JP2005501857A - Hivインテグラーゼ阻害剤のナトリウム塩 - Google Patents
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Abstract
化合物Aが式(I)の化合物Aである、化合物Aのナトリウム塩を開示する。化合物AはHIV感染を予防または治療し、AIDSの発症を遅延させ、AIDSを治療するのに有用なHIVインテグラーゼ阻害剤である。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は以下に定義されるHIVインテグラーゼ阻害剤、化合物Aの医薬上許容されるナトリウム塩を対象とする。本発明はまた化合物Aのナトリウム塩、その塩を含有する薬剤組成物の調製方法およびその塩の使用方法をも対象とする。
【背景技術】
【0002】
HIVレトロウイルスはAIDSの原因病原体である。HIV−1レトロウイルスは、ウイルス外被糖タンパク質(gp120)と、Tリンパ球およびCD4(+)Tヘルパー細胞に認められるCD4分子の特定の領域間との高親和性相互作用によって主にCD4受容体(58kDaの膜貫通タンパク質)を用いて細胞に侵入する(Lasky L. A.ら, Cell 1987,50:975−985)。HIV感染は感染直後の、患者に臨床症状がない無症候性期間を特徴とする。次いで、進行性のHIV誘導性免疫系破壊が日和見感染に対する感受性の増大をもたらし、最終的に、持続性で全身性のリンパ節腫脹、発熱や体重減少などの症状、次いで、末期のAIDS自体を特徴とするARC(AIDS関連症候群)と呼ばれる症候群をもたらす。
【0003】
レトロウイルスが細胞に侵入した後、ウイルスRNAがDNAに変換され、次いで、これが宿主細胞DNAに組み込まれる。ウイルスDNAの組込みはウイルスのライフサイクルにおいて必須のステップである。組込みは32kDaの酵素インテグラーゼによって3つのステップ:ウイルスDNA配列との安定な核タンパク質複合体の構築;直鎖状のプロウイルスDNAの3’末端からの2つのヌクレオチドの切断;および宿主標的部位でなされたねじれた切断でのプロウイルスDNAの奥まった3’OH末端の共有結合で媒介されると考えられている。このプロセスの第4のステップ、得られたギャップの修復合成は、細胞の酵素によって達成され得る。
【0004】
化合物5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド(以下、本明細書では「化合物A」と呼ぶ)は強力なHIVインテグラーゼ阻害剤である。化合物Aの構造は以下の通りである:
【0005】
【化1】
【0006】
化合物Aおよび構造的に関連するHIVインテグラーゼ阻害剤はWO02/30930に記載されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明は、HIVインテグラーゼ阻害剤の製薬上許容されるアルカリ金属塩を対象とする。より詳しくは、本発明は化合物Aのナトリウム塩を含む。本発明の一実施形態は化合物Aの結晶性ナトリウム塩である。化合物Aのナトリウム塩は、動物モデルにおいて結晶性化合物A自体と比較して優れた経口吸収を示し、かつ、薬物動態が改善される。
【0008】
本発明はまた、化合物Aのナトリウム塩の調製方法、およびHIVインテグラーゼを阻害し、HIV感染を予防または治療し、AIDSの発症を治療または遅延させるために化合物Aの塩を使用する方法を含む。
【0009】
本発明の前記の実施形態およびその他の実施形態、態様および特徴は、以下の説明、実施例および添付の特許請求の範囲にさらに記載されるか、またはそれらから明らかとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【0010】
本発明は、化合物Aの医薬上許容されるナトリウム塩、その塩を含有する薬剤組成物、およびその塩の製造および使用方法を提供する。本発明の化合物Aのナトリウム塩および薬剤組成物は成人、子供または小児において、HIVインテグラーゼを阻害し、HIVによる感染を予防し、HIVによる感染を治療し、AIDSの発症を遅延させ、またAIDSを治療するのに有用である。AIDSの発症を遅延させ、AIDSを治療し、またはHIVによる感染を予防もしくは治療することは、それだけには限らないが、広範な状態のHIV感染:症候性および無症候性双方のAIDS、ARC、およびHIVに対する実際のまたは潜在的に可能な曝露を治療することを含むと定義される。例えば、本発明のナトリウム塩およびその薬剤組成物は、例えば、輸血、体液交換、刺傷、偶発的な針刺し、または手術の際の患者の血液に対する曝露により、過去にHIVに曝露した疑いがあった後のHIV感染の治療において有用である。本発明の塩はまた「サルベージ」治療にも使用できる。化合物Aのナトリウム塩を、そのウイルス量が従来の治療(例えば、既知のプロテアーゼ阻害剤を1つまたは複数の既知の逆転写酵素阻害剤と併用する治療)によって検出不能レベルに達したが、次いで既知の阻害剤に対して耐性のあるHIV変異体の出現によって反跳したHIV陽性被験者におけるHIV感染、AIDSまたはARCを治療するために使用することができる。
【0011】
化合物Aは、HIVインテグラーゼの阻害剤である。化合物Aは、ストランド転移が組換えインテグラーゼによって触媒されるインテグラーゼ阻害アッセイで調べられており、強力な阻害剤であると分かっている。ストランド転移アッセイは、WO02/30930の実施例193に記載されている。化合物AはまたVaccaら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994、91、4096〜4100頁に従って実施されたTリンパ球の急性HIV感染を阻害するアッセイにおいて活性であると認められている。
【0012】
化合物Aの結晶性ナトリウム塩は、ラットおよびイヌにおいて非晶質および結晶性化合物Aと比べて優れた経口的生体利用能を示し、また薬物動態が改善されている(例えば、CmaxおよびAUCの改善)。
【0013】
本発明の一実施形態は、化合物Aの結晶性一ナトリウムナトリウム塩である。さらに別の実施形態は、結晶の格子面間隔dが12.6、5.0および4.6オングストロームであることを特徴とする結晶性一ナトリウム塩である。本発明のもう1つの実施形態は、結晶の格子面間隔dが12.6、5.0、4.8、4.6、3.9および3.5オングストロームであることを特徴とする化合物Aの結晶性一ナトリウム塩である。本発明のさらに別の実施形態は、結晶の格子面間隔dが12.6、5.9、5.0、4.9、4.8、4.6、4.5、4.3、3.9、3.7、3.5、3.2、3.1および2.9オングストロームであること特徴とする化合物Aの結晶性一ナトリウム塩である。本発明のさらに別の実施形態は、結晶の格子面間隔dが12.63、5.94、5.05、4.94、4.81、4.61、4.54、4.34、3.88、3.73、3.49、3.45、3.22、3.15、3.12および2.86オングストロームであることを特徴とする化合物Aの結晶性一ナトリウム塩である。前記4つの実施形態各々の一態様では、窒素気流下、開放型カップにおける、10℃/分の昇温速度での示差走査熱量測定曲線で、化合物Aの結晶性Na塩は、吸熱ピーク温度約348℃、随伴する融解熱が約45J/gmの吸熱を、次いで、発熱ピーク温度約352℃、随伴する融解熱が約45J/gmの発熱を示すことをさらに特徴とする。
【0014】
前記の実施形態において示された結晶の格子面間隔dは結晶性化合物Aの一ナトリウム塩のXRPDパターンから求めることができる。
【0015】
本発明は、最初に前記で定義した、または前記の実施形態もしくは態様のいずれかに述べた化合物Aのナトリウム塩と製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物を含む。
