JP2023513018A - アルファ－１アンチトリプシン欠乏症の治療方法 - Google Patents

Abstract

本出願は、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、アルファ－１アンチトリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）を治療する方法を記載する。JPEG2023513018000014.jpg5944本出願はまた、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を記載する。【選択図】なし

Description

本出願は、２０２０年１月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／９６７，８７８号、および２０２０年５月２６日に出願された米国仮特許出願第６３／０２９，９７１号に対する優先権の利益を主張するものであり、それらの各々の内容は、参照により本明細書にその全体が組み込まれる。

本明細書では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、アルファ－１アンチトリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）を治療する方法が開示される。

ＡＡＴＤは、アルファ－１アンチトリプシン（ＡＡＴ）の循環レベルが低いことを特徴とする遺伝的障害である。ＡＡＴは主に肝臓で産生され、血液中に分泌されるが、肺上皮細胞、単球、マクロファージ、および好中球を含む他の細胞型は、少量のタンパク質を局所的に産生する（Ｂｅｒｇｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１４；６（２１７）：２１７ｒａ１；Ｇｅｒａｇｈｔｙ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０１４；１９０（１１）：１２２９－４２）。ＡＡＴは、多形核好中球（ＰＭＮ、特に好中球エラスターゼ、カテプシンＧ、およびプロテイナーゼ－３）によって分泌されるいくつかのセリンプロテイナーゼを阻害し、したがって、特に感染および炎症の増加の期間に、肺などの器官を、これらのプロテイナーゼによる損傷から保護する。

ＡＡＴＤに最も一般的に関連する変異は、ＡＡＴタンパク質をコードするＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子におけるグルタミン酸（Ｅ３４２Ｋ）に対するリジンの置換を伴う。Ｚ変異として知られるこの変異は、肝細胞内で重合し、血中に分泌されない、翻訳されたタンパク質のミスフォールディングを導く。結果として、Ｚ変異（ＰｉＺＺ）に対してホモ接合性の個人における循環ＡＡＴレベルは、著しく低減され、変異体Ｚ ＡＡＴタンパク質のおよそ１５％のみが、適正に折り畳まれ、肝細胞によって循環系に分泌される。

肝細胞内に重合Ｚ‐ＡＡＴタンパク質が蓄積すると、細胞毒性が生じ、これにより、新生児肝疾患、または肝硬変もしくは肝癌につながる成人期の進行性肝疾患が生じる可能性がある。循環活性ＡＡＴのレベルの低下は、プロテイナーゼと抗プロテイナーゼ活性との間の不均衡をもたらし、肺にその最大の影響を及ぼす。結果として、肺組織は経時的に損傷を受け、肺気腫が生じる。肺気腫は、ＣＯＰＤの特徴である低可逆的な気流閉塞に寄与する慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する対象の肺で発生する一つの病態である。ＰｉＺＺ個体の肺気腫は、典型的には中年期に現れ、通常は、肺機能の進行的な低下、生活の質の低下、および寿命の短縮（平均６７歳）をもたらす。ＰｉｉｔｕｌａｉｎｅｎおよびＴａｎａｓｈ、ＣＯＰＤ ２０１５年；１２（１）：３６～４１頁。ＰｉＺＺ個体は、臨床的に関連したＡＡＴＤ関連肺疾患を有する人の大部分（約９５％）を占める。肝細胞内に重合Ｚ‐ＡＡＴタンパク質が蓄積すると、細胞毒性が生じ、これにより、新生児肝疾患、または肝硬変もしくは肝癌につながる成人期の進行性肝疾患が生じる可能性がある。
より軽度の形態のＡＡＴＤは、ＳＺ変異として知られるアルファ－１アンチトリプシンの変異と関連し、臨床上有意な肺疾患をもたらすが、肝疾患はもたらさない。ＦｒｅｇｏｎｅｓｅおよびＳｔｏｌｋ、Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊ Ｒａｒｅ Ｄｉｓ．２００８年；３３：１６頁。ＺＺ変異と同様に、ＳＺ変異を有する対象における循環ＡＡＴの欠損は、非対立セリンプロテイナーゼ活性をもたらし、これが、経時的に肺組織を分解し、特に喫煙者において肺気腫をもたらし得る。

有意な肺疾患または肝疾患を発症しているという兆候を有するか、または示すＡＡＴ欠損の個人のための現在の標準ケアは、増強療法（ＡＡＴ補充療法）である。ＡＡＴ増強療法は、プールされた精製ヒト血漿タンパク質濃縮物を投与して、重篤なＡＡＴＤを患う対象において、低下したＡＡＴの循環レベルを増強することを含む。血漿タンパク質の注入は、無作為化プラセボ対照の臨床試験において、ＣＴスキャンでの肺気腫の進行速度を遅くすることが示されている。しかしながら、ＡＡＴ増強療法は肺疾患の進行を停止させるものではなく、また正常な（ＰｉＭＭ）対象において様々な障害に反応して発生するＡＡＴ急性期反応を回復させるものでもない。正常なＡＡＴ急性期反応の間、血漿ＡＡＴレベルは、肺増悪中に起こる好中球性肺炎症の増加と関連するＰＭＮ由来セリンプロテイナーゼの肺負荷の増加から肺のより大きな保護をもたらす、損傷（肺増悪など）に反応して約２倍増加する。同様に、ＡＡＴ補充療法は、重篤なＡＡＴＤを患う対象における肺気腫の進行の減速で効果を示しているが、投与された薬物の２％のみが肺に到達する。さらに、代替ＡＡＴ療法は、患者への負担となる治療のために毎週の来院を必要とする。したがって、ＡＡＴＤのための新規かつより効果的な治療が、引き続き必要である。
２０２０年５月１４日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０３２８３２に開示されている、４－［５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］安息香酸（化合物Ｉ）は、ＡＡＴＤの治療として開発中である。化合物Ｉは、複数の細胞株モデルにおいてＺ－ＡＡＴの適切なフォールディングを促進し、細胞内Ｚ－ＡＡＴタンパク質重合を防止し、機能的に活性なＡＡＴの分泌を増加させる。化合物Ｉはまた、ヒトＺ－ＡＡＴを発現するように操作されたトランスジェニックマウスにおける機能的に活性なＡＡＴの適切なフォールディングおよび分泌を促進する。したがって、化合物Ｉは、Ｚ変異の機能喪失および機能獲得の両方の側面に対処する可能性がある。循環ＡＡＴ活性の生理学的レベルを復元することによって、化合物Ｉは肺疾患のリスクを低減することができる。肝臓におけるＺポリマー形成を防止することによって、化合物Ｉは、進行性肝疾患（線維症および肝硬変）を発症するリスクを低減することができる。

米国特許出願公開第２０２０／０３２８３２号明細書

Ｂｅｒｇｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１４；６（２１７）：２１７ｒａ１ Ｇｅｒａｇｈｔｙ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０１４；１９０（１１）：１２２９－４２ ＰｉｉｔｕｌａｉｎｅｎおよびＴａｎａｓｈ、ＣＯＰＤ ２０１５年；１２（１）：３６～４１頁 ＦｒｅｇｏｎｅｓｅおよびＳｔｏｌｋ、Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊ Ｒａｒｅ Ｄｉｓ．２００８年；３３：１６頁

いくつかの実施形態では、本開示は、アルファ－１アンチトリプシン活性、４－［５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］安息香酸（化合物Ｉ）、およびその医薬的に許容可能な塩を調節することができる化合物に関する。化合物Ｉは、以下の構造を有するものとして描写され得る。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉおよび／または少なくとも一つのその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物に関し、その組成物は、少なくとも一つの追加の活性薬学的成分および／または少なくとも一つの担体をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉおよび／または少なくとも一つのその薬学的に許容可能な塩を、任意選択的に、少なくとも一つの追加の成分を含む医薬組成物の一部として、それを必要とする対象に投与することを含む、ＡＡＴＤを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩を製造するプロセスを提供する。

図１は、増強療法を受けたことがない対象のフェーズ２治験デザインの概略図を示す。

図２は、いつでも増強療法を受けたことがある対象のフェーズ２治験デザインの概略図を示す。

定義
本開示全体を通して使用される場合、「化合物Ｉ」は、以下の構造を有するように描写され得る、４－［５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］安息香酸を指す。

化合物Ｉは、薬学的に許容可能な塩の形態であり得る。

本明細書で使用される場合、「ＡＡＴ」はアルファ－１アンチトリプシンを意味する。本明細書で使用される場合、「ＡＡＴＤ」はアルファ－１アンチトリプシン欠乏症を意味する。

本明細書で使用される場合、「変異」は、ＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子（ＡＡＴをコードする遺伝子）における変異、またはＡＡＴタンパク質に対する遺伝子配列における変更の作用を指し得る。「ＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子変異」は、ＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子における変異を指し、「ＡＡＴタンパク質変異」は、ＡＡＴタンパク質のアミノ酸配列における変更をもたらす変異を指す。遺伝的欠陥もしくは変異、または遺伝子内のヌクレオチドにおける変化は、一般的に、その遺伝子から翻訳されたＡＡＴタンパク質において変異をもたらす。

本明細書で使用される場合、特定の遺伝子変異について「ホモ接合性」である患者は、各対立遺伝子に同じ変異を有する。

本明細書で使用される場合、特定の遺伝子変異に対して「ヘテロ接合性」である患者は、一方の対立遺伝子上に特定の変異を有し、他方の対立遺伝子上に異なる変異を有する。

本明細書で使用される場合、ＰｉＺＺ遺伝子型を有する患者は、Ａ１ＡＴタンパク質におけるＺ変異についてホモ接合性である患者である。

本明細書で使用される場合、「活性医薬成分」または「治療剤」（「ＡＰＩ」）という用語は、生物学的に活性な化合物を指す。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、塩が無毒である本開示の化合物の塩形態を指す。本開示の化合物の薬学的に許容可能な塩には、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に、薬学的に許容可能な塩を詳細に記載する。

本明細書で使用される場合、「ＵＬＮ」は、「基準値上限」を意味する。

好適な薬学的に許容可能な塩は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に開示されるものである。例えば、その物品の表１は、以下の薬学的に許容可能な塩を提供する：

薬学的に許容可能な酸添加塩の非限定的な例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、または過塩素酸などの無機酸と形成された塩；酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸と形成された塩；およびイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成された塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩の非限定的な例には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩が含まれる。適切な塩基に由来する薬学的に許容可能な塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ^＋（Ｃ_１－４アルキル）_４塩が含まれる。本開示はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。アルカリおよびアルカリ土類金属塩の好適な非限定的な例には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムが含まれる。薬学的に許容可能な塩のさらなる非限定的な例には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されるアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。薬学的に許容可能な塩の他の好適な非限定的な例には、ベシル酸塩およびグルコサミン塩が含まれる。

用語「患者」および「対象」は、互換的に使用され、ヒトを含む動物を指す。

本明細書で使用される場合、「治療」、「治療すること」などという用語は、概して、対象におけるＡＡＴＤもしくはその症状の改善および／またはＡＡＴＤもしくはその症状の重症度の軽減を意味する。

本明細書で使用される場合、用語「と組み合わせて」は、二つ以上の化合物、薬剤、または追加の活性薬学的成分を指す場合、二つ以上の化合物、薬剤、または活性薬学的成分の、互いの前、同時、または後の患者への投与を意味する。

