형접합체"인 환자는 각각의 대립유전자 상에서 동일한 돌연변이를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 유전자 돌연변이에 대해 "이형접합성"인 환자는 하나의 대립유전자 상에서 해당 특정 돌연변이를 갖고, 다른 하나의 대립유전자 상에서 상이한 돌연변이를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, PiZZ 유전자형을 갖는 환자는 A1AT 단백질에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합체인 환자이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "활성 약학적 성분" 또는 "치료제(API)"는 생물학적으로 활성인 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 개시의 화합물의 염 형태로서 비독성인 염의 형태를 지칭한다. 본 개시의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 적절한 무기 및 유기 산, 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에 약학적으로 허용 가능한 염을 상세히 기술하고 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "ULN"은 "정상 상한치(upper limit of normal)"를 의미한다.
적절한 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, S. M. Berge 등, J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에 기술되어 있는 것들이다. 예를 들어, 전술한 문헌의 표 1은 다음의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
아세테이트 요오드화물 벤자틴
벤젠설포네이트 이세티오네이트 클로로프로카인
벤조에이트 젖산염 콜린
중탄산염 락토비온산염 다이에탄올아민
중주석산염 말산염 에틸렌다이아민
브롬화물 말레인산염 메글루민
에데트산칼슘 만델산염 프로카인
캄실레이트 메실레이트 알루미늄
탄산염 메틸브롬화물 칼슘
염화물 메틸니트레이트 리튬
구연산염 메틸설페이트 마그네슘
중염산염 뮤케이트 칼륨
에데트산염 나프실레이트 나트륨
에디실레이트 질산염 아연
에스톨레이트 파모에이트(엠보네이트)
에실레이트 판토테네이트
푸마르산염 인산염/이인산염
글루셉테이트 폴리갈락투론산염
글루콘산염 살리실산염
글루탐산염 스테아르산염
글리콜릴라사닐레이트 서브아세테이트
헥실레소르시네이트 숙신산염
히드라바민 황산염
브롬화수소산염 탄닌산염
염산염 타르타르산염
히드록시나프토에이트 테오시에이트
트리에티오디드
약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 비제한적인 예는: 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 또는 과염소산과 같은 무기산으로 형성된 염; 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 구연산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성된 염; 및 당업계에서 사용되는 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용하여 형성된 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 비제한적인 예는 아디핀산염(adipate), 알긴산염(alginate), 아스코르브산염(ascorbate), 아스파르트산염(aspartate), 벤젠설폰산염(benzenesulfonate), 벤조산염(benzoate), 중황산염(bisulfate), 붕산염(borate), 부티르산염(butyrate), 캠퍼산염(camphorate), 캠퍼설폰산염(camphorsulfonate), 구연산염(citrate), 시클로펜탄프로피온산염(cyclopentanepropionate), 이글루콘산(digluconate), 도데실황산염(dodecylsulfate), 에탄설폰산염(ethanesulfonate), 포름산염(formate), 푸마르산염(fumarate), 글루코헵톤산염(glucoheptonate), 글리세로인산염(glycerophosphate), 글루콘산염(gluconate), 헤미황산염(hemisulfate), 헵타노에이트(heptanoate), 헥사노에이트(hexanoate), 히드로아이오다이드(hydroiodide), 2-히드록시-에탄설폰산염(2-hydroxy-ethanesulfonate), 락토바이온산염(lactobionate), 젖산염(lactate), 라우린산염(laurate), 라우릴 황산염(lauryl sulfate), 말산염(malate), 말레산염(maleate), 말론산염(malonate), 메탄설폰산염(methanesulfonate), 2-나프탈설폰산염(2-naphthalenesulfonate), 니코틴산염(nicotinate), 질산염(nitrate), 올레산염(oleate), 옥살산염(oxalate), 팔미트산염(palmitate), 파모산염(pamoate), 펙틴산염(pectinate), 과황산염(persulfate), 3-페닐프로피온산염(3-phenylpropionate), 인산염(phosphate), 피크르산염(picrate), 피발산염(pivalate), 프로피온산염(propionate), 스테아르산염(stearate), 숙신산염(succinate), 황산염(sulfate), 타르타르산염(tartrate), 티오시안산염(thiocyanate), p-톨루엔설폰산염(p-toluenesulfonate), 운데카노산염(undecanoate), 발레르산염(valerate)의 염을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 본 개시는 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유 기의 사차화를 고려한다. 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염의 적절한 비제한적인 예는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 추가적인 비제한적인 예는 암모늄, 사차 암모늄, 및 할로겐화물, 수산화물, 카복실레이트, 황산염, 인산염, 질산염, 저급 알킬 설폰산염, 및 아릴 설폰산염과 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 다른 적절한 비제한적인 예는 베실산염 및 글루코사민 염을 포함한다.
용어 "환자(patient)" 및 "대상체(subject)"는 상호 교환적으로 사용되며 인간을 포함하는 동물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료(treatment, treating 등)"는 일반적으로 대상체에서 AATD 또는 그의 증상을 개선하고/하거나 AATD 또는 그의 증상의 중증도를 경감시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 2개 이상의 화합물, 제제, 또는 추가 활성 약학적 성분을 지칭할 때의 용어 "병용(in combination with)"은 환자에게 2개 이상의 화합물, 제제, 또는 활성 약학적 성분을 서로에 대해 먼저, 동시에, 나중에 투여하는 것을 의미한다.
용어 "약(about)" 및 "대략(approximately)"은, 조성물 또는 투여 형태의 성분의 투여량, 양, 또는 중량%와 관련하여 사용될 때, 명시된 투여량, 양, 또는 중량%의 값, 또는 명시된 투여량, 양, 또는 중량%로부터 수득되는 것과 동등한 약리학적 효과를 제공하는 것으로 당업자가 인식하는 투여량, 양, 또는 중량%의 범위를 포함한다. 용어 "약(about)" 및 "대략(approximately)"은 당업자에 의해 결정되는 특정 값에 대한 허용 가능한 오차를 지칭할 수 있으며, 이는 값이 측정되거나 결정되는 방법에 따라 부분적으로 달라진다. 일부 구현예에서, 용어 "약" 및 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 0.5% 이내(즉, ±)를 의미한다.
당업자는, "화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염"의 양이 개시될 때, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 양이 화합물의 유리 염기의 농도와 등량이라는 것을 인식할 것이다. 본원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 개시된 양이 이들의 유리 염기 형태에 기초한다는 것을 주목한다. 　 예를 들어, "화합물 I 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 100 mg"은 100 mg의 화합물 I, 및 100 mg의 화합물 I과 등량인 화합물 I의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 "일일" 량의 투여는 하루 동안 투여되는 총량을 지칭하지만, 1일당 투여 빈도를 제한하지는 않는다. 환자에게 투여되는 일일 투여량은 1일 1회, 또는 1일 2회 또는 1일 3회와 같이 하루에 여러 번 투여될 수 있다(여기에서, 다회 투여의 각각은 "매일" 투여량이 하루의 총 투여량을 지칭한다는 점을 감안하여, "매일" 양보다 적은 일부 양의 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다). 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 각각의 투여는 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 단일 조성물의 형태(예를 들어, 단일 정제 또는 단일 캡슐과 같은 단일 투여량) 또는 다수의 조성물(예를 들어, 다수의(즉, 2개 이상) 정제 및/또는 캡슐과 같은 다중 투여량)의 형태로 투여하는 단계로 이루어질 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 AATD를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 매일 1회 투여되거나, 1일 2회 또는 1일 3회와 같이 매일 여러 번 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 매일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 매일 3회 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 단일 조성물로서 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다수의 조성물로(예를 들어, 단일 투여 당 다수의 정제 및/또는 다수의 알약으로서) 투여된다. 따라서, 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 단일 조성물로서 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 동시에 투여되는 다수의 조성물로서 매일 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 100 mg 내지 4000 mg의 1일 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 500 mg 내지 2500 mg의 1일 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 100 mg, 200 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, 1000 mg, 1200 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1800 mg, 2000 mg, 2400 mg, 2500 mg, 2800 mg, 3000 mg, 3200 mg, 3500 mg, 3600 mg, 또는 4000 mg의 1일 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 1회 100 mg, 200 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, 1000 mg, 1200 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1800 mg, 2000 mg, 2400 mg, 2500 mg, 2800 mg, 3000 mg, 3200 mg, 3500 mg, 3600 mg, 또는 4000 mg의 1일 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회 100 mg, 200 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, 1000 mg, 1200 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1800 mg, 2000 mg, 2400 mg, 2500 mg, 2800 mg, 3000 mg, 3200 mg, 3500 mg, 3600 mg, 또는 4000 mg의 1일 양으로 투여된다; 즉, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하루 동안 2회로 나뉘어(이는 서로 같거나 다를 수 있음) 100 mg, 200 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, 1000 mg, 1200 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1800 mg, 2000 mg, 2400 mg, 2500 mg, 2800 mg, 3000 mg, 3200 mg, 3500 mg, 3600 mg, 또는 4000 mg의 1일 양(즉, 1일 당 총량)으로 투여된다. "1일 2회"의 양으로 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여에 대한 언급은 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양을 하루에 2회 투여하는 양을 지칭하며, 여기에서 2회의 투여는 각각 일정량의 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 1일 투여량 미만으로 투여하는 것을 포함하나, 그러나 1일 동안 투여된 이들 양의 총량은 일일 투여량과 같다.
일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회 100 mg, 200 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, 1000 mg, 1200 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1800 mg, 또는 2000 mg의 1일 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 8시간마다("q8h"), 12시간마다("q12h") 또는 24시간마다("q24h") 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 8시간마다(q8h) 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 12시간마다(q12h) 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 24시간마다(q24h) 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 12시간마다(q12h) 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 750 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1750 mg, 1800 mg, 또는 2000 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 12시간마다(q12h) 100 mg, 300 mg, 또는 500 mg의 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 24시간마다(q24h) 50 mg, 200 mg, 250 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 750 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1750 mg, 1800 mg, 또는 2000 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 24시간마다(q24h) 200 mg, 600 mg, 또는 1000 mg의 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 12시간마다(q12h) 100 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 12시간마다(q12h) 300 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 12시간마다(q12h) 500 mg의 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시는 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 조성물은 적어도 하나의 추가 활성 약학적 성분 및/또는 적어도 하나의 담체를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시는 화합물 I 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 단일 약학적 조성물 또는 별도의 약학적 조성물로 투여될 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 매일 1회(즉, 24시간마다(q24h)) 또는 1일 2회와 같이 매일 다회로 투여될 수 있다. 매일 다회 투여는, 8시간마다(q8h)(즉, 1일 3회), 또는 12시간마다(q12h)(즉, 1일 2회)와 같은, 임의의 시간 간격으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시는 50 mg 내지 2500 mg의 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 50 mg 내지 2500 mg의 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, 1250 mg, 1500 mg, 1750 mg, 2000 mg, 또는 2500 mg의 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 선택적으로 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 100 mg 또는 250 mg의 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 100 mg의 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 250 mg의 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물이 투여되는 환자는 공복 상태이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "공복 상태"에 있는 환자는, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여 전 적어도 2시간 동안 및 투여 후 적어도 2시간 동안(예컨대, 적어도 4시간 동안) 모든 음식 및 음료(물 제외)를 자제한다.
일부 구현예에서, 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 음식과 함께 섭취된다. 일부 구현예에서, 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 지방 함유 음식과 함께 섭취된다.