【0016】
本発明はまた、最初に前記で定義した、または前記の実施形態もしくは態様のいずれかに述べた化合物Aのナトリウム塩と製薬上許容される担体とを混合することによって製造される製剤を含む薬剤組成物を含む。
【0017】
本発明のその他の実施形態には以下の物が含まれる。
【0018】
(a)被験者に治療上有効量の化合物Aのナトリウム塩を投与することを含む、それを必要とする被験者においてHIV感染を予防または治療する方法、
(b)被験者に治療上有効量の化合物Aのナトリウム塩を投与することを含む、それを必要とする被験者においてAIDSの発症を遅延させる方法、
(c)被験者に治療上有効量の化合物Aのナトリウム塩を投与することを含む、それを必要とする被験者においてAIDSを治療する方法、
(d)被験者に治療上有効量の化合物Aのナトリウム塩を投与することを含む、それを必要とする被験者においてHIVインテグラーゼを阻害する方法、
(e)被験者に治療上有効量の化合物Aのナトリウム塩と製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物を投与することを含む、それを必要とする被験者においてHIV感染を予防または治療する方法、
(f)被験者に治療上有効量の化合物Aのナトリウム塩と製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物を投与することを含む、それを必要とする被験者においてAIDSの発症を遅延させる方法、
(g)被験者に治療上有効量の化合物Aのナトリウム塩と製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物を投与することを含む、それを必要とする被験者においてAIDSを治療する方法、
(h)被験者に治療上有効量の化合物Aのナトリウム塩と製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物を投与することを含む、それを必要とする被験者においてHIVインテグラーゼを阻害する方法、
(i)化合物Aのナトリウム塩を、治療上有効量の、AIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬および抗感染薬からなる群から選択される少なくとも1種のAIDS治療薬と組み合わせて投与する、(a)または(b)または(c)または(d)の方法、
(j)化合物Aのナトリウム塩を、治療上有効量の、HIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤およびヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも1種の抗ウイルス薬と組み合わせて投与する、(a)または(b)または(c)または(d)の方法。
【0019】
本発明のさらなる実施形態は、使用する化合物Aのナトリウム塩が前記の実施形態または態様のいずれか1つに示された化合物Aナトリウム塩である、前記の(a)〜(j)に示された方法を含む。
【0020】
本発明はまた、化合物Aを溶媒に溶解して得られた溶液をNaOHで処理してナトリウム塩を形成させることを含む、化合物Aのナトリウム塩の調製方法を含む。化合物Aの溶解に適した溶媒としてはジ(C1−3アルキル)ケトンなどのケトンがある。一実施形態では、溶媒はアセトンである。化合物Aの溶液は化合物Aを溶媒に添加し、次いでこの混合物を加熱して溶解を達成することによって形成することができる。
【0021】
NaOHでの処理には、一般に化合物Aを含有する溶液へのNaOH水溶液の添加が含まれる。NaOHは、化合物A溶液に、化合物Aに対して、所望のナトリウム塩の少なくとも一部の形成をもたらすどんな割合で添加してもよい。しかし、通常、NaOHは、用いる処理条件(例えば、温度、攪拌度)下で化合物Aの少なくとも大部分(しばしば、ほぼすべてないしすべて)が所望の塩に変換できる割合で添加する。したがって、一般にNaOHは化合物A1当量当たり約0.9から約5当量の量で添加し、より一般には、化合物A1当量当たり約1から約2当量の量で添加する。一実施形態では、化合物Aを溶媒に溶解し、化合物A1当量当たり約1.0から約1.3当量のNaOHで処理する。
【0022】
化合物A溶液のNaOHでの処理は、化合物Aが選択した溶媒に可溶性であるどんな温度で実施してもよい。通常、この処理ステップは約10から約80℃の範囲の温度で、より一般には約20から約80℃の範囲の温度で実施する。
【0023】
NaOHを添加した後、溶液をNaOHと化合物Aの均質混合が可能となる時間、熟成(age)させてもよい。本明細書において、「熟成」およびその変形(例えば、「熟成させた」)とは、反応物(すなわち、NaOHと化合物A)を反応の完了に有効な時間、それに有効な条件下で接触させておくことを意味する。化合物A溶液はNaOH添加中および場合によってはその後の熟成中も場合によっては攪拌する(例えば、かき混ぜる)。処理工程が完了すると、所望のナトリウム塩を、処理溶液を場合によっては冷却または濃縮(例えば、加熱および/または真空の適用による溶媒の蒸発除去によって)後に、濾過することによって回収することができる。
【0024】
本発明はまた、化合物Aの一エタノール付加物を溶媒に溶解させること、および得られた溶液をNaOHで処理してナトリウム塩を形成させることを含む、化合物Aのナトリウム塩の調製方法を含む。化合物A一エタノール付加物の溶解に適した溶媒としては、場合によっては補助溶媒としての水と混合した、C1−3アルキルアルコールなどのアルコールがある。一実施形態では、溶媒はメタノールまたはエタノールである。この実施形態の一態様では、溶媒はエタノールである。もう1つの態様では、溶媒は補助溶媒として少量の水を含むエタノールである。化合物A一エタノール付加物の溶液は一エタノール付加物を溶媒に添加し、次いで、この混合物を加熱して溶解させることにより形成することができる。溶液のNaOH処理は前記のように実施することができる。
【0025】
本発明はまた、化合物AをN−メチルピロリジノン(NMP)、N,N−ジメチルアセトアミド、N−エチルピロリジノンおよびN,N−ジメチルホルムアミドからなる群から選択される非プロトン性溶媒に溶解させること、および得られた溶液をNaOHで処理してナトリウム塩を形成させることを含む、化合物Aのナトリウム塩の調製方法を含む。NaOHでの処理は、NaOHの水溶液を化合物Aを含有する溶液と混合するものでもよいが、好ましい実施形態では、NaOHでの処理は、NaOHのエタノール水溶液を化合物Aの溶液と混合することを含む。このプロセスに用いるNaOHおよび化合物Aの相対量は、以前に記載のとおりである。溶液の熟成および化合物AのNa塩の回収は、以前に記載の通り実施することができる。好ましい実施形態では、化合物AをNMPに溶解して化合物A溶液をNaOHのエタノール水溶液で処理する。NMP−EtOH系の使用は、前段に記載したEtOH−水系と比べて得られる結晶性Na塩の濾過性が改善されることを特徴とする。
【0026】