「約」および「およそ」という用語は、組成物または剤形の成分の用量、量または重量パーセントと組み合わせて使用される場合、特定の用量、量、または重量パーセントにより得られるのと等しい薬理効果を提供する、当業者に認識される特定の用量、量、もしくは重量パーセントの値、または用量、量、もしくは重量パーセントの範囲を含む。「約」および「およそ」という用語は、当業者により決定される特定の値について許容される誤差を指すこともあり、これは、一部では、どのようにその値が測定または決定されるかによる。いくつかの実施形態では、「約」および「およそ」という用語は、所与の値または範囲の（すなわち、±）２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％、または０．５％以内を意味する。

当業者は、「化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩」の量が開示される場合、化合物の薬学的に許容可能な塩の形態の量は、化合物の遊離塩基の濃度に等しい量であることを認識するであろう。本明細書における化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩の開示される量は、それらの遊離塩基形態に基づくことに留意されたい。例えば、「１００ｍｇの化合物Ｉから選択される少なくとも一つの化合物およびその薬学的に許容可能な塩」は、１００ｍｇの化合物Ｉおよび１００ｍｇの化合物Ｉに相当する化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩の濃度を含む。

本明細書で使用される場合、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩の「一日」の量の投与は、一日に投与される総量を指すが、一日当たりの投与頻度を限定しない。患者に投与される一日量は、一日一回または複数回、例えば、一日二回または一日三回投与されてもよい（ここで、複数回投与の各々は、「一日」の量が一日に投与される総量を指すことを考えると、「一日」の量よりも少ない、ある量の化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む）。化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩の各投与は、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩を、単一の組成物（例えば、単一の錠剤または単一のカプセルなどの単一の用量）の形態、または複数の組成物（例えば、複数の（すなわち、二つ以上の）錠剤および／またはカプセルなどの複数の用量）の形態で投与することからなることができる。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩でＡＡＴＤを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩は、毎日投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩は、一日一回、または一日二回もしくは一日三回など一日複数回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩は、一日一回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩は、一日二回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩は、一日三回投与される。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩は、単一の組成物として投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩は、複数の組成物（例えば、単回投与当たり複数の錠剤および／または複数のピルとして）で投与される。したがって、いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩は、単一の組成物として一日一回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩は、同時に投与される複数の組成物として一日一回投与される。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩は、１００ｍｇ～４０００ｍｇの一日量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩は、５００ｍｇ～２５００ｍｇの一日量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩は、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１８００ｍｇ、２０００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２８００ｍｇ、３０００ｍｇ、３２００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、または４０００ｍｇの一日量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩は、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１８００ｍｇ、２０００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２８００ｍｇ、３０００ｍｇ、３２００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、または４０００ｍｇの一日量で、一日一回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩は、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１８００ｍｇ、２０００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２８００ｍｇ、３０００ｍｇ、３２００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、または４０００ｍｇの一日量で、一日二回投与され、すなわち、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩は、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１８００ｍｇ、２０００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２８００ｍｇ、３０００ｍｇ、３２００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、または４０００ｍｇの一日量（すなわち、一日当たりの総量）を一日二回に分けて（等しくても等しくなくてもよい）投与される。化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩を「一日二回」の量で投与することへの言及は、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩の量を一日二回投与することを指し、二回の投与の各々は、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩の一日量よりも少ないある量の投与を含むが、一日に投与されるこれらの量の合計は一日量に等しい。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩は、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１８００ｍｇ、または２０００ｍｇの一日量で、一日二回投与される。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩は、８時間ごと（「ｑ８ｈ」）、１２時間ごと（「ｑ１２ｈ」）、または２４時間ごと（「ｑ２４ｈ」）に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩は、８時間ごと（ｑ８ｈ）に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩は、１２時間ごと（ｑ１２ｈ）に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩は、２４時間ごと（ｑ２４ｈ）に投与される。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、または２０００ｍｇの量で、１２時間ごと（ｑ１２ｈ）に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩は、１００ｍｇ、３００ｍｇ、または５００ｍｇの量で、１２時間ごと（ｑ１２ｈ）に投与される。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩は、５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、または２０００ｍｇの量で２４時間ごと（ｑ２４ｈ）に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩は、２００ｍｇ、６００ｍｇ、または１０００ｍｇの量で、２４時間ごと（ｑ２４ｈ）に投与される。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩は、１００ｍｇの量で、１２時間ごと（ｑ１２ｈ）に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩は、３００ｍｇの量で、１２時間ごと（ｑ１２ｈ）に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩は、５００ｍｇの量で、１２時間ごと（ｑ１２ｈ）に投与される。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物を提供し、その組成物は、少なくとも一つの追加の活性薬学的成分および／または少なくとも一つの担体をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉおよびその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの化合物、ならびに少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。

化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩は、単一の医薬組成物または別個の医薬組成物で投与することができる。そのような医薬組成物は、一日一回（すなわち、２４時間ごと（ｑ２４ｈ））または一日二回などの一日に複数回投与され得る。複数回の一日投与は、８時間ごと（ｑ８ｈ）（すなわち、一日三回）、または１２時間ごと（ｑ１２ｈ）（すなわち、一日二回）など、任意の時間に投与することができる。

