TW202139997A

TW202139997A - α－１抗胰蛋白酶缺乏之治療方法

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Publication number: TW202139997A
Application number: TW110103495A
Authority: TW
Inventors: 卡曼波席克; 布蘭達西林錫恩; 布萊恩Ｊ海爾; 愛德華殷格尼托; 桑傑夫庫瑪; 高薩姆馬里高達; 普恩圖拉帕諾成; 馬克克里斯多夫彼得森; 大衛李; 大衛肯特史提爾斯; 博勝田; 維彥張
Original assignee: 美商維泰克斯製藥公司
Priority date: 2020-01-30
Filing date: 2021-01-29
Publication date: 2021-11-01
Also published as: AU2021213776A1; MX2022009197A; BR112022014861A2; KR20220133227A; CA3168807A1; CN115361946A; EP4096654A1; JP2023513018A; WO2021155087A1; IL294959A; US20210260036A1

Abstract

本申請案描述治療α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)之方法，該等方法包含投與化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽。

Description

α-1抗胰蛋白酶缺乏之治療方法

本文揭示治療α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)之方法，其包含投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。

AATD係特徵在於α-1抗胰蛋白酶(AAT)之低循環水準之遺傳病症。AAT主要在肝臟中產生且分泌至血液中，不過包括肺上皮細胞、單核細胞、巨噬細胞及嗜中性粒細胞在內之其他細胞類型局部地產生少量該蛋白質(Bergin等人,Sci Transl Med . 2014; 6(217):217ra1；Geraghty等人,Am J Respir Crit Care Med. 2014; 190(11):1229-42)。AAT抑制由多形核嗜中性粒細胞分泌之數種絲胺酸蛋白酶(PMN；最顯著的是嗜中性粒細胞彈性蛋白酶、細胞自溶酶G及蛋白酶-3)，且因此保護諸如肺之器官免受此等蛋白酶損壞，尤其在感染及加重發炎時期期間。

與AATD相關之最常見突變涉及在編碼AAT蛋白之SERPINA1 基因中用離胺酸取代麩胺酸(E342K)。此突變(稱作Z突變)導致經轉譯蛋白之錯誤摺疊，該經轉譯蛋白在肝細胞內聚合且不分泌至血流中。因此，針對Z突變具純合性之個體(PiZZ )中的循環AAT水準顯著降低；僅大約15%突變型Z AAT蛋白正確摺疊且由肝細胞分泌至循環中。

聚合Z-AAT蛋白在肝細胞內之積聚引起細胞毒性，該細胞毒性可導致新生兒肝病或成年期進行性肝病，其可導致硬化或肝癌。循環活性AAT之水準降低導致蛋白酶與抗蛋白酶活性之間失衡，其在肺中之影響最大。因此，肺組織隨時間推移而受損，從而導致肺氣腫，其係患有慢性阻塞性肺病(COPD)之個體之肺中所發生的一種病理，該病理促成COPD之特徵性不良可逆性氣流阻塞。PiZZ 個體中之肺氣腫典型地在中年顯現，且通常導致肺功能之進行性衰退、生活品質下降及壽命縮短(平均67歲)。Piitulainen及Tanash，COPD 2015; 12(1):36-41。PiZZ 個體佔患有臨床上相關之AATD相關性肺病之彼等個體中之大多數(約95%)。聚合Z-AAT蛋白在肝細胞內之積聚引起細胞毒性，該細胞毒性可導致新生兒肝病或成年期進行性肝病，其可導致硬化或肝癌。

一種較輕之AATD形式與α-1抗胰蛋白酶中稱作SZ突變之突變相關，該突變導致臨床上顯著之肺病，但不會導致肝病。Fregonese及Stolk,Orphanet J Rare Dis . 2008; 33:16。與ZZ突變一樣，具有SZ突變之個體中的循環AAT之缺乏導致無阻撓性絲胺酸蛋白酶活性，從而使肺組織隨時間推移而降解，且可導致肺氣腫，尤其在吸菸者中。

對於具有或顯示出發展顯著肺病或肝病之徵象之AAT缺乏個體，現行照護標準係增補療法(AAT替代療法)。AAT增補療法涉及投與匯集之經純化人類血漿蛋白濃縮物，以增補患有嚴重AATD之個體中的降低之AAT循環水準。在隨機化安慰劑對照臨床研究中，已顯示血漿蛋白之輸注減緩CT掃描上之肺氣腫進展速率。然而，AAT增補療法不阻止肺病進展且亦不恢復正常(PiMM)個體回應於各種損害而發生之AAT急性期反應。在正常AAT急性期反應期間，血漿AAT水準回應於損害(諸如肺惡化)而增加約2倍，從而在更大程度上保護肺免受PMN源性絲胺酸蛋白酶之肺負荷增加影響，該PMN源性絲胺酸蛋白酶與在肺惡化期間發生的嗜中性粒細胞性肺發炎加重相關。同樣，儘管AAT替代療法在減緩患有嚴重AATD之個體之肺氣腫進展方面顯示有希望，但所投與之藥物中僅有2%到達肺。另外，替代AAT療法需要每週進行就診，此對於患者而言難以負擔。因此，持續需要新的且更有效的針對AATD之治療。

揭示於2020年5月14日申請之PCT/US2020/032832中的4-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸(化合物I)正在開發中，作為用於AATD之治療。化合物I在多種細胞株模型中促進Z-AAT之正確摺疊，從而防止細胞內Z-AAT蛋白聚合且增加功能活性AAT之分泌。化合物I亦促進經工程改造以表現人類Z-AAT之轉殖基因小鼠中功能活性AAT之正確摺疊及分泌。因此，化合物I具有解決Z突變之功能喪失及功能獲得態樣兩者的潛力。藉由恢復循環AAT活性之生理水準，化合物I可降低肺病之風險。藉由防止肝臟中之Z聚合物形成，化合物I可降低發展進行性肝病(纖維化及硬化)之風險。

在一些實施例中，本發明係關於能夠調節α-1抗胰蛋白酶活性之化合物4-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸(化合物I)及其醫藥學上可接受之鹽。化合物I可經描繪為具有以下結構：

化合物I

在一些實施例中，本發明係關於包含化合物I及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，該等組合物可進一步包括至少一種額外活性醫藥成分及/或至少一種載劑。在一些實施例中，本發明提供治療AATD之方法，該等方法包含向有需要之個體投與化合物I及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽，視情況作為包含至少一種額外組分之醫藥組合物的一部分。在一些實施例中，本發明提供製備化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽之製程。

本申請案主張2020年1月30日申請之美國臨時申請案第62/967,878號及2020年5月26日申請之美國臨時申請案第63/029,971號之優先權權益，該等美國臨時申請案中的每一者之內容均係以引用之方式整體併入本文中。定義

如本發明通篇所用之「化合物I」係指4-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸，其可經描繪為具有以下結構：

化合物I

化合物I可呈醫藥學上可接受之鹽之形式。

如本文所用，「AAT」意謂α-1抗胰蛋白酶。如本文所用，「AATD」意謂α-1抗胰蛋白酶缺乏。

如本文所用，「突變」可指SERPINA1 基因(編碼AAT之基因)中之突變，或該基因序列中之改變對AAT蛋白的影響。「SERPINA1 基因突變」係指SERPINA1 基因中之突變，且「AAT蛋白突變」係指導致AAT蛋白之胺基酸序列改變之突變。遺傳缺陷或突變或基因中之核苷酸變化一般導致自彼基因轉譯之AAT蛋白中的突變。

如本文所用，針對特定基因突變具「純合性」之患者在各等位基因上具有相同突變。

如本文所用，針對特定基因突變具「雜合性」之患者在一個等位基因上具有該特定突變，且在另一等位基因上具有不同突變。

如本文所用，具有PiZZ 基因型之患者係針對A1AT蛋白中之Z突變具純合性之患者。

如本文所用，術語「活性醫藥成分」或「治療劑」(「API」)係指生物活性化合物。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之鹽形式，其中該鹽係無毒的。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自合適的無機及有機酸及鹼之彼等。醫藥學上可接受之鹽係此項技術中熟知的。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences , 1977,66 , 1-19中詳細地描述醫藥學上可接受之鹽。

如本文所用，「ULN」意謂「正常值上限」。

合適的醫藥學上可接受之鹽係例如揭示於S. M. Berge等人J. Pharmaceutical Sciences , 1977,66 , 1-19中之彼等。例如，彼文章之表1提供以下醫藥學上可接受之鹽：表 1 ：

乙酸鹽	碘化物	芐星青黴素(Benzathine)
苯磺酸鹽	羥乙磺酸鹽(Isethionate)	氯普魯卡因(Chloroprocaine)
苯甲酸鹽	乳酸鹽	膽鹼
碳酸氫鹽	乳糖酸鹽	二乙醇胺
酒石酸氫鹽	蘋果酸鹽	乙二胺
溴化物	順丁烯二酸鹽	甲葡胺
依地酸鈣	扁桃酸鹽	普魯卡因
樟腦磺酸鹽	甲磺酸鹽	鋁
碳酸鹽	甲基溴	鈣
氯化物	甲基硝酸鹽	鋰
檸檬酸鹽	甲基硫酸鹽	鎂
二鹽酸鹽	黏液酸鹽	鉀
依地酸鹽	萘磺酸鹽	鈉
乙二磺酸鹽	硝酸鹽	鋅
依託酸鹽(Estolate)	雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽(Embonate))
乙磺酸鹽	泛酸鹽
富馬酸鹽	磷酸鹽/二磷酸鹽
葡庚糖酸鹽	聚半乳醣醛酸鹽
葡糖酸鹽	水楊酸鹽
麩胺酸鹽	硬脂酸鹽
乙醇醯基阿散酸鹽	次乙酸鹽
己基間苯二酚鹽	琥珀酸鹽
海巴明(Hydrabamine)	硫酸鹽
氫溴酸鹽	鞣酸鹽
鹽酸鹽	酒石酸鹽
羥萘甲酸鹽	茶氯酸鹽
	三乙基碘

醫藥學上可接受之酸加成鹽的非限制性實例包括：與無機酸形成之鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸或過氯酸；與有機酸形成之鹽，該等有機酸諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸；及藉由使用此項技術中使用之其他方法，諸如離子交換形成之鹽。醫藥學上可接受之鹽的非限制性實例包括己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及戊酸鹽。衍生自適當鹼的醫藥學上可接受之鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N⁺ (C_1-4 烷基)₄ 鹽。本發明亦設想本文所揭示之化合物的任何鹼性含氮基團之四級銨化。鹼金屬及鹼土金屬鹽之合適非限制性實例包括鈉、鋰、鉀、鈣及鎂。醫藥學上可接受之鹽的其他非限制性實例包括銨、四級銨，以及使用相對離子，諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根形成的胺陽離子。醫藥學上可接受之鹽的其他合適非限制性實例包括苯磺酸鹽及葡糖胺鹽。