結晶性である、化合物Aのナトリウム塩の調製方法の実施形態は、前記の調製方法のいずれかを含む。これらの実施形態の各々では、化合物A溶液に、場合によっては、結晶形成を促進するためにNaOHの添加前、その間またはその後に化合物Aの結晶性Na塩を種として入れることもできる。これらの実施形態各々の一態様は、結晶の格子面間隔dが12.6、5.0および4.6オングストロームであることを特徴とする化合物Aの結晶性一ナトリウム塩の調製である。これらの実施形態各々のもう1つの態様は結晶の格子面間隔dが12.6、5.0、4.8、4.6、3.9および3.5オングストロームであることを特徴とする化合物Aの結晶性一ナトリウム塩の調製である。これらの実施形態各々のさらに別の態様は、結晶の格子面間隔dが12.6、5.9、5.0、4.9、4.8、4.6、4.5、4.3、3.9、3.7、3.5、3.2、3.1および2.9オングストロームであることを特徴とする化合物Aの結晶性一ナトリウム塩の調製である。これらの実施形態各々のさらに別の態様は、結晶の格子面間隔dが12.63、5.94、5.05、4.94、4.81、4.61、4.54、4.34、3.88、3.73、3.49、3.45、3.22、3.15、3.12および2.86オングストロームであることを特徴とする化合物Aの結晶性一ナトリウム塩の調製である。これらの実施形態各々のさらなる態様は、窒素気流下、開放型カップにおいて、10℃/分の昇温速度での示差走査熱量測定曲線で、吸熱ピーク温度約348℃、随伴する融解熱が約45J/gmの吸熱を、次いで、発熱ピーク温度約352℃、随伴する融解熱が約45J/gmの発熱を示すことをさらに特徴とする、前記3つの態様のいずれかにおけるような結晶性ナトリウム塩の調製を含む。
【0027】
前記のように、本発明は、有効量の化合物Aのナトリウム塩と製薬上許容される担体とを含む、HIVインテグラーゼを阻害するのに有用な薬剤組成物を含む。HIVによる感染を予防または治療し、AIDSの発症を遅延させ、あるいはAIDSを治療するのに有用な薬剤組成物、ならびにHIVインテグラーゼを阻害する方法、およびHIVによる感染を予防または治療し、またはAIDSの発症を遅延させ、またはAIDSを治療する方法も本発明に包含される。本発明の一態様は、治療上有効量の化合物Aのナトリウム塩を、治療上有効量の、
(1)HIV/AIDS抗ウイルス薬
(2)抗感染薬、および
(3)免疫調節薬
から選択されるHIV感染および/またはAIDSの治療に有用な薬剤(HIV/AIDS治療薬とも呼ばれる)と組み合わせて含む薬剤組成物である。
【0028】
本発明はまた、前記の化合物Aのナトリウム塩を、(a)HIVインテグラーゼを阻害する、(b)HIVによる感染を予防または治療する、(c)AIDSの発症を遅延させる、または(d)AIDSを治療するための医薬として使用することを含む。本発明はさらに、前記の化合物Aのナトリウム塩を、(a)HIVインテグラーゼを阻害する、(b)HIVによる感染を予防または治療する、(c)AIDSの発症を遅延させる、または(d)AIDSを治療するための医薬の調製において使用することを含む。
【0029】
本発明はまた、前記の本発明の化合物Aのナトリウム塩を、(a)HIVインテグラーゼを阻害する、(b)HIVによる感染を予防または治療する、(c)AIDSの発症を遅延させる、または(d)AIDSを治療する医薬として使用するために、HIV/AIDS抗ウイルス薬、抗感染薬および免疫調節薬から選択される1種または複数のHIV/AIDS治療薬と併用することも含み、前記医薬は有効量の化合物Aのナトリウム塩と有効量の1種または複数の治療薬とを含む。
【0030】
本発明はさらに、前記の本発明の化合物Aのナトリウム塩を、(a)HIVインテグラーゼを阻害する、(b)HIVによる感染を予防または治療する、(c)AIDSの発症を遅延させる、または(d)AIDSを治療する医薬を調製するために、HIV/AIDS抗ウイルス薬、抗感染薬および免疫調節薬から選択される1種または複数のHIV/AIDS治療薬と併用することを含み、前記医薬は有効量の化合物Aのナトリウム塩と有効量の1種または複数の治療薬とを含む。
【0031】
前記の使用において、本発明の化合物Aのナトリウム塩を、従来の非毒性の製薬上許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む単位製剤として経口、非経口(皮下注射、静脈内、筋内、胸骨内注射または注入技術を含む)、吸入スプレーによって、または直腸投与することができる。
【0032】
化合物Aのナトリウム塩に関して用語「投与」およびその変形(例えば、化合物を「投与する」)は、治療を必要とする個体に塩を提供することを意味する。本発明の塩を1種または複数のその他の活性な薬剤(例えば、AIDS抗ウイルス薬)と組み合わせて提供する場合には、「投与」およびその変形は各々、塩と他の薬剤の同時提供および連続提供を含むと理解される。
【0033】
本明細書において用語「組成物」は、指定成分を指定量含む製剤、ならびに指定量の指定成分の組合せから直接または間接的に生じる何らかの製剤を包含するものとする。
【0034】
「製薬上許容される」との表現は、担体、希釈剤または賦形剤が製剤のその他の成分と適合しなければならず、かつ、その受容者に対して有害であってはならないことを意味する。
【0035】
本明細書において用語「被験者」(本明細書においては「患者」とも呼ぶ)は、治療、観察または実験の対象とした、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。
【0036】
本明細書において用語「治療上有効量」は、研究者、獣医、医師またはその他の臨床家によって調べられている組織、系、動物またはヒトにおいて、治療されている疾病の症状の軽減を含めて生物学的または医薬的応答を誘発する活性な化合物または製剤の量を意味する。所与の疾病または症状の予防の目的では、治療上有効量の代わりに活性な化合物または薬剤の予防量と呼ばれることもある。
【0037】
本発明の薬剤組成物は、経口投与可能なカプセル剤、懸濁液または錠剤の形、あるいは点鼻薬、滅菌注射用製剤、例えば、滅菌注射用の水性または油性懸濁液または座剤とすることができる。
【0038】
懸濁液として経口投与する場合には、これらの組成物は医薬処方の分野でよく知られている技術に従って調製し、当技術分野で知られている、嵩を出すための微晶質セルロース、沈殿防止剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および甘味料/矯味剤を含んでいてもよい。即放性錠剤としては、これらの組成物は当技術分野で知られている、微晶質セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびラクトースおよび/またはその他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含んでいてもよい。
【0039】
鼻用エアロゾルまたは吸入によって投与する場合には、これらの組成物は薬剤処方の技術分野でよく知られている技術に従って調製し、当技術分野で知られている、ベンジルアルコールまたはその他の適切な保存剤、生体利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/またはその他の可溶化剤または分散剤を用い、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【0040】
注射用溶液または懸濁液は、知られている技術に従って、マンニトール、1,3−ブタンジオール、水、リンガー溶液、塩化ナトリウム等張液などの適切な非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒、または合成モノもしくはジグリセリドおよびオレイン酸をはじめとする脂肪酸を含めて滅菌された無刺激性の不揮発性油などの適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用いて処方することができる。
【0041】
座剤の形態で直腸投与する場合には、これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸腔において液化および/または溶解して薬剤を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステルなどの適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。
【0042】