일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물이 투여되는 환자는 섭식 상태이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "섭식 상태"에 있는 환자는, 식사의 시작 전 적어도 8시간 동안(예컨대, 적어도 10시간 동안) 모든 음식 및 음료(물 제외)를 자제하고, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여로부터 30분 이내에 식사를 시작하며, 전체 식사를 30분 이내에 섭취한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여 후 적어도 2시간 동안(예컨대, 4시간 동안) 추가 음식은 허용되지 않는다. 일부 구현예에서, 물은 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여 후부터 제한 없이 섭취될 수 있다. 일부 구현예에서, 물은 투여 후 적어도 1시간부터 제한 없이 섭취할 수 있다. 일부 구현예에서, 식단은 고지방 식단, 예컨대 총 약 800 내지 1000 칼로리를 함유하고, 지방으로부터 500 내지 600 칼로리 및/또는 55 내지 65 그램의 지방을 함유하는 식단이다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 800 내지 1000 칼로리를 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 지방으로부터 500 내지 600 칼로리 및/또는 55 내지 65 그램의 지방을 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 고지방 식단이 아니다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 400 내지 500 칼로리를 함유하고 지방으로부터 100 내지 125 칼로리 및/또는 11 내지 14 그램의 지방을 함유하는 식단, 또는 총 약 500 내지 600 칼로리를 함유하고 지방으로부터 100 내지 125 칼로리 및/또는 11 내지 14 그램의 지방을 함유하는 식단과 같은 저지방 식단이다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 400 내지 800 칼로리를 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 400 내지 500 칼로리를 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 500 내지 600 칼로리를 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 지방으로부터 100 내지 125 칼로리 및/또는 11 내지 14 그램의 지방을 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 600 칼로리를 함유하고 30 내지 35% 지방 및/또는 약 20 g의 지방을 함유하는 식단, 또는 총 약 500 내지 600 칼로리를 함유하고 30 내지 35% 지방 및/또는 약 20 g의 지방을 함유하는 식단과 같은 중지방 식단이다. 일부 구현예에서, 식단은 30 내지 35% 지방 및/또는 약 20 g의 지방을 함유한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물이 투여되는 환자는, 식사의 시작 전 적어도 8시간 동안(예컨대, 적어도 10시간 동안) 모든 음식 및 음료(물 제외)를 자제하고, 식사의 섭취는 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여 후 적어도 30분(예컨대, 30분, 60분, 또는 90분) 후에 시작하며, 전체 식사를 30분 이내에 섭취한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물이 투여되는 환자는, 식사의 시작 전 적어도 8시간 동안(예컨대, 적어도 10시간 동안) 모든 음식 및 음료(물 제외)를 자제하고, 식사의 섭취는 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여 후 적어도 60분(예컨대, 60분, 또는 90분) 후에 시작하며, 전체 식사를 30분 이내에 섭취한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물이 투여되는 환자는, 식사의 시작 전 적어도 8시간 동안(예컨대, 적어도 10시간 동안) 모든 음식 및 음료(물 제외)를 자제하고, 식사의 섭취는 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여 후 적어도 90분(예컨대, 90분) 후에 시작하며, 전체 식사를 30분 이내에 섭취한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여 후 적어도 2시간 동안(예컨대, 4시간 동안) 추가 음식은 허용되지 않는다. 일부 구현예에서, 물은 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여 후부터 제한 없이 섭취될 수 있다. 일부 구현예에서, 물은 투여 후 적어도 1시간부터 제한 없이 섭취할 수 있다. 일부 구현예에서, 식단은 고지방 식단, 예컨대 총 약 800 내지 1000 칼로리를 함유하고, 지방으로부터 500 내지 600 칼로리 및/또는 55 내지 65 그램의 지방을 함유하는 식단이다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 800 내지 1000 칼로리를 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 지방으로부터 500 내지 600 칼로리 및/또는 55 내지 65 그램의 지방을 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 고지방 식단이 아니다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 400 내지 500 칼로리를 함유하고 지방으로부터 100 내지 125 칼로리 및/또는 11 내지 14 그램의 지방을 함유하는 식단, 또는 총 약 500 내지 600 칼로리를 함유하고 지방으로부터 100 내지 125 칼로리 및/또는 11 내지 14 그램의 지방을 함유하는 식단과 같은 저지방 식단이다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 400 내지 800 칼로리를 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 400 내지 500 칼로리를 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 500 내지 600 칼로리를 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 지방으로부터 100 내지 125 칼로리 및/또는 11 내지 14 그램의 지방을 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 600 칼로리를 함유하고 30 내지 35% 지방 및/또는 약 20 g의 지방을 함유하는 식단, 또는 총 약 500 내지 600 칼로리를 함유하고 30 내지 35% 지방 및/또는 약 20 g의 지방을 함유하는 식단과 같은 중지방 식단이다. 일부 구현예에서, 식단은 30 내지 35% 지방 및/또는 약 20 g의 지방을 함유한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물이 투여되는 환자는, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여 후 적어도 30분(예컨대, 30분, 60분, 또는 90분) 후에 식사의 섭취를 시작하며, 전체 식사를 30분 이내에 섭취한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물이 투여되는 환자는, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여 후 적어도 60분(예컨대, 60분, 또는 90분) 후에 식사의 섭취를 시작하며, 전체 식사를 30분 이내에 섭취한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물이 투여되는 환자는, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여 후 적어도 90분(예컨대, 90분) 후에 식사의 섭취를 시작하며, 전체 식사를 30분 이내에 섭취한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여 후 적어도 2시간 동안(예컨대, 4시간 동안) 추가 음식은 허용되지 않는다. 일부 구현예에서, 물은 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여 후부터 제한 없이 섭취될 수 있다. 일부 구현예에서, 물은 투여 후 적어도 1시간부터 제한 없이 섭취할 수 있다. 일부 구현예에서, 식단은 고지방 식단, 예컨대 총 약 800 내지 1000 칼로리를 함유하고, 지방으로부터 500 내지 600 칼로리 및/또는 55 내지 65 그램의 지방을 함유하는 식단이다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 800 내지 1000 칼로리를 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 지방으로부터 500 내지 600 칼로리 및/또는 55 내지 65 그램의 지방을 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 고지방 식단이 아니다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 400 내지 500 칼로리를 함유하고 지방으로부터 100 내지 125 칼로리 및/또는 11 내지 14 그램의 지방을 함유하는 식단, 또는 총 약 500 내지 600 칼로리를 함유하고 지방으로부터 100 내지 125 칼로리 및/또는 11 내지 14 그램의 지방을 함유하는 식단과 같은 저지방 식단이다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 400 내지 800 칼로리를 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 400 내지 500 칼로리를 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 500 내지 600 칼로리를 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 지방으로부터 100 내지 125 칼로리 및/또는 11 내지 14 그램의 지방을 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 600 칼로리를 함유하고 30 내지 35% 지방 및/또는 약 20 g의 지방을 함유하는 식단, 또는 총 약 500 내지 600 칼로리를 함유하고 30 내지 35% 지방 및/또는 약 20 g의 지방을 함유하는 식단과 같은 중지방 식단이다. 일부 구현예에서, 식단은 30 내지 35% 지방 및/또는 약 20 g의 지방을 함유한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물이 투여되는 환자는, 식사의 시작 전 적어도 8시간 동안(예컨대, 적어도 10시간 동안) 모든 음식 및 음료(물 제외)를 자제하고, 식사의 섭취는 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여 전 적어도 30분(예컨대, 30분, 60분, 또는 90분)에 완료한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물이 투여되는 환자는, 식사의 시작 전 적어도 8시간 동안(예컨대, 적어도 10시간 동안) 모든 음식 및 음료(물 제외)를 자제하고, 식사의 섭취는 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여 전 적어도 60분(예컨대, 60분, 또는 90분)에 완료한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물이 투여되는 환자는, 식사의 시작 전 적어도 8시간 동안(예컨대, 적어도 10시간 동안) 모든 음식 및 음료(물 제외)를 자제하고, 식사의 섭취는 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여 전 적어도 90분(예컨대, 90분)에 완료한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여 후 적어도 2시간 동안(예컨대, 4시간 동안) 추가 음식은 허용되지 않는다. 일부 구현예에서, 물은 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여 후부터 제한 없이 섭취될 수 있다. 일부 구현예에서, 물은 투여 후 적어도 1시간부터 제한 없이 섭취할 수 있다. 일부 구현예에서, 식단은 고지방 식단, 예컨대 총 약 800 내지 1000 칼로리를 함유하고, 지방으로부터 500 내지 600 칼로리 및/또는 55 내지 65 그램의 지방을 함유하는 식단이다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 800 내지 1000 칼로리를 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 지방으로부터 500 내지 600 칼로리 및/또는 55 내지 65 그램의 지방을 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 고지방 식단이 아니다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 400 내지 500 칼로리를 함유하고 지방으로부터 100 내지 125 칼로리 및/또는 11 내지 14 그램의 지방을 함유하는 식단, 또는 총 약 500 내지 600 칼로리를 함유하고 지방으로부터 100 내지 125 칼로리 및/또는 11 내지 14 그램의 지방을 함유하는 식단과 같은 저지방 식단이다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 400 내지 800 칼로리를 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 400 내지 500 칼로리를 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 500 내지 600 칼로리를 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 지방으로부터 100 내지 125 칼로리 및/또는 11 내지 14 그램의 지방을 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 600 칼로리를 함유하고 30 내지 35% 지방 및/또는 약 20 g의 지방을 함유하는 식단, 또는 총 약 500 내지 600 칼로리를 함유하고 30 내지 35% 지방 및/또는 약 20 g의 지방을 함유하는 식단과 같은 중지방 식단이다. 일부 구현예에서, 식단은 30 내지 35% 지방 및/또는 약 20 g의 지방을 함유한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물이 투여되는 환자는, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여 전 적어도 30분(예컨대, 30분, 60분, 또는 90분)에 식사를 섭취한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물이 투여되는 환자는, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여 전 적어도 60분(예컨대, 60분, 또는 90분)에 식사를 섭취한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물이 투여되는 환자는, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여 전 적어도 90분(예컨대, 90분)에 식사를 섭취한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여 후 적어도 2시간 동안(예컨대, 4시간 동안) 추가 음식은 허용되지 않는다. 일부 구현예에서, 물은 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 투여 후부터 제한 없이 섭취될 수 있다. 일부 구현예에서, 물은 투여 후 적어도 1시간부터 제한 없이 섭취할 수 있다. 일부 구현예에서, 식단은 고지방 식단, 예컨대 총 약 800 내지 1000 칼로리를 함유하고, 지방으로부터 500 내지 600 칼로리 및/또는 55 내지 65 그램의 지방을 함유하는 식단이다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 800 내지 1000 칼로리를 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 지방으로부터 500 내지 600 칼로리 및/또는 55 내지 65 그램의 지방을 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 고지방 식단이 아니다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 400 내지 500 칼로리를 함유하고 지방으로부터 100 내지 125 칼로리 및/또는 11 내지 14 그램의 지방을 함유하는 식단, 또는 총 약 500 내지 600 칼로리를 함유하고 지방으로부터 100 내지 125 칼로리 및/또는 11 내지 14 그램의 지방을 함유하는 식단과 같은 저지방 식단이다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 400 내지 800 칼로리를 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 400 내지 500 칼로리를 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 500 내지 600 칼로리를 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 지방으로부터 100 내지 125 칼로리 및/또는 11 내지 14 그램의 지방을 함유한다. 일부 구현예에서, 식단은 총 약 600 칼로리를 함유하고 30 내지 35% 지방 및/또는 약 20 g의 지방을 함유하는 식단, 또는 총 약 500 내지 600 칼로리를 함유하고 30 내지 35% 지방 및/또는 약 20 g의 지방을 함유하는 식단과 같은 중지방 식단이다. 일부 구현예에서, 식단은 30 내지 35% 지방 및/또는 약 20 g의 지방을 함유한다.