いくつかの実施形態では、本開示は、５０ｍｇ～２５００ｍｇの化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、５０ｍｇ～２５００ｍｇの化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１７５０ｍｇ、２０００ｍｇ、または２５００ｍｇの化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに任意に少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、１００ｍｇまたは２５０ｍｇの化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、１００ｍｇの化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、２５０ｍｇの化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物が投与される患者は、絶食状態にある。本明細書で使用される場合、「絶食状態」にある患者は、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物の投与前少なくとも二時間（例えば、少なくとも四時間）および投与後少なくとも二時間、すべての飲食物（水を除く）を控える。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩は、食物と共に摂取される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩は、脂肪を含む食品と共に摂取される。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物が投与される患者は、摂食状態にある。本明細書で使用される場合、「摂食状態」にある患者は、食事の開始前に少なくとも八時間（例えば、少なくとも十時間）、すべての飲食物（水を除く）を控え、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物の投与から３０分以内に食事の摂取が開始され、食事全体が３０分以内に摂取される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物の投与後、少なくとも二時間（四時間など）、追加の食物は許容されない。いくつかの実施形態では、水は、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物の投与後から制限なしに摂取され得る。いくつかの実施形態では、水は、投与の少なくとも一時間後から制限なしに摂取されてもよい。いくつかの実施形態では、食事は、合計約８００～１０００カロリーを含有し、脂肪から約５００～６００カロリーおよび／または５５～６５グラムの脂肪を含有する食事などの高脂肪の食事である。いくつかの実施形態では、食事は合計約８００～１０００カロリーを含有する。いくつかの実施形態では、食事は、脂肪から約５００～６００カロリーおよび／または５５～６５グラムの脂肪を含有する。いくつかの実施形態では、食事は高脂肪の食事ではない。いくつかの実施形態では、食事は、合計約４００～５００カロリーを含有し、脂肪から約１００～１２５カロリーおよび／または約１１～１４グラムの脂肪を含有する食事、または合計約５００～６００カロリーを含有し、脂肪から約１００～１２５カロリーおよび／または約１１～１４グラムの脂肪を含有する食事などの低脂肪の食事である。いくつかの実施形態では、食事は合計約４００～８００カロリーを含有する。いくつかの実施形態では、食事は合計約４００～５００カロリーを含有する。いくつかの実施形態では、食事は合計約５００～６００カロリーを含有する。いくつかの実施形態では、食事は、脂肪から約１００～１２５カロリーおよび／または１１～１４グラムの脂肪を含有する。いくつかの実施形態では、食事は、合計約６００カロリーを含有し、約３０～３５％の脂肪および／または約２０ｇの脂肪を含有する食事、または合計約５００～６００カロリーを含有し、約３０～３５％の脂肪および／または約２０ｇの脂肪を含有する食事などの中程度の脂肪の食事である。いくつかの実施形態では、食事は、約３０～３５％の脂肪および／または約２０ｇの脂肪を含有する。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物が投与される患者は、食事の開始前の少なくとも八時間（例えば、少なくとも十時間）、すべての飲食物（水を除く）を控え、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物の投与後、少なくとも３０分（３０分、６０分、または９０分など）で食事の摂取が開始され、食事全体が３０分以内に摂取される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物が投与される患者は、食事の開始前の少なくとも八時間（例えば、少なくとも十時間）、すべての飲食物（水を除く）を控え、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物の投与後、少なくとも６０分（６０分または９０分など）で食事の摂取が開始され、食事全体が３０分以内に摂取される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物が投与される患者は、食事の開始前の少なくとも八時間（例えば、少なくとも十時間）、すべての飲食物（水を除く）を控え、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物の投与後、少なくとも９０分（９０分など）で食事の摂取が開始され、食事全体が３０分以内に摂取される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物の投与後、少なくとも二時間（四時間など）、追加の食物は許容されない。いくつかの実施形態では、水は、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物の投与後から制限なしに摂取され得る。いくつかの実施形態では、水は、投与の少なくとも一時間後から制限なしに摂取されてもよい。いくつかの実施形態では、食事は、合計約８００～１０００カロリーを含有し、脂肪から約５００～６００カロリーおよび／または５５～６５グラムの脂肪を含有する食事などの高脂肪の食事である。いくつかの実施形態では、食事は合計約８００～１０００カロリーを含有する。いくつかの実施形態では、食事は、脂肪から約５００～６００カロリーおよび／または５５～６５グラムの脂肪を含有する。いくつかの実施形態では、食事は高脂肪の食事ではない。いくつかの実施形態では、食事は、合計約４００～５００カロリーを含有し、脂肪から約１００～１２５カロリーおよび／または約１１～１４グラムの脂肪を含有する食事、または合計約５００～６００カロリーを含有し、脂肪から約１００～１２５カロリーおよび／または約１１～１４グラムの脂肪を含有する食事などの低脂肪の食事である。いくつかの実施形態では、食事は合計約４００～８００カロリーを含有する。いくつかの実施形態では、食事は合計約４００～５００カロリーを含有する。いくつかの実施形態では、食事は合計約５００～６００カロリーを含有する。いくつかの実施形態では、食事は、脂肪から約１００～１２５カロリーおよび／または１１～１４グラムの脂肪を含有する。いくつかの実施形態では、食事は、合計約６００カロリーを含有し、約３０～３５％の脂肪および／または約２０ｇの脂肪を含有する食事、または合計約５００～６００カロリーを含有し、約３０～３５％の脂肪および／または約２０ｇの脂肪を含有する食事などの中程度の脂肪の食事である。いくつかの実施形態では、食事は、約３０～３５％の脂肪および／または約２０ｇの脂肪を含有する。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物が投与される患者は、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物の投与後、少なくとも３０分（３０分、６０分、または９０分など）で食事の摂取を開始し、食事全体が３０分以内に摂取される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物が投与される患者は、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物の投与後、少なくとも６０分（６０分または９０分など）で食事の摂取を開始し、食事全体が３０分以内に摂取される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物が投与される患者は、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物の投与後、少なくとも９０分（９０分など）で食事の摂取を開始し、食事全体が３０分以内に摂取される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物の投与後、少なくとも二時間（四時間など）、追加の食物は許容されない。いくつかの実施形態では、水は、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物の投与後から制限なしに摂取され得る。いくつかの実施形態では、水は、投与の少なくとも一時間後から制限なしに摂取されてもよい。いくつかの実施形態では、食事は、合計約８００～１０００カロリーを含有し、脂肪から約５００～６００カロリーおよび／または５５～６５グラムの脂肪を含有する食事などの高脂肪の食事である。いくつかの実施形態では、食事は合計約８００～１０００カロリーを含有する。いくつかの実施形態では、食事は、脂肪から約５００～６００カロリーおよび／または５５～６５グラムの脂肪を含有する。いくつかの実施形態では、食事は高脂肪の食事ではない。いくつかの実施形態では、食事は、合計約４００～５００カロリーを含有し、脂肪から約１００～１２５カロリーおよび／または約１１～１４グラムの脂肪を含有する食事、または合計約５００～６００カロリーを含有し、脂肪から約１００～１２５カロリーおよび／または約１１～１４グラムの脂肪を含有する食事などの低脂肪の食事である。いくつかの実施形態では、食事は合計約４００～８００カロリーを含有する。いくつかの実施形態では、食事は合計約４００～５００カロリーを含有する。いくつかの実施形態では、食事は合計約５００～６００カロリーを含有する。いくつかの実施形態では、食事は、脂肪から約１００～１２５カロリーおよび／または１１～１４グラムの脂肪を含有する。いくつかの実施形態では、食事は、合計約６００カロリーを含有し、約３０～３５％の脂肪および／または約２０ｇの脂肪を含有する食事、または合計約５００～６００カロリーを含有し、約３０～３５％の脂肪および／または約２０ｇの脂肪を含有する食事などの中程度の脂肪の食事である。いくつかの実施形態では、食事は、約３０～３５％の脂肪および／または約２０ｇの脂肪を含有する。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物が投与される患者は、食事の開始前の少なくとも八時間（例えば、少なくとも十時間）、すべての飲食物（水を除く）を控え、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物の投与前、少なくとも３０分（３０分、６０分、または９０分など）で食事の摂取が完了する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物が投与される患者は、食事の開始前の少なくとも八時間（例えば、少なくとも十時間）、すべての飲食物（水を除く）を控え、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物の投与前、少なくとも６０分（６０分または９０分など）で食事の摂取が完了する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物が投与される患者は、食事の開始前の少なくとも八時間（例えば、少なくとも十時間）、すべての飲食物（水を除く）を控え、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物の投与前、少なくとも９０分（９０分など）で食事の摂取が完了する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物の投与後、少なくとも二時間（四時間など）、追加の食物は許容されない。いくつかの実施形態では、水は、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物の投与後から制限なしに摂取され得る。いくつかの実施形態では、水は、投与の少なくとも一時間後から制限なしに摂取されてもよい。いくつかの実施形態では、食事は、合計約８００～１０００カロリーを含有し、脂肪から約５００～６００カロリーおよび／または５５～６５グラムの脂肪を含有する食事などの高脂肪の食事である。いくつかの実施形態では、食事は合計約８００～１０００カロリーを含有する。いくつかの実施形態では、食事は、脂肪から約５００～６００カロリーおよび／または５５～６５グラムの脂肪を含有する。いくつかの実施形態では、食事は高脂肪の食事ではない。いくつかの実施形態では、食事は、合計約４００～５００カロリーを含有し、脂肪から約１００～１２５カロリーおよび／または約１１～１４グラムの脂肪を含有する食事、または合計約５００～６００カロリーを含有し、脂肪から約１００～１２５カロリーおよび／または約１１～１４グラムの脂肪を含有する食事などの低脂肪の食事である。いくつかの実施形態では、食事は合計約４００～８００カロリーを含有する。いくつかの実施形態では、食事は合計約４００～５００カロリーを含有する。いくつかの実施形態では、食事は合計約５００～６００カロリーを含有する。いくつかの実施形態では、食事は、脂肪から約１００～１２５カロリーおよび／または１１～１４グラムの脂肪を含有する。いくつかの実施形態では、食事は、合計約６００カロリーを含有し、約３０～３５％の脂肪および／または約２０ｇの脂肪を含有する食事、または合計約５００～６００カロリーを含有し、約３０～３５％の脂肪および／または約２０ｇの脂肪を含有する食事などの中程度の脂肪の食事である。いくつかの実施形態では、食事は、約３０～３５％の脂肪および／または約２０ｇの脂肪を含有する。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物が投与される患者は、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物の投与前、少なくとも３０分（３０分、６０分、または９０分など）で食事を摂取する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物が投与される患者は、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物の投与前、少なくとも６０分（６０分または９０分など）で食事を摂取する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物が投与される患者は、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物の投与前、少なくとも９０分（９０分など）で食事を摂取する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物の投与後、少なくとも二時間（四時間など）、追加の食物は許容されない。いくつかの実施形態では、水は、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物の投与後から制限なしに摂取され得る。いくつかの実施形態では、水は、投与の少なくとも一時間後から制限なしに摂取されてもよい。いくつかの実施形態では、食事は、合計約８００～１０００カロリーを含有し、脂肪から約５００～６００カロリーおよび／または５５～６５グラムの脂肪を含有する食事などの高脂肪の食事である。いくつかの実施形態では、食事は合計約８００～１０００カロリーを含有する。いくつかの実施形態では、食事は、脂肪から約５００～６００カロリーおよび／または５５～６５グラムの脂肪を含有する。いくつかの実施形態では、食事は高脂肪の食事ではない。いくつかの実施形態では、食事は、合計約４００～５００カロリーを含有し、脂肪から約１００～１２５カロリーおよび／または約１１～１４グラムの脂肪を含有する食事、または合計約５００～６００カロリーを含有し、脂肪から約１００～１２５カロリーおよび／または約１１～１４グラムの脂肪を含有する食事などの低脂肪の食事である。いくつかの実施形態では、食事は合計約４００～８００カロリーを含有する。いくつかの実施形態では、食事は合計約４００～５００カロリーを含有する。いくつかの実施形態では、食事は合計約５００～６００カロリーを含有する。いくつかの実施形態では、食事は、脂肪から約１００～１２５カロリーおよび／または１１～１４グラムの脂肪を含有する。いくつかの実施形態では、食事は、合計約６００カロリーを含有し、約３０～３５％の脂肪および／または約２０ｇの脂肪を含有する食事、または合計約５００～６００カロリーを含有し、約３０～３５％の脂肪および／または約２０ｇの脂肪を含有する食事などの中程度の脂肪の食事である。いくつかの実施形態では、食事は、約３０～３５％の脂肪および／または約２０ｇの脂肪を含有する。

医薬組成物は、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体は、薬学的に許容可能なビヒクルおよび薬学的に許容可能なアジュバントから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも一つの薬学的に許容可能なものは、薬学的に許容可能な充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、および滑沢剤から選択される。

上記のように、本明細書に開示される医薬組成物は、任意選択により、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体をさらに含み得る。少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体は、アジュバントおよびビヒクルから選択され得る。本明細書で使用される場合、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体には、望まれる特定の剤形に適した、任意およびすべての溶媒、希釈剤、他の液体ビヒクル、分散補助剤、懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、保存剤、固体結合剤、および滑沢剤が含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，および Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨークは、医薬組成物の処方に使用する様々な担体、およびその調製のための公知の技術を開示している。任意の従来の担体が、例えば、何らかの望ましくない生物学的効果を生じるか、または他に医薬組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することによって、本開示の化合物と不適合であることを除いて、その使用は、本開示の範囲内であると企図される。好適な薬学的に許容可能な担体の非限定的な例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、およびソルビン酸カリウムなど）、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩、および電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、および亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖（ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）、デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）、セルロースおよびその誘導体（ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤（カカオバターおよび坐薬ワックスなど）、油（ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など）、グリコール（プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなど）、エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）、寒天、緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）、アルギン酸、発熱性物質除去水、等張食ブライン、リンゲル液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、非毒性適合性滑沢剤（ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど）、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤、ならびに抗酸化剤が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書に記載の医薬組成物は、ＡＡＴＤを治療するのに有用である。

当技術分野で公知の任意の適切な医薬組成物を、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩に使用することができる。いくつかの実施形態では、本開示の治療に使用される医薬組成物は、錠剤である。いくつかの実施形態では、錠剤は、経口投与に適している。これらの組成物および組み合わせは、ＡＡＴＤの治療に有用である。

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物（限定されないが、錠剤を含む）は、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩およびセルロースを含む。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物（限定されないが、錠剤を含む）は、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩およびクロスカルメロースナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物（限定されないが、錠剤を含む）は、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩およびフマル酸ステアリルナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物（限定されないが、錠剤を含む）は、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩およびラクトース一水和物を含む。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物（限定されないが、錠剤を含む）は、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩およびヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含む。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物（限定されないが、錠剤を含む）は、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物（限定されないが、錠剤を含む）は、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびラクトース一水和物を含む。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物（限定されないが、錠剤を含む）は、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、およびラクトース一水和物を含む。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物（限定されないが、錠剤を含む）は、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラクトース一水和物、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、およびフマル酸ステアリルナトリウムを含む。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉを含む錠剤は、コーティングをさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉを含む錠剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、二酸化チタン、およびタルクを含むコーティングをさらに含み、これは本明細書では「非機能性フィルムコーティング」と称される。２５０ｍｇの化合物Ｉを含み、非機能性フィルムコーティングをさらに含む錠剤の例示的な実施形態を表２に示す。非機能性フィルムコーティングは、従来の錠剤フィルムコーティングプロセスを使用して、化合物Ｉを含む錠剤に塗布することができる。

いくつかの実施形態では、有効量の化合物、その薬学的に許容可能な塩、または前述のいずれかの重水素化類似体、あるいは本開示の医薬組成物を、例えばヒトなどの患者に投与することであって、ここで該患者はＡＡＴＤの患者である、投与することを含む、患者におけるＡＡＴＤを治療する、ＡＡＴＤの重症度の低減する、またはＡＡＴＤを対症的に治療する方法が、本明細書に開示されている。いくつかの実施形態では、該患者はＰｉＺＺ遺伝子型を有する。いくつかの実施形態では、該患者はＳＺ変異を有する。

いくつかの実施形態では、本開示はまた、いくつかの実施形態では化合物Ｉ’またはその薬学的に許容可能な塩と称される、化合物Ｉの同位体標識された化合物を使用する治療方法を対象とし、そのような化合物および塩の式および変形は、各々かつ独立して上に記載されるか、または上記の任意の他の実施形態であるが、ただし、その中の一つまたは複数の原子が、通常天然に存在する原子（同位体標識された）の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する一つの原子または複数の原子によって置き換えられていることを条件とする。市販され、かつ本開示に好適な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌが挙げられる。