術語「患者」與「個體」可互換使用且係指包括人類在內之動物。

如本文所用，術語「治療(treatment/treating)」及其類似術語一般意謂改良個體之AATD或其症狀及/或減輕AATD或其症狀之嚴重程度。

如本文所用，術語「與……組合」在提及兩種或兩種以上化合物、劑或額外活性醫藥成分時，意謂在彼此之前、彼此並行地或在彼此之後向患者投與該兩種或兩種以上化合物、劑或活性醫藥成分。

術語「約」及「大約」在結合組合物或劑型之成分之劑量、量或重量百分比使用時，包括規定劑量、量或重量百分比之值，或熟習此項技術者所認可之提供的藥理學效應等效於自該規定劑量、量或重量百分比獲得的藥理學效應之劑量、量或重量百分比之範圍。術語「約」及「大約」可指如由熟習此項技術者確定的針對特定值之可接受誤差，其部分地取決於如何量測或確定該等值。在一些實施例中，術語「約」及「大約」意謂在既定值或範圍之(亦即，±) 20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%或0.5%內。

熟習此項技術者應認識到，當揭示「化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽」的量時，該化合物之醫藥學上可接受之鹽形式的量係與該化合物之游離鹼之濃度等效的量。應注意，本文中所揭示之該等化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量係基於其游離鹼形式。舉例而言，「100 mg選自化合物I及其醫藥學上可接受之鹽之至少一種化合物」包括100 mg化合物I及濃度與100 mg化合物I等效的化合物I之醫藥學上可接受之鹽。

如本文所用，化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽的「每日」投與量係指在一天內投與之總量，但不限制每天之投與頻率。投與至患者之每日量可在一天內一次或多次投與，諸如每日兩次或每日三次(其中鑒於「每日」量係指一天內投與之總量，故多次投與各自包含投與少於「每日」量的一定量之化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽)。化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽之每次投與可由以單一組合物形式(例如單一劑量，諸如單一錠劑或單一膠囊)或以多種組合物形式(例如多個劑量，諸如多個(亦即，兩個或兩個以上)錠劑及/或膠囊)投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽組成。

在一些實施例中，本發明提供用化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽治療AATD之方法。在一些實施例中，每日投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每日一次或每日多次(諸如每日兩次或每日三次)投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每日一次投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每日兩次投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每日三次投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽係呈單一組合物投與。在一些實施例中，化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽係呈多種組合物(例如，每單次投與呈多個錠劑及/或多個丸劑)投與。因此，在一些實施例中，化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽每日一次呈單一組合物投與。在一些實施例中，化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽每日一次呈多種組合物投與，該多種組合物係同時投與。

在一些實施例中，化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽係以100 mg至4000 mg之每日量投與。在一些實施例中，化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽係以500 mg至2500 mg之每日量投與。在一些實施例中，化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽係以100 mg、200 mg、400 mg、500 mg、600 mg、800 mg、1000 mg、1200 mg、1500 mg、1600 mg、1800 mg、2000 mg、2400 mg、2500 mg、2800 mg、3000 mg、3200 mg、3500 mg、3600 mg或4000 mg之每日量投與。在一些實施例中，化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽係以100 mg、200 mg、400 mg、500 mg、600 mg、800 mg、1000 mg、1200 mg、1500 mg、1600 mg、1800 mg、2000 mg、2400 mg、2500 mg、2800 mg、3000 mg、3200 mg、3500 mg、3600 mg或4000 mg之每日量每日一次經投與。在一些實施例中，化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽係以100 mg、200 mg、400 mg、500 mg、600 mg、800 mg、1000 mg、1200 mg、1500 mg、1600 mg、1800 mg、2000 mg、2400 mg、2500 mg、2800 mg、3000 mg、3200 mg、3500 mg、3600 mg或4000 mg之每日量每日兩次經投與，亦即，化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽係以100 mg、200 mg、400 mg、500 mg、600 mg、800 mg、1000 mg、1200 mg、1500 mg、1600 mg、1800 mg、2000 mg、2400 mg、2500 mg、2800 mg、3000 mg、3200 mg、3500 mg、3600 mg或4000 mg之每日量(亦即，每天之總量)在單日內分成兩份(其可相等或不相等)經投與。對以「每日兩次」之量投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽的提及係指在一天中兩次投與一定量之化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽，其中該兩次投與各自包含投與少於每日量的一定量之化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽，但其中在一天中所投與之此等量之總和等於每日量。

在一些實施例中，化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽係以100 mg、200 mg、400 mg、500 mg、600 mg、800 mg、1000 mg、1200 mg、1500 mg、1600 mg、1800 mg或2000 mg之每日量每日兩次經投與。

在一些實施例中，每隔8小時(「q8h」)、每隔12小時(「q12h」)或每隔24小時(「q24h」)投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每隔8小時(q8h)投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每隔12小時(q12h)投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每隔24小時(q24h)投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽每隔12小時(q12h)以50 mg、100 mg、200 mg、250 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、750 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1200 mg、1250 mg、1400 mg、1500 mg、1600 mg、1750 mg、1800 mg或2000 mg之量投與。在一些實施例中，化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽每隔12小時(q12h)以100 mg、300 mg或500 mg之量投與。

在一些實施例中，化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽每隔24小時(q24h)以50 mg、200 mg、250 mg、400 mg、500 mg、600 mg、750 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1200 mg、1250 mg、1400 mg、1500 mg、1600 mg、1750 mg、1800 mg或2000 mg之量投與。在一些實施例中，化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽每隔24小時(q24h)以200 mg、600 mg或1000 mg之量投與。

在一些實施例中，化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽每隔12小時(q12h)以100 mg之量投與。在一些實施例中，化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽每隔12小時(q12h)以300 mg之量投與。在一些實施例中，化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽每隔12小時(q12h)以500 mg之量投與。

在一些實施例中，本發明提供包含化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，該等組合物可進一步包括至少一種額外活性醫藥成分及/或至少一種載劑。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含選自化合物I及其醫藥學上可接受之鹽之至少一種化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。

化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽可呈單一醫藥組合物或獨立醫藥組合物投與。該等醫藥組合物可每日一次(亦即，每隔24小時(q24h))或每日多次(諸如每日兩次)經投與。每日多次投與可在任何時間經投與，諸如每隔8小時(q8h) (亦即，每天三次)或每隔12小時(q12h) (亦即，每天兩次)。

在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含50 mg至2500 mg化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含50 mg至2500 mg化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含50 mg、100 mg、125 mg、250 mg、500 mg、750 mg、1000 mg、1250 mg、1500 mg、1750 mg、2000 mg或2500 mg化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽以及視情況選用的至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含100 mg或250 mg化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含100 mg化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含250 mg化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑。

在一些實施例中，投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物的患者處於禁食狀態。如本文所用，處於「禁食狀態」之患者在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之前及之後至少兩小時已戒斷所有食物及飲料(水除外)持續至少兩小時(諸如持續至少四小時)。

在一些實施例中，化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽係與食物一起服用。在一些實施例中，化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽係與含脂肪食物一起服用。

在一些實施例中，投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物的患者處於進食狀態。如本文所用，處於「進食狀態」之患者在開始膳食之前已戒斷所有食物及飲料(水除外)持續至少八小時(諸如持續至少十小時)，且在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物30分鐘內開始食用膳食且整個膳食耗時30分鐘或更短。在一些實施例中，在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之後至少兩小時(諸如四小時)內不允許額外食物。在一些實施例中，可在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之後開始不受限制地飲水。在一些實施例中，可在投與之後至少一小時開始不受限制地飲水。在一些實施例中，膳食為高脂肪膳食，諸如含有總計約800-1000卡且含有來自脂肪之約500-600卡及/或55-65公克脂肪之膳食。在一些實施例中，膳食含有總計約800-1000卡。在一些實施例中，膳食含有來自脂肪之約500-600卡及/或55-65公克脂肪。在一些實施例中，膳食並非高脂肪膳食。在一些實施例中，膳食為低脂肪膳食，諸如含有總計約400-500卡且含有來自脂肪之約100-125卡及/或11-14公克脂肪之膳食或含有總計約500-600卡且含有來自脂肪之約100-125卡及/或11-14公克脂肪之膳食。在一些實施例中，膳食含有總計約400-800卡。在一些實施例中，膳食含有總計約400-500卡。在一些實施例中，膳食含有總計約500-600卡。在一些實施例中，膳食含有來自脂肪之約100-125卡及/或11-14公克脂肪。在一些實施例中，膳食為中等脂肪膳食，諸如含有總計約600卡且含有約30-35%脂肪及/或約20 g脂肪之膳食或含有總計約500-600卡且含有約30-35%脂肪及/或約20 g脂肪之膳食。在一些實施例中，膳食含有約30-35%脂肪及/或約20 g脂肪。

在一些實施例中，投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物的患者在開始膳食之前已戒斷所有食物及飲料(水除外)持續至少八小時(諸如持續至少十小時)，且在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之後至少30分鐘(諸如30分鐘、60分鐘或90分鐘)開始食用膳食且整個膳食耗時30分鐘或更短。在一些實施例中，投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物的患者在開始膳食之前已戒斷所有食物及飲料(水除外)持續至少八小時(諸如持續至少十小時)，且在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之後至少60分鐘(諸如60分鐘或90分鐘)開始食用膳食且整個膳食耗時30分鐘或更短。在一些實施例中，投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物的患者在開始膳食之前已戒斷所有食物及飲料(水除外)持續至少八小時(諸如持續至少十小時)，且在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之後至少90分鐘(諸如90分鐘)開始食用膳食且整個膳食耗時30分鐘或更短。在一些實施例中，在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之後至少兩小時(諸如四小時)內不允許額外食物。在一些實施例中，可在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之後開始不受限制地飲水。在一些實施例中，可在投與之後至少一小時開始不受限制地飲水。在一些實施例中，膳食為高脂肪膳食，諸如含有總計約800-1000卡且含有來自脂肪之約500-600卡及/或55-65公克脂肪之膳食。在一些實施例中，膳食含有總計約800-1000卡。在一些實施例中，膳食含有來自脂肪之約500-600卡及/或55-65公克脂肪。在一些實施例中，膳食並非高脂肪膳食。在一些實施例中，膳食為低脂肪膳食，諸如含有總計約400-500卡且含有來自脂肪之約100-125卡及/或11-14公克脂肪之膳食或含有總計約500-600卡且含有來自脂肪之約100-125卡及/或11-14公克脂肪之膳食。在一些實施例中，膳食含有總計約400-800卡。在一些實施例中，膳食含有總計約400-500卡。在一些實施例中，膳食含有總計約500-600卡。在一些實施例中，膳食含有來自脂肪之約100-125卡及/或11-14公克脂肪。在一些實施例中，膳食為中等脂肪膳食，諸如含有總計約600卡且含有約30-35%脂肪及/或約20 g脂肪之膳食或含有總計約500-600卡且含有約30-35%脂肪及/或約20 g脂肪之膳食。在一些實施例中，膳食含有約30-35%脂肪及/或約20 g脂肪。