약학적 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체는 약학적으로 허용 가능한 비히클 및 약학적으로 허용 가능한 보조제(adjuvant)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 제제는 약학적으로 허용 가능한 필러, 붕해제, 계면활성제, 결합제, 및 윤활제로부터 선택된다.
전술한 바와 같이, 본원에 개시된 약학적 조성물은 임의로 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체는 보조제 및 비히클로부터 선택될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체는 원하는 특정 투여 형태에 적합한 경우, 임의의 및 모든 용매, 희석제, 기타 액체 비히클, 분산 보조제, 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제, 유화제, 보존제, 고형분 결합제, 및 윤활제를 포함한다. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제21판, 2005, 편집 D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 편집 J. Swarbrick 및 J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York에는 약학적 조성물을 제형화하는데 사용된 다양한 담체, 및 이의 제조를 위한 공지된 기술이 개시되어 있다. 임의의 종래 담체가, 예컨대 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나, 달리 약학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호 작용함으로써 본 개시의 화합물과 호환되지 않는 경우를 제외하고, 이러한 종래 담체를 사용하는 것도 본 개시의 범위에 포함되는 것으로 본다. 약학적으로 허용 가능한 적절한 담체의 비제한적인 예는 이온 교환기, 알루미나, 스테아린산 알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질(예를 들어, 인간 혈청 알부민), 완충 물질(예를 들어, 인산염, 글리신, 소르브산, 및 소르브산칼륨), 포화 식물성 지방산, 물, 염, 및 전해질(예를 들어, 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 및 아연 염)의 부분 글리세리드 혼합물, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 울 지방, 당류(예를 들어, 락토오스, 포도당, 및 수크로오스), 전분(예를 들어, 옥수수 전분 및 감자 전분), 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트), 분말 트라가칸스, 맥아, 젤라틴, 탈크, 부형제(예를 들어, 코코아 버터 및 좌제 왁스), 오일(예를 들어, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 글리콜(예를 들어, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜), 에스테르(예를 들어, 올레산 에틸 및 라우린산 에틸), 한천, 완충제(예를 들어, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄), 알긴산, 발열원이 없는 물, 등장성 식염수, 링거 용액, 에틸 알코올, 인산염 완충액, 비독성의 호환 윤활제(예를 들어, 라우릴 황산 나트륨 및 스테아린산 마그네슘), 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제, 방향제, 보존제, 및 항산화제를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 기술된 약학적 조성물은 AATD를 치료하는 데 유용하다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 약학적 조성물이 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시의 치료에 사용된 약학적 조성물은 정제이다. 일부 구현예에서, 정제는 경구 투여에 적합하다. 이들 조성물 및 조합은 AATD를 치료하는 데 유용하다.
일부 구현예에서, 본 개시의 약학적 조성물(정제를 포함하나 이에 제한되지 않음)은 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 셀룰로오스를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 약학적 조성물(정제를 포함하나 이에 제한되지 않음)은 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 크로스카멜로오스 나트륨을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 약학적 조성물(정제를 포함하나 이에 제한되지 않음)은 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 스테아릴 푸마르산염 나트륨을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 약학적 조성물(정제를 포함하나 이에 제한되지 않음)은 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 락토오스 일수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 약학적 조성물(정제를 포함하나 이에 제한되지 않음)은 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 히프로멜로오스 아세테이트 숙신산염을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 약학적 조성물(정제를 포함하나 이에 제한되지 않음)은 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 셀룰로오스, 및 크로스카멜로오스 나트륨을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 약학적 조성물(정제를 포함하나 이에 제한되지 않음)은 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 및 락토오스 일수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 약학적 조성물(정제를 포함하나 이에 제한되지 않음)은 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 히프로멜로오스 아세테이트 숙신산염, 및 락토오스 일수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 약학적 조성물(정제를 포함하나 이에 제한되지 않음)은 화합물 I 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 락토오스 일수화물, 히프로멜로오스 아세테이트 숙신산염, 및 스테아릴 푸마르산염 나트륨을 포함한다.
일부 구현예에서, 화합물 I을 포함하는 정제는 코팅을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물 I을 포함하는 정제는 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 이산화티타늄, 및 탈크를 포함하는 코팅을 추가로 포함하며, 이는 본원에서 "비기능성 필름 코팅"으로 지칭된다. 표 2는 250 mg의 화합물 I을 포함하고 비기능성 필름 코팅을 추가로 포함하는 정제의 예시적인 구현예를 나타낸다. 비기능성 필름 코팅은 전통적인 정제 필름 코팅 방법을 사용하여 화합물 I을 포함하는 정제에 도포될 수 있다.
Figure pct00003
일부 구현예에서, 환자에서 AATD를 치료하거나, AATD의 중증도를 경감시키거나, AATD의 증상을 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 방법은 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 중수소화 유사체; 또는 본 개시의 약학적 조성물을 전술한 AATD를 앓는 환자(예를 들어, 인간)에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 전술한 환자는 PiZZ 유전자형을 갖는다. 일부 구현예에서, 전술한 환자는 SZ 돌연변이를 갖는다.
일부 구현예에서, 본 개시는 또한 화합물 I의 동위원소 표지된 화합물(이는, 일부 구현예에서, 화합물 I'로 지칭됨) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(들)을 사용하는 치료 방법에 관한 것으로서, 이러한 화합물 및 염의 화학식 및 변수는 각각 독립적으로 전술한 것 또는 전술한 임의의 다른 구현예와 같으며, 단, 식 중 하나 이상의 원자는 일반적으로 자연적으로 발생하는 (동위원소 표지된) 원자의 원자 질량 또는 질량 수와 다른 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자/원자들로 치환된 것이다. 상업적으로 이용 가능하고 본 개시에 적합한 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소 각각의 동위원소, 예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl를 포함한다.
동위원소 표지된 화합물 및 염은 다수의 유익한 방식으로 사용될 수 있다. 이들은 약물 및/또는 다양한 유형의 검정, 예컨대 기질 조직 분포 검정에 적합할 수 있다. 예를 들어, 삼중수소 (3H) 표지된 화합물 및/또는 탄소-14(14C -표지된 화합물은 제조가 비교적 간단하고 검출력이 뛰어나기 때문에 기재 조직 분포 검정과 같은 다양한 유형의 검정에 특히 유용하다. 예를 들어, 중수소(2H) 표지된 화합물은 치료적으로 유용하고, 비-2H 표지된 화합물에 비해 잠재적으로 치료에 유리하다. 일반적으로, 중수소(2H) 표지된 화합물 및 염은 후술하는 동역학 동위원소 효과로 인해 동위원소 표지되지 않은 것들에 비해 더 높은 대사 안정성을 가질 수 있다. 더 높은 대사 안정성은 생체 내 반감기 증가 또는 투여량 저감으로 직접적으로 바뀔 수 있고, 이는 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 화합물 및 염은, 본원의 실시예 부분 및 제조 부분의 합성 반응식 및 관련 설명에 기술된 절차를 수행하여, 비-동위원소 표지된 반응물을 쉽게 이용 가능한 동위원소 표지된 반응물로 치환함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 동위원소 표지된 화합물 및 염은 중수소(2H) 표지된 화합물이다. 일부 특정 구현예에서, 동위원소 표지된 화합물 및 염은 중수소 (2H) 표지된 것으로서, 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 치환된 것이다. 화학 구조에서, 중수소는 "D"로서 표시된다.
중수소 (2H) 표지된 화합물 및 염은 일차 동적 동위원소 효과(kinetic isotope effect)를 통해 화합물의 산화 대사를 조작할 수 있다. 일차 동적 동위원소 효과는 동위원소 핵의 교환에 기인하는 화학 반응에 대한 속도의 변화이며, 이는 결국 이러한 동위원소 교환 후 공유 결합 형성에 필요한 기저 상태 에너지(ground state energy)의 변화에 의해 야기된다. 더 무거운 동위원소 교환은 일반적으로 화학적 결합을 위한 기저 상태 에너지를 낮추고, 이에 따라 속도 제한 결합 파괴(rate-limiting bond breakage)를 감소시킨다. 결합 파괴가 다중 생성물 반응의 좌표를 따라 안장점 영역 내에서 또는 그 부근에서 발생하는 경우, 생성물 분포 비율이 실질적으로 변경될 수 있다. 설명하자면: 중수소가 교환 가능하지 않은 위치에서 탄소 원자에 결합되는 경우, kM/kD의 속도 차이는 2 내지 7이 일반적이다. 추가적인 논의에 대해서는, S. L. Harbeson 및 R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417을 참조하고, 동 문헌은 참조로서 본원에 통합된다.
본 개시의 동위원소 표지된 화합물 및 염에 혼입된 동위원소(들)(예를 들어, 중수소)의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "동위원소 농축 계수(isotopic enrichment factor)"는 특정 동위원소의 동위원소성 풍부함과 천연 풍부함 간의 비율을 의미한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물의 치환기가 중수소로 표시되는 경우, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500(각각의 지정된 중수소에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000(60% 중수소 혼입), 적어도 4500개(67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000(75% 중수소 혼입), 적어도 5500(82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000(90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3(95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7(97% 중수소 혼입), 적어도 6600(99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3(99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
치료제를 발견하고 개발할 때, 당업자는 바람직한 시험관 내 특성을 유지하면서 약동학적 파라미터를 최적화하려고 시도한다. 약동학적 프로파일이 나쁜 많은 화합물이 산화 대사에 취약하다고 가정하는 것이 합리적일 수 있다.
본 개시의 비제한적인 구현예는 다음을 포함한다:
1. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 화합물 I:
Figure pct00004
화합물 I,
이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 매일 100 mg 내지 4000 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
2. 구현예 1에 있어서, 환자는 PiZZ 유전자형을 갖는, 방법.
3. 구현예 1에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 매일 200 mg, 250 mg, 500 mg, 600 mg, 750 mg, 1000 mg, 1250 mg, 1500 mg, 1750 mg, 2000 mg, 또는 2500 mg의 양으로 투여되는, 방법.
5. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 매일 200 mg, 600 mg, 또는 1000 mg의 양으로 투여되는, 방법.
6. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 매일 200 mg의 양으로 투여되는, 방법.
7. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 매일 600 mg의 양으로 투여되는, 방법.
8. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 매일 1000 mg의 양으로 투여되는, 방법.
9. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 매일 다회 투여되는, 방법.
10. 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 8시간마다(q8h), 또는 12시간마다(q12h) 투여되는, 방법.
11. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 매일 1회 투여되는, 방법.
12. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 100 mg, 250 mg, 300 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, 1250 mg, 또는 1500 mg의 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 12시간마다(q12h) 투여되는, 방법.
13. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 100 mg, 300 mg, 또는 500 mg의 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 12시간마다(q12h) 투여되는, 방법.