同位体標識された化合物および塩は、いくつかの有益な方法で使用され得る。これらは、医薬品および／または基質組織分布アッセイなどの様々な種類のアッセイに好適であり得る。例えば、トリチウム（^３Ｈ）および／または炭素－１４（^１４Ｃ）標識された化合物は、比較的単純な調製および優れた検出可能性のために、基質組織分布アッセイなどの様々な種類のアッセイに特に有用である。例えば、重水素（^２Ｈ）標識されたものは、^２Ｈ標識されていない化合物よりも潜在的な治療上の利点を伴って治療上有用である。一般に、重水素（^２Ｈ）標識された化合物および塩は、以下に記載される速度論的同位体効果のために、同位体標識されていないものと比較して、より高い代謝安定性を有することができる。より高い代謝安定性は、所望され得る、インビボ半減期の増加またはより低い投薬量に直接置き換えられる。通常、同位体標識された化合物および塩は、本文中の例示的な部分および調製部分において、合成スキームおよび関連する説明に開示されている手順を実施し、同位体標識されていない反応物を、容易に入手可能な同位体標識された反応物に置き換えることによって調製することができる。

いくつかの実施形態では、同位体標識された化合物および塩は、重水素（^２Ｈ）標識された化合物である。いくつかの特定の実施形態では、同位体標識された化合物および塩は、重水素（^２Ｈ）標識され、その中の一つまたは複数の水素原子は、重水素で置き換えられている。化学構造において、重水素は「Ｄ」として表される。

重水素（^２Ｈ）標識された化合物および塩は、一次速度論的同位体効果によって、化合物の酸化的代謝を操作することができる。一次速度論的同位体効果は、同位体核種の交換により生じる化学反応速度の変化であり、これは、続いて、この同位体交換後の共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化により引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常、化学結合の基底状態エネルギーの低下をもたらすので、律速的な結合破壊の減少をもたらす。結合破壊が、多生成物反応の協調に添って鞍点領域でまたはその近くで生じる場合、生成物分布比は、実質的に変わり得る。説明として：重水素が炭素原子に非交換可能位置で結合している場合、ｋ_Ｍ／ｋ_Ｄの速度差＝２～７が典型的である。さらなる説明については、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｓｏｎ ａｎｄ Ｒ．Ｄ．Ｔｕｎｇ，Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，４６，４０３－４１７を参照のこと。

本開示の同位体標識された化合物および塩に組み込まれる同位体（例えば、重水素）の濃度は、同位体濃縮因子によって定義され得る。本明細書で使用される場合、「同位体濃縮因子」という用語は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との比を意味する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物における置換基が重水素で示される場合、そのような化合物は、少なくとも３５００（各指定重水素原子における５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）の各指定重水素原子に対する同位体濃縮因子を有する。

治療剤を発見および開発するとき、当業者は、望ましいインビトロ特性を保持しながら、薬物動態パラメータを最適化することを試みる。薬物動態プロファイルが不十分な多くの化合物は、酸化的代謝を受けやすいと考えるのが妥当であり得る。

本開示の非限定的な実施形態には、以下が含まれる。
１．アルファ－１アンチトリプシン欠乏症を治療する方法であって、化合物Ｉ、

その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に、１００ｍｇ～４０００ｍｇの一日量で投与することを含む、方法。
２．患者がＰｉＺＺ遺伝子型を有する、実施形態１に記載の方法。
３．患者が、アルファ－１アンチトリプシンにおいてＳＺ変異を有する、実施形態１に記載の方法。
４．化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩が、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１７５０ｍｇ、２０００ｍｇ、または２５００ｍｇの一日量で投与される、実施形態１～３のいずれか一つに記載の方法。
５．化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩が、２００ｍｇ、６００ｍｇ、または１０００ｍｇの一日量で投与される、実施形態１～４のいずれか一つに記載の方法。
６．化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩が、２００ｍｇの一日量で投与される、実施形態１～４のいずれか一つに記載の方法。
７．化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩が、６００ｍｇの一日量で投与される、実施形態１～４のいずれか一つに記載の方法。
８．化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩が、１０００ｍｇの一日量で投与される、実施形態１～４のいずれか一つに記載の方法。
９．化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩が、一日に複数回投与される、実施形態１～８のいずれか一つに記載の方法。
１０．化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩が、８時間ごと（ｑ８ｈ）または１２時間ごと（ｑ１２ｈ）に投与される、実施形態１～９のいずれか一つに記載の方法。
１１．化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩が、一日一回投与される、実施形態１～８のいずれか一つに記載の方法。
１２．化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩の１００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇ、または１５００ｍｇが、１２時間ごと（ｑ１２ｈ）に投与される、実施形態１～３のいずれか一つに記載の方法。
１３．化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩の１００ｍｇ、３００ｍｇ、または５００ｍｇが、１２時間ごと（ｑ１２ｈ）に投与される、実施形態１～３のいずれか一つに記載の方法。
１４．方法が、化合物Ｉまたはその重水素化誘導体を投与することを含む、実施形態１～１３のいずれか一つに記載の方法。
１５．方法が、化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、実施形態１～１３のいずれか一つに記載の方法。
１６．方法が、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与することを含む、実施形態１～１３のいずれか一つに記載の方法。
１７．医薬組成物が錠剤である、実施形態１６に記載の方法。
１８．錠剤は、経口投与に適している、実施形態１７に記載の方法。
１９．経口投与のための錠剤が、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩の１００ｍｇまたは２５０ｍｇを含む、実施形態１８に記載の方法。
２０．経口投与のための錠剤が、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩の１００ｍｇを含む、実施形態１９に記載の方法。
２１．経口投与のための錠剤が、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩の２５０ｍｇを含む、実施形態１９に記載の方法。
２２．医薬組成物が、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、および／またはフマル酸ステアリルナトリウムを含む、実施形態１６～２１のいずれか一つに記載の方法。
２３．錠剤が、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、二酸化チタン、およびタルクを含むコーティングを含む、実施形態２２に記載の方法。
２４．患者が絶食状態にある、実施形態１～２３のいずれか一つに記載の方法。
２５．患者が摂食状態にある、実施形態１～２３のいずれか一つに記載の方法。
２６．アルファ－１アンチトリプシン欠乏症の治療に使用するための医薬組成物であって、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩を、１００ｍｇ～４０００ｍｇの一日量で含む、医薬組成物。
２７．組成物が、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩を、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１７５０ｍｇ、２０００ｍｇ、または２５００ｍｇの一日量で投与するために製剤化される、実施形態２６に記載の医薬組成物。
２８．組成物が、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩を、２００ｍｇ、６００ｍｇ、または１０００ｍｇの一日量で投与するために製剤化される、実施形態２６に記載の医薬組成物。
２９．組成物が、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩を、２００ｍｇの一日量で投与するために製剤化される、実施形態２６に記載の医薬組成物。
３０．組成物が、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩を、６００ｍｇの一日量で投与するために製剤化される、実施形態２６に記載の医薬組成物。
３１．組成物が、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩を、１０００ｍｇの一日量で投与するために製剤化される、実施形態２６に記載の医薬組成物。
３２．医薬組成物が錠剤である、実施形態２６に記載の医薬組成物。
３３．錠剤が経口投与に適している、実施形態３２に記載の医薬組成物。
３４．経口投与のための錠剤が、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩の１００ｍｇまたは２５０ｍｇを含む、実施形態３３に記載の医薬組成物。
３５．経口投与のための錠剤が、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩の１００ｍｇを含む、実施形態３４に記載の医薬組成物。
３６．経口投与のための錠剤が、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩の２５０ｍｇを含む、実施形態３４に記載の医薬組成物。
３７．医薬組成物が、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、および／またはフマル酸ステアリルナトリウムを含む、実施形態２６～３４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
３８．錠剤が、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、二酸化チタン、およびタルクを含むコーティングを含む、実施形態３４に記載の医薬組成物。
３９．患者が、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩の投与の少なくとも３０分前に食事の摂取を終了する、実施形態１～２３のいずれか一つに記載の方法。
４０．患者が、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩の投与の少なくとも６０分前に食事の摂取を終了する、実施形態１～２３のいずれか一つに記載の方法。
４１．患者が、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩の投与の少なくとも９０分前に食事の摂取を終了する、実施形態１～２３のいずれか一つに記載の方法。
４２．患者が、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩の投与の少なくとも３０分後に食事の摂取を開始する、実施形態１～２３のいずれか一つに記載の方法。
４３．患者が、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩の投与の少なくとも６０分後に食事の摂取を開始する、実施形態１～２３のいずれか一つに記載の方法。
４４．患者が、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩の投与の少なくとも９０分後に食事の摂取を開始する、実施形態１～２３のいずれか一つに記載の方法。
４５．患者は、食事の開始前の少なくとも八時間、すべての飲食物（水を除く）を控える、実施形態３９～４４のいずれか一つに記載の方法。
４６．患者が、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩の投与後少なくとも二時間は追加の食物を摂取しない、実施形態３９～４５のいずれか一つに記載の方法。
４７．患者が、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩の投与後から制限なしに水を摂取することができる、実施形態３９～４６のいずれか一つに記載の方法。
４８．食事は、高脂肪食である、実施形態３９～４７のいずれか一つに記載の方法。
４９．食事は、高脂肪食ではない、実施形態３９～４７のいずれか一つに記載の方法。
５０．食事は、低脂肪食である、実施形態３９～４７のいずれか一つに記載の方法。
５１．食事は、中程度の脂肪食である、実施形態３９～４７のいずれか一つに記載の方法。
５２．食事は、合計約８００～１０００カロリーを含有する、実施形態３９～４７のいずれか一つに記載の方法。
５３．食事は、脂肪から約５００～６００カロリーおよび／または５５～６５グラムの脂肪を含有する、実施形態３９～４７のいずれか一つに記載の方法。
５４．食事は、合計約５００～８００カロリーを含有する、実施形態３９～４７のいずれか一つに記載の方法。
５５．食事は、合計約４００～５００カロリーを含有する、実施形態３９～４７のいずれか一つに記載の方法。
５６．食事は、脂肪から約１００～１２５カロリーおよび／または１１～１４グラムの脂肪を含有する、実施形態３９～４７のいずれか一つに記載の方法。
５７．食事は、合計約５００～６００カロリーを含有する、実施形態３９～４７のいずれか一つに記載の方法。
５８．食事は、約３０％～３５％の脂肪および／または約２０ｇの脂肪を含有する、実施形態３９～４７のいずれか一つに記載の方法。
５９．化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩が、食物と共に摂取される、実施形態１～２３のいずれか一つに記載の方法。
６０．化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩が、脂肪を含む食品と共に摂取される、実施形態１～２３のいずれか一つに記載の方法。

実施例１：化合物Ｉの合成

Ａ部：出発物質の合成
調製Ｓ１
１－（５－（４－フルオロフェニル）－７－ヨード－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１（５Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（Ｓ１）

ステップ１および２．５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール（Ｃ４）の合成

ｔＢｕＯＨ（２．１Ｌ）中の５－ブロモ－６－（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチニル）－１Ｈ－インダゾールＣ２（１６０ｇ、５２４．３ｍｍｏｌ）、４－フルオロアニリン（７５ｍＬ、７９１．７ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（９０ｇ、９３６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で、窒素で１０分間パージした。ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１（１０．８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を窒素でさらに１０分間パージした。混合物を、８０℃に１時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５Ｌ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１Ｌ）、およびＨＣｌ（６Ｍの６２ｍＬ、３７２．０ｍｍｏｌ）を添加した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１６０ｍＬ）中で再溶解した。混合物を濾過して、白色無機固体を除去した。次いで、濾液を、シリカクロマトグラフィー（カラム：３ｋｇのシリカゲル、勾配：ヘプタン中０～９０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、４－フルオロアニリンが混入した生成物を得た。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、粘着性固体として生成物を得、これをさらに精製することなく使用した（１６０ｇ、９１％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ＤＭＳＯ（５５０ｍＬ）中のＮ－（４－フルオロフェニル）－６－（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチニル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミンＣ３の溶液を、１６０℃に１．５時間加熱した。混合物を冷却し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（５００ｍＬ）および水（１．５Ｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌した。得られた灰色固体懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水（３回）、次いでヘプタン（３回）で洗浄した。濾過ケーキをＴＢＭＥ（３００ｍＬ）中に懸濁し、撹拌した。次いで、溶媒を真空中の濃縮によって除去した。得られた固体を真空下で一晩乾燥させて、生成物（１３４ｇ、７６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．６２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．３５（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．９３－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，４．８Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３．１－［５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｃ５）の合成