在一些實施例中，投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物的患者在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之後至少30分鐘(諸如30分鐘、60分鐘或90分鐘)開始食用膳食且整個膳食耗時30分鐘或更短。在一些實施例中，投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物的患者在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之後至少60分鐘(諸如60分鐘或90分鐘)開始食用膳食且整個膳食耗時30分鐘或更短。在一些實施例中，投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物的患者在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之後至少90分鐘(諸如90分鐘)開始食用膳食且整個膳食耗時30分鐘或更短。在一些實施例中，在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之後至少兩小時(諸如四小時)內不允許額外食物。在一些實施例中，可在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之後開始不受限制地飲水。在一些實施例中，可在投與之後至少一小時開始不受限制地飲水。在一些實施例中，膳食為高脂肪膳食，諸如含有總計約800-1000卡且含有來自脂肪之約500-600卡及/或55-65公克脂肪之膳食。在一些實施例中，膳食含有總計約800-1000卡。在一些實施例中，膳食含有來自脂肪之約500-600卡及/或55-65公克脂肪。在一些實施例中，膳食並非高脂肪膳食。在一些實施例中，膳食為低脂肪膳食，諸如含有總計約400-500卡且含有來自脂肪之約100-125卡及/或11-14公克脂肪之膳食或含有總計約500-600卡且含有來自脂肪之約100-125卡及/或11-14公克脂肪之膳食。在一些實施例中，膳食含有總計約400-800卡。在一些實施例中，膳食含有總計約400-500卡。在一些實施例中，膳食含有總計約500-600卡。在一些實施例中，膳食含有來自脂肪之約100-125卡及/或11-14公克脂肪。在一些實施例中，膳食為中等脂肪膳食，諸如含有總計約600卡且含有約30-35%脂肪及/或約20 g脂肪之膳食或含有總計約500-600卡且含有約30-35%脂肪及/或約20 g脂肪之膳食。在一些實施例中，膳食含有約30-35%脂肪及/或約20 g脂肪。

在一些實施例中，投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物的患者在開始膳食之前已戒斷所有食物及飲料(水除外)持續至少八小時(諸如持續至少十小時)，且在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之前至少30分鐘(諸如30分鐘、60分鐘或90分鐘)完成膳食的食用。在一些實施例中，投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物的患者在開始膳食之前已戒斷所有食物及飲料(水除外)持續至少八小時(諸如持續至少十小時)，且在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之前至少60分鐘(諸如60分鐘或90分鐘)完成膳食的食用。在一些實施例中，投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物的患者在開始膳食之前已戒斷所有食物及飲料(水除外)持續至少八小時(諸如持續至少十小時)，且在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之前至少90分鐘(諸如90分鐘)完成膳食的食用。在一些實施例中，在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之後至少兩小時(諸如四小時)內不允許額外食物。在一些實施例中，可在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之後開始不受限制地飲水。在一些實施例中，可在投與之後至少一小時開始不受限制地飲水。在一些實施例中，膳食為高脂肪膳食，諸如含有總計約800-1000卡且含有來自脂肪之約500-600卡及/或55-65公克脂肪之膳食。在一些實施例中，膳食含有總計約800-1000卡。在一些實施例中，膳食含有來自脂肪之約500-600卡及/或55-65公克脂肪。在一些實施例中，膳食並非高脂肪膳食。在一些實施例中，膳食為低脂肪膳食，諸如含有總計約400-500卡且含有來自脂肪之約100-125卡及/或11-14公克脂肪之膳食或含有總計約500-600卡且含有來自脂肪之約100-125卡及/或11-14公克脂肪之膳食。在一些實施例中，膳食含有總計約400-800卡。在一些實施例中，膳食含有總計約400-500卡。在一些實施例中，膳食含有總計約500-600卡。在一些實施例中，膳食含有來自脂肪之約100-125卡及/或11-14公克脂肪。在一些實施例中，膳食為中等脂肪膳食，諸如含有總計約600卡且含有約30-35%脂肪及/或約20 g脂肪之膳食或含有總計約500-600卡且含有約30-35%脂肪及/或約20 g脂肪之膳食。在一些實施例中，膳食含有約30-35%脂肪及/或約20 g脂肪。

在一些實施例中，投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物的患者在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之前至少30分鐘(諸如30分鐘、60分鐘或90分鐘)食用膳食。在一些實施例中，投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物的患者在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之前至少60分鐘(諸如60分鐘或90分鐘)食用膳食。在一些實施例中，投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物的患者在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之前至少90分鐘(諸如90分鐘)食用膳食。在一些實施例中，在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之後至少兩小時(諸如四小時)內不允許額外食物。在一些實施例中，可在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之後開始不受限制地飲水。在一些實施例中，可在投與之後至少一小時開始不受限制地飲水。在一些實施例中，膳食為高脂肪膳食，諸如含有總計約800-1000卡且含有來自脂肪之約500-600卡及/或55-65公克脂肪之膳食。在一些實施例中，膳食含有總計約800-1000卡。在一些實施例中，膳食含有來自脂肪之約500-600卡及/或55-65公克脂肪。在一些實施例中，膳食並非高脂肪膳食。在一些實施例中，膳食為低脂肪膳食，諸如含有總計約400-500卡且含有來自脂肪之約100-125卡及/或11-14公克脂肪之膳食或含有總計約500-600卡且含有來自脂肪之約100-125卡及/或11-14公克脂肪之膳食。在一些實施例中，膳食含有總計約400-800卡。在一些實施例中，膳食含有總計約400-500卡。在一些實施例中，膳食含有總計約500-600卡。在一些實施例中，膳食含有來自脂肪之約100-125卡及/或11-14公克脂肪。在一些實施例中，膳食為中等脂肪膳食，諸如含有總計約600卡且含有約30-35%脂肪及/或約20 g脂肪之膳食或含有總計約500-600卡且含有約30-35%脂肪及/或約20 g脂肪之膳食。在一些實施例中，膳食含有約30-35%脂肪及/或約20 g脂肪。

醫藥組合物可進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，該至少一種醫藥學上可接受之載劑係選自醫藥學上可接受之媒劑及醫藥學上可接受之佐劑。在一些實施例中，該至少一種醫藥學上可接受之係選自醫藥學上可接受之填充劑、崩解劑、界面活性劑、黏合劑及潤滑劑。

如上所述，本文所揭示之醫藥組合物可視情況進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。該至少一種醫藥學上可接受之載劑可選自佐劑及媒劑。如本文所用，該至少一種醫藥學上可接受之載劑包括適合所希望之特定劑型的任何及所有溶劑、稀釋劑、其他液體媒劑、分散助劑、懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑、乳化劑、防腐劑、固體黏合劑及潤滑劑。Remington:The Science and Practice of Pharmacy , 第21版, 2005, D.B. Troy編輯, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia，及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology , J. Swarbrick及J. C. Boylan編輯, 1988-1999, Marcel Dekker, New York 揭示用於調配醫藥組合物之各種載劑及其已知的製備技術。除非任何習知載劑與本發明化合物不相容，諸如產生任何不希望之生物作用或在其他方面以有害方式與醫藥組合物之任何其他組分相互作用，否則預期其使用係在本發明之範圍內。合適的醫藥學上可接受之載劑之非限制性實例包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸及山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽及電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉及鋅鹽)、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖(諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖)、澱粉(諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉)、纖維素及其衍生物(諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素)、粉狀黃蓍膠、麥芽、明膠、滑石、賦形劑(諸如可可脂及栓劑蠟)、油(諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、二醇(諸如丙二醇及聚乙二醇)、酯(諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯)、瓊脂、緩沖劑(諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁)、褐藻酸、無熱原質水、等滲鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)、乙醇、磷酸鹽緩衝溶液、無毒相容性潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)、著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、防腐劑及抗氧化劑。

本文所述之醫藥組合物可用於治療AATD。

此項技術中已知之任何合適醫藥組合物均可用於化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明療法中所用之醫藥組合物為錠劑。在一些實施例中，該等錠劑適於經口投與。此等組合物及組合可用於治療AATD。

在一些實施例中，本發明之醫藥組合物(包括但不限於錠劑)包含化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽及纖維素。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物(包括但不限於錠劑)包含化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽及交聯羧甲基纖維素鈉。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物(包括但不限於錠劑)包含化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽及硬脂醯富馬酸鈉。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物(包括但不限於錠劑)包含化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽及乳糖單水合物。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物(包括但不限於錠劑)包含化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽及乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物(包括但不限於錠劑)包含化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽、纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物(包括但不限於錠劑)包含化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及乳糖單水合物。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物(包括但不限於錠劑)包含化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯及乳糖單水合物。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物(包括但不限於錠劑)包含化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、乳糖單水合物、乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯及硬脂醯富馬酸鈉。

在一些實施例中，包含化合物I之錠劑進一步包含包衣。在一些實施例中，包含化合物I之錠劑進一步包含包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、二氧化鈦及滑石之包衣，其在本文中稱作「非功能性膜包衣」。包含250 mg化合物I且進一步包含非功能性膜包衣之錠劑之例示性實施例顯示於表2中。該非功能性膜包衣可使用傳統錠劑膜包衣過程塗覆於包含化合物I之錠劑。表 2. 包含 250 mg 化合物 I 及非功能性膜包衣之例示性錠劑 。

組分	組分功能	含量(% w/w)	每粒錠劑之量(mg)
化合物I	活性劑	38.83	250.0
乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯	載劑	9.71	62.5
微晶纖維素	填充劑	25.49	164.06
乳糖單水合物	填充劑	15.78	101.56
交聯羧甲基纖維素鈉	崩解劑	4.37	28.31
硬脂醯富馬酸鈉	潤滑劑	2.91	18.75
非功能性膜包衣	膜包衣	2.91	18.75
總計	-	100	643.75

在一些實施例中，本文揭示治療患者之AATD、減輕其嚴重程度或根據症狀治療AATD之方法，其包含向患者(諸如人類)投與有效量的本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化類似物；或醫藥組合物，其中該患者患有AATD。在一些實施例中，該患者具有PiZZ 基因型。在一些實施例中，該患者具有SZ突變。

在一些實施例中，本發明亦有關使用化合物I之經同位素標記之化合物(在一些實施例中，其係稱作化合物I’ )或其醫藥學上可接受之鹽的治療方法，其中該等化合物及鹽之式及變數係各自且獨立地如上文或上文所述之任何其他實施例所述，其限制條件在於其中一或多個原子已經原子質量或質量數不同於通常天然存在的原子之原子質量或質量數之一或多個原子(經同位素標記)置換。市售且適於本發明之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如分別為² H、³ H、¹³ C、¹⁴ C、¹⁵ N、¹⁸ O、¹⁷ O、³¹ P、³² P、³⁵ S、¹⁸ F及³⁶ Cl。