14. 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 방법은 화합물 I 또는 이의 중수소화 유도체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
15. 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 방법은 화합물 I의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
16. 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 방법은 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
17. 구현예 16에 있어서, 약학적 조성물은 정제인, 방법.
18. 구현예 17에 있어서, 정제는 경구 투여에 적합한, 방법.
19. 구현예 18에 있어서, 경구 투여를 위한 정제는 100 mg 또는 250 mg의 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 방법.
20. 구현예 19에 있어서, 경구 투여를 위한 정제는 100 mg의 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 방법.
21. 구현예 19에 있어서, 경구 투여를 위한 정제는 250 mg의 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 방법.
22. 구현예 16 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 약학적 조성물은 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 및/또는 스테아릴 푸마르산 나트륨을 포함하는, 방법.
23. 구현예 22에 있어서, 정제는 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 이산화티타늄, 및 탈크를 포함하는 코팅을 포함하는, 방법.
24. 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 환자는 공복 상태인, 방법.
25. 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 환자는 섭식 상태인, 방법.
26. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 데 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 매일 100 mg 내지 4000 mg의 양으로 포함하는, 약학적 조성물.
27. 구현예 26에 있어서, 조성물은 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 매일 200 mg, 250 mg, 500 mg, 600 mg, 750 mg, 1000 mg, 1250 mg, 1500 mg, 1750 mg, 2000 mg, 또는 2500 mg의 양의 투여를 위해 제형화되는, 약학적 조성물.
28. 구현예 26에 있어서, 조성물은 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 매일 200 mg, 600 mg, 또는 1000 mg의 양의 투여를 위해 제형화되는, 약학적 조성물.
29. 구현예 26에 있어서, 조성물은 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 매일 200 mg의 양의 투여를 위해 제형화되는, 약학적 조성물.
30. 구현예 26에 있어서, 조성물은 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 매일 600 mg의 양의 투여를 위해 제형화되는, 약학적 조성물.
31. 구현예 26에 있어서, 조성물은 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 매일 1000 mg의 양의 투여를 위해 제형화되는, 약학적 조성물.
32. 구현예 26에 있어서, 약학적 조성물은 정제인, 약학적 조성물.
33. 구현예 32에 있어서, 정제는 경구 투여에 적합한, 약학적 조성물.
34. 구현예 33에 있어서, 경구 투여를 위한 정제는 100 mg 또는 250 mg의 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 약학적 조성물.
35. 구현예 34에 있어서, 경구 투여를 위한 정제는 100 mg의 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 약학적 조성물.
36. 구현예 34에 있어서, 경구 투여를 위한 정제는 250 mg의 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 약학적 조성물.
37. 구현예 26 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 약학적 조성물은 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 및/또는 스테아릴 푸마르산 나트륨을 포함하는, 약학적 조성물.
38. 구현예 34에 있어서, 정제는 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 이산화티타늄, 및 탈크를 포함하는 코팅을 포함하는, 약학적 조성물.
39. 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 환자는 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 전 적어도 30분에 식사 섭취를 완료하는, 방법.
40. 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 환자는 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 전 적어도 60분에 식사 섭취를 완료하는, 방법.
41. 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 환자는 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 전 적어도 90분에 식사 섭취를 완료하는, 방법.
42. 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 환자는 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 후 적어도 30분에 식사 섭취를 시작하는, 방법.
43. 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 환자는 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 후 적어도 60분에 식사 섭취를 시작하는, 방법.
44. 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 환자는 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 후 적어도 90분에 식사 섭취를 시작하는, 방법.
45. 구현예 39 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 환자는 식사 시작 전 적어도 8시간 동안 모든 음식 및 음료(물 제외)를 자제하는, 방법.
46. 구현예 39 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 환자는 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 후 적어도 2시간 동안 추가의 식사를 섭취하지 않는, 방법.
47. 구현예 39 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 환자는 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 후부터 시작하여 제한 없이 물을 섭취할 수 있는, 방법.
48. 구현예 39 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 식사는 고지방 식단인, 방법.
49. 구현예 39 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 식사는 고지방 식단이 아닌, 방법.
50. 구현예 39 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 식사는 저지방 식단인, 방법.
51. 구현예 39 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 식사는 중지방 식단인, 방법.
52. 구현예 39 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 식단은 총 약 800 내지 1000 칼로리를 함유하는, 방법.
53. 구현예 39 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 식단은 지방으로부터 500 내지 600 칼로리 및/또는 55 내지 65 그램의 지방을 함유하는, 방법.
54. 구현예 39 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 식단은 총 약 500 내지 800 칼로리를 함유하는, 방법.
55. 구현예 39 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 식단은 총 약 400 내지 500 칼로리를 함유하는, 방법.
56. 구현예 39 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 식단은 지방으로부터 100 내지 125 칼로리 및/또는 11 내지 14 그램의 지방을 함유하는, 방법.
57. 구현예 39 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 식단은 총 약 500 내지 600 칼로리를 함유하는, 방법.
58. 구현예 39 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 식단은 30 내지 35% 지방 및/또는 약 20 g의 지방을 함유하는, 방법.
59. 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 음식과 함께 섭취되는, 방법.
60. 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 지방-함유 음식과 함께 섭취되는, 방법.
실시예 1: 화합물 I의 합성
파트 A: 출발 물질의 합성
S1의 제조
1-(5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온( S1 )
Figure pct00005
단계 1 및 2. 5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( C4 )의 합성
40℃의 tBuOH(2.1 L) 중 5-브로모-6-(2-테트라히드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸(C2, 160 g, 524.3 mmol), 4-플루오로아닐린(75 mL, 791.7 mmol), NaOtBu(90 g, 936.5 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하고, tBuXPhos Pd G1(10.8 g, 15.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 10분 동안 추가로 퍼징하였다. 혼합물을 1시간 동안 80℃까지 가열한 다음, 진공에서 농축시켰다. CH2Cl2(1.5 L), 포화 NH4Cl(1 L), 및 HCl(6 M의 62 mL, 372.0 mmol)을 첨가하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, CH2Cl2(160 mL)에 재용해시켰다. 혼합물을 여과하여 백색 무기 고형분을 제거하였다. 그런 다음, 여액을 실리카 크로마토그래피(컬럼: 3 kg 실리카 겔, 구배: 헵탄 중 0 내지 90% EtOAc)로 정제하여 4-플루오로아닐린으로 오염된 생성물을 수득하였다. 혼합물을 EtOAc(1.5 L)에 용해시키고, 1N HCl(2 x 250 mL)로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축시켜 생성물을 끈끈한 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(160 g, 91%). LCMS m/z 336.1 [M+H]+.
DMSO(550 mL) 중 N-(4-플루오로페닐)-6-(2-테트라히드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸-5-아민(C3)의 용액을 1.5시간 동안 160℃까지 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 Na2CO3(500 mL) 및 물(1.5 L)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반시켰다. 생성된 회색 고형분 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 물(x 3)로 세척한 다음, 헵탄(x 3)으로 세척하였다. 필터 케이크를 TBME(300 mL)에 현탁시켜 교반하였다. 그런 다음, 진공에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 고형분을 진공 하에 2시간 동안 건조시켜 생성물을 수득하였다(134 g, 76%). 1H NMR　(300　MHz, DMSO-d 6) δ 12.62 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 - 7.35 (m, 5H), 7.17 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.93 - 3.75 (m, 2H), 3.24 (td, J = 11.3, 5.2 Hz, 2H), 2.82 (dt, J = 10.4, 6.3 Hz, 1H), 1.70 (dt, J = 10.1, 4.8 Hz, 4H). LCMS m/z 336.1 [M+H]+.
단계 3. 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( C5 )의 합성
0℃의 THF(320 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(C4, 10 g, 29.8 mmol)의 용액에 KOtBu(7.4 g, 65.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하고, 2,2-디메틸프로판 클로라이드(14.5 mL, 117.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물(200 mL) 및 CH2Cl2(250 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 디클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. Na2SO4를 이용해 유기층을 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0 내지 5% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 연황색 고형분으로서 수득하였다. 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(10.7 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.01 (dd, J = 12.0, 4.1 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 1.89 (qd, J = 12.2, 4.1 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 1.3 Hz, 9H). LCMS m/z 420.3 [M+H]+.
단계 4. 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( S1 )의 합성
1-요오드피롤리딘-2,5-디온(7.4 g, 31.2 mmol)을 CH2Cl2(110 mL) 중 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C5, 10.7 g, 25.4 mmol)의 용액에 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 디클로로메탄 중 0 내지 5% EtOAc)로 정제하여 오렌지색 고형분을 수득하고, 이를 헵탄으로 분말화하였다. 그런 다음, 물(250 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 고형분을 여과하고, 과량의 물로 세척한 다음, CH2Cl2(250 mL)에 용해시켰다. 용액을 물(250 mL)로 세척하고 유기상을 건조시키고(상 분리기), 진공에서 농축시켜 생성물을 연갈색 고형분(11.7 g, 84%)으로서 수득하였다. 1H NMR　(400　MHz, 클로로포름-d) δ 8.63 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 11.7, 4.2 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.43 (qd, J = 12.5, 4.3 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H). LCMS m/z 546.33 [M+H]+.
1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( S1 )의 대안적인 제조
Figure pct00006
단계 1. 5-브로모-6-(2-테트라히드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸( C2 )의 합성
N2 하의 반응기 A에 5-브로모-6-(2-테트라히드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸(C1, 12.0 kg), PdCl2(PPh3)2(0.26 kg), 및 CuI(0.35 kg)를 채웠다. 반응기 A를 탈기하였다(진공/질소 퍼징 x 2). 반응기 B에 (트리메틸((테트라히드로-2H-피란-4-일)에티닐)실란의 전달을 돕기 위해) EtOH(52.1 kg)를 채우고, 탈기하였다(진공/질소 퍼징 x 2). 반응기 A에 트리메틸((테트라히드로-2H-피란-4-일)에티닐)실란(7.42 kg) 및 EtOH(4.7 kg)를 채웠다. 반응기 A에 45 wt% KOH(9.72 kg) 및 (45 wt% KOH의 전달을 돕기 위해) EtOH(4.6 kg)를 채웠다. 교반기를 반응기 A에서 작동시킨 다음, 용기를 탈기하고(진공/질소 퍼징 x 4), 반응기 A의 내용물을 75 ± 5℃까지 가열하였다. 반응을 76.5 내지 77.0℃에서 2시간 동안 유지시킨 다음, 20분에 걸쳐 40.1℃까지 냉각시켰다. 반응기 A의 내용물을 35.1℃의 최대 온도로 진공 증류하여 24 L의 부피로 농축시켰다. 반응기 A의 내용물을 13.5℃로 조정하였다. 드럼에 물(73.9 kg)과 농축된 HCl(4.1 kg)을 첨가하였다. HCl 전달 라인을 물(4.7 kg)로 헹구고 드럼에 채웠다. 드럼의 내용물을 혼합하였다(0.5 M HCl 용액). 0.5 M HCl 용액(73.9 kg)을 21분에 걸쳐 반응기 A에 옮겨 5-브로모-6-(2-테트라히드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸(C2)을 침전시켰으며, 첨가하는 동안의 최대 온도는 20.9℃사양 20 ± 5℃였다. 슬러리의 분취액을 취하여, 보정된 pH 프로브로 측정한 pH는 2.0이었다. KOH(45 wt%, 0.3 kg)를 반응기 A에 채우고 15.4℃의 반응 온도를 제공하였다. 슬러리의 분취액을 취하여, 보정된 pH 프로브로 측정한 pH는 10.3이었다. HCl(0.5 M, 1.2 kg)을 2분에 걸쳐 최대 온도 13.8℃의 반응기 A에 옮겼다. 슬러리의 분취액을 취하여, 보정된 pH 프로브로 측정한 pH는 6.03이었다. 반응기 A의 내용물을 22.1℃까지 조정하고 22.1℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 반응기 A의 내용물을 여과하고(여과 시간 27분), 물(2 x 36 kg)로 세척하였다. 고형분을 필터 상에서 50분 동안 건조시킨 다음, 트레이 상에서 50 내지 55℃에서 16시간 동안 건조시켜 생성물 C2를 수득하였다.