本発明の化合物Aナトリウム塩は、有効成分ベースで1日当たり0.01から1000mg/体重1kgの用量範囲で、単回用量でまたは分割用量でヒトに経口投与することができる。ある好ましい用量範囲は、単回用量でまたは分割用量で、経口で1日当たり0.1から200mg/体重1kgである。もう1つの好ましい用量範囲は、単回または分割用量で、経口で1日当たり0.5から100mg/体重1kgである。経口投与には、治療される患者に対する用量の対症調節のために、本組成物は、1から1000ミリグラムの有効成分、特に、1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900および1000ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供することが好ましい。しかし、個々の患者に対する特定の用量レベルおよび投与頻度は変わることがあり、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康、性別、食事療法、投与様式および投与時間、排出速度、薬物の併用、個々の症状の重篤度、および治療を受けている宿主を含めて様々な因子に応じて変わることが理解されよう。
【0043】
本発明はまた、本発明の化合物Aのナトリウム塩とHIV感染および/またはAIDSの治療に有用な1種または複数の薬剤との組合せを対象とする。例えば、本発明の化合物A塩は、曝露前および/または曝露後の期間にかかわらず、以下の表1の示すような有効量のHIV/AIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬またはワクチンと組み合わせて有効に投与することができる。
【0044】
【表1】
【0045】
本発明の化合物A塩とHIV/AIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬またはワクチンとの組合せの範囲は、前記の表1のリストに限定されるものではなく、原則として、HIV感染および/またはAIDSの治療に有用ないずれの薬剤組成物とのいずれの組合せも含むことが理解されよう。本発明の塩と併用する場合には、HIV/AIDS抗ウイルス薬およびその他の薬剤は、「医師用卓上参考書(Physician’s Desk Reference)」、第54版、Medical Economics Company、2000に記載されている用量を含めて、一般に当技術分野で報告されているその通常の用量範囲および投与計画で使用する。これらの組合せにおける本発明の化合物の用量範囲は前記で表1の直前に示したものと同じである。
【0046】
ある好適な組合せは本発明の化合物Aのナトリウム塩とAZT、3TC、ddC、ddIなどHIV逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤である。もう1つの好適な組合せは、本発明の化合物A塩とエファビレンツなどHIV逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、および場合によってはAZT、3TC、ddC、ddIなどHIV逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤である。
【0047】
さらに別の好適な組合せは、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、アンプレナビル、アバカビルなどのHIVプロテアーゼ阻害剤をさらに含む、前段の組合せのいずれか1つである。この組合せの一態様は、HIVプロテーゼがインジナビルの硫酸塩である組合せである。この組合せのもう1つの態様は、プロテアーゼ阻害剤がネルフィナビルおよびリトナビルから選択される組合せである。この組合せのさらに別の態様はHIVプロテアーゼの阻害剤がサキナビルである組合せであり、これは一般に1日3回600または1200mgの用量で投与される。
【0048】
その他の好適な組合せとしては、本発明の化合物と以下の(1)エファビレンツ、および場合によってはAZTおよび/または3TCおよび/またはddIおよび/またはddC、また場合によってはインジナビル;(2)AZTおよび/またはddIおよび/またはddCおよび/または3TCのいずれか、および場合によってはインジナビル;(3)d4Tおよび3TCおよび/またはAZT;(4)AZTおよび3TC;ならびに(5)AZTおよびd4Tとの組合せが挙げられる。
【0049】
前記の組合せにおいて、本発明の化合物Aナトリウム塩およびその他の活性な薬剤はともに投与してもよいし個別に投与してもよい。さらに、一方の薬剤の投与がもう一方の薬剤(類)の投与の前でもよく、同時でもよく、後でもよい。これらの組合せは、HIVの感染の蔓延および感染度の制限に対して予期しないまたは相乗的な作用を有し得る。
【0050】
本明細書において用いられる略語としては以下のものがある。
【0051】
AIDS=後天性免疫不全症候群
ARC=AIDS関連症候群
Bn=ベンジル
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DSC=示差走査熱量測定
DIPA=ジイソプロピルアミン
EDTA=エチレンジアミン四酢酸
EtOH=エタノール
g=グラム
h=時間
HIV=ヒト免疫不全ウイルス
HPLC=高性能液体クロマトグラフィー
IPAc=酢酸イソプロピル
Me=メチル
MeCN=アセトニトリル
MeOH=メタノール
min=分
Ms=メシル(メタンスルホニル)
MTBE=メチルt−ブチルエーテル
NMP=N−メチルピロリジノン
NMR=核磁気共鳴
TEA=トリエチルアミン
THF=テトラヒドロフラン
XRPD=x線粉末回折
以下の実施例は、本発明およびその実施を例示するためのものにすぎない。これらの実施例を本発明の範囲または精神に対する制限と解釈すべきではない。
【実施例1】
【0052】
1,4−ブタンスルタムの調製
【0053】
【表2】
【0054】
N2下、72Lの丸底フラスコに3−ブロモプロピルアミン−HBr塩(2)およびTHF(43L)を入れ、得られたスラリーを0℃に冷却した。フラスコに2つの滴下漏斗を取り付けた。一方にTEAを入れ、もう一方にはMsCl(1)およびTHF(4L)の溶液を入れた。内部の反応温度を10℃より低く維持しながら、添加漏斗の内容物をほぼ同じ速度で添加した(TEAをMsClよりもわずかに速く添加した)。添加には2時間を要した。得られた白色の懸濁液を23℃まで加温して1時間熟成させた。乾燥フリットを通して濾過することにより懸濁していた固体(TEA−HBrとTEA−HClの混合物)を回収した。このケーキをTHF(8L)で洗浄した。N2下、100Lの丸底フラスコに、合わせた濾液とケーキすすぎ液、すなわち3のTHF溶液を集めた。3の溶液に1,10−フェナントロリンおよびDIPAを添加し、得られた溶液を−30℃に冷却した。内部温度を−20℃より低く維持しながら、約4時間にわたってn−BuLiを添加した。1.25当量のn−BuLiを添加すると反応混合物は濃褐色となり、その色は添加が完了した時点でもそのままであった。反応混合物を3時間にわたって0℃まで加温した。少量のアリコートを取り出し、飽和NH4ClとEtOAcの間に分配させた。EtOAcを蒸発させ、残渣を1HNMRで調べて3の消費および4への変換を確認した。0℃にて、反応混合物にNH4Cl飽和水溶液(12L、最初の1Lはゆっくりと、6℃への熱上昇が認められた)を、次いでブライン(12L)を添加した。相を分液し水相をEtOAc(20L)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(4L)で洗浄し、次いで真空下で約12Lに濃縮した。12Lの容積を維持しながら溶媒をEtOAc(20L使用)に交換した。溶媒を交換すると、黄色のスラリーが得られた。n−ヘプタン(20L)を攪拌しながら添加し、スラリーを5℃に冷却した。1時間熟成させた後、フリット上に固体を回収し、冷(5℃)3:5EtOAc/n−ヘプタンですすいだ。乾燥N2気流下で湿潤ケーキを24時間乾燥させると、1.44Kg(2から53%)のスルタム4が結晶性黄色固体として得られた。