經同位素標記之化合物及鹽可以多種有益方式使用。其可適於藥劑及/或多種類型之分析，諸如基質組織分佈分析。舉例而言，經氚(³ H)及/或碳-14(¹⁴ C)標記之化合物因製備相對簡單及可偵測性優良而特別適用於多種類型之分析，諸如基質組織分佈分析。舉例而言，經氘(² H)標記之化合物在治療上可用，相較於非² H標記之化合物具有潛在治療優勢。一般而言，如與非同位素標記之彼等化合物及鹽相比，經氘(² H)標記之化合物及鹽可因下文所述之動力學同位素效應而具有較高代謝穩定性。較高代謝穩定性直接地轉變成增加之活體內半衰期或較低劑量，這可能為所期望的。經同位素標記之化合物及鹽通常可藉由進行本文中之合成流程及相關描述中、實例部分中及製備部分中所揭示之程序，用可容易獲得的經同位素標記之反應物置換非同位素標記之反應物來製備。

在一些實施例中，經同位素標記之化合物及鹽係經氘(² H)標記之化合物及鹽。在一些特定實施例中，經同位素標記之化合物及鹽係經氘(² H)標記，其中其中一或多個氫原子已經氘置換。在化學結構中，氘表示為「D」。

經氘(² H)標記之化合物及鹽可藉助於初級動力學同位素效應來操縱化合物之氧化代謝。初級動力學同位素效應係由同位素核交換引起的化學反應速率之變化，該同位素核交換又由此同位素交換之後形成共價鍵所必需的基態能量之變化引起。較重同位素之交換通常會降低化學鍵之基態能量，並由此引起限速鍵斷裂之減少。若沿著多產物反應之坐標在鞍點區域中或附近發生鍵斷裂，則產物分佈比率可顯著改變。關於解釋：若氘在不可交換之位置處鍵結至碳原子，則k_M/ k_D = 2-7之速率差異係典型的。關於進一步論述，參見S. L. Harbeson及R. D. Tung，Deuterium In Drug Discovery and Development , Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417，以引用之方式整體併入本文中。

併入本發明之經同位素標記之化合物及鹽中的同位素(例如氘)之濃度可由同位素增濃因子定義。如本文所用，術語「同位素增濃因子」意謂在規定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。在一些實施例中，若本發明化合物中之取代基係表示為氘，則該化合物中每一指定氘原子之同位素增濃因子為至少3500 (在每一指定氘原子處併入52.5%氘)、至少4000 (併入60%氘)、至少4500 (併入67.5%氘)、至少5000 (併入75%氘)、至少5500 (併入82.5%氘)、至少6000 (併入90%氘)、至少6333.3 (併入95%氘)、至少6466.7 (併入97%氘)、至少6600 (併入99%氘)或至少6633.3 (併入99.5%氘)。

當發現且開發治療劑時，熟習此項技術者試圖最佳化藥物動力學參數，同時保留所希望之活體外特性。可合理地假定，許多具有不良藥物動力學型態之化合物易於氧化代謝。

本發明之非限制性實施例包括： 1. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏之方法，其包含以100 mg至4000 mg之每日量向有需要之患者投與化合物I：

化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽。 2. 根據實施例1之方法，其中該患者具有PiZZ 基因型。 3. 根據實施例1之方法，其中該患者在α-1抗胰蛋白酶中具有SZ突變。 4. 根據實施例1-3中任一者之方法，其中化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽係以200 mg、250 mg、500 mg、600 mg、750 mg、1000 mg、1250 mg、1500 mg、1750 mg、2000 mg或2500 mg之每日量投與。 5. 根據實施例1-4中任一者之方法，其中化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽係以200 mg、600 mg或1000 mg之每日量投與。 6. 根據實施例1-4中任一者之方法，其中化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽係以200 mg之每日量投與。 7. 根據實施例1-4中任一者之方法，其中化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽係以600 mg之每日量投與。 8. 根據實施例1-4中任一者之方法，其中化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽係以1000 mg之每日量投與。 9. 根據實施例1-8中任一者之方法，其中每日多次投與化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽。 10. 根據實施例1-9中任一者之方法，其中每隔8小時(q8h)或每隔12小時(q12h)投與化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽。 11. 根據實施例1-8中任一者之方法，其中每日一次投與化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽。 12. 根據實施例1-3中任一者之方法，其中每隔12小時(q12h)投與100 mg、250 mg、300 mg、500 mg、750 mg、1000 mg、1250 mg或1500 mg化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽。 13. 根據實施例1-3中任一者之方法，其中每隔12小時(q12h)投與100 mg、300 mg或500 mg化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽。 14. 根據實施例1-13中任一者之方法，其中該方法包含投與化合物I或其氘化衍生物。 15. 根據實施例1-13中任一者之方法，其中該方法包含投與化合物I之醫藥學上可接受之鹽。 16. 根據實施例1-13中任一者之方法，其中該方法包含投與包含化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。 17. 根據實施例16之方法，其中該醫藥組合物為錠劑。 18. 根據實施例17之方法，其中該錠劑適於經口投與。 19. 根據實施例18之方法，其中該用於經口投與之錠劑包含100 mg或250 mg化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽。 20. 根據實施例19之方法，其中該用於經口投與之錠劑包含100 mg化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽。 21. 根據實施例19之方法，其中該用於經口投與之錠劑包含250 mg化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽。 22. 根據實施例16-21中任一者之方法，其中該醫藥組合物包含化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及/或硬脂醯富馬酸鈉。 23. 根據實施例22之方法，其中該錠劑包含包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、二氧化鈦及滑石之包衣。 24. 根據實施例1-23中任一者之方法，其中該患者處於禁食狀態。 25. 根據實施例1-23中任一者之方法，其中該患者處於進食狀態。 26. 一種用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏之醫藥組合物，其中該組合物包含化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽，呈100 mg至4000 mg之每日量。 27. 根據實施例26之醫藥組合物，其中該組合物係經調配用於以200 mg、250 mg、500 mg、600 mg、750 mg、1000 mg、1250 mg、1500 mg、1750 mg、2000 mg或2500 mg之每日量投與化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽。 28. 根據實施例26之醫藥組合物，其中該組合物係經調配用於以200 mg、600 mg或1000 mg之每日量投與化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽。 29. 根據實施例26之醫藥組合物，其中該組合物係經調配用於以200 mg之每日量投與化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽。 30. 根據實施例26之醫藥組合物，其中該組合物係經調配用於以600 mg之每日量投與化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽。 31. 根據實施例26之醫藥組合物，其中該組合物係經調配用於以1000 mg之每日量投與化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽。 32. 根據實施例26之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為錠劑。 33. 根據實施例32之醫藥組合物，其中該錠劑適於經口投與。 34. 根據實施例33之醫藥組合物，其中該用於經口投與之錠劑包含100 mg或250 mg化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽。 35. 根據實施例34之醫藥組合物，其中該用於經口投與之錠劑包含100 mg化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽。 36. 根據實施例34之醫藥組合物，其中該用於經口投與之錠劑包含250 mg化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽。 37. 根據實施例26-34中任一者之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及/或硬脂醯富馬酸鈉。 38. 根據實施例34之醫藥組合物，其中該錠劑包含包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、二氧化鈦及滑石之包衣。 39. 根據實施例1-23中任一者之方法，其中該患者在投與化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽之前至少30分鐘完成食用膳食。 40. 根據實施例1-23中任一者之方法，其中該患者在投與化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽之前至少60分鐘完成食用膳食。 41. 根據實施例1-23中任一者之方法，其中該患者在投與化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽之前至少90分鐘完成食用膳食。 42. 根據實施例1-23中任一者之方法，其中該患者在投與化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽之後至少30分鐘開始食用膳食。 43. 根據實施例1-23中任一者之方法，其中該患者在投與化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽之後至少60分鐘開始食用膳食。 44. 根據實施例1-23中任一者之方法，其中該患者在投與化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽之後至少90分鐘開始食用膳食。 45. 根據實施例39-44中任一者之方法，其中該患者在開始該膳食之前戒斷所有食物及飲料(水除外)持續至少八小時。 46. 根據實施例39-45中任一者之方法，其中該患者在投與化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽之後至少兩小時內不食用額外食物。 47. 根據實施例39-46中任一者之方法，其中該患者可在投與化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽之後開始不受限制地飲水。 48. 根據實施例39-47中任一者之方法，其中該膳食為高脂肪膳食。 49. 根據實施例39-47中任一者之方法，其中該膳食並非高脂肪膳食。 50. 根據實施例39-47中任一者之方法，其中該膳食為低脂肪膳食。 51. 根據實施例39-47中任一者之方法，其中該膳食為中等脂肪膳食。 52. 根據實施例39-47中任一者之方法，其中該膳食含有總計約800-1000卡。 53. 根據實施例39-47中任一者之方法，其中該膳食含有來自脂肪之約500-600卡及/或55-65公克脂肪。 54. 根據實施例39-47中任一者之方法，其中該膳食含有總計約500-800卡。 55. 根據實施例39-47中任一者之方法，其中該膳食含有總計約400-500卡。 56. 根據實施例39-47中任一者之方法，其中該膳食含有來自脂肪之100-125卡及/或11-14公克脂肪。 57. 根據實施例39-47中任一者之方法，其中該膳食含有總計約500-600卡。 58. 根據實施例39-47中任一者之方法，其中該膳食含有約30-35%脂肪及/或約20 g脂肪。 59. 根據實施例1-23中任一者之方法，其中化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽係與食物一起服用。 60. 根據實施例1-23中任一者之方法，其中化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽係與含脂肪食物一起服用。實例 1 ：合成化合物 I 部分 A ：合成起始材料 製劑 S1 1-(5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 基 )-2,2- 二甲基丙 -1- 酮 (S1 )

步驟 1 及 2. 合成 5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑(C4 )

5-溴-6-(2-四氫哌喃-4-基乙炔基)-1H-吲唑C2 (160 g，524.3 mmol)、4-氟苯胺(75 mL，791.7 mmol)、NaOtBu (90 g，936.5 mmol)於tBuOH (2.1 L)中之混合物在40℃下用氮氣淨化持續10 min。添加tBuXPhos Pd G1 (10.8 g，15.7 mmol)，且該混合物再用氮氣淨化持續10 min。該混合物加熱至80℃持續1 h，且接著在真空中濃縮。添加CH₂ Cl₂ (1.5 L)、飽和NH₄ Cl (1 L)及HCl (62 mL 6 M，372.0 mmol)。有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，且再溶解於CH₂ Cl₂ (160 mL)中。過濾該混合物以移除白色無機固體。濾液接著藉由二氧化矽層析(管柱：3 kg矽膠. 梯度：0-90% EtOAc/庚烷)純化以提供受4-氟苯胺污染之產物。該混合物溶解於EtOAc (1.5 L)中，相繼用1N HCl (2 × 250 mL)、鹽水洗滌。乾燥有機層，且在真空中濃縮以提供呈黏性固體狀之產物，該產物無需進一步純化即使用(160 g，91%)。LCMSm/z 336.1 [M+H]⁺ 。