단계 2. 5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( C4 )의 합성
NaOtBu, 97%(39.2 g, 407.4 mmol, 2.1당량)를 반응기에 첨가하였다. 에탄올(355.2 mL, 6부피)을 첨가하고(참고: 발열 반응) 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 5-브로모-6-[2-(옥산-4-일)에티닐]-1H-인다졸(C2, 59.2 g, 194 mmol, 1당량)을 20℃에서 반응기에 첨가하였다. 그런 다음, 4-플루오로아닐린(23.71 g, 20.3 mL, 213.4 mmol, 1.1당량)을 첨가하고 혼합물을 탈기하였다(진공 및 질소 퍼징 사이클 x 3). 20℃에서 t-BuXPhos Pd G1(4.0 g, 5.82 mmol, 0.03당량)을 첨가하고, 혼합물을 다시 탈기하였다(진공 및 질소 퍼징 사이클 x 3). 반응기를 65℃의 내부 온도로 2시간 동안 가열한 다음, 60℃까지 냉각시켰다. 60℃에서 AcOH(55.3 g, 52.8 mL, 921.5 mmol, 4.75당량)를 첨가하고(참고: 발열 반응, 첨가 도중 고형분이 침전됨), 반응물을 60 내지 63℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 25℃까지 냉각시켰다. 디클로로메탄(8부피)을 혼합물에 첨가하였다. 0.5 M NaOH(5부피)를 첨가하고, 상을 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 0.5 M NaOH를 추가로 첨가하여 pH를 pH 6 내지 7로 조정하였다. 상을 분리하고, 수성상을 분리하고 디클로로메탄(4 부피)으로 추출하였다. 유기상을 합치고, 약 3 부피가 되도록 증류시켰다. 디클로로메탄(6 부피)을 추가로 첨가하고 3 부피가 되도록 반복 증류시켰다. 디클로로메탄을 첨가한 다음, 잔류 EtOH가 NMR에 의해 1% 미만으로 감소될 때까지 반복 증류시켰다. 3 부피의 디클로로메탄 잔류 용액을 38℃로 가열하였다. 헵탄(3 부피)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 3시간에 걸쳐 20℃까지 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고 필터 케이크를 1:1 v/v 디클로로메탄:헵탄으로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 45℃에서 건조시켜 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다(75% 수율).
단계 3. 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( C5 )의 합성
질소 하의 반응기 A에 5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(C4, 8.3 kg) 및 THF(99.4 kg)를 채웠다. 교반기를 반응기 A에서 가동시켰다. 화합물 C4를 용해시키고, 용액을 1.7℃까지 냉각시켰다. THF(15.9 kg) 중 KotBu를 9분에 걸쳐 반응기 A에 채웠다(첨가 동안의 온도 범위: 0.2℃내지 1.6℃). 전달 라인을 THF(1.0 kg)로 헹구고 반응기 A로 옮겼다. 반응기 A의 내용물을 1.6℃에서 10분 동안 교반하였다. 피발로일 클로라이드(3.3 kg)를 반응기 A에 32분에 걸쳐 충전하였고, 최대 온도는 2.3℃에 도달하였다. 전달 라인을 THF(0.5 kg)로 헹구고 반응기 A로 옮겼다. 반응기 A의 내용물을 0.7℃ 내지 2.1℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 드럼에 NaHCO3(2.3 kg) 및 물(32.0 kg)을 채웠다. 내용물을 가볍게 혼합하여 NaHCO3을 용해시켰다. 반응기 A의 내용물을 2시간 10분에 걸쳐 19.0℃로 가온시켰다. NaHCO3 용액을 반응기 A에 10분에 걸쳐 채웠다(첨가하는 동안 최대 온도 19.4℃). TBE(29.3 kg)를 반응기 A에 채웠다. 반응기 A의 내용물을 25 ± 5℃에서 15분 동안 교반하였다. 교반기를 정지시키고 33분 동안 상을 분리하였다. 수성상을 제거하였다. 반응기 A 내의 교반기를 가동시켰다. 드럼에 염화나트륨(6.2 kg) 및 물(26.1 kg)을 첨가하였다. 드럼을 교반하여 용액을 수득하였다. 염수 용액을 반응기 A로 옮겼다. 내용물을 25 ± 5℃에서 19분 동안 교반하였다. 반응기 A 내의 교반기를 정지시키고, 상을 20분 동안 가라앉혔다. 수성상을 제거하였다. 교반기를 가동시키고, 최대 증류 온도가 26.2℃인 상태로 진공 증류에 의해 유기상을 30 L로 농축시켰다. 반응기 A에 n-헵탄(21.9 kg)을 채웠다. 반응기 A의 내용물을 진공 증류에 의해 30 L로 농축시켰다(최대 온도 25.8℃). 반응기 A에 n-헵탄(21.8 kg)을 17분에 걸쳐 채웠다. 반응기 A의 내용물을 진공 증류에 의해 30 L로 농축시켰다(최대 온도 29.3℃). 반응기 A에 n-헵탄(23.0 kg)을 16분에 걸쳐 채웠다. 반응기 A의 내용물을 20℃± 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하였다. 반응기 A에 n-헵탄(11.2 kg)을 채우고 필터로 옮겼다. 이를 반복하고 n-헵탄(11.2 kg)으로 다시 헹궜다. 케이크를 질소압 하에 5시간 동안 건조시킨 다음 트레이에 로딩하고 3일 동안 건조시켜 생성물 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C5)을 1H NMR 기준으로 THF(5 wt%)를 포함하는 용매화물로서 수득하였다(6.9 kg, 68%, 갈색 고형분).
단계 4. 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( S1 )의 합성
질소 하의 반응기 A에 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C5, 4.75 kg) 및 CH2Cl2(29 L)를 첨가하였다. 교반기를 가동시키고 재킷을 -10℃로 설정하였다. 용액을 ≤ 5.0℃로 냉각시키고, N-요오드숙신이미드(2.73 kg)를 동일한 양으로 3번에 나눠 첨가하였다. 3.0℃에서, 첫 번째 양을 첨가하였고, 4.1℃까지 발열하였다. 19분 후, 반응 온도를 0.9℃로 냉각시켰다. 두 번째 양을 0.9℃에서 첨가하였고, 2.3℃까지 발열하였다. 15분 후, 반응 온도를 1.4℃로 냉각시켰다. 세 번째 양을 1.4℃에서 첨가하였고, 2.1℃까지 발열하였다. CH2Cl2(1 L)를 반응기 A에 채워 N-요오드숙신이미드를 헹구었다. 재킷 온도를 0℃로 설정하고, 반응물을 50분 동안 교반하였고, 최종 반응 온도는 3.2℃였다. 용기에 티오황산나트륨 5수화물(0.85 kg) 및 물(14.5 L)을 채웠다. 내용물을 혼합하여 용액을 수득하였다. 티오황산나트륨 용액(실온)을 반응 용액(3.4℃, 재킷 온도 0℃)에 8분에 걸쳐 나누어 채웠고, 11.6℃까지 발열하였다. 혼합물을 20℃까지 가온하고 15분 동안 교반하였다. 교반기를 정지시켜 35분 동안 방치하여 상을 분리시켰다. 수성상을 제거하고 CH2Cl2(5 L)로 역 추출하였다. 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반하고 교반기를 정지시켰다. 상을 10분 동안 가라앉히고 수성상을 제거하였다. 유기상을 합치고 반응기 A에 다시 채웠다. 교반기를 가동시켰다. 용기에 KHCO3(0.90 kg) 및 물(14.1 L)을 채웠다. 내용물을 혼합하여 용액을 수득하였다. KHCO3 수용액을 반응기 A에 첨가하고 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 교반기를 정지시켰고, 유화액이 형성되었다. 밤새 상이 분리되었고, 수성 상을 제거하였다. 유기상을 반응기에 다시 채우고 CH2Cl2(1 L)로 헹구었다. 용기에 NaCl(3.0 kg) 및 물(12.0 L)을 채웠다. 내용물을 혼합하여 용해시키고 염수 용액을 반응기 A로 옮겼다. 반응기 A의 내용물을 20℃에서 10분 동안 혼합하였다. 교반기를 정지시켰고, 유화액이 형성되었다. 2시간 동안 가라앉힌 후, 대부분의 유기 CH2Cl2 바닥 상을 제거하여 약 18 L의 유화액을 남겼다. 물(7.5 L)을 반응기 A에 첨가하면서 서서히 교반(50 rpm)하고, 이를 통해 염수 세척액을 20 wt%에서 약 12 wt%로 희석하였다. 20분 후에 상이 분리되었고, CH2Cl2 바닥층을 제거하였다. 유기상을 절반으로 나누어 2개의 플라스크에서 농축시켰다. 각각의 플라스크를 5 부피로 농축시켰다. 각각의 플라스크에 MeOH(10 L)를 나누어 채우고 4 부피로 증류하였다. 각각의 플라스크에 MeOH(4 L)를 채우고 2 부피로 증류하였다. 각각의 플라스크의 내용물을 0℃내지 5℃까지 냉각시키고 1.5시간 동안 교반하였다. 2개의 플라스크의 내용물을 하나의 필터 내로 합치고 신속하게 여과하였다. 필터 케이크를 0 내지 10℃의 MeOH(2 x 5 L)로 세척하고 신속하게 여과하였다. 진공 여과를 통해 1시간 동안 케이크를 탈수한 다음 건조 트레이에 로딩하였다. 45℃의 건조 트레이에서 고형분을 밤새 건조시켜 S4를 갈색 고형분(5.75 kg, 8.98 wt% 용매화물)으로서 수득하였다.
S3의 제조
5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-1-(페닐설포닐)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로피롤로[2,3-f]인다졸( S3 )
Figure pct00007
단계 1. 1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸( C6 )의 합성
0℃에서 THF(120 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(C6, 10 g, 29.8 mmol)의 용액에 KOtBu(4.2 g, 37.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 염화 벤젠 설포닐(4.4 mL, 34.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 포화 NH4Cl 및 CH2Cl2를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: EtOAc 중 0 내지 60% CH2Cl2)로 정제하여 생성물을 약 5%의 C6을 함유하는 백색 고형분으로서 수득하였다(11.8 g, 83%). 1H NMR　(300　MHz, 클로로포름-d) δ 8.38 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.15 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.37 (td, J = 11.8, 2.3 Hz, 2H), 2.82 (ddt, J = 11.5, 8.0, 3.9 Hz, 1H), 1.98 - 1.70 (m, 5H). LCMS m/z 476.2 [M+H]+.