ＴＨＦ（３２０ｍＬ）中の５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾールＣ４（１０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＫＯ ｔＢｕ（７．４ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間攪拌させた。２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（１４．５ｍＬ、１１７．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌させた。水（２００ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を追加のジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０～５％のＥｔＯＡｃ）による精製により、生成物を淡黄色固体として得た。１－［５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（１０．７ｇ、８３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８９－２．８０（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｑｄ，Ｊ＝１２．２，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４．１－［５－（４－フルオロフェニル）－７－ヨード－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｓ１）の合成

１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（７．４ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１１０ｍＬ）中の１－［５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＣ５（１０．７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、３０分間にわたって少しずつ添加した。反応物を、室温で３０分間攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０～５％のＥｔＯＡｃ）による精製により、オレンジ色の固体が生じ、これをヘプタンで粉砕した。次いで水（２５０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間激しく攪拌した。固体を濾過し、過剰な水で洗浄し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）中に溶解した。溶液を水（２５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥させ（相分離器）、真空中で濃縮して、淡黄褐色固体として生成物（１１．７ｇ、８４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４６．３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

１－［５－（４－フルオロフェニル）－７－ヨード－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｓ１）の代替調製

ステップ１．５－ブロモ－６－（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチニル）－１Ｈ－インダゾール（Ｃ２）の合成

Ｎ_２下で反応器Ａに、５－ブロモ－６－（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチニル）－１Ｈ－インダゾールＣ１（１２．０ｋｇ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０．２６ｋｇ）、およびＣｕＩ（０．３５ｋｇ）を充填した。反応器Ａを脱気した（真空／窒素パージｘ２）。反応器Ｂに、ＥｔＯＨ（５２．１ｋｇ）を充填し（トリメチル（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチニル）シランの移動を助けるために）、（真空／窒素パージｘ２）で脱気した。反応器Ａに、トリメチル（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチニル）シラン（７．４２ｋｇ）およびＥｔＯＨ（４．７ｋｇ）を充填した。反応器Ａに、４５重量％のＫＯＨ（９．７２ｋｇ）およびＥｔＯＨ（４．６ｋｇ）を充填した（４５重量％のＫＯＨの移動を助けるために）。攪拌器を反応器Ａで開始し、その後容器を脱気し（真空／窒素パージｘ４）、反応器Ａの内容物を７５±５℃に加熱した。反応物を７６．５～７７．０℃で２時間保持し、次いで２０分間にわたって４０．１℃に冷却した。反応器Ａの内容物を、最高温度３５．１℃で真空蒸留することによって２４Ｌの体積に濃縮した。反応器Ａの内容物を１３．５℃に調整した。ドラムに水（７３．９ｋｇ）および濃縮ＨＣｌ（４．１ｋｇ）を加えた。ＨＣｌ移動ラインを、水（４．７ｋｇ）ですすぎ、ドラムに充填した。ドラムの内容物を、混合した（０．５ＭのＨＣｌ溶液）。０．５ＭのＨＣｌ溶液（７３．９ｋｇ）を２１分間にわたって反応器Ａに移し、５－ブロモ－６－（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチニル）－１Ｈ－インダゾールＣ２を沈殿させ、添加中の最高温度を２０．９℃（仕様２０±５℃）にした。スラリーのアリコートを採取し、較正したｐＨプローブを用いて、ｐＨが２．０であると測定した。ＫＯＨ（４５重量％、０．３ｋｇ）を反応器Ａに充填して、１５．４℃の反応温度を得た。スラリーのアリコートを採取し、ｐＨを較正されたｐＨプローブを用いて１０．３と測定した。ＨＣｌ（０．５Ｍ、１．２ｋｇ）を２分間かけて、最高温度１３．８℃で反応器Ａに移した。スラリーのアリコートを採取し、ｐＨを較正されたｐＨプローブを用いて６．０３と測定した。反応器Ａの内容物を２２．１℃に調整し、２２．１℃で１時間保持した。反応器Ａの内容物を濾過（濾過時間２７分）し、水（２ｘ３６ｋｇ）で洗浄した。固体をフィルター上で５０分間乾燥させ、次いでトレイ上で、５０～５５℃で１６時間乾燥させて、生成物Ｃ２を得た。

ステップ２．５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール（Ｃ４）の合成

ＮａＯｔＢｕ、９７％（３９．２ｇ、４０７．４ｍｍｏｌ、２．１当量）を、反応器に添加した。エタノール（３５５．２ｍＬ、６体積）を添加し（注：発熱反応）、混合物を窒素でパージした。５－ブロモ－６－［２－（オキサン－４－イル）エチニル］－１Ｈ－インダゾールＣ２（５９．２ｇ、１９４ｍｍｏｌ、１当量）を、２０℃で反応器に添加した。次いで、４－フルオロアニリン（２３．７１ｇ、２０．３ｍＬ、２１３．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を脱気した（真空および窒素パージサイクルｘ３）。ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１（４．０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、０．０３当量）を２０℃で加え、混合物を再び脱気した（真空および窒素パージサイクルｘ３）。反応器を、６５℃の内部温度に２時間加熱し、次いで６０℃に冷却した。ＡｃＯＨ（５５．３ｇ、５２．８ｍＬ、９２１．５ｍｍｏｌ、４．７５当量）を６０℃で添加し（注記、発熱反応、固体が添加中に沈殿する）、反応物を６０～６３℃で２時間撹拌させた。次いで、混合物を、２５℃に冷却した。ジクロロメタン（８体積）を混合物に添加した。０．５ＭのＮａＯＨ（５体積）を添加し、相を２０分間激しく撹拌した。さらに０．５ＭのＮａＯＨを添加して、ｐＨをｐＨ６～７に調整した。相を分離し、水相を分離して、ジクロロメタン（４体積）で抽出した。有機相を組み合わせて、約３体積に蒸留した。追加のジクロロメタン（６体積）を加え、３体積への蒸留を繰り返した。残留ＥｔＯＨがＮＭＲによって１％未満に低減されるまで、ジクロロメタンの添加、次いで蒸留を繰り返した。３体積のジクロロメタンの残留溶液を、３８℃に加熱した。ヘプタン（３体積）を添加し、混合物を１時間撹拌し、次いで、３時間かけて２０℃まで冷却した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを１：１ｖ／ｖのジクロロメタン：ヘプタンで洗浄した。生成物を真空下、４５℃で乾燥させ、白色固体として生成物（収率７５％）を得た。

ステップ３．１－［５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｃ５）の合成

窒素下で反応器Ａに、５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾールＣ４（８．３ｋｇ）およびＴＨＦ（９９．４ｋｇ）を充填した。攪拌器は、反応器Ａで開始された。化合物Ｃ４が溶解し、溶液を１．７℃に冷却した。ＴＨＦ（１５．９ｋｇ）中のＫＯｔＢｕを、９分間にわたって反応器Ａに充填した（添加中の温度範囲は０．２℃～１．６℃）。移動ラインをＴＨＦ（１．０ｋｇ）ですすぎ、反応器Ａに移した。反応器Ａの内容物を、１．６℃で１０分間攪拌した。ピバロイルクロリド（３．３ｋｇ）を、最高温度２．３℃に達した反応器Ａに３２分間にわたって充填した。移動ラインをＴＨＦ（０．５ｋｇ）ですすぎ、反応器Ａに移した。反応器Ａの内容物を０．７℃～２．１℃で１時間保持した。ドラムに、ＮａＨＣＯ_３（２．３ｋｇ）および水（３２．０ｋｇ）を充填した。内容物を短時間混合して、ＮａＨＣＯ_３を溶解させた。反応器Ａの内容物を、２時間１０分にわたって１９．０℃に加温した。ＮａＨＣＯ_３溶液を、１０分間にわたって反応器Ａに充填した（添加中の最高温度１９．４℃）。ＭＴＢＥ（２９．３ｋｇ）を反応器Ａに充填した。反応器Ａの内容物を、２５±５℃で１５分間攪拌した。攪拌器を停止し、相を３３分間分離した。水相を除去した。反応器Ａ中の撹拌器を開始した。ドラムに、塩化ナトリウム（６．２ｋｇ）および水（２６．１ｋｇ）を添加した。ドラムを撹拌して、溶液を得た。ブライン溶液を反応器Ａに移した。内容物を、２５±５℃で１９分間攪拌した。反応器Ａ内の攪拌器を停止し、相を２０分間静置した。水相を除去した。攪拌器を開始し、有機相を、最高蒸留温度２６．２℃で３０Ｌまで真空蒸留することによって濃縮した。反応器Ａに、ｎ－ヘプタン（２１．９ｋｇ）を充填した。反応器Ａの内容物を、真空蒸留（最高温度２５．８℃）により３０Ｌまで濃縮した。反応器Ａに、１７分間にわたってｎ－ヘプタン（２１．８ｋｇ）を充填した。反応器Ａの内容物を、真空蒸留により３０Ｌに濃縮した（最高温度２９．３℃）。反応器Ａに、１６分間にわたってｎ－ヘプタン（２３．０ｋｇ）を充填した。反応器Ａの内容物を、２０±５℃で１時間攪拌した。スラリーを濾過した。反応器Ａに、ｎ－ヘプタン（１１．２ｋｇ）を充填し、フィルターに移した。さらなるｎ－ヘプタン（１１．２ｋｇ）のすすぎでこれを繰り返した。ケーキを窒素圧力下で５時間乾燥させ、次いでトレイに充填し、３日間乾燥させて、生成物１－［５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｃ５）を、^１Ｈ ＮＭＲによるＴＨＦ（５重量％）との溶媒和物（６．９ｋｇ、６８％、茶色固体）として得た。

ステップ４．１－［５－（４－フルオロフェニル）－７－ヨード－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｓ１）の合成