N-(4-氟苯基)-6-(2-四氫哌喃-4-基乙炔基)-1H-吲唑-5-胺C3 於DMSO (550 mL)中之溶液加熱至160℃持續1.5 h。冷卻該混合物，且添加飽和Na₂ CO₃ (500 mL)及水(1.5 L)。使該混合物攪拌隔夜。過濾所得灰色固體懸浮液，且濾餅相繼用水(× 3)、庚烷(× 3)洗滌。使濾餅懸浮於TBME (300 mL)中且攪拌。接著藉由在真空中濃縮來移除溶劑。所得固體在真空下乾燥隔夜以提供產物(134 g，76%)。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.62 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 - 7.35 (m, 5H), 7.17 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.93 - 3.75 (m, 2H), 3.24 (td, J = 11.3, 5.2 Hz, 2H), 2.82 (dt, J = 10.4, 6.3 Hz, 1H), 1.70 (dt, J = 10.1, 4.8 Hz, 4H)。LCMSm/z 336.1 [M+H]⁺ 。步驟 3. 合成 1-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C5 )

在0℃下向5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑C4 (10 g，29.8 mmol)於THF (320 mL)中之溶液中添加KOt Bu (7.4 g，65.7 mmol)且使該混合物攪拌持續5 min。添加2,2-二甲基丙醯氯(14.5 mL，117.9 mmol)且使該混合物攪拌持續1 h。添加水(200 mL)及CH₂ Cl₂ (250 mL)且該混合物再用二氯甲烷(2 × 50 mL)萃取。有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(梯度：0-5% EtOAc/庚烷)純化，提供呈淡黃色固體狀之產物。1-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮(10.7 g，83%)。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.01 (dd, J = 12.0, 4.1 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 1.89 (qd, J = 12.2, 4.1 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 1.3 Hz, 9H)。LCMSm/z 420.3 [M+H]⁺ 。步驟 4. 合成 1-[5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (S1 )

1-碘吡咯啶-2,5-二酮(7.4 g，31.2 mmol)經30 min逐份添加至1-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C5 (10.7 g，25.4 mmol)於CH₂ Cl₂ (110 mL)中之溶液中。該反應在室溫下攪拌持續30 min。藉由矽膠層析(梯度：0-5% EtOAc/二氯甲烷)純化，產生橙色固體，該固體用庚烷濕磨。接著添加水(250 mL)，且該混合物劇烈攪拌持續30 min。過濾固體，用過量水洗滌，接著溶解於CH₂ Cl₂ (250 mL)中。該溶液用水(250 mL)洗滌且乾燥有機相(相分離器)且在真空中濃縮以提供呈淡褐色固體狀之產物(11.7 g，84%)。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.63 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 11.7, 4.2 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.43 (qd, J = 12.5, 4.3 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H)。LCMSm/z 546.33 [M+H]⁺ 。1-[5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (S1 ) 之替代製備

步驟 1. 合成 5- 溴 -6-(2- 四氫哌喃 -4- 基乙炔基 )-1H- 吲唑 (C2 )

在N₂ 下向反應器A中饋入5-溴-6-(2-四氫哌喃-4-基乙炔基)-1H-吲唑C1 (12.0 kg)、PdCl₂ (PPh₃ )₂ (0.26 kg)及CuI (0.35 kg)。使反應器A脫氣(真空/氮氣淨化× 2)。向反應器B中饋入EtOH (52.1 kg) (以幫助轉移三甲基((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)矽烷)，且用(真空/氮氣淨化× 2)脫氣。向反應器A中饋入三甲基((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)矽烷(7.42 kg)及EtOH (4.7 kg)。向反應器A中饋入45 wt% KOH (9.72 kg)及EtOH (4.6 kg) (以幫助轉移45 wt% KOH)。在反應器A中啟動攪拌器，接著使該容器脫氣(真空/氮氣淨化× 4)，且將反應器A之內含物加熱至75 ± 5℃。該反應在76.5-77.0℃下保持2 h，且接著經20 min冷卻至40.1℃。藉由在最高溫度35.1℃下進行真空蒸餾，使反應器A之內含物濃縮至24 L體積。將反應器A之內含物調節至13.5℃。向桶中添加水(73.9 kg)及濃HCl (4.1 kg)。用水(4.7 kg)沖洗HCl轉移管線且饋入該桶中。混合該桶之內含物(0.5 M HCl溶液)。經21 min將該0.5 M HCl溶液(73.9 kg)轉移至反應器A以使5-溴-6-(2-四氫哌喃-4-基乙炔基)-1H-吲唑C2 沈澱且在添加期間最高溫度為20.9℃(特定言之20 ± 5℃)。取出漿液之等分試樣且用經校準之pH探針量測pH為2.0。將KOH (45 wt%，0.3 kg)饋入反應器A中以使反應溫度為15.4℃。取出漿液之等分試樣且用經校準之pH探針量測pH為10.3。經2 min將HCl (0.5 M，1.2 kg)轉移至反應器A，其中最高溫度為13.8℃。取出漿液之等分試樣且用經校準之pH探針量測pH為6.03。將反應器A之內含物調節至22.1℃且在22.1℃下保持1 h。過濾反應器A之內含物(過濾時間27 min)且用水(2 × 36 kg)洗滌。固體在過濾器上乾燥持續50 min，接著在托盤上在50-55℃下乾燥持續16 h以提供產物C2 。步驟 2. 合成 5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C4 )

NaOtBu 97% (39.2 g，407.4 mmol，2.1當量)添加至反應器中。添加乙醇(355.2 mL，6體積) (注意：放熱反應 )且該混合物用氮氣淨化。5-溴-6-[2-(氧丙環-4-基)乙炔基]-1H-吲唑C2 (59.2 g，194 mmol，1當量)在20℃下添加至該反應器中。接著添加4-氟苯胺(23.71 g，20.3 mL，213.4 mmol，1.1當量)且使該混合物脫氣(真空及氮氣淨化循環× 3)。在20℃下添加t -BuXPhos Pd G1 (4.0 g，5.82 mmol，0.03當量)且再次使該混合物脫氣(真空及氮氣淨化循環× 3)。該反應器加熱至65℃內部溫度持續2 h，接著冷卻至60℃。在60℃下添加AcOH (55.3 g，52.8 mL，921.5 mmol，4.75當量) (注意放熱反應，在添加期間固體沈澱 ) 且使該反應在60-63℃下攪拌持續2 h。該混合物接著冷卻至25℃。二氯甲烷(8體積)添加至該混合物中。添加0.5 M NaOH (5體積)且劇烈地攪拌各相持續20分鐘。再添加0.5 M NaOH以將pH調節至pH 6-7。分離各相，且分離水相且用二氯甲烷(4體積)萃取。組合有機相，且蒸餾至約3體積。再添加二氯甲烷(6體積)且重複蒸餾至3體積。重複添加二氯甲烷，接著蒸餾，直至藉由NMR發現殘餘EtOH降低至低於1%。3體積二氯甲烷之殘餘溶液加熱至38℃。添加庚烷(3體積)且該混合物攪拌持續1 h，接著經3 h冷卻至20℃。過濾所得漿液且濾餅用1:1 v/v二氯甲烷:庚烷洗滌。產物在真空下在45℃下乾燥以提供呈白色固體狀之產物(75%產率)。步驟 3. 合成 1-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C5 )

在氮氣下向反應器A中饋入5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑C4 (8.3 kg)及THF (99.4 kg)。在反應器A中啟動攪拌器。化合物C4 溶解且該溶液冷卻至1.7℃。經9 min將含KOtBu之THF (15.9 kg)饋入反應器A中(添加期間之溫度範圍0.2℃至1.6℃)。用THF (1.0 kg)沖洗轉移管線且轉移至反應器A。反應器A之內含物在1.6℃下攪拌持續10 min。經32 min將特戊醯氯(3.3 kg)饋入反應器A中，其中最高溫度達到2.3℃。用THF (0.5 kg)沖洗轉移管線且轉移至反應器A。反應器A之內含物在0.7℃至2.1℃下保持1 h。向桶中饋入NaHCO₃ (2.3 kg)及水(32.0 kg)。使該等內含物短暫地混合以溶解NaHCO₃ 。經2 h 10 min將反應器A之內含物溫至19.0℃。經10 min將該NaHCO₃ 溶液饋入反應器A中(添加期間之最高溫度19.4℃)。MTBE (29.3 kg)饋入反應器A中。反應器A之內含物在25 ± 5℃下攪拌持續15 min。停止攪拌器且分離各相持續33 min。移除水相。啟動反應器A中之攪拌器。向桶中添加氯化鈉(6.2 kg)及水(26.1 kg)。攪拌該桶以生成溶液。該鹽水溶液轉移至反應器A。該等內含物在25 ± 5℃下攪拌持續19 min。停止反應器A中之攪拌器且各相沈降持續20 min。移除水相。啟動攪拌器且藉由真空蒸餾使有機相濃縮至30 L，其中最高蒸餾溫度為26.2℃。向反應器A中饋入正庚烷(21.9 kg)。藉由真空蒸餾(最高溫度25.8℃)使反應器A之內含物濃縮至30 L。經17 min向反應器A中饋入正庚烷(21.8 kg)。藉由真空蒸餾(最高溫度29.3℃)使反應器A之內含物濃縮至30 L。經16 min向反應器A中饋入正庚烷(23.0 kg)。反應器A之內含物在20 ± 5℃下攪拌持續1 h。過濾漿液。向反應器A中饋入正庚烷(11.2 kg)且轉移至過濾器。用另一正庚烷(11.2 kg)沖洗重複此步驟。濾餅在氮氣壓下乾燥持續5 h且接著裝載至托盤中且乾燥持續3天以提供產物1-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮(C5 )，藉由¹ H NMR發現呈具有THF (5 wt%)之溶劑合物形式(6.9 kg，68%，棕色固體)。步驟 4. 合成 1-[5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (S1 )