단계 2. 1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸( S3 )의 합성
0℃로 냉각된 CH2Cl2(1.52 L) 중 1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸(C6, 151.8 g, 319.2 mmol)의 용액에 1-요오드피롤리딘-2,5-디온(74.5 g, 321.2 mmol)을 거의 같은 양으로 4등분하고, 45분에 걸쳐 15분 간격으로 첨가하였다. 각각의 첨가 후, 약간의 발열이 관찰되었으며, 내부 온도는 약 2℃까지 상승하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 밤새 교반하였다. CH2Cl2(500 mL)를 첨가하고, 반응물을 15분 동안 교반하였다. 물(1 L)에 이어서 1 M 수성 티오황산나트륨(200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2(50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물, 포화 수성 중탄산 나트륨, 및 염수(각각 1.5 L)로 연속 세척하였다. 그런 다음, 유기층을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축시켜 고형분 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 MTBE(500 mL)로 처리한 다음, 90분 동안 교반하였다. 생성된 고형분을 여과를 통해 단리하고, MTBE(2 x 200 mL)로 세척하고, 30분 동안 흡인을 통해 건조시켰다. 고형분을 진공(2 mbar, 75℃ 하에 30분 동안 추가로 건조시켜 생성물을 옅은 크림색 결정으로서 수득하였다. 1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸(181.4 g, 94%). 1H NMR　(400　MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 6H), 7.25 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.22 (td, J = 11.8, 1.9 Hz, 2H), 2.93 (tt, J = 12.4, 3.6 Hz, 1H), 2.29 (qd, J = 12.6, 4.4 Hz, 2H), 1.63 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -111.78. LCMS m/z 602.1 [M+H]+.
화합물 I의 제조
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산( 화합물 I )
Figure pct00008
S3 으로부터의 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산( 33 (화합물 I) )의 제조
단계 1. 에틸 4-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트( C7 )의 합성
1,4-디옥산( 1 L) 중 1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸(S3, 103.8 g, 172.6 mmol), (4-에톡시카보닐페닐)보론산(67 g, 345.4 mmol), Pd(dppf)Cl2(6.4 g, 7.8 mmol), 및 Na2CO3(2 M의 270 mL, 540 mmol)의 혼합물을 질소로 20분 동안 퍼징한 다음 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, EtOAc(500 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축 건조시켰다. EtOAc(1 L) 및 물(300 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 Celite®를 통해 여과하였다. 그런 다음, 유기층을 1 M NaOH(300 mL x 2)로 세척하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 여액을 CH2Cl2(200 mL)에 용해시키고, 용액을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. (컬럼: 3 kg 실리카 겔. 구배: 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)를 이용하여 생성물을 백색의 포말성 고형분(약 102 g)으로 수득하였다. TBME(550 mL)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고형분을 여과하였다(200 mL MTBE로 세척함). CH2Cl2(300 mL) 및 EtOAc(400 mL)를 첨가하여 투명한 용액을 수득하고, 이를 MP-TMT Pd 수지(45 g)로 처리하고 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 생성물을 백색 고형분으로 수득하였다(96 g, 89%). 1H NMR　(300　MHz, 클로로포름-d) δ 8.33 - 8.22 (m, 2H), 8.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 4H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.05 (ddd, J = 12.2, 8.9, 3.3 Hz, 1H), 1.83 (qd, J = 12.6, 4.3 Hz, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS m/z 624.3 [M+H]+.
단계 2. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 (화합물 I)
THF(1800 mL) 및 MeOH(1800 mL) 중 에틸 4-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C7, 170 g, 272.6 mmol)의 용액에 피페리딘(54 mL, 546.0 mmol) 및 NaOH(1 M의 1350 mL, 1.350 mol)를 첨가하고 혼합물을 50℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, HCl(2 M의 700 mL, 1.40 mol)을 첨가하여 혼합물을 pH = 2로 조정하였다. 진공에서 농축시켜 용매 부피를 (약 3 L만큼) 감소시켰다. 연황색 침전물을 여과하고, 여과 케이크를 물(x 3), TBME(250 mL x 2), 및 EtOAc(250 mL x 2)로 세척하였다. 고형분 필터 케이크를 진공 하에 건조시켰다. 그런 다음, 고형분을 EtOAc(1.2 L)에 용해시키고, 용액을 가열하여 10분 동안 환류시켰다. 진공 하에 농축시켜 약 600 mL의 용매를 제거하였다. 추가로 600 mL의 EtOAc를 첨가하고, 10분 동안의 환류에 이어서 1 L의 용매 제거 공정을 반복하였다. 마지막으로, EtOAc(1 L)를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 밤새 냉각시킨 후, 생성된 고형분을 여과하고, EtOAc(1 x)로 세척하였다. 그런 다음, 이 고형분을 진공 하에 60℃에서 4시간 동안 건조시켜 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다(97.4 g, 78%). 1H NMR　(400　MHz, DMSO-d 6) δ 13.01 (s, 1H), 12.61 (s, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 2H), 8.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 4H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 11.2, 3.1 Hz, 2H), 3.20 - 2.92 (m, 3H), 1.66 (h, J = 4.2 Hz, 4H). LCMS m/z 456.0 [M+H]+.
S1 로부터의 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 (화합물 I) 의 제조
단계 1. 에틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트( C8 )의 합성
1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(S1, 1.0 g, 1.83 mmol), (4-에톡시카보닐페닐)보론산(556.9 mg, 2.87 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(76.3 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 두었다. 1,4-디옥산(8.8 mL)과 탄산나트륨(2 M의 3.2 mL, 6.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃로 30분 동안 가열하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2중 0 내지 5% EtOAc)로 정제하여 연한 황갈색 고형분을 수득하였다. 최소량의 Et2O 및 헵탄을 고형분에 첨가하고, 백색 고형분 침전물을 여과하였다. 고형분을 디클로로메탄(약 25 mL)에 용해시켰다. MP-TMT 수지(1.1 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 생성물을 백색 고형분으로 수득하였다(681.7 mg, 62%). 1H NMR　(400　MHz, 클로로포름-d) δ 8.45 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.48 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 11.3, 4.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.64 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS m/z 568.5 [M+H]+.
단계 2. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 (화합물 I) 의 합성
THF(14 mL) 및 MeOH(7 mL) 중 에틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C8, 682 mg, 1.20 mmol)의 용액에 NaOH(1 M의 6 mL, 6.0 mmol) 및 피페리딘(260 μL, 2.629 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 최소의 물에 재용해시켰다. HCl(1 M의 6 mL, 6.0 mmol)을 첨가하여 침전물을 형성하였다. 고형분을 여과하고 과량의 물로 세척하여 생성물을 회백색 고형분으로서 수득하였다(455.7 mg, 83%). 1H NMR　(400　MHz, DMSO-d 6) δ 13.02 (s, 1H), 12.60 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 4H). LCMS m/z 456.4 [M+H]+.
S1 로부터의 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 (화합물 I) 의 대안적인 제조
Figure pct00009
단계 1. 에틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트( C8 )의 합성
질소 하에 반응기 A에 S1(5.42 kg), 4-메톡시카보닐 벤젠 보론산(1.786 kg), Na2CO3(2.986 kg), 1,4-디옥산(36 L), 및 음용수(12.5 L)를 첨가하였다. 교반기를 작동시키고 반응기 A를 1 사이클의 진공/질소로 탈기시켰다. 실온에서 반응 혼합물을 교반하면서 1시간 동안 반응 혼합물의 바닥을 통해 질소를 버블링하고, 반응기의 상단을 통해 질소를 환기시켰다. Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(0.186 kg)을 고형분으로서 반응기 A에 채웠다. (5분 동안의 질소 버블링을 통해) 1,4-디옥산(1 L)을 탈기시키고, 이를 사용해 반응기 A의 벽으로부터 고형분을 헹구었다. 반응기 A를 74℃내지 78℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 반응물을 20℃에서 밤새 유지시킨 다음, 38.1℃로 가열하였다. 온도를 36.0℃내지 38.1℃로 유지하면서 18분에 걸쳐 음용수(24 L)를 반응기 A에 첨가하였다. 슬러리를 2.5시간에 걸쳐 20℃까지 냉각시키고 여과하였다(여과 시간 25분). 케이크를 음용수(2 L x 2)로 세척한 다음, 밤새 탈수하였다. 습식 필터 케이크 고형분 및 CH2Cl2(25 L)를 반응기 A에 넣었다. 용기에 NaCl(1.1 kg) 및 음용수(9.9 kg)를 채웠다. 내용물을 혼합하여 NaCl을 용해시켰다. 염수 용액을 반응기 A에 채웠다. 교반기를 작동시키고 반응기 A의 내용물을 22℃에서 15분 동안 혼합하였다. 교반기를 정지시키고, 층을 22분 동안 분리하였다. 유기층을 제거하였다(유화액 없음). 반응기 A에 CH2Cl2(5 L)를 채워서 수층을 다시 추출하였다. 교반기를 작동시키고 15분 동안 혼합하였다. 교반기를 정지시키고, 상을 15분 동안 가라앉혔다. CH2Cl2 층을 제거하여 제1 CH2Cl2 층과 합쳤다. 반응기 B에 활성탄(1 kg) 및 CH2Cl2중 생성물 C8의 용액을 채웠다. 교반기를 작동시키고 실온에서 23.5시간 동안 교반하였다. Celite® 플러그와 함께 필터를 설치하고 반응기 B의 내용물을 Celite® 필터를 통해 여과하였다. Celite® 케이크를 CH2Cl2(6 L)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 2개의 별도 플라스크에서 진공 증류에 의해 2.5부피까지 농축시켰다. 각각의 플라스크를 회전하면서 헵탄(7 L)을 채워, 걸쭉한 슬러리를 형성시켰다. 두 플라스크 모두를 밤새 실온에서 유지하고, 4 부피까지 농축시켰다. 각각의 플라스크를 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 1시간 동안 회전시켰다. 각 플라스크의 내용물을 합치고 여과하였다. 케이크를 CH2Cl2:헵탄(1:5) 용액으로 세척하였다. 고형분을 트레이 내에 로딩하고 50℃의 진공 오븐에서 3일 동안 건조시켜 생성물 C8을 갈색 고형분으로서 수득하였다(5.3 kg, 88% 수율, 8.0 wt% 1,4-디옥산 용매화물).
단계 2. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 (화합물 I) 의 합성
파트 A. 가수분해
질소 하에 반응기 A에 에틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C8, 5.2 kg), 에탄올(26 L, 5부피), 물(14.3 L, 2.7당량), 및 45% KOH(6.12 kg, 49.1 mol, 5.2당량)를 첨가하였다. 교반기를 작동시키고 반응 혼합물을 70 내지 75℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 Celite®의 플러그를 통해 여과하였다. 반응기 A를 에탄올(5 L, 1부피)로 헹구고, 이를 사용해 Celite®를 헹구었다. 반응기 A에 아세트산(2.968 kg, 49.5 mol, 5.2당량) 및 물(17 L, 3.3부피)을 첨가하였다. 아세트산/물을 46℃로 가열하고 200 rpm으로 교반하였다. 에탄올 중 C8의 용액을 아세트산/물에 22분에 걸쳐 첨가하여 미세한 슬러리를 수득하였다. 온도는 46.3℃였고, pH는 6.36이었다. 아세트산 (1.176 kg, 19.7 mol, 2당량)을 첨가하고, pH 프로브로 측정한 pH는 5.86이었다. 50℃에서 9시간 동안 유지시키고, 20℃까지 냉각시키고, 20℃에서 밤새 유지하는 프로파일로 재킷을 설정하였다. 슬러리를 20℃에서 6시간 동안 교반한 후 여과하였다. 슬러리를 24시간 동안 여과하였다. 물을 채워 케이크(16 L, 3 부피)를 세척하고, 이를 1일 동안 추가로 여과하여 화합물 I을 칼륨 염으로서 수득하였다(갈색 고형분, 대략 80% 수율).