窒素下で反応器Ａに、１－［５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＣ５（４．７５ｋｇ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２９Ｌ）を添加した。攪拌器を起動し、ジャケットを－１０℃に設定した。溶液を≦５．０℃に冷却し、Ｎ－ヨードスクシンイミド（２．７３ｋｇ）を三等分して加えた。第１の部分を３．０℃で添加し、４．１℃まで発熱させた。１９分後、反応温度は０．９℃に冷却された。第２の部分を０．９℃で添加し、２．３℃まで発熱させた。１５分後、反応温度は１．４℃に冷却された。第３の部分を１．４℃で添加し、２．１℃まで発熱させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｌ）を反応器Ａに充填し、Ｎ－ヨードスクシンイミドをすすいだ。ジャケット温度を０℃に設定し、反応物を、３．２℃の最終反応温度で５０分間攪拌した。容器にチオ硫酸ナトリウム五水和物（０．８５ｋｇ）および水（１４．５Ｌ）を充填した。内容物を混合して、溶液を得た。チオ硫酸ナトリウム溶液（室温）を、反応溶液（３．４℃、ジャケット温度０℃）に８分間かけて少しずつ充填し、１１．６℃に発熱させた。混合物を、２０℃に温めて、１５分間攪拌した。攪拌器を停止して、３５分間にわたって相を分離させた。水相を除去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５Ｌ）で逆抽出した。混合物を２０℃で１０分間撹拌し、撹拌器を停止させた。相を１０分間沈降させ、水相を除去した。有機相を組み合わせて、反応器Ａに充填した。攪拌器を開始した。容器に、ＫＨＣＯ_３（０．９０ｋｇ）および水（１４．１Ｌ）を充填した。内容物を混合して、溶液を得た。ＫＨＣＯ_３水溶液を反応器Ａに加え、２０℃で１０分間攪拌した。攪拌器を停止し、エマルションを形成した。相を一晩分離し、水相を除去した。有機相を反応器に戻して充填し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｌ）ですすいだ。容器に、ＮａＣｌ（３．０ｋｇ）および飲料水（１２．０Ｌ）を充填した。内容物を混合して溶解し、ブライン溶液を反応器Ａに移した。反応器Ａの内容物を２０℃で１０分間混合した。攪拌器を停止し、エマルションを形成した。２時間沈降させた後、有機ＣＨ_２Ｃｌ_２底相の大部分を除去し、約１８Ｌのエマルションを残した。ゆっくりと撹拌しながら（５０ｒｐｍ）、水（７．５Ｌ）を反応器Ａに加え、これによりブライン洗浄液を２０重量％から約１２重量％に希釈した。相を２０分で分離し、ＣＨ_２Ｃｌ_２底層を除去した。有機相を半分に分割し、二つのフラスコ中で濃縮した。各フラスコを、５体積まで濃縮した。各フラスコに、ＭｅＯＨ（１０Ｌ）を少しずつ充填し、４体積まで蒸留した。各フラスコに、ＭｅＯＨ（４Ｌ）を充填し、２体積まで蒸留した。各フラスコの内容物を、０～５℃に冷却し、１．５時間撹拌した。二つのフラスコの内容物を、一つのフィルターに合わせ、迅速に濾過した。濾過ケーキを、０～１０℃のＭｅＯＨ（２ｘ５Ｌ）で洗浄し、素早く濾過した。ケーキを、真空濾過下で１時間脱液し、次いで乾燥トレイに充填した。固体を乾燥トレイ中で４５℃で一晩乾燥させ、茶色固体としてＳ４（５．７５ｋｇ、８．９８重量％溶媒和物）を得た。

調製Ｓ３

５－（４－フルオロフェニル）－７－ヨード－１－（フェニルスルホニル）－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロピロロ［２，３－ｆ］インダゾール（Ｓ３）

ステップ１．１－（ベンゼンスルホニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール（Ｃ６）の合成

ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾールＣ６（１０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＫＯｔＢｕ（４．２ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。ベンゼンスルホニルクロリド（４．４ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温でさらに１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、飽和ＮＨ_４ＣｌおよびＣＨ_２Ｃｌ_２を添加した。有機層を分離し、乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＥｔＯＡｃ中０～６０％のＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製により、約５％のＣ６を含有する白色固体として生成物（１１．８ｇ、８３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３８（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．５，８．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－１．７０（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２．１－（ベンゼンスルホニル）－５－（４－フルオロフェニル）－７－ヨード－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール（Ｓ３）の合成

０℃に冷却したＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５２Ｌ）中の１－（ベンゼンスルホニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾールＣ６（１５１．８ｇ、３１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（７４．５ｇ、３２１．２ｍｍｏｌ）を４５分間にわたってほぼ４等分で添加し、１５分間隔で添加した。各添加後、わずかな発熱が観察され、内部温度は約２℃に上昇した。反応混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）を加え、反応物を１５分間撹拌した。水（１Ｌ）を加え、続いて１Ｍのチオ硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、次いで、有機層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブライン（各１．５Ｌ）で連続して洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、固体残留物を得た。残渣を、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で処理し、次いで９０分間攪拌した。得られた固体を、濾過を介して単離し、ＭＴＢＥ（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、吸引下で３０分間乾燥させた。固体をさらに真空下（２ｍｂａｒ、７５℃）で３０分間乾燥させ、淡いクリーム色の結晶として生成物を得た。１－（ベンゼンスルホニル）－５－（４－フルオロフェニル）－７－ヨード－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール（１８１．４ｇ、９４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．４５（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔｔ，Ｊ＝１２．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｑｄ，Ｊ＝１２．６，４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１１１．７８。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物Ｉの調製

４－［５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］安息香酸（化合物Ｉ）

Ｓ３からの４－［５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］安息香酸（３３（化合物Ｉ））の調製

ステップ１．４－［１－（ベンゼンスルホニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］安息香酸エチル（Ｃ７）の合成

１，４－ジオキサン（１Ｌ）中の１－（ベンゼンスルホニル）－５－（４－フルオロフェニル）－７－ヨード－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾールＳ３（１０３．８ｇ、１７２．６ｍｍｏｌ）、（４－エトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（６７ｇ、３４５．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６．４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２７０ｍＬの２Ｍ、５４０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で２０分間パージし、次いで９０℃で１時間加熱した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過して、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、真空中で乾燥するまで濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）および水（３００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。次いで、有機層を、１ＭのＮａＯＨ（３００ｍＬｘ２）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）に溶解し、溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（カラム：３ｋｇのシリカゲル。勾配：ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）で精製し、白色の発泡性固体として生成物（約１０２ｇ）を得た。ＴＢＭＥ（５５０ｍＬ）を添加し、懸濁液を室温で１時間撹拌させた。固体を濾過した（２００ｍＬのＭＴＢＥで洗浄）。ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を添加して、透明な溶液を得、これをＭＰ－ＴＭＴ Ｐｄ樹脂（４５ｇ）で処理し、一晩撹拌させた。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、白色固体として生成物（９６ｇ、８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３３－８．２２（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６５－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３５－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｑｄ，Ｊ＝１２．６，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６２４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２．４－［５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］安息香酸（化合物Ｉ）

ピペリジン（５４ｍＬ、５４６．０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１３５０ｍＬの１Ｍ、１．３５０ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１８００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１８００ｍＬ）中の４－［１－（ベンゼンスルホニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］安息香酸エチルＣ７（１７０ｇ、２７２．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５０℃で３．５時間加熱した。冷却時に、ＨＣｌ（７００ｍＬの２Ｍ、１．４０ｍｏｌ）を添加して、混合物をｐＨ＝２に調整した。溶媒体積を、真空中での濃度によって（約３Ｌまで）減少させた。淡黄色の沈殿物を濾過し、濾過ケーキを水（ｘ３）、ＴＢＭＥ（２５０ｍＬｘ２）、およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬｘ２）で洗浄した。固体濾過ケーキを真空下で乾燥させた。次いで、固体をＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）に溶解し、溶液を１０分間加熱して還流した。約６００ｍＬの溶媒を、真空下での濃度により除去した。さらに６００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、１Ｌの溶媒を除去した後に１０分間還流させるプロセスを繰り返した。最後に、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を添加し、混合物を還流しながら２時間加熱した。一晩冷却すると、得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１回）で洗浄した。次いで、この固体を６０℃で、４時間真空下で乾燥させ、白色固体として生成物（９７．４ｇ、７８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １３．０１（ｓ，１Ｈ），１２．６１（ｓ，１Ｈ），８．１７－８．０５（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．５８（ｍ，４Ｈ），７．５７－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２０－２．９２（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ１からの４－［５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］安息香酸（化合物Ｉ）の調製

ステップ１．４－［１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］安息香酸エチル（Ｃ８）の合成

１－［５－（４－フルオロフェニル）－７－ヨード－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＳ１（１．０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、（４－エトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（５５６．９ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７６．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下に置いた。１，４－ジオキサン（８．８ｍＬ）および炭酸ナトリウム（３．２ｍＬの２Ｍ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で３０分間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０～５％のＥｔＯＡｃ）による精製により、淡黄褐色固体を得た。最小量のＥｔ_２Ｏおよびヘプタンを固体に添加し、白色固体沈殿物を濾過した。固体を、ジクロロメタン（約２５ｍＬ）に溶解した。ＭＰ－ＴＭＴ樹脂（１．１ｇ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。樹脂を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、白色固体として生成物（６８１．７Ｍｇ、６２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０９－２．９９（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２．４－［５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］安息香酸（化合物Ｉ）の合成

ＮａＯＨ（６ｍＬの１Ｍ、６．０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２６０μＬ、２．６２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の４－［１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］安息香酸エチルＣ８（６８２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、５０℃で１時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を最小量の水に再溶解した。ＨＣｌ（６ｍＬの１Ｍ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、沈殿物を形成した。固体を濾過し、余分な水で洗浄して、オフホワイト色の固体として生成物（４５５．７ｍｇ、８３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １３．０２（ｓ，１Ｈ），１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９６（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ１からの４－［５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］安息香酸（化合物Ｉ）の代替調製

ステップ１．４－［１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］安息香酸エチル（Ｃ８）の合成

窒素下で反応器Ａに、Ｓ１（５．４２ｋｇ）、４－メトキシカルボニルベンゼンボロン酸（１．７８６ｋｇ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２．９８６ｋｇ）、１，４－ジオキサン（３６Ｌ）、および飲料水（１２．５Ｌ）を添加した。撹拌器を開始し、反応器Ａを一つの真空／窒素サイクルで脱気した。反応器の上部を通じて１時間窒素を抜きながら、室温で撹拌しながら、反応混合物の底部を通じて窒素をバブリングした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１８６ｋｇ）を、固体として反応器Ａに充填した。１，４－ジオキサン（１Ｌ）を脱気し（５分間の窒素バブリング）、反応器Ａの壁から固体をすすぐのに使用した。反応器Ａを７４℃～７８℃に３．５時間加熱した。次いで、反応物を２０℃で一晩保持し、次いで３８．１℃に加熱した。飲料水（２４Ｌ）を、３６．０℃～３８．１℃に温度を維持しながら、１８分間にわたって反応器Ａに加えた。スラリーを２．５時間かけて２０℃に冷却し、濾過した（濾過時間２５分）。ケーキを飲料水（２Ｌｘ２）で洗浄し、次いで一晩脱液した。湿潤濾過ケーキ固体およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２５Ｌ）を反応器Ａに充填した。容器にＮａＣｌ（１．１ｋｇ）および飲料水（９．９ｋｇ）を充填した。内容物を混合して、ＮａＣｌを溶解した。ブライン溶液を反応器Ａに充填した。攪拌器を起動し、反応器Ａの内容物を２２℃で１５分間混合した。攪拌器を停止し、層を２２分間分離した。有機層を除去した（エマルションなし）。水層を、反応器ＡにＣＨ_２Ｃｌ_２（５Ｌ）を充填することによって逆抽出した。攪拌器を開始して１５分間混合した。攪拌器を停止し、相を１５分間静置した。ＣＨ_２Ｃｌ_２層を除去し、第１のＣＨ_２Ｃｌ_２層と合わせた。反応器Ｂに、木炭（１ｋｇ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２中の生成物Ｃ８の溶液を充填した。撹拌器を開始し、室温で２３．５時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグでフィルターをセットし、反応器Ｂの内容物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）フィルターを介して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ケーキを、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６Ｌ）で洗浄した。ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を、二つの別々のフラスコ中で真空蒸留によって２．５体積に濃縮した。ヘプタン（７Ｌ）を、回転させながら各フラスコに充填し、濃厚なスラリーの形成を引き起こした。両方のフラスコを室温で一晩保持し、４体積まで濃縮した。各フラスコを０～５℃に冷却し、１時間回転させた。各フラスコの内容物を、合わせて濾過した。ケーキを、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘプタン（１：５）溶液で洗浄した。固体をトレイ中に充填し、５０℃で３日間真空オーブン中で乾燥させて、茶色固体として生成物Ｃ８（５．３ｋｇ、収率８８％、８．０重量％、１，４－ジオキサン溶媒和物）を得た。