【0055】
【化2】
【実施例2】
【0056】
1,4−ブタンスルタムの代替調製
ステップ1:
【0057】
【表3】
【0058】
1,4−ブタンスルトン11(68.10g、0.5000モル)とベンジルアミン(69.70g、0.6500モル)のアセトニトリル(625mL)溶液を、反応を1H NMRでモニターしながら、11の12への変換が>98%となるまで82℃で24時間還流した。得られたスラリーを50℃まで冷却しながら、オキシ塩化リン(153.33g、1.000モル)を滴下漏斗でゆっくりと添加した。完全に添加した後、混合物を、反応をHPLCでモニターしながら、変換が>98%となるまで82℃で8時間還流した。この反応混合物を濃縮してアセトニトリルを除去し、残渣を0〜5℃に冷却し、20%の水酸化ナトリウムで中和してpH=7とした。得られた混合物をIPAc(3×350mL)で抽出し、合わせた抽出物を10%重炭酸ナトリウム(2×100mL)および25%のブライン(100mL)で洗浄した。得られた透明な溶液を濃縮し、溶媒をメタノール(総容積1000mL)に交換し、これを反応の次のステップに使用した。化合物13について:
【0059】
【化3】
【0060】
ステップ2:
【0061】
【表4】
【0062】
N−ベンジル−1,4−ブタンスルタム13(0.5000モル)のメタノール(総容積1000mL)および1N HCl水溶液(80mL)溶液に10%Pd/C(12.0g)を添加した。得られたスラリーを、反応をHPLCでモニターしながら、13の4への変換が>99%となるまで40℃、45psiで24時間水素付加に付した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、ソルカフロック(Solka Flock)(20g)のパッドを通して濾過し、メタノール(3×100mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮してメタノールを除去し、濃縮の間に結晶性固体が沈殿した。このスラリー溶液にヘプタン/MTBE(3:2、100mL)を添加した。得られた混合物を0℃まで冷却し、0.5時間熟成させた。結晶性固体を濾別し、冷ヘプタン/MTBE(3:2、50mL)で洗浄し、真空下で窒素掃引して乾燥させると、1,4−ブタンスルタム4(49.8g、11から全74%)が得られた。
【実施例3】
【0063】
メチル5−ブロモ−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキシレートからの5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミドの調製
ステップ1:5−ブロモ−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチルエステル
【0064】
【化4】
【0065】
8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチルエステル(5、8.17g、40.0mmol)のクロロホルム(32mL)溶液にN−ブロモスクシンイミド(7.83g、44.0mmol)を、温度を20〜50℃に維持しながら20分にわたって添加し、この混合物を50℃で30分熟成させた。混合物は濃い攪拌可能なスラリーとなり、HPLC分析によって<2%の出発物質が残存していることが示された。この混合物を15分かけて30℃まで冷却した。MeOH(64mL)を30分かけて添加し、次いで、MeOH−水の1:1混合物(64mL)を30分かけて添加した。この混合物を30分かけて−40℃まで冷却し、−40℃で30分間熟成させた。この冷混合物を濾過し、固体を10〜20℃の1:1MeOH:水(100mL)で洗浄した。窒素気流下で灰白色の結晶性固体を乾燥させると、10.48g(収率93%)の5−ブロモ−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチルエステル(6)が得られた。
【0066】
HPLC保持時間:5=2.2分、6=6.0分、HPLC条件:150×4.6mmACE3C18カラム、1mL/分、25℃で0.025%H3PO4水溶液中30%MeCNでイソクラティック溶出、254nmで検出;
HPLC保持時間:5=1.8分、6=3.1分、HPLC条件:150×4.6mmACE3C18カラム、1mL/分、25℃で0.025%H3PO4水溶液中46%MeCNでイソクラティック溶出、254nmで検出。
【0067】
【化5】
【0068】
ステップ2:5−ブロモ−8−(4−トルエンスルホニルオキシ)−1,6−ナフチリジエン−7−カルボン酸メチルエステル
【0069】
【化6】
【0070】
5−ブロモ−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチルエステル(6、1.415g、5.000mmol)のクロロホルム(5mL)懸濁液にトリエチルアミン(0.759g、7.50mmol)を、温度を20〜50℃に維持しながら5分かけて添加すると黄色の懸濁液が得られた。塩化p−トルエンスルホニル(1.15g、6.00mmol)を、温度を20〜40℃に維持しながら5分かけて添加すると黄色の溶液が得られた。この混合物を40℃で2時間熟成させると、その間に混合物から結晶性固体が沈殿し色が薄くなった(HPLC分析によって<0.5%の出発物質が残存していることが示された)。この混合物を15分かけて20℃まで冷却した、MeOH(10mL)を30分かけて添加し、次いで、MeOH:水の1:1混合物(10mL)を30分かけて添加した。この混合物を30分かけて−40℃まで冷却し、−40℃で30分間熟成させた。この冷混合物を濾過して固体を、すべて10〜20℃で1:1MeOH:水(10mL)、MeOH(5mL)、MTBE(10mL)およびヘキサン(10mL)で洗浄した。窒素気流下で灰白色の結晶性固体を乾燥させると、2.112g(収率97%)の5−ブロモ−8−(p−トルエンスルホニルオキシ)−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチルエステル(7)が得られた。
【0071】
HPLC保持時間:6=3.1分、7=12.4分、HPLC条件:150×4.6mmACE3C18カラム、1mL/分、25℃で0.025%H3PO4水溶液中46%MeCNでイソクラティック溶出、254nmで検出。
【0072】
【化7】
【0073】
ステップ3:5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−8−(4−トルエンスルホニルオキシ)−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチルエステル
【0074】
【化8】
【0075】