在氮氣下向反應器A中添加1-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C5 (4.75 kg)及CH₂ Cl₂ (29 L)。啟動攪拌器且將夾套設定於-10℃下。該溶液冷卻至≤ 5.0℃且分成三等份添加N-碘琥珀醯亞胺(2.73 kg)。在3.0℃下添加第1部分且放熱至4.1℃。19 min之後，反應溫度已冷卻至0.9℃。在0.9℃下添加第二部分，其中放熱至2.3℃。15 min之後，反應溫度已冷卻至1.4℃。在1.4℃下添加第三部分，其中放熱至2.1℃。CH₂ Cl₂ (1 L)饋入反應器A中以沖洗N-碘琥珀醯亞胺。將夾套溫度設定於0℃下且該反應攪拌持續50 min，其中最終反應溫度為3.2℃。向容器中饋入硫代硫酸鈉五水合物(0.85 kg)及水(14.5 L)。混合該等內含物以生成溶液。經8 min將該硫代硫酸鈉溶液(室溫)分成數份饋入反應溶液(3.4℃，夾套溫度0℃)中，從而放熱至11.6℃。該混合物溫至20℃，攪拌持續15 min。停止攪拌器以使各相分離持續35 min。移除水相且用CH₂ Cl₂ (5 L)反萃取。該混合物在20℃下攪拌10 min且停止攪拌器。各相沈降持續10 min且移除水相。組合有機相且回饋至反應器A中。啟動攪拌器。向容器中饋入KHCO₃ (0.90 kg)及水(14.1 L)。混合該等內含物以生成溶液。該KHCO₃ 水溶液添加至反應器A中且在20℃下攪拌持續10 min。停止攪拌器且已形成乳液。分離各相隔夜且移除水相。將有機相回饋至該反應器中且用CH₂ Cl₂ (1 L)沖洗。向容器中饋入NaCl (3.0 kg)及飲用水(12.0 L)。混合該等內含物以溶解且將該鹽水溶液轉移至反應器A。反應器A之內含物在20℃下混合持續10 min。停止攪拌器且已形成乳液。沈降持續2 h之後，移除大多數有機CH₂ Cl₂ 底相，留下約18 L乳液。水(7.5 L)在緩慢攪拌下(50 rpm)添加至反應器A中，此舉將鹽水洗滌液自20 wt%稀釋至大約12 wt%。在20 min內分離各相且移除CH₂ Cl₂ 底層。將有機相分成兩半且在兩個燒瓶中濃縮。每個燒瓶濃縮至5體積。分成數份向每個燒瓶中饋入MeOH (10 L)且蒸餾至4體積。向每個燒瓶中饋入MeOH (4 L)且蒸餾至2體積。每個燒瓶之內含物冷卻至0-5℃且攪拌持續1.5 h。將該兩個燒瓶之內含物組合至一過濾器中且快速地過濾。濾餅用0-10℃ MeOH (2 × 5 L)洗滌且快速過濾。濾餅在真空過濾下脫水持續1 h且接著裝載至乾燥托盤中。固體在45℃下在乾燥托盤中乾燥隔夜以提供呈棕色固體狀之S4 (5.75 kg，8.98 wt%溶劑合物)。製劑 S3 5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -1-( 苯基磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (S3 )

步驟 1. 合成 1-( 苯磺醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C6 )

在0℃下向5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑C6 (10 g，29.8 mmol)於THF (120 mL)中之溶液中添加KOtBu (4.2 g，37.3 mmol)且該混合物攪拌持續10 min。添加苯磺醯氯(4.4 mL，34.5 mmol)，且該混合物在0℃下攪拌持續1 h，接著在室溫下再攪拌持續1 h。該混合物在真空中濃縮，且接著添加飽和NH₄ Cl及CH₂ Cl₂ 。分離有機層，且乾燥。藉由矽膠層析(梯度：0-60% CH₂ Cl₂ /EtOAc)純化，提供呈白色固體狀之產物，含有約5%C6 (11.8 g，83%)。¹ H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.38 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.15 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.37 (td, J = 11.8, 2.3 Hz, 2H), 2.82 (ddt, J = 11.5, 8.0, 3.9 Hz, 1H), 1.98 - 1.70 (m, 5H)。LCMSm/z 476.2 [M+H]⁺ 。步驟 2. 合成 1-( 苯磺醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (S3 )

向冷卻至0℃之1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑C6 (151.8 g，319.2 mmol)於CH₂ Cl₂ (1.52 L)中之溶液中添加1-碘吡咯啶-2,5-二酮(74.5 g，321.2 mmol)，經45 min分成4個大致相等部分添加，各添加相隔15 min。每次添加之後，觀察到輕微放熱，內部溫度升至約2℃。使反應混合物溫至室溫且攪拌隔夜。添加CH₂ Cl₂ (500 mL)，且該反應攪拌持續15 min。相繼添加水(1 L)、1 M硫代硫酸鈉水溶液(200 mL)。該混合物攪拌持續20 min，接著分離有機層，且水層用CH₂ Cl₂ (50 mL)萃取。經組合之有機層連續地用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水(各1.5 L)洗滌。接著乾燥有機層(MgSO₄ )，過濾且濃縮以提供固體殘餘物。該殘餘物用MTBE (500 mL)處理，接著攪拌持續90 min。經由過濾分離所得固體，用MTBE (2 × 200 mL)洗滌且在抽吸下乾燥持續30 min。該固體進一步在真空(2毫巴，75℃)下乾燥持續30 min，以提供呈淡奶油色晶體狀之產物。1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-7-碘-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑(181.4 g，94%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.51 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 6H), 7.25 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.22 (td, J = 11.8, 1.9 Hz, 2H), 2.93 (tt, J = 12.4, 3.6 Hz, 1H), 2.29 (qd, J = 12.6, 4.4 Hz, 2H), 1.63 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆ ) δ -111.78。LCMSm/z 602.1 [M+H]⁺ 。製備化合物 I 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 ( 化合物 I)

由 S3 製備 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (33 ( 化合物 I) ) 步驟 1. 合成 4-[1-( 苯磺醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸乙酯 (C7 )

1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-7-碘-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑S3 (103.8 g，172.6 mmol)、(4-乙氧基羰基苯基)硼酸(67 g，345.4 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (6.4 g，7.8 mmol)及Na₂ CO₃ (270 mL 2 M，540 mmol)於1,4-二噁烷(1 L)中之混合物用氮氣淨化持續20 min，接著在90℃下加熱持續1 h。該混合物經由Celite®過濾，用EtOAc (500 mL)洗滌。濾液在真空中濃縮至乾。添加EtOAc (1 L)及水(300 mL)。分離有機層且經由Celite®過濾。接著用1 M NaOH (300 mL × 2)及鹽水洗滌有機層。乾燥有機層，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於CH₂ Cl₂ (200 mL)中且該溶液藉由矽膠層析純化。(管柱：3 kg矽膠。梯度：0-100% EtOAc/庚烷)以提供呈白色泡沫狀固體之產物(約102 g)。添加TBME (550 mL)，且使該懸浮液在室溫下攪拌持續1 h。過濾該固體(用200 mL MTBE洗滌)。添加CH₂ Cl₂ (300 mL)及EtOAc (400 mL)以提供澄清溶液，該溶液用MP-TMT Pd樹脂(45 g)處理且使其攪拌隔夜。過濾該懸浮液，且在真空中濃縮濾液以提供呈白色固體狀之產物(96 g，89%)。¹ H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.33 - 8.22 (m, 2H), 8.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 4H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.05 (ddd, J = 12.2, 8.9, 3.3 Hz, 1H), 1.83 (qd, J = 12.6, 4.3 Hz, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMSm/z 624.3 [M+H]⁺ 。步驟 2. 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 ( 化合物 I)

哌啶(54 mL，546.0 mmol)及NaOH (1350 mL 1 M，1.350 mol)添加至4-[1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸乙酯C7 (170 g，272.6 mmol)於THF (1800 mL)及MeOH (1800 mL)中之溶液中且該混合物加熱至50℃持續3.5 h。在冷卻後，添加HCl (700 mL 2 M，1.40 mol)以將該混合物調節至pH = 2。藉由在真空中濃縮來降低溶劑體積(達約3 L)。濾出淡黃色沈澱物，用水(× 3)、TBME (250 mL × 2)及EtOAc (250 mL × 2)洗滌濾餅。固體濾餅在真空下乾燥。該固體接著溶解於EtOAc (1.2 L)中且該溶液加熱至回流持續10 min。藉由在真空下濃縮移除約600 mL溶劑。再添加600 mL EtOAc且重複回流持續10 min、接著移除1 L溶劑之過程。最後，添加EtOAc (1 L)且該混合物在回流下加熱持續2 h。在冷卻隔夜之後，濾出所得固體，用EtOAc (1 ×)洗滌。此固體接著在60℃下在真空下乾燥持續4 h，提供呈白色固體狀之產物(97.4 g，78%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.01 (s, 1H), 12.61 (s, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 2H), 8.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 4H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 11.2, 3.1 Hz, 2H), 3.20 - 2.92 (m, 3H), 1.66 (h, J = 4.2 Hz, 4H)。LCMSm/z 456.0 [M+H]⁺ 。由 S1 製備 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 ( 化合物 I) 步驟 1. 合成 4-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸乙酯 (C8 )

1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮S1 (1.0 g，1.83 mmol)、(4-乙氧基羰基苯基)硼酸(556.9 mg，2.87 mmol)及Pd(dppf)Cl₂ (76.3 mg，0.09 mmol)之混合物置於氮氣氛圍下。添加1,4-二噁烷(8.8 mL)及碳酸鈉(3.2 mL 2 M, 6.4 mmol)且該混合物在90℃下加熱持續30 min。藉由矽膠層析(0-5% EtOAc/CH₂ Cl₂ )純化，生成淡褐色固體。微量Et₂ O及庚烷添加至該固體中，且濾出白色固體沈澱物。該固體溶解於二氯甲烷(約25 mL)中。添加MP-TMT樹脂(1.1 g)且該混合物在室溫下攪拌持續1 h。濾出該樹脂且在真空中濃縮濾液以提供呈白色固體狀之產物(681.7 mg，62%)。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.45 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.48 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 11.3, 4.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.64 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMSm/z 568.5 [M+H]⁺ 。步驟 2. 合成 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 ( 化合物 I )

NaOH (6 mL 1 M，6.0 mmol)及哌啶(260 µL，2.629 mmol)添加至4-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸乙酯C8 (682 mg，1.20 mmol)於THF (14 mL)及MeOH (7 mL)中之溶液中。該混合物在50℃下加熱持續1 h。濃縮溶劑，且使殘餘物再溶解於微量水中。添加HCl (6 mL 1 M，6.0 mmol)且形成沈澱物。濾出該固體且用過量水洗滌以提供呈灰白色固體狀之產物。(455.7 mg，83%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.02 (s, 1H), 12.60 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 4H)。LCMSm/z 456.4 [M+H]⁺ 。由 S1 替代製備 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 ( 化合物 I)

步驟 1. 合成 4-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸乙酯 (C8 )