ステップ２．４－［５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］安息香酸（化合物Ｉ）の合成

Ａ部．加水分解

窒素下で反応器Ａに、４－［１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］安息香酸エチル（Ｃ８）（５．２ｋｇ）、エタノール（２６Ｌ、５体積）、水（１４．３Ｌ、２．７当量）、および４５％の ＫＯＨ（６．１２ｋｇ、４９．１ｍｏｌ、５．２当量）を添加した。撹拌器を開始し、反応混合物を７０～７５℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグを介して濾過した。反応器Ａをエタノール（５Ｌ、１体積）ですすぎ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をすすぐために使用した。反応器Ａに、酢酸（２．９６８ｋｇ、４９．５ｍｏｌ、５．２当量）および水（１７Ｌ、３．３体積）を添加した。酢酸／水を、４６℃に加熱し、２００ｒｐｍで撹拌した。エタノール中のＣ８の溶液を２２分間にわたって酢酸／水に添加して、微細スラリーを得た。温度は、４６．３℃、ｐＨは、６．３６であった。酢酸（１．１７６ｋｇ、１９．７ｍｏｌ、２当量）を添加し、ｐＨプローブで測定されたｐＨは、５．８６であった。ジャケットを、以下のプロファイルで設定し、５０℃で９時間保持し、２０℃まで冷却し、２０℃で一晩保持した。スラリーを２０℃で６時間撹拌した後、濾過した。スラリーを２４時間濾過した。ケーキ（１６Ｌ、３体積）を洗浄するために水を充填し、ケーキをさらに一日間濾過して、カリウム塩として化合物Ｉ（茶色固体、収率約８０％）を得た。

Ｂ部．遊離酸形成

反応器Ａに、湿式４－［５－（４－フルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］安息香酸（化合物Ｉ）のカリウム塩（３．４ｋｇ）を添加した。飲料水（４４Ｌ）を反応器Ａに添加し、撹拌器を開始した。最初に混合物をゆっくりと撹拌し、次いで１３３ｒｐｍで撹拌して、良好なスラリーを得た。１Ｍ ＨＣｌ（７．４Ｌ）（化合物Ｉのカリウム塩の８０％の単離収率に基づいて０．１当量過剰）を反応器Ａに充填した。攪拌を２５℃で３時間維持し、次いで一晩放置した。バッチを半分に分割することによって、混合物を二つのフィルターで濾過した。８時間濾過した後、各フィルターについてケーキを飲料水（２Ｌ）で洗浄した。濾過を一晩続け、ケーキを真空濾過で２０時間乾燥させた。化合物Ｉを真空下で、５０℃で２日間、次いで３０℃で２日間乾燥させ、茶色固体として生成物（遊離酸）（３．４ｋｇ、収率８０％）を得た。

Ｃ部．パラジウム捕捉

窒素下で反応器Ａに、化合物Ｉ（３．４ｋｇ、７．４７ｍｏｌ）、ＭｅＴＨＦ（３４Ｌ）、ＰｈｏｓｐｈｏｎｉｃｓＳ ＳＰＭ３２（０．６８６ｋｇ）（ＰｈｏｓｐｈｏｎｉｃｓＳ ＳＰＭ３２＝３－メルカプトプロピルエチルスルフィドシリカ、金属捕捉機能化シリカ）、および炭素（０．６８２ｋｇ）を充填した。混合物を、撹拌しながら、６８℃に１７時間加熱した。混合物を４３℃に冷却し、２インチのシリカゲルパッドを裏打ちしたフィルターを介して濾過した。シリカをＭｅＴＨＦ（６Ｌ）ですすいだ。ＭｅＴＨＦ中のＳＰＭ３２（０．６８ｋｇ）、炭素（０．６８１ｋｇ）、および化合物Ｉの濾液を窒素下で１００Ｌの反応器に充填することによって、第２の処理を行った。ＭｅＴＨＦ（４Ｌ）は、ＭｅＴＨＦ中の化合物Ｉの溶液を反応器に戻すのを助けるために使用された。攪拌を開始し、混合物を６８℃に加熱した。混合物を、２３時間攪拌し、５０～６０℃に冷却し、上述のように濾過した。このプロセスをさらに二回繰り返した。濾液を０．２ミクロンフィルターでロータリーエバポレーターフラスコに濾過し、湿潤固体に濃縮した。ＥｔＯＨ（８Ｌ）を添加し、真空蒸留を続けて固体を得た。固体を５０℃で真空下で一晩乾燥させ、化合物Ｉ（１．９５ｋｇ、８％エタノール溶媒和物）を得た。

Ｄ部．乾燥手順

化合物Ｉ（１．９５ｋｇ、８重量％のエタノール溶媒和物）を含有するフラスコに、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０Ｌ）を添加した。混合物を真空下で蒸留し、粘性スラリーにした。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０Ｌ）を添加し、混合物を真空下で再び蒸留し、湿潤固体を得た。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０Ｌ）を添加して、スラリーを得た。スラリーを反応器Ａに移し、追加のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０Ｌ）を使用して、フラスコの残留内容物を反応器Ａに移した。攪拌器を開始し、スラリーを３７℃に加熱し、３５～３７℃で２時間保持した。次いで、スラリーを３０分間にわたって１８℃に冷却し、１８℃で３０分間保持した。スラリーを濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２Ｌｘ２）で、室温で２時間洗浄した。濾過した固体材料をトレイ中に充填し、真空オーブン中で７０℃で一晩乾燥させた。固体を微細粉末に分解し、さらに４時間乾燥させて、ベージュ色の固体として化合物Ｉ（１．３６ｋｇ、収率７２％、ＥｔＯＨ溶媒和物に対して補正、および０．４％の水）を得た。

実施例２：２５０ｍｇの化合物Ｉを含有するコーティング錠の調製
表３に列挙された以下の材料を、２５０ｍｇの化合物Ｉを含有する錠剤のこの例示的な調製に使用することができる。

この例示的な調製では、化合物Ｉおよびヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、およびクロスカルメロースナトリウムを含む噴霧乾燥分散液を、ふるいにかけ、ビンブレンダー中で合わせ、ブレンドすることができる。ふるい分けられたフマル酸ステアリルナトリウムはビンブレンダーに添加することができ、混合物はブレンドすることができる。次いで、混合物は、乾燥造粒され、粉砕されて、粉砕顆粒を形成することができる。これらの粉砕された顆粒はビンブレンダーに添加することができ、これに、ふるい分けられた微結晶性セルロースおよびふるい分けられたクロスカルメロースナトリウムを添加することができる。混合物をブレンドすることができる。ふるい分けられたフマル酸ステアリルナトリウムはビンブレンダーに添加することができ、混合物はブレンドすることができる。得られたブレンドは、排出され、次いで、打錠機に詰めることができる。ブレンドを錠剤に圧縮し、排出することができる。非機能性フィルムコーティングは、従来の錠剤フィルムコーティングプロセスを使用して、化合物Ｉを含む錠剤に塗布することができる。

実施例３：化合物Ｉの安全性および有効性の試験
フェーズ１
化合物Ｉを評価する無作為化、二重盲検、プラセボ対照の単回および複数回投与のフェーズＩ試験は、健康な対象において完了した。この試験は、化合物Ｉの単回投与および複数回投与が、健康な対象において安全かつ忍容性良好であることを示した。重篤な有害事象はなかった。

フェーズ２
化合物Ｉは、無作為化、二重盲検、プラセボ対照のフェーズ２試験で投与される。

試験デザイン：このフェーズ２試験では、スクリーニング時に、ＰｉＺＺ遺伝子型を有し、抗原性ＡＡＴレベルが８μＭ未満の約４０人の対象を無作為に割り付けて、化合物Ｉまたはプラセボを投与する。最初の２０人の対象は、化合物Ｉ ５００ｍｇ ｑ１２ｈ（ｎ＝８）、化合物Ｉ ３００ｍｇ ｑ１２ｈ（ｎ＝８）、またはプラセボ（ｎ＝４）に無作為に割り付けられる（２：２：１）。残りの２０人の対象は、二つの化合物Ｉ群のうちの一つ（５００ｍｇ ｑ１２ｈ（ｎ＝８）および１００ｍｇ ｑ１２ｈ（ｎ＝８）の計画用量）またはプラセボ（ｎ＝４）に無作為に割り付けられる（２：２：１）。化合物Ｉの最終用量は、利用可能な薬物動態および安全性データの継続的なレビューに基づいて、２０人の対象の第二群に対して変更され得る。無作為化は、スクリーニング期間中または過去のｐｐＦＥＶ_１値からのいずれかから得られた、１秒間の予測強制呼気量（ｐｐＦＥＶ_１）の割合によって層別化される（５０％未満対５０％以上）。

試験期間：スクリーニング期間を除き、各対象は、約５６日間（治療期間２８日間、および安全性追跡期間２８日間）、治験に参加する。

治験薬およびプラセボの力価および投与経路：１００ｍｇおよび２５０ｍｇの錠剤、ならびに経口投与用の適合するプラセボ。

試験対象患者基準には以下が含まれる：
１．対象は１８～８０歳であり、女性はスクリーニング時および１日目に妊娠検査が陰性である。
２．対象は、ＰｉＺＺ遺伝子型を有する。
３．血漿抗原性ＡＡＴレベルが８μｍ未満（該当する場合、増強療法の最終投与の少なくとも４２日後に決定される）。