파트 B. 유리산 형성
반응기 A에 습식 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산(화합물 I) 칼륨 염(3.4 kg)을 첨가하였다. 음용수(44 L)를 반응기 A에 첨가하고 교반기를 작동시켰다. 먼저 혼합물을 천천히 교반하고, 이어서 133 rpm으로 교반하여 양호한 슬러리를 수득하였다. 1M HCl(7.4 L)(화합물 I의 칼륨 염의 80%를 단리하여 수득하는 것에 기초하여, 0.1 당량 초과)을 반응기 A에 채웠다. 25℃에서 3시간 동안 계속하여 교반한 다음 밤새 방치하였다. 혼합물의 배치를 반으로 나누어 2개의 필터 상에서 여과하였다. 8시간 동안 여과한 후, 각 필터별로 케이크를 음용수(2 L)로 세척하였다. 여과를 밤새 계속하고, 케이크를 진공 여과로 20시간 동안 건조시켰다. 화합물 I을 진공 하 50℃에서 2일 동안 건조시킨 다음 30℃에서 2일 동안 건조시켜 생성물(유리산)을 갈색 고형분으로서 수득하였다(3.4 kg, 80% 수율).
파트 C. 팔라듐 스캐빈징
질소 하에 반응기 A에 화합물 I(3.4 kg, 7.47 mol), MeTHF(34 L), PhosphonicsS SPM32(0.686 kg)(PhosphonicsS SPM32 = 3-메르캅토프로필 에틸 설파이드 실리카, 금속 스캐빈징 작용화된 실리카), 및 탄소(0.682 kg)를 채웠다. 혼합물을 교반하면서 17시간 동안 68℃로 가열하였다. 혼합물을 43℃까지 냉각시키고 2 인치 실리카 겔 패드를 덧댄 필터를 통해 여과하였다. 실리카를 MeTHF(6 L)로 헹구었다. SPM32(0.68 kg), 탄소(0.681 kg), 및 MeTHF 중 화합물 I의 여액을 질소 하의 100 L 반응기에 채워 2차 처리를 수행하였다. MeTHF 중 화합물 I의 용액을 반응기로 다시 옮기는 것을 돕기 위해 MeTHF(4 L)를 사용했다. 교반을 개시하고, 혼합물을 68℃로 가열하였다. 혼합물을 23시간 동안 교반하고, 50 내지 60℃로 냉각시키고, 전술한 바와 같이 여과하였다. 이 과정을 2회 더 반복하였다. 0.2 미크론 필터를 통해 여액을 회전증발기(rotovap) 플라스크 내로 여과하고, 습식 고형분으로 농축시켰다. EtOH(8 L)를 첨가하고 진공 증류를 계속하여 고형분을 수득하였다. 50℃에서 진공 하에 고형분을 건조시켜 화합물 I을 수득하였다(1.95 kg, 8% 에탄올 용매화물).
파트 D. 건조 절차
화합물 I(1.95 kg, 8 wt% 에탄올 용매화물)이 담긴 플라스크에 무수 CH2Cl2(10 L)를 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 증류시켜 점성 슬러리로 만들었다. CH2Cl2(10 L)를 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 다시 증류시켜 습식 고형분을 수득하였다. CH2Cl2(10 L)를 첨가하여 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 반응기 A로 옮기고, 추가의 CH2Cl2(10 L)를 사용하여 플라스크의 잔여 내용물을 반응기 A로 옮겼다. 교반기를 작동시키고, 슬러리를 37℃로 가열하고, 35 내지 37℃에서 2시간 동안 유지시켰다. 그런 다음, 슬러리를 30분에 걸쳐 18℃로 냉각시키고, 18℃에서 30분 동안 유지시켰다. 슬러리를 여과하고, 실온에서 2시간에 걸쳐 CH2Cl2(2 L x 2)로 세척하였다. 여과된 고형분 물질을 트레이 내에 로딩하고 70℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 고형분을 미세한 분말로 파쇄하고, 4시간 동안 추가로 건조시켜 화합물 I을 베이지색 고형분으로서 수득하였다(1.36 kg, 72% 수율, EtOH 용매화물 및 0.4% 물에 대해 보정함).
실시예 2: 250 mg의 화합물 I을 함유하는 코팅된 정제의 제조
표 3에 열거된 다음의 물질은 250 mg의 화합물 I을 함유하는 정제의 이러한 예시적인 제조에 사용될 수 있다.
Figure pct00010
이러한 예시적인 제조에서, 화합물 I 및 히프로멜로오스 아세테이트 숙신산염, 미세결정 셀룰로오스, 락토오스 일수화물, 및 크로스카멜로오스 나트륨을 포함하는 분무 건조된 분산액은 체에 걸러지고, 빈 블렌더에서 합쳐지고, 배합될 수 있다. 체에 걸러진 스테아릴 푸마르산 나트륨은 빈 블렌더에 첨가될 수 있고, 혼합물은 배합될 수 있다. 그런 다음, 혼합물은 건식 과립화되고 밀링되어 밀링된 과립으로 형성될 수 있다. 이들 밀링된 과립은 빈 블렌더에 첨가될 수 있으며, 여기에 체로 걸러진 미세결정 셀룰로오스 및 체로 걸러진 크로스카멜로오스 나트륨이 첨가될 수 있다. 혼합물은 배합될 수 있다. 체에 걸러진 스테아릴 푸마르산 나트륨은 빈 블렌더에 첨가될 수 있고, 혼합물은 배합될 수 있다. 생성된 배합물은 방출된 후, 정제 프레스에 충전될 수 있다. 혼합물은 정제로 압축될 수 있으며, 이는 방출될 수 있다. 비기능성 필름 코팅은 전통적인 정제 필름 코팅 방법을 사용하여 화합물 I을 포함하는 정제에 도포될 수 있다.
실시예 3: 화합물 I의 안전성 및 효능 연구
단계 1
화합물 I을 평가하는 무작위 배정되고, 이중 맹검인, 위약 대조 단일 및 다회 투여 1상 연구가 건강한 대상체에서 완료되었다. 이 연구는 화합물 I의 단일 및 다회 투여가 건강한 대상체에서 안전하고 내약성이 양호함을 입증하였다. 중대한 이상반응은 없었다.
단계 2
화합물 I은 무작위 배정되고, 이중 맹검인, 위약 대조 2상 연구에서 투여될 것이다.
연구 설계:본 2상 연구에서, 선별 시 PiZZ 유전자형을 갖고 항원 AAT 수준이 < 8 μM인 약 40명의 대상체가 화합물 I 또는 위약을 투여받도록 무작위 배정된다. 첫 20 개체의 대상체는 화합물 I 500 mg q12h(n = 8), 화합물 I 300 mg q12h(n = 8), 또는 위약(n = 4)에 무작위 배정된다(2:2:1). 나머지 20 개체의 대상체는 2개의 화합물 I 군 중 하나(500 mg q12h(n = 8) 및 100 mg q12h(n = 8)의 계획된 투여량) 또는 위약(n = 4)에 무작위 배정된다(2:2:1). 화합물 I의 최종 투여량은 이용 가능한 약동학 및 안전성 데이터에 대한 지속적인 검토에 기초하여 20명의 대상체로 이루어진 두번째 군에 대해 변경될 수 있다. 무작위 배정은 선별 기간 동안 또는 과거 ppFEV1 값(< 50% 대 ≥ 50%)으로부터 얻은 예상된 1초 강제 호기량(ppFEV1) 백분율에 의해 계층화된다.
연구 기간: 선별 기간을 제외하고, 각각의 대상체는, 치료 기간 28일, 및 안전성 추적관찰 기간 28일인 약 56일 동안의 임상시험에 참여하게 된다.
임상시험용 약물 및 위약의 투여 강도 및 경로: 경구 투여용 100 mg 및 250 mg 정제 및 상응하는 위약.
선정 기준에는 다음이 포함된다;
1. 대상체는 18세 내지 80세이고, 여성은 선별일 및 제1일에 임신 검사 결과가 음성이다.
2. 대상체는 PiZZ 유전자형을 가진다.
3. 혈장 항원 AAT 수준 < 8 μm(해당하는 경우, 증강 요법의 마지막 투여 후 적어도 42일차에 결정됨).
제외 기준에는 다음이 포함된다;
1. 다음의 기준 중 어느 하나에 해당하는 대상체:
· 고형 장기, 폐 또는 혈액 이식을 받았거나 현재 이식 대기중인 대상체.
· 위절제술 또는 다른 위장관 수술을 받은 대상체(단, 충수절제술, 담낭절제술 및 치핵 수술 제외).
· 편평 세포 피부암, 기저 세포 피부암, 0기 자궁경부 상피내암, 및 0기 또는 1기 흑색종(4개의 경우 모두에 대해 지난 5년 동안 재발 없음)을 제외한 암을 가진 대상체.
2. 유전자 요법 또는 RNAi 요법의 사용 이력이 있는 대상체.
3. 선별 전 3개월 이내에 3개월을 초과하는 기간 동안 경구용 코르티코스테로이드(임의의 용량으로)를 사용한 대상체.
4. 선별 전 1년 이내에 코카인, 헤로인, 및 다른 아편유사제를 포함하나 이에 한정되지 않는, 조사관이 판단하는 불법 약물 사용을 경험한 대상체.
5. 폐활량측정은 기관지확장제 투여 후 미국흉부학회 지침/유럽호흡기학회 지침(American Thoracic Society Guidelines/European Respiratory Society Guidelines)에 따라 실시한다. 폐활량측정을 실시할 수 없는 경우, 선별 전 1년 이내의 과거 FEV1 결과를 사용하여 적격성을 결정할 수 있다. 선별 동안 기관지확장제 사용 후 1초 강제 호기량(FEV1) 값이 연령, 성별 및 신장에 대한 예측 평균(전역 폐 기능 이니셔티브(Global Lung Function Initiative)[GLI]의 방정식)의 < 30%.
6. AATD 관련 COPD(AATD와 관련이 없는 의사 진단 COPD, 간질성 폐질환, 낭포성 섬유증, 폐성심을 동반하거나 동반하지 않는 폐동맥 고혈압, 폐색전증 또는 악성 폐암의 병력을 포함하나 이에 한정되지 않음) 또는 불안정한 AATD 관련 COPD 이외의 모든 임상적으로 중요한 폐질환을 앓고 있는 대상체.
7. 야간 사용 이외의 기도 양압 요법에 대한 문서화된 만성 필요성이 있는 대상체.
8. 선별 전 이전 12개월 이내에 만성 간 질환의 이력이 있거나 임상적으로 중요한 간 질환의 이력이 있는 대상체.
9. 모든 병인의 간염, 간경화증, 문맥 고혈압 또는 식도 정맥류의 확진 또는 의심되는 이전 사전 진단을 포함하나 이에 한정되지 않는 임상적으로 명백한 간 질환의 문서화된 병력 또는 진단이 있는 대상체.