在氮氣下向反應器A中添加S1 (5.42 kg)、4-甲氧基羰基苯硼酸(1.786 kg)、Na₂ CO₃ (2.986 kg)、1,4-二噁烷(36 L)及飲用水(12.5 L)。啟動攪拌器且以一個真空/氮氣循環使反應器A脫氣。在室溫下在攪拌下使氮氣鼓泡通過反應混合物之底部，同時經由反應器之頂部排出氮氣持續1 h。Pd(dppf)Cl₂ -CH₂ Cl₂ 加合物(0.186 kg)呈固體狀饋入反應器A中。使1,4-二噁烷(1 L)脫氣(氮氣鼓泡持續5 min)，且用於自反應器A之壁沖洗掉固體。反應器A加熱至74℃-78℃持續3.5 h。該反應接著在20℃下保持隔夜，且接著加熱至38.1℃。經18 min將飲用水(24 L)添加至反應器A中，同時使溫度保持在36.0℃至38.1℃下。該漿液經2.5 h冷卻至20℃且過濾(過濾時間25 min)。濾餅用飲用水(2 L × 2)洗滌且接著脫水隔夜。將濕濾餅固體及CH₂ Cl₂ (25 L)饋入反應器A中。向容器中饋入NaCl (1.1 kg)及飲用水(9.9 kg)。混合該等內含物以溶解NaCl。該鹽水溶液饋入反應器A中。啟動攪拌器且反應器A之內含物在22℃下混合持續15 min。停止攪拌器且分離各層持續22 min。移除有機層(無乳液)。藉由將CH₂ Cl₂ (5 L)饋入反應器A中對水層進行反萃取。啟動攪拌器且混合持續15 min。停止攪拌器且各相沈降持續15 min。移出CH₂ Cl₂ 層且與第一CH₂ Cl₂ 層組合。向反應器B中饋入木炭(1 kg)及產物C8 於CH₂ Cl₂ 中之溶液。啟動攪拌器且在室溫下攪拌持續23.5 h。對過濾器設定Celite®插塞且經由該Celite®過濾器過濾反應器B之內含物。Celite®濾餅用CH₂ Cl₂ (6 L)洗滌。藉由在兩個獨立燒瓶中進行真空蒸餾使CH₂ Cl₂ 溶液濃縮至2.5體積。在旋轉下將庚烷(7 L)饋入每個燒瓶中，導致形成黏稠漿液。兩個燒瓶在室溫下保持隔夜，且濃縮至4體積。每個燒瓶冷卻至0-5℃，且旋轉持續1 h。組合每個燒瓶之內含物且過濾。濾餅用CH₂ Cl₂ :庚烷(1:5)溶液洗滌。將固體裝載至托盤中且在真空烘箱中在50℃下乾燥持續3天，以提供呈棕色固體狀之產物C8 (5.3 kg，88%產率，8.0 wt% 1,4-二噁烷溶劑合物)。步驟 2. 合成 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 ( 化合物 I) 部分 A. 水解

在氮氣下向反應器A中添加4-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸乙酯(C8 ) (5.2 kg)、乙醇(26 L，5體積)、水(14.3 L，2.7當量)及45% KOH (6.12 kg，49.1 mol，5.2當量)。啟動攪拌器且該反應混合物加熱至70-75℃持續1 h。該反應冷卻至室溫且經由Celite®插塞過濾。反應器A用乙醇(5 L，1體積)沖洗且用於沖洗Celite®。向反應器A中添加乙酸(2.968 kg，49.5 mol，5.2當量)及水17 L，3.3體積)。該乙酸/水加熱至46℃且在200 rpm下攪拌。C8 於乙醇中之溶液經22 min添加至該乙酸/水中以生成細漿液。溫度為46.3℃且pH為6.36。添加乙酸(1.176 kg，19.7 mol，2當量)且用pH探針量測pH為5.86。夾套經設定具有以下型態：在50℃下保持9 h，冷卻至20℃，且在20℃下保持隔夜。漿液在20℃下攪拌持續6 h，接著過濾。漿液過濾持續24 h。饋入水以洗滌濾餅(16 L，3體積)，該濾餅再過濾持續一天以提供呈鉀鹽形式之化合物I (棕色固體，大約80%產率)。部分 B. 游離酸形成

向反應器A中添加濕的4-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸(化合物I )鉀鹽(3.4 kg)。飲用水(44 L)添加至反應器A中且啟動攪拌器。首先緩慢地攪拌該混合物且接著在133 rpm下攪拌以生成良好漿液。1M HCl (7.4 L) (基於化合物I 之鉀鹽的80%分離產率，0.1當量過量)饋入反應器A中。在25℃下維持攪拌持續3 h，且接著靜置隔夜。藉由將批料分成兩半在兩個過濾器上過濾該混合物。在過濾持續8 h之後，對於每個過濾器用飲用水(2 L)洗滌濾餅。過濾繼續隔夜，且藉由真空過濾使濾餅乾燥持續20 h。化合物I 在真空下在50℃下乾燥持續2天且接著在30℃下乾燥持續2天以提供呈棕色固體狀之產物(游離酸)(3.4 kg，80%產率)。部分 C. 鈀清除

在氮氣下向反應器A中饋入化合物I (3.4 kg，7.47 mol)、MeTHF(34 L)、PhosphonicsS SPM32 (0.686 kg) (PhosphonicsS SPM32 = 3-巰基丙基乙基硫醚二氧化矽，金屬清除官能化二氧化矽)及碳(0.682 kg)。該混合物在攪拌下加熱至68℃持續17 h。該混合物冷卻至43℃且經由襯有2英吋矽膠墊之過濾器過濾。用MeTHF (6 L)沖洗二氧化矽。藉由在氮氣下將SPM32 (0.68 kg)、碳(0.681 kg)及化合物I 於MeTHF中之濾液饋入100 L反應器中來進行第2次處理。使用MeTHF (4 L)幫助將化合物I 於MeTHF中之溶液轉移回該反應器。起始攪拌且該混合物加熱至68℃。該混合物攪拌持續23 h，冷卻至50-60℃，且如上文所述進行過濾。此過程再重複兩次。濾液經由0.2微米過濾器過濾至旋轉蒸發燒瓶中且濃縮成濕固體。添加EtOH (8 L)且繼續真空蒸餾以提供固體。該固體在50℃下在真空下乾燥隔夜以提供化合物I (1.95 kg，8%乙醇溶劑合物)。部分 D. 乾燥程序

向含有化合物I (1.95 kg，8 wt%乙醇溶劑合物)之燒瓶中添加無水CH₂ Cl₂ (10 L)。該混合物在真空下蒸餾為黏稠漿液。添加CH₂ Cl₂ (10 L)且該混合物再在真空下蒸餾，以生成濕固體。添加CH₂ Cl₂ (10 L)以提供漿液。將該漿料轉移至反應器A且使用額外CH₂ Cl₂ (10 L)將燒瓶之殘餘內含物轉移至反應器A。啟動攪拌器，且該漿料加熱至37℃，且在35-37℃下保持2 h。該漿液接著經30 min冷卻至18℃，且在18℃下保持30 min。過濾該漿液且在室溫下經2 h用CH₂ Cl₂ (2 L × 2)洗滌。將經過濾之固體材料裝載至托盤中且在70℃下在真空烘箱中乾燥隔夜。將固體打碎成細粉，且另外乾燥持續4 h以提供呈米色固體狀之化合物I (1.36 kg，72%產率，針對EtOH溶劑合物及0.4%水經校正)。實例 2 ：製備含有 250 mg 化合物 I 之包覆包衣錠劑

表3中所列之以下材料可用於含有250 mg化合物I之錠劑之此例示性製備中。

在此例示性製備中，經噴霧乾燥之包含化合物I及乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、微晶纖維素、乳糖單水合物及交聯羧甲基纖維素鈉之分散液可經篩分，組合於倉式摻合器中，且進行摻合。經篩分之硬脂醯富馬酸鈉可添加至該倉式摻合器中，且可摻合該混合物。該混合物接著可進行乾式造粒且經研磨以形成經研磨顆粒。此等經研磨顆粒可添加至倉式摻合器中，其中可添加經篩分之微晶纖維素及經篩分之交聯羧甲基纖維素鈉。可摻合該混合物。經篩分之硬脂醯富馬酸鈉可添加至該倉式摻合器中，且可摻合該混合物。所得摻合物可排出且接著饋入壓錠機中。該摻合物可壓縮成錠劑，該等錠劑可排出。可使用傳統錠劑膜包衣過程將非功能性膜包衣塗覆於包含化合物I之錠劑。表 3 ：含有 250 mg 化合物 I 之錠劑之例示性製備中的材料。

材料	% W/W核心錠劑	錠劑量(mg)	批量(kg)
化合物I (在具有乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯之經噴霧乾燥分散液中)	38.83	250.0	1.200
乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(在SDD中)	9.71	62.5	0.30
微晶纖維素，NF Avicel PH-101 (顆粒內)	15.78	101.56	0.4876
乳糖單水合物FastFlo 316	15.78	101.56	0.4876
交聯羧甲基纖維素鈉Ac-Di-Sol，NF (顆粒內)	2.91	18.75	0.090
硬脂醯富馬酸鈉，NF (顆粒內)	1.94	12.50	0.060
微晶纖維素，NF Avicel PH-200 (顆粒外)	9.71	62.50	0.300
交聯羧甲基纖維素鈉Ac-Di-Sol，NF (顆粒外)	1.46	9.38	0.045
硬脂醯富馬酸鈉，NF (顆粒外)	0.97	6.25	0.030
非功能性膜包衣	2.91	18.75	0.090
總計	100	643.75	3.09

實例 3 ：化合物 I 之安全性及功效研究 1 期

已經在健康個體中完成了一項評估化合物I之隨機化、雙盲、安慰劑對照之單劑量及多劑量I期研究。此研究證明，單劑量及多劑量之化合物I在健康個體中係安全且耐受性良好的。無嚴重不良事件。2 期

將在隨機化、雙盲、安慰劑對照之2期研究中投與化合物I。

研究設計 ：在此2期研究中，大約40名具有PiZZ 基因型且在篩選時抗原AAT水準＜8 µM之個體將經隨機化以接受化合物I或安慰劑。前20名個體將經隨機化(2:2:1)至化合物I 500 mg q12h (n = 8)、化合物I 300 mg q12h (n = 8)或安慰劑(n = 4)。剩餘20名個體將經隨機化(2:2:1)至兩個化合物I組(計劃劑量500 mg q12h (n = 8)及100 mg q12h (n = 8))之一或安慰劑(n = 4)。基於對可得到的藥物動力學及安全性數據之持續審查，關於第二組之20名個體，化合物I之最終劑量可發生變化。隨機化將藉由在篩選期中或自歷史ppFEV₁ 值獲得的第1秒用力呼氣量佔預測值之百分比(ppFEV₁ ) (＜50%對≥50%)進行分層。