5−ブロモ−8−(p−トルエンスルホニルオキシ)−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチルエステル(7、2.186g、5.000mmol)、1,4−ブタンスルタム(4、811mg、6.00mmol)、酸化銅(I)(858mg、6.00mmol、<5ミクロン)、2,2’−ビピリジル(937mg、6.00mmol)およびDMF(10mL)の混合物を窒素気流下で1分間攪拌することで脱気して120℃まで4時間加熱した。褐色の懸濁液が、少量の溶けていない酸化銅(I)が残存する濃赤色の溶液となった(HPLC分析によって<0.5%の出発物質が残存していることが示された)。この混合物をクロロホルム(10mL)で希釈し、ソルカフロック(Solkaflok)(200mg)を添加して得られた混合物をソルカフロック(Solkaflok)のプラグを通して濾過した。このプラグをクロロホルム(10mL)で洗浄し、合わせた濾液を、空気をゆっくりとバブリングさせながら、EDTA二ナトリウム塩二水和物(3.8g、10.2mmol)の水(40mL)溶液とともに40分間激しく攪拌した。上側の水相は青緑色となり、下側の有機相は黄色となった。有機相をEDTA二ナトリウム塩(1.9g、5.1mmol)の水(30mL)溶液および重硫酸ナトリウム一水和物(0.87g、6.3mmol)の水(30mL)溶液で洗浄した。前記の3種の水相の各々を、クロロホルム(15mL)の一部で逐次逆抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。乾燥した有機抽出物を濃縮し、溶媒を大気圧で合計30mLの交換用MeOHを用いて最終容積15mLのMeOHに交換した。溶媒交換の間に生成物が晶出した。得られたスラリーを30分かけて0℃まで冷却し、0℃にて30分間熟成させた。スラリーを冷濾過し、固体をMeOH(15mL)で洗浄した。灰白色の固体を窒素気流下で乾燥させると、1.910g(78%)の5−(N−1,4−ブタンスルタム)−8−(p−トルエンスルホニルオキシ)−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチルエステル(8)が得られた。
【0076】
HPLC保持時間:7=12.4分、8=10.3分、DMF=1.3分、Bipy=1.5分、HPLC条件:150×4.6mmACE3C18カラム、1mL/分、25℃で0.025%H3PO4水溶液中46%MeCNでイソクラティック溶出、254nmで検出。
【0077】
【化9】
【0078】
ステップ4:5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチルエステル
【0079】
【化10】
【0080】
5−(N−1,4−ブタンスルタム)−8−(p−トルエンスルホニルオキシ)−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチルエステル(8、1.597g、3.250mmol)をDMF(3.25mL)に40℃で溶解し、20〜25℃で約1〜2分かけて0.5MのNaOMeのMeOH(16.25mL、8.125mmol)溶液に移した。得られた黄色の均質な混合物を50℃に加熱し、5分間熟成させた(HPLC分析によって<0.5%の出発物質が残存していることが示された)。混合物を15分かけて25℃に冷却し、25℃で15分間熟成させると、その間に黄色の結晶性の沈殿が析出した。25℃で酢酸(390mg、6.50mmol)を1分かけて添加し(黄色が薄くなった)、次いで水(32.5mL)を15分かけて添加した。このスラリーを25℃で30分間熟成させ、濾過した。フィルターケーキを1:1MeOH:水(32.5mL)で、次いで、1:1MTBE:ヘキサン(8mL)で洗浄した。このフィルターケーキを窒素気流下で乾燥させると、1.064g(97%)の5−(N−1,4−ブタンスルタム)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチルエステル(9)が灰白色の結晶性固体として得られた。
【0081】
HPLC保持時間:8=10.3分、9=2.9分、HPLC条件:150×4.6mmACE3C18カラム、1mL/分、25℃にて0.025%H3PO4水溶液中の46%MeCNを用い、254nmで検出するイソクラティック溶出。
【0082】
【化11】
【0083】
ステップ5:5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド、一エタノール付加物
【0084】
【化12】
【0085】
5−(N−1,4−ブタンスルタム)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチルエステル(9、1.012g、3.00mmol)および4−フルオロベンジルアミン(10、1.314g、10.5mmol)のEtOH(9.0mL)懸濁液を75〜77℃で2時間加熱すると、その間に混合物は黄色の均質な溶液となった(HPLC分析によって<0.5%の出発物質が残存していることが示された)。酢酸(0.630mg、10.5mmol)を1分かけて添加し(黄色が薄くなった)、次いで、水(9.0mL)を75℃で10分かけて添加した。水の添加の終了近くでは灰白色の結晶性固体が沈殿しはじめた。このスラリーを30分かけて0℃に冷却し、次いで0℃で30分間熟成させ、濾過した。フィルターケーキを1:1EtOH:水中の5%HOAc(5mL)で、次いで、1:1EtOH:水(10mL)、次いで、EtOH(5mL)で洗浄した。このフィルターケーキを窒素気流下で乾燥させると、1.343g(94%)の5−(N−1,4−ブタンスルタム)−N−(4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミドの一エタノール付加物(化合物A)が灰白色の結晶性固体として得られた。
【0086】
HPLC保持時間:9=2.9分、化合物A=6.7分、10=1.4分、10中に存在する不純物=4.3分、HPLC条件:150×4.6mmACE3C18カラム、1mL/分、25℃で0.025%H3PO4水溶液中46%MeCNでイソクラティック溶出、254nmで検出。
【0087】
HPLC保持時間:9=10.9分、HPLC条件:150×4.6mmACE3C18カラム、1mL/分、25℃で0.025%H3PO4水溶液中24%MeCNでイソクラティック溶出、254nmで検出。
【0088】
【化13】
【0089】
ステップ6:5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミドのナトリウム塩
【0090】
【化14】
【0091】
EtOH(24mL)および水(11mL)の混合物中、5−(N−1,4−ブタンスルタム)−N−(4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド(化合物A)一エタノール付加物(1.207g、2.533mmol)を78℃に1時間加熱することによって溶解した。5MのNaOH水溶液(0.608mL、3.04mmol)を78℃で15分かけて添加した。黄色の結晶性沈殿が析出した。この混合物を78℃で20分間熟成させ、次いで、30分かけて20℃に冷却し、20℃で30分間熟成させた。このスラリーを濾過し、フィルターケーキを2:1のEtOH:水(5mL)およびEtOH(15mL)で洗浄した。このフィルターケーキを窒素気流下で乾燥させると、1.088g(95%)の5−(N−1,4−ブタンスルタム)−N−(4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミドナトリウム塩(化合物Aナトリウム塩)が黄色の結晶性固体として得られた。
【0092】
このNa塩を窒素気流下、開放型カップにおいて、10℃/分の昇温速度での示差走査熱量測定によって分析したところ、吸熱ピーク温度約348℃、随伴する融解熱が約45J/gmの吸熱、次いで、発熱ピーク温度約352℃、随伴する融解熱が約45J/gmの発熱を示すDSC曲線を有することが判明した。
【0093】