除外基準には以下が含まれる：
１．以下の基準のいずれかを満たす対象：
・固形臓器移植、肺移植、または血液移植を受けたことがある、または現在移植リストに載っている対象。
・虫垂切除術、胆嚢摘出術、および痔の手術を除く、胃切除術またはその他の消化管手術を受けたことがある対象。
・扁平上皮細胞皮膚がん、基底細胞皮膚がん、ステージ０の子宮頸上皮内がん、およびステージ０または１の黒色腫（４つすべてが過去５年間に再発のないもの）を除く、がんを有する対象。
２．遺伝子療法またはＲＮＡｉ療法の使用歴を有する対象。
３．スクリーニング前３か月以内に３か月超にわたって経口コルチコステロイド（任意の用量で）を使用した対象。
４．スクリーニング前１年以内に、コカイン、ヘロイン、およびその他のオピオイドを含むがこれらに限定されない、違法薬物使用を受けていると、治験責任医師にみなされた対象。
５．肺活量測定は、気管支拡張薬の投与後、米国胸部学会ガイドライン／欧州呼吸器学会ガイドラインに従って実施される。肺活量測定が実施できない場合、スクリーニング前１年以内に行われたＦＥＶ_１検査結果を、適格性の判定に使用することができる。スクリーニング中、気管支拡張薬の投与後、強制呼気量の１秒（ＦＥＶ_１）値が、年齢、性別、および身長の予測平均（グローバル肺機能イニシアチブ［ＧＬＩ］の方程式）の３０％未満。
６．ＡＡＴＤ関連ＣＯＰＤ以外のすべての臨床的に重要な肺疾患（ＡＡＴＤに関連しない医師診断のＣＯＰＤ、間質性肺疾患、嚢胞性線維症、肺性心を伴うまたは伴わない肺高血圧症、肺塞栓症の既往、または悪性肺がんを含むがこれらに限定されない）または不安定なＡＡＴＤ関連ＣＯＰＤを有する対象。
７．夜間の使用を超える気道陽圧療法の慢性的必要性が証明されている対象。
８．スクリーニング前１２か月以内に慢性肝疾患の既往または臨床的に重要な肝疾患の既往を有する対象。
９．あらゆる病因の肝炎、肝硬変、門脈圧亢進症、または食道静脈瘤の確認もしくは疑いの前診断を含むがこれらに限定されない、臨床的に明らかな肝疾患の既往歴または診断が記録された対象。
１０．スクリーニング時に以下の臨床検査異常値のいずれかを有する対象：
・血小板数＜１５０ｘ１０^９／Ｌ
・アルブミン≦３．５ｇ／ｄＬ
・国際標準化比≧１．２
・ヘモグロビン＜１０ｇ／ｄＬ
・総ビリルビン≧正常値上限（ＵＬＮ）
・アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、またはアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）＞２ｘＵＬＮ
・推定糸球体濾過速度≦３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２（腎疾患研究方程式における食事療法の修正によって計算）
１１．ＱＴ／ＱＴｃ間隔を延長するＴｏｒｓａｄｅ ｄｅ Ｐｏｉｎｔｅｓまたは併用薬、または何らかの心疾患の既往の危険因子を有する対象。
１２．スクリーニング時に、臨床的に重大なＥＣＧ異常または三回分の標準１２誘導ＥＣＧのＱＴｃＦ中央値が４５０ミリ秒を超える対象。
１３．ギルバート症候群の既往を有する対象。
１４．スクリーニング中にＨＢｓＡｇ、ＨＣＶ抗体およびＲＮＡ、またはＨＩＶ－１抗体およびＨＩＶ－２抗体が陽性である対象。
１５．治験薬またはプラセボ（例えばラクトース）の任意の成分に対する過敏症を有する対象。
１６．増強療法の中止が、治療担当医の臨床的判断に基づいて、最善の利益ではないと考えられる対象。

試験デザインの概略図を図１および２に示す。これらは縮尺通りに描かれておらず、全体的に計画された無作為化を反映している。図１および図２では、「Ｎ」は、対象の数を指し、「ｑ１２ｈ」は「１２時間ごと」を意味する。いずれの図も縮尺通りに描かれておらず、両方とも全体的に計画された無作為化を反映している。図１および図２の対象番号は、増強療法を受けたことがない対象、および任意の時点で増強療法を受けたことがある対象を含む。

増強療法を受けたことがない対象については、適格性を確認するために抗原性ＡＡＴ値を採取し、中央検査機関に送付しなければならない。結果は、無作為化前に取得し、８μＭ未満であることを確認しなければならない。この適格性基準を満たす抗原ＡＡＴレベルが確認されたら、無作為化および１日目は、残りのスクリーニングウィンドウ内でいつでも実施できる。サイトは、サンプル処理および抗原性ＡＡＴレベルの結果報告に少なくとも１４日間の猶予を与える必要がある。

任意の時点で、増強療法を受けている対象は、抗原性ＡＡＴレベルが採取されて適格性を確認するために中央検査機関に送付される４２日以上前に、増強療法を中止しなければならない。結果は、無作為化前に８μＭ未満であることを確認しなければならない。この適格性基準を満たす抗原ＡＡＴレベルが確認されたら、無作為化および１日目は、残りのスクリーニングウィンドウ内でいつでも実施できる。サイトは、サンプル処理および抗原性ＡＡＴレベルの結果報告に少なくとも１４日間の猶予を与える必要がある。対象は、最後の安全性追跡受診で評価が完了した後に、増強療法を再開することができる。血液サンプルは、他のスクリーニング臨床検査評価が行われるのと同時に、抗原性および機能的ＡＡＴレベルについて取得される。対象が４２日以上前に増強療法の最終投与を受けた場合、このサンプルを使用して、適格性のために抗原性ＡＡＴレベルを測定することができる。サンプルが、増強療法の最終投与から４２日以内に取得された場合、増強療法の最終投与から４２日以上経過してから別のサンプルを採取し、適格性を確認するために中央検査室に送付しなければならない。

図１および図２に示すように、試験は、スクリーニング期間、治療期間、ウォッシュアウト受診、および追跡受診を含む。上述のように、スクリーニング期間を除き、各対象は、約５６日間（治療期間２８日間、および安全性追跡期間２８日間）、治験に参加する。無作為化された対象の１０％が２８日目に欠損値を有すると仮定すると、サンプルサイズは、化合物Ｉ ５００ｍｇ ｑ１２ｈ群の２８日目の血漿機能的ＡＡＴレベルの絶対値を推定するのに十分な精度を提供する。さらに、１６のサンプルサイズは、所与の用量群について２８日目の血漿機能的ＡＡＴレベルを推定するのに十分な精度を提供する。

増強療法を受けたことがない対象については、スクリーニング期間（－３５日目～－１日目）は、化合物Ｉの初回投与前の３５日以内に行われる。

任意の時点で増強療法を受けたことがある対象については、スクリーニング期間（－７０日目～－１日目）は、化合物Ｉの初回投与の７０日前までとする。増強療法の最終投与は、１日目の少なくとも４２日前に行わなければならない。適格性を確立するには、増強療法の最終投与の少なくとも４２日後に抗原性ＡＡＴレベルを採取する（および適格性を確認するために結果を検討する）必要がある。対象は、その後、安全性追跡受診が実施されるまで、増強療法を休止する。対象は、治験薬の初回投与の少なくとも４２日前に、増強療法を中止しなければならない。対象は、最後の安全性追跡受診で評価が完了した後に、増強療法を再開することができる。

上述のように、試験集団は、ＰｉＺＺ遺伝子型が確認されたＣＯＰＤおよびＡＡＴＤの診断を有する、男性および女性対象で構成される。Ａ部では、化合物Ｉの全部で３つの用量、５００ｍｇ ｑ１２ｈ、３００ｍｇ ｑ１２ｈ、および１００ｍｇ ｑ１２ｈが評価される。化合物Ｉは、絶食条件下で、一日２回、約１２時間間隔（±２時間）で経口投与され、対象は、すべての試験日において、朝夕の治験薬の投与の少なくとも２時間前および２時間後は、すべての飲食物（水を除く）を控える。

有効性を評価するための主要評価項目は、２８日目の血漿機能的ＡＡＴレベルのベースラインからの変化である。一次比較は、主要評価項目で９０％の検出力を達成する化合物Ｉとプラセボの用量の一対比較からなる。本明細書で使用される場合、「ベースライン値」は、治験薬の初回投与前に収集された、最新の欠落していない測定値（予定または予定外）である。ＥＣＧについては、ベースライン値を、化合物Ｉの初回投与前の欠落していない治療前測定値（三回分）の平均として定義する。本明細書で使用される場合、「ベースラインからの変化（絶対変化）」は、ベースライン後の値－ベースライン値として計算する。本明細書で使用される場合、「ベースラインからの相対変化」は、１００％ｘ（ベースライン後の値－ベースライン値）／ベースライン値として計算され、パーセンテージで表される。主要解析は、７、１４、および２８日目のベースラインからの変化を従属変数とした反復測定混合効果モデル（ＭＭＲＭ）に基づく。

血漿サンプルは、化合物Ｉの作用機序に基づいて、ＰｉＺＺ遺伝子型を有する対象におけるＡＡＴ機能および抗原レベルに対する化合物Ｉの効果を評価するために収集される。実施されるすべての安全性およびＰＫ評価は、薬剤開発における臨床試験のための標準測定値である。

化合物Ｉの全体的な安全性および忍容性の評価は、以下を含む評価項目の観点から評価される。
・治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率
・臨床検査値（すなわち、血液学的検査、血清化学検査、凝固検査、および尿検査）
・標準１２誘導ＥＣＧ
・バイタルサイン
・パルスオキシメトリ

他の実施形態
前述の説明は、本開示の単に例示的な実施形態を開示し、記載しているに過ぎない。当業者は、そのような説明ならびに添付の図面および特許請求の範囲から、様々な変更、修正、および変形が、以下の特許請求の範囲で定義される本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、それらにおいて行われ得ることを容易に認識するであろう。

Claims (21)

1. アルファ－１アンチトリプシン欠乏症を治療する方法であって、化合物Ｉ、
   

   

   
   その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に、２５０ｍｇ～２５００ｍｇの一日量で投与することを含む、方法。
2. 前記患者がＰｉＺＺ遺伝子型を有する、請求項１に記載の方法。
3. 前記患者が、アルファ－１アンチトリプシンにおいてＳＺ変異を有する、請求項１に記載の方法。
4. 化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩が、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１７５０ｍｇ、２０００ｍｇ、または２５００ｍｇの一日量で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩が、２００ｍｇ、６００ｍｇ、または１０００ｍｇの一日量で投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩が、一日一回または一日複数回投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩が、８時間ごと（ｑ８ｈ）または１２時間ごと（ｑ１２ｈ）に投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
8. 化合物Ｉ、および／またはその薬学的に許容可能な塩の１００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇ、または１５００ｍｇが、１２時間ごと（ｑ１２ｈ）に投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩の１００ｍｇ、３００ｍｇ、または５００ｍｇが、１２時間ごと（ｑ１２ｈ）に投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記方法が、化合物Ｉまたはその重水素化誘導体を投与することを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記方法が、化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩が、医薬組成物に含まれる、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記医薬組成物が、錠剤である、請求項１２に記載の方法。
14. 前記錠剤が、経口投与に適している、請求項１３に記載の方法。
15. 経口投与のための前記錠剤が、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩の１００ｍｇまたは２５０ｍｇを含む、請求項１４に記載の方法。
16. 経口投与のための前記錠剤が、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩の１００ｍｇを含む、請求項１５に記載の方法。
17. 経口投与のための前記錠剤が、化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩の２５０ｍｇを含む、請求項１５に記載の方法。
18. 前記錠剤が、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、および／またはフマル酸ステアリルナトリウムをさらに含む、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記錠剤が、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、二酸化チタン、およびタルクを含むコーティングを含む、請求項１８に記載の方法。
20. 前記患者が、絶食状態にある、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記患者が、摂食状態にある、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

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