研究持續時間 ：不包括篩選期，每個個體將參與該研究持續大約56天：治療期28天及安全性隨訪期28天。

研究藥物及安慰劑之投與強度及途徑 ：供經口投與之100 mg及250 mg錠劑以及匹配安慰劑。

納入準則將包括 1. 個體將為18歲至80歲，且女性將在篩選時及在第1天具有陰性妊娠測試。 2. 個體將具有PiZZ 基因型。 3. 血漿抗原AAT水準＜ 8 µm (若適用，則在最後一劑增補療法之後至少42天經測定)。

排除準則將包括 1. 符合以下準則中之任一者之個體： • 已經歷實體器官、肺或血液移植或目前在移植名單上之個體。 • 已經歷胃切除術或其他胃腸道手術之個體，闌尾切除術、膽囊切除術及痔瘡手術除外。 • 患有癌症之個體，鱗狀細胞皮膚癌、基底細胞皮膚癌、0期原位子宮頸癌以及0期或1期黑色素瘤除外(在最後5年期間無復發之全部4名)。 2. 具有基因療法或RNAi療法使用史之個體。 3. 在篩選之前3個月內已使用口服皮質類固醇(任何劑量)持續時間超過3個月之個體。 4. 研究人員認為在篩選之前1年內曾有非法藥物使用，包括但不限於可卡因、海洛因及其他類鴉片之個體。 5. 肺活量測定將在支氣管擴張劑後且根據美國胸科學會指南/歐洲呼吸學會指南執行。若無法執行肺活量測定，則可使用在篩選之前1年內的歷史FEV₁ 結果來測定合格性。在篩選期間，支氣管擴張劑後第1秒用力呼氣量(FEV₁ )值＜就年齡、性別及身高而言之預測平均值(全球肺功能倡議[Global Lung Function Initiative, GLI]之方程)的30%。 6. 具有除AATD相關COPD以外之所有臨床上重要的肺部疾病(包括但不限於醫師診斷與AATD不相關之COPD、間質性肺病、囊性纖維化、伴有或未伴肺原性心臟病之肺性高血壓、肺栓塞史或惡性肺癌)或不穩定性AATD相關COPD之個體。 7. 除夜間使用外已記錄長期需要氣道正壓療法之個體。 8. 在篩選之前的前12個月內具有慢性肝病史或臨床上重要的肝病史之個體。 9. 已記錄病史或診斷為臨床上明顯的肝病之個體，包括但不限於先前診斷為任何病因之肝炎、肝硬化、門靜脈高血壓或確診或疑似食道靜脈曲張。 10. 在篩選時具有以下異常實驗室值中之任一者之個體： • 血小板計數＜150 × 10⁹ /L • 白蛋白≤ 3.5 g/dL • 國際標準化比率≥1.2 • 血紅素＜10 g/dL • 總膽紅素≥正常上限(ULN) • 天冬胺酸轉胺酶(AST)、丙胺酸轉胺酶(ALT)、γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)或鹼性磷酸酶(ALP) ＞2 × ULN • 估計腎小球濾過率≤ 30 mL/min/1.73 m² (藉由腎病膳食改良研究方程式(Modification of Diet in Renal Disease Study Equation)計算) 11. 具有尖端扭轉型室性心動過速(Torsade de Pointes)風險因素或延長QT/QTc間隔之合併用藥或任何心臟病症史之個體。 12. 在篩選時顯示任何臨床上顯著的ECG異常或一式三份標準12導聯ECG之中值QTcF ＞450 msec之個體。 13. 具有吉伯特氏症候群(Gilbert’s Syndrome)史之個體。 14. 在篩選期間對HBsAg、HCV抗體及RNA或HIV-1及HIV-2抗體呈陽性之個體。 15. 對研究性藥物產品或安慰劑(例如乳糖)中之任何組分具有過敏性之個體。 16. 基於治療醫師之臨床判斷，認為中斷增補療法不符合個體最佳利益之個體。

研究設計之示意圖顯示於圖1及圖2中，該等圖未按比例繪製且未反映總體計劃隨機化。在圖1及圖2中，「N」係指個體之數目，且「q12h」意謂「每隔12小時」。兩個圖均未按比例繪製，且均反映總體規劃隨機化。圖1及圖2中之個體數目包括從未進行增補療法之個體及在任何時間已進行增補療法之個體。

關於從未進行增補療法之個體，必須抽取抗原AAT水準以確認合格性且送至中心實驗室；在隨機化之前，必須獲得結果且確認小於8 µM。一旦已確認抗原AAT水準符合此合格性準則，則可在剩餘篩選窗內之任何時間出現隨機化及第1天。站點應留出至少14天來進行樣品處理及抗原AAT水準結果報告。

在抽取抗原AAT水準且送至中心實驗室以確認合格性之前，在任何時間已進行增補療法之個體必須中斷增補療法超過42天；在隨機化之前必須確認結果小於8 µM。一旦已確認抗原AAT水準符合此合格性準則，則可在剩餘篩選窗內之任何時間出現隨機化及第1天。站點應留出至少14天來進行樣品處理及抗原AAT水準結果報告。個體可在最後一次安全性隨訪時完成評價之後繼續進行增補療法。將在執行其他篩選實驗室評價的同時獲得血液樣品中之抗原及功能性AAT水準。若個體在超過42天前接受最後一劑增補療法，則可使用此樣品來量測抗原AAT水準之合格性。若樣品係在最後一劑增補療法之後小於或等於42天獲得，則必須在最後一劑增補療法之後超過42天抽取另一樣品且送至中心實驗室以確認合格性。

如圖1及圖2所描繪，該研究將包括篩選期、治療期、排除訪視(washout visit)及隨訪。如上文所述，不包括篩選期，每個個體將參與該研究持續大約56天：治療期28天及安全性隨訪期28天。假定10%之隨機化個體在第28天具有缺失值，該樣品大小提供適當精確度以估計化合物I 500 mg q12h組在第28天之絕對血漿功能性AAT水準。另外，關於既定劑量組，樣品大小16提供適當精確度以估計第28天之血漿功能性AAT水準。

關於從未進行增補療法之個體，篩選期(第-35天至第-1天)將在第一劑化合物I之前35天內出現。

關於在任何時間已進行增補療法之個體，篩選期(第-70天至第-1天)將在第一劑化合物I之前長達70天出現。最後一劑增補療法必須在第1天之前至少42天給予。為了確立合格性，必須在最後一劑增補療法之後至少42天抽取抗原AAT水準(且審查結果以確認合格性)。其後，個體將戒斷增補療法，直至已進行安全性隨訪以後。個體必須在第一劑研究藥物之前至少42天中斷增補療法。個體可在最後一次安全性隨訪時完成評價之後繼續進行增補療法。

如上文所述，研究群體將包含診斷為COPD及AATD且已確認PiZZ 基因型之男性及女性個體。在部分A中，將評估總計3個劑量之化合物I：500 mg q12h、300 mg q12h及100 mg q12h。在禁食條件下，化合物I將每天2次經口投與，間隔大約12小時(± 2小時)，其中個體將在所有研究日中在研究藥物之早晨及晚上劑量之前至少2小時及之後2小時戒斷所有食物及飲料(水除外)。

評價功效之主要終點係在第28天血漿功能性AAT水準距基線之變化。主要比較係由在主要終點處實現90%功率之化合物I及安慰劑劑量之間的成對比較組成。如本文所用，「基線值」將係在第一劑研究藥物之前收集之最新非缺失量測值(排定或未排定)。關於ECG，基線值將定義為在第一劑化合物I之前的非缺失治療前量測值(一式三份)之平均值。如本文所用，「距基線之變化(絕對變化)」將計算為基線後之值-基線值。如本文所用，「距基線之相對變化」將以100% × (基線後之值-基線值)/基線值計算且以百分率表述。主要分析將基於重複量測之混合效應模型(MMRM)，其中在第7天、第14天及第28天距基線之變化作為因變數。

將收集血漿樣品以基於化合物I之作用機制評估化合物I對具有PiZZ 基因型之個體中的AAT功能及抗原水準之影響。所有欲執行之安全性及PK評價均係藥物開發中針對臨床研究之標準量度。

化合物I之總體安全性及耐受性評價將根據終點來評價，該等終點包括： • 治療期出現之不良事件(TEAE)之發生率 • 臨床實驗室值(亦即，血液學、血清化學、凝血及尿分析) • 標準12導聯ECG • 生命徵象 • 脈搏血氧定量法其他實施例

前述論述僅揭示且描述本發明之例示性實施例。熟習此項技術者根據該論述且根據隨附圖式及申請專利範圍將容易地認識到，可對其作出各種改變、修改及變化而不背離如以下申請專利範圍所界定的本發明之精神及範圍。

圖 1 描繪針對從未進行增補療法之個體的2期研究設計之示意圖。圖 2 描繪針對在任何時間已進行增補療法之個體的2期研究設計之示意圖。

Claims

一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏之方法，其包含以250 mg至2500 mg之每日量向有需要之患者投與化合物I：
化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之方法，其中該患者具有PiZZ 基因型。
如請求項1之方法，其中該患者在α-1抗胰蛋白酶中具有SZ突變。
如請求項1至3中任一項之方法，其中化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽係以200 mg、250 mg、500 mg、600 mg、750 mg、1000 mg、1250 mg、1500 mg、1750 mg、2000 mg或2500 mg之每日量投與。
如請求項1至4中任一項之方法，其中化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽係以200 mg、600 mg或1000 mg之每日量投與。
如請求項1至5中任一項之方法，其中每日一次或每日多次投與化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至6中任一項之方法，其中每隔8小時(q8h)或每隔12小時(q12h)投與化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至7中任一項之方法，其中每隔12小時(q12h)投與100 mg、250 mg、300 mg、500 mg、750 mg、1000 mg、1250 mg或1500 mg化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至7中任一項之方法，其中每隔12小時(q12h)投與100 mg、300 mg或500 mg化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至9中任一項之方法，其中該方法包含投與化合物I或其氘化衍生物。
如請求項1至9中任一項之方法，其中該方法包含投與化合物I之醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至9中任一項之方法，其中該化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽包含於醫藥組合物中。
如請求項12之方法，其中該醫藥組合物為錠劑。
如請求項13之方法，其中該錠劑適於經口投與。
如請求項14之方法，其中該用於經口投與之錠劑包含100 mg或250 mg化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項15之方法，其中該用於經口投與之錠劑包含100 mg化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項15之方法，其中該用於經口投與之錠劑包含250 mg化合物I、其氘化衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項13至17中任一項之方法，其中該錠劑進一步包含纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及/或硬脂醯富馬酸鈉。
如請求項18之方法，其中該錠劑包含包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、二氧化鈦及滑石之包衣。
如請求項1至19中任一項之方法，其中該患者處於禁食狀態。
如請求項1至19中任一項之方法，其中該患者處於進食狀態。