このNa塩のXRPDパターンをXRG3100発生装置を備えたフィリップス分析用X線粉末回折装置で約126分にわたる2から40度2θの連続スキャンを用いて生成した。得られたXRPDパターンをフィリップスのXのパートグラフィックス(X’Pert Graphics)および同定ソフトウェアを用いて解析した。放射源として銅K−α1放射を用いた。実験は周囲条件で実施した。XRPDパターンから12.63、5.94、5.05、4.94、4.81、4.61、4.54、4.34、3.88、3.73、3.49、3.45、3.22、3.15、3.12および2.86オングストロームの格子面間隔dに相当する特徴的な回折ピークを有することが判明した。
【実施例4】
【0094】
NMP−EtOH溶媒系からの化合物ANa塩の結晶化
攪拌器を備えた9LタンクにNMP(6.69kg、6.67L)および化合物A(1.00kg、2.32mol)を入れて室温で150mg/mLの濃度の透明な黄色の溶液を形成した。別個の容器で、室温で1.1当量の5MのNaOH(0.56kg、0.51L)をエタノール(2.45kg、3.10L)で0.71Mに希釈して透明な溶液を形成した。下部に攪拌羽根を備えた16Lのジャケット付き結晶化装置に15%フェノールのNMP溶液(1.17kg、1.13L)を入れて68〜70℃に加熱した。このNaOH/EtOH溶液の15%(0.45kg、0.54L)を結晶化装置中のバッチと合わせ、バッチを68〜70℃で30から45分間熟成させた。最初、バッチは透明な黄色の溶液のままであったが、約5から15分後には濁り、約30分後には濃い黄色のスラリー、すなわち小さな均一に分布する針からなる種床が形成された。(注記:あるいは、バッチに固体の種結晶を入れてもよい)
次いで、バッチスラリーに残りの化合物AおよびNaOH溶液を、バッチ温度を65〜70℃に維持しながら2時間かけて同時に入れた。得られたスラリーを68〜70℃で1時間熟成させた。さらなるEtOH(3.29kg、4.13L)を逆溶媒として、バッチを68〜70℃に依然として維持しながら2時間かけて添加し、より薄い黄色のスラリーを68〜70℃の温度でさらに1時間熟成させ、次いで、約60から90分のうちに0〜2℃に冷却した。0〜5℃で黄色の結晶性固体をフィルターポットで濾別した。0〜2℃でフィルターケーキをEtOH(各洗浄につき8.40kg、5.00L)で2回洗浄し、50℃で固体を24〜48時間真空乾燥させると、化合物Aの結晶性Na塩1kgが得られた。
【0095】
化合物Aのナトリウム塩結晶は実施例3で得られたもの(針または粒子)とは異なる形状(プレート)であったが、それらは同一型であることがXRPDおよびDSCによって確認された。本実施例に記載したプロセスは実施例3に例示されたEtOH−水プロセスよりも改善された濾過性および高い生産性を示す。
【実施例5】
【0096】
経口投与用製剤
経口組成物の具体的実施形態として、実施例3、ステップ6のNa塩100mgを十分に細かく粉砕したラクトースと配合して総量580から590mgとしOサイズのハードゲルカプセルに詰める。
【0097】
前記の明細書は本発明の原理を教示するものであり、実施例を例示の目的で示したが、本発明の実施は、特許請求の範囲に含まれる通常の変形、適応および/または改変のすべてを包含する。
【0001】
本発明は以下に定義されるHIVインテグラーゼ阻害剤、化合物Aの医薬上許容されるナトリウム塩を対象とする。本発明はまた化合物Aのナトリウム塩、その塩を含有する薬剤組成物の調製方法およびその塩の使用方法をも対象とする。
【背景技術】
【0002】
HIVレトロウイルスはAIDSの原因病原体である。HIV−1レトロウイルスは、ウイルス外被糖タンパク質(gp120)と、Tリンパ球およびCD4(+)Tヘルパー細胞に認められるCD4分子の特定の領域間との高親和性相互作用によって主にCD4受容体(58kDaの膜貫通タンパク質)を用いて細胞に侵入する(Lasky L. A.ら, Cell 1987,50:975−985)。HIV感染は感染直後の、患者に臨床症状がない無症候性期間を特徴とする。次いで、進行性のHIV誘導性免疫系破壊が日和見感染に対する感受性の増大をもたらし、最終的に、持続性で全身性のリンパ節腫脹、発熱や体重減少などの症状、次いで、末期のAIDS自体を特徴とするARC(AIDS関連症候群)と呼ばれる症候群をもたらす。
【0003】
レトロウイルスが細胞に侵入した後、ウイルスRNAがDNAに変換され、次いで、これが宿主細胞DNAに組み込まれる。ウイルスDNAの組込みはウイルスのライフサイクルにおいて必須のステップである。組込みは32kDaの酵素インテグラーゼによって3つのステップ:ウイルスDNA配列との安定な核タンパク質複合体の構築;直鎖状のプロウイルスDNAの3’末端からの2つのヌクレオチドの切断;および宿主標的部位でなされたねじれた切断でのプロウイルスDNAの奥まった3’OH末端の共有結合で媒介されると考えられている。このプロセスの第4のステップ、得られたギャップの修復合成は、細胞の酵素によって達成され得る。
【0004】
化合物5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド(以下、本明細書では「化合物A」と呼ぶ)は強力なHIVインテグラーゼ阻害剤である。化合物Aの構造は以下の通りである:
【0005】
【化1】
【0006】
化合物Aおよび構造的に関連するHIVインテグラーゼ阻害剤はWO02/30930に記載されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明は、HIVインテグラーゼ阻害剤の製薬上許容されるアルカリ金属塩を対象とする。より詳しくは、本発明は化合物Aのナトリウム塩を含む。本発明の一実施形態は化合物Aの結晶性ナトリウム塩である。化合物Aのナトリウム塩は、動物モデルにおいて結晶性化合物A自体と比較して優れた経口吸収を示し、かつ、薬物動態が改善される。
【0008】
本発明はまた、化合物Aのナトリウム塩の調製方法、およびHIVインテグラーゼを阻害し、HIV感染を予防または治療し、AIDSの発症を治療または遅延させるために化合物Aの塩を使用する方法を含む。
【0009】
本発明の前記の実施形態およびその他の実施形態、態様および特徴は、以下の説明、実施例および添付の特許請求の範囲にさらに記載されるか、またはそれらから明らかとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【0010】
本発明は、化合物Aの医薬上許容されるナトリウム塩、その塩を含有する薬剤組成物、およびその塩の製造および使用方法を提供する。本発明の化合物Aのナトリウム塩および薬剤組成物は成人、子供または小児において、HIVインテグラーゼを阻害し、HIVによる感染を予防し、HIVによる感染を治療し、AIDSの発症を遅延させ、またAIDSを治療するのに有用である。AIDSの発症を遅延させ、AIDSを治療し、またはHIVによる感染を予防もしくは治療することは、それだけには限らないが、広範な状態のHIV感染:症候性および無症候性双方のAIDS、ARC、およびHIVに対する実際のまたは潜在的に可能な曝露を治療することを含むと定義される。例えば、本発明のナトリウム塩およびその薬剤組成物は、例えば、輸血、体液交換、刺傷、偶発的な針刺し、または手術の際の患者の血液に対する曝露により、過去にHIVに曝露した疑いがあった後のHIV感染の治療において有用である。本発明の塩はまた「サルベージ」治療にも使用できる。化合物Aのナトリウム塩を、そのウイルス量が従来の治療(例えば、既知のプロテアーゼ阻害剤を1つまたは複数の既知の逆転写酵素阻害剤と併用する治療)によって検出不能レベルに達したが、次いで既知の阻害剤に対して耐性のあるHIV変異体の出現によって反跳したHIV陽性被験者におけるHIV感染、AIDSまたはARCを治療するために使用することができる。
【0011】