10. 선별 시 다음의 실험실 이상 검사수치 중 하나 이상이 있는 대상체:
· 혈소판 수 < 150 Х 109/L
· 알부민 ≤ 3.5 g/dL
· 국제 표준화 비율(International normalized ratio) ≥ 1.2
· 헤모글로빈 < 10 g/dL
· 총 빌리루빈 ≥ 정상 상한치(ULN)
· 아스파르트산염 아미노전이효소(AST), 알라닌 아미노전이효소(ALT), 감마-글루타밀 전이효소(GGT), 또는 알칼리 인산분해효소(ALP) > 2 Х ULN
· 추정 사구체 여과율 ≤ 30 mL/분/1.73 m2(신장 질환 연구 방정식의 식이 조절(Modification of Diet in Renal Disease Study Equation)로 계산됨)
11. Torsade de Pointes에 대한 위험 인자 또는 QT/QTc 간격을 연장시키는 병용 약물 또는 심장 질환의 병력이 있는 대상체.
12. 선별 시 임상적으로 유의한 ECG 이상 또는 3회 표준 12-유도 ECG의 QTcF 중앙값 > 450 msec을 나타내는 대상체.
13. 길버트 증후군 병력이 있는 대상체.
14. 선별 동안 HBsAg, HCV 항체 및 RNA, 또는 HIV-1 및 HIV-2 항체에 대해 양성인 대상체.
15. 임상시험용 의약품 또는 위약(예를 들어, 락토오스)의 성분 중 어느 하나에 대한 과민증이 있는 대상체.
16. 치료 의사의 임상적 판단에 기반하여, 증강 요법의 중단이 최선의 이익으로 간주되지 않는 대상체.
연구 설계의 개략도가 도 1 및 도 2에 도시되어 있으며, 이는 축척에 맞게 도시되지 않고 계획된 전체 무작위 배정을 반영한다. 도 1 및 도 2에서, "N"은 대상체의 수를 지칭하며, "q12h"는 "12시간마다"를 의미한다. 어느 도면도 축척에 따라 도시되지 않으며, 둘 모두는 계획된 전체 무작위 배정을 반영한다. 도 1 및 도 2의 대상체 수는 증강 요법을 받은 적이 없는 대상체 및 임의의 시점에 증강 요법을 받은 대상체를 포함한다.
증강 요법을 받은 적이 없는 대상체의 경우, 항원 AAT 수준을 채취하여 적격성을 확인하기 위해 중앙 실험실로 보내야 하며; 무작위 배정 전에 결과를 획득하고 8 μM 미만인 것으로 확인되어야 한다. 항원 AAT 수준이 이러한 적격성 기준을 충족시키는 것으로 확인되면, 무작위 배정일 및 제1일은 나머지 선별 시간범위 내에서 언제든지 발생할 수 있다. 시험기관은 샘플 처리 및 항원 AAT 수준 결과 보고에 최소 14일이 필요하다.
임의의 시점에 증강 요법을 받은 적이 있는 대상체는 항원 AAT 수준이 채취되고 적격성을 확인하기 위해 중앙 실험실로 보내지기 42일 이상 전에 증강 요법을 중단해야 한다; 결과는 무작위 배정 전에 8 μM 미만인 것으로 확인되어야 한다. 항원 AAT 수준이 이러한 적격성 기준을 충족시키는 것으로 확인되면, 무작위 배정일 및 제1일은 나머지 선별 시간범위 내에서 언제든지 발생할 수 있다. 시험기관은 샘플 처리 및 항원 AAT 수준 결과 보고에 최소 14일이 필요하다. 대상체는 마지막 안전성 추적관찰 방문에서 평가 완료 후 증강 요법을 재개할 수 있다. 다른 선별 실험실 평가를 실시하는 동시에 항원 및 기능적 AAT 수준에 대한 혈액 샘플을 채취한다. 대상체가 42일 이상 전에 마지막으로 증강 요법을 투여 받은 경우, 이 샘플은 적격성을 위한 항원 AAT 수준을 측정하는 데 사용될 수 있다. 증강 요법의 마지막 투여 후 42일 이내에 샘플이 채취된 경우, 증강 요법의 마지막 투여 후 42일 이상 경과한 후의 다른 샘플을 채취하여 중앙 실험실로 보내 적격성을 확인해야 한다.
도 1 및 도 2에 도시된 바와 같이, 본 연구는 선별 기간, 치료 기간, 휴약 방문, 및 추적관찰 방문을 포함한다. 전술한 바와 같이, 선별 기간을 제외하고, 각각의 대상체는, 치료 기간 28일, 및 안전성 추적관찰 기간 28일인 약 56일 동안의 임상시험에 참여하게 된다. 무작위 배정된 대상체의 10%가 28일차에 결측 값을 갖는다고 가정하면, 샘플 크기는 화합물 I 500 mg q12h 군에 대해 28일차의 절대 혈장 기능적 AAT 수준을 추정하기에 적절한 정밀도를 제공한다. 또한, 개채 수 16의 샘플 크기는 주어진 투여군에 대해 28일차의 혈장 기능적 AAT 수준을 추정하기에 적절한 정밀도를 제공한다.
증강 요법을 받은 적이 없는 대상체의 경우, 선별 기간(-35일 내지 -1일)은 화합물 I의 최초 투여 전 35일 이내에 발생할 것이다.
임의의 시점에 증강 요법을 받은 대상체의 경우, 선별 기간(-70일 내지 -1일)은 화합물 I의 최초 투여 전 최대 70일까지 발생할 것이다. 증강 요법의 마지막 투여는 1일차로부터 적어도 42일 이전에 이루어져야 한다. 적격성을 확보하기 위해, 증강 요법의 마지막 투여 후 적어도 42일에 항원 AAT 수준이 측정되어야 한다(또한, 적격성을 확인하기 위해 결과가 검토되어야 한다). 이후, 대상체는 안전성 추적관찰 방문이 수행될 때까지 증강 요법을 중단하게 된다. 대상체는 시험 약물의 최초 투여의 최소 42일 전에 증강 요법을 중단해야 한다. 대상체는 마지막 안전성 추적관찰 방문에서 평가 완료 후 증강 요법을 재개할 수 있다.
전술한 바와 같이, 연구 모집단은 확인된 PiZZ 유전자형을 가진 AATD 및 COPD 진단을 받은 남성 및 여성 대상체로 구성된다. 파트 A에서, 화합물 I의 총 3회 투여량을 평가한다: 500 mg q12h, 300 mg q12h, 및 100 mg q12h. 화합물 I은 공복 조건 하에서 1일 2회, 약 12시간 간격(± 2시간)으로 경구 투여되며, 여기에서 대상체는 모든 시험일에 연구 약물의 아침 및 저녁 투여 전 적어도 2시간 및 투여 후 2시간 동안 모든 음식 및 음료(물 제외)를 자제한다.
효능을 평가하기 위한 일차 평가변수는 28일차에서의 혈장 기능적 AAT 수준의 베이스라인 대비 변화이다. 일차 비교는 일차 평가변수에 대한 90% 검정력을 달성하는 화합물 I의 투여량과 위약 간의 양자 비교로 이루어진다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "베이스라인 값"은 연구 약물의 최초 투여 전에 수집된 가장 최근의 (예정된 또는 예정되지 않은) 비결측 측정이다. ECG의 경우, 베이스라인 값은 화합물 I의 최초 투여 전의 비결측 전치료 측정치(3회 반복)의 평균으로서 정의된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "베이스라인 대비 변화(절대 변화)"는 Post-베이스라인 값 - 베이스라인 값으로서 계산된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "베이스라인 대비 상대 변화"를 계산하여 100% Х (post-베이스라인 값 - 베이스라인 값)/베이스라인 값으로서의 백분율로 표현한다. 일차 분석은 7, 14, 28일차에서의 베이스라인 대비 변화를 종속 변수로 하는 반복 측정에 대한 혼합 효과 모델(MMRM)에 기반한다.
화합물 I의 작용 메커니즘에 기초하여 PiZZ 유전자형을 가진 대상체에서 화합물 I이 AAT 기능 및 항원 수준에 미치는 효과를 평가하기 위해 혈장 샘플을 채취한다. 수행될 모든 안전성 및 PK 평가는 약물 개발에서의 임상 연구를 위한 표준 측정이다.
화합물 I의 전반적인 안전성 및 내약성 평가는 다음을 포함하는 평가변수의 측면에서 평가된다:
· 치료 후 이상 반응(TEAE) 발생률
· 임상 실험실 값(즉, 혈액학, 혈청 화학, 응고 및 소변검사)
· 표준 12-리드 ECG
· 활력 징후
· 맥박 산소 측정
기타 구현예
전술한 논의는 본 개시의 단지 예시적인 구현예를 개시하고 기술한다. 당업자는 다음의 청구범위에서 정의된 바와 같은 본 개시의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고도 다양한 변화, 변형, 및 변경이 그 안에서 이루어질 수 있다는 것을 이러한 논의로부터 및 첨부된 도면 및 청구범위로부터 용이하게 인식할 것이다.

Claims (21)

  1. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 화합물 I:
    Figure pct00011

    화합물 I,
    이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 매일 250 mg 내지 2500 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 환자는 PiZZ 유전자형을 갖는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 매일 200 mg, 250 mg, 500 mg, 600 mg, 750 mg, 1000 mg, 1250 mg, 1500 mg, 1750 mg, 2000 mg, 또는 2500 mg의 양으로 투여되는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 매일 200 mg, 600 mg, 또는 1000 mg의 양으로 투여되는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 매일 1회 또는 매일 다회 투여되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 8시간마다(q8h), 또는 12시간마다(q12h) 투여되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 100 mg, 250 mg, 300 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, 1250 mg, 또는 1500 mg의 화합물 I, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 12시간마다(q12h) 투여되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 100 mg, 300 mg, 또는 500 mg의 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 12시간마다(q12h) 투여되는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 화합물 I 또는 이의 중수소화 유도체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 화합물 I의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적 조성물 내에 포함되는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 약학적 조성물은 정제인, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 정제는 경구 투여에 적합한, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 경구 투여를 위한 정제는 100 mg 또는 250 mg의 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 경구 투여를 위한 정제는 100 mg의 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 방법.
  17. 제15항에 있어서, 경구 투여를 위한 정제는 250 mg의 화합물 I, 이의 중수소화 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 방법.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 정제는 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 및/또는 스테아릴 푸마르산 나트륨을 추가로 포함하는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 정제는 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 이산화티타늄, 및 탈크를 포함하는 코팅을 포함하는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 공복 상태인, 방법.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 섭식 상태인, 방법.
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US11884672B2 (en) * 2019-05-14 2024-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of alpha-1 antitrypsin
AU2021318940A1 (en) * 2020-07-27 2023-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for preparing modulators of alpha-1 antitrypsin
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20200044138A (ko) * 2011-06-24 2020-04-28 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도, 어 바디 코포레이트 알파-1 안티트립신 융합 분자용 조성물, 방법 및 용도
RS63622B1 (sr) * 2016-05-31 2022-10-31 Spexis Ag Peptidomimetik beta-ukosnice sa aktivnošću inhibitora elastaze i njegovi dozni oblici aerosola
US11884672B2 (en) * 2019-05-14 2024-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of alpha-1 antitrypsin

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