化合物Aは、HIVインテグラーゼの阻害剤である。化合物Aは、ストランド転移が組換えインテグラーゼによって触媒されるインテグラーゼ阻害アッセイで調べられており、強力な阻害剤であると分かっている。ストランド転移アッセイは、WO02/30930の実施例193に記載されている。化合物AはまたVaccaら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994、91、4096〜4100頁に従って実施されたTリンパ球の急性HIV感染を阻害するアッセイにおいて活性であると認められている。
【0012】
化合物Aの結晶性ナトリウム塩は、ラットおよびイヌにおいて非晶質および結晶性化合物Aと比べて優れた経口的生体利用能を示し、また薬物動態が改善されている(例えば、CmaxおよびAUCの改善)。
【0013】
本発明の一実施形態は、化合物Aの結晶性一ナトリウムナトリウム塩である。さらに別の実施形態は、結晶の格子面間隔dが12.6、5.0および4.6オングストロームであることを特徴とする結晶性一ナトリウム塩である。本発明のもう1つの実施形態は、結晶の格子面間隔dが12.6、5.0、4.8、4.6、3.9および3.5オングストロームであることを特徴とする化合物Aの結晶性一ナトリウム塩である。本発明のさらに別の実施形態は、結晶の格子面間隔dが12.6、5.9、5.0、4.9、4.8、4.6、4.5、4.3、3.9、3.7、3.5、3.2、3.1および2.9オングストロームであること特徴とする化合物Aの結晶性一ナトリウム塩である。本発明のさらに別の実施形態は、結晶の格子面間隔dが12.63、5.94、5.05、4.94、4.81、4.61、4.54、4.34、3.88、3.73、3.49、3.45、3.22、3.15、3.12および2.86オングストロームであることを特徴とする化合物Aの結晶性一ナトリウム塩である。前記4つの実施形態各々の一態様では、窒素気流下、開放型カップにおける、10℃/分の昇温速度での示差走査熱量測定曲線で、化合物Aの結晶性Na塩は、吸熱ピーク温度約348℃、随伴する融解熱が約45J/gmの吸熱を、次いで、発熱ピーク温度約352℃、随伴する融解熱が約45J/gmの発熱を示すことをさらに特徴とする。
【0014】
前記の実施形態において示された結晶の格子面間隔dは結晶性化合物Aの一ナトリウム塩のXRPDパターンから求めることができる。
【0015】
本発明は、最初に前記で定義した、または前記の実施形態もしくは態様のいずれかに述べた化合物Aのナトリウム塩と製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物を含む。
【0016】
本発明はまた、最初に前記で定義した、または前記の実施形態もしくは態様のいずれかに述べた化合物Aのナトリウム塩と製薬上許容される担体とを混合することによって製造される製剤を含む薬剤組成物を含む。
【0017】
本発明のその他の実施形態には以下の物が含まれる。
【0018】
(a)被験者に治療上有効量の化合物Aのナトリウム塩を投与することを含む、それを必要とする被験者においてHIV感染を予防または治療する方法、
(b)被験者に治療上有効量の化合物Aのナトリウム塩を投与することを含む、それを必要とする被験者においてAIDSの発症を遅延させる方法、
(c)被験者に治療上有効量の化合物Aのナトリウム塩を投与することを含む、それを必要とする被験者においてAIDSを治療する方法、
(d)被験者に治療上有効量の化合物Aのナトリウム塩を投与することを含む、それを必要とする被験者においてHIVインテグラーゼを阻害する方法、
(e)被験者に治療上有効量の化合物Aのナトリウム塩と製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物を投与することを含む、それを必要とする被験者においてHIV感染を予防または治療する方法、
(f)被験者に治療上有効量の化合物Aのナトリウム塩と製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物を投与することを含む、それを必要とする被験者においてAIDSの発症を遅延させる方法、
(g)被験者に治療上有効量の化合物Aのナトリウム塩と製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物を投与することを含む、それを必要とする被験者においてAIDSを治療する方法、
(h)被験者に治療上有効量の化合物Aのナトリウム塩と製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物を投与することを含む、それを必要とする被験者においてHIVインテグラーゼを阻害する方法、
(i)化合物Aのナトリウム塩を、治療上有効量の、AIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬および抗感染薬からなる群から選択される少なくとも1種のAIDS治療薬と組み合わせて投与する、(a)または(b)または(c)または(d)の方法、
(j)化合物Aのナトリウム塩を、治療上有効量の、HIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤およびヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも1種の抗ウイルス薬と組み合わせて投与する、(a)または(b)または(c)または(d)の方法。
【0019】
本発明のさらなる実施形態は、使用する化合物Aのナトリウム塩が前記の実施形態または態様のいずれか1つに示された化合物Aナトリウム塩である、前記の(a)〜(j)に示された方法を含む。
【0020】
本発明はまた、化合物Aを溶媒に溶解して得られた溶液をNaOHで処理してナトリウム塩を形成させることを含む、化合物Aのナトリウム塩の調製方法を含む。化合物Aの溶解に適した溶媒としてはジ(C1−3アルキル)ケトンなどのケトンがある。一実施形態では、溶媒はアセトンである。化合物Aの溶液は化合物Aを溶媒に添加し、次いでこの混合物を加熱して溶解を達成することによって形成することができる。
【0021】
NaOHでの処理には、一般に化合物Aを含有する溶液へのNaOH水溶液の添加が含まれる。NaOHは、化合物A溶液に、化合物Aに対して、所望のナトリウム塩の少なくとも一部の形成をもたらすどんな割合で添加してもよい。しかし、通常、NaOHは、用いる処理条件(例えば、温度、攪拌度)下で化合物Aの少なくとも大部分(しばしば、ほぼすべてないしすべて)が所望の塩に変換できる割合で添加する。したがって、一般にNaOHは化合物A1当量当たり約0.9から約5当量の量で添加し、より一般には、化合物A1当量当たり約1から約2当量の量で添加する。一実施形態では、化合物Aを溶媒に溶解し、化合物A1当量当たり約1.0から約1.3当量のNaOHで処理する。
【0022】
化合物A溶液のNaOHでの処理は、化合物Aが選択した溶媒に可溶性であるどんな温度で実施してもよい。通常、この処理ステップは約10から約80℃の範囲の温度で、より一般には約20から約80℃の範囲の温度で実施する。
【0023】
NaOHを添加した後、溶液をNaOHと化合物Aの均質混合が可能となる時間、熟成(age)させてもよい。本明細書において、「熟成」およびその変形(例えば、「熟成させた」)とは、反応物(すなわち、NaOHと化合物A)を反応の完了に有効な時間、それに有効な条件下で接触させておくことを意味する。化合物A溶液はNaOH添加中および場合によってはその後の熟成中も場合によっては攪拌する(例えば、かき混ぜる)。処理工程が完了すると、所望のナトリウム塩を、処理溶液を場合によっては冷却または濃縮(例えば、加熱および/または真空の適用による溶媒の蒸発除去によって)後に、濾過することによって回収することができる。
【0024】
本発明はまた、化合物Aの一エタノール付加物を溶媒に溶解させること、および得られた溶液をNaOHで処理してナトリウム塩を形成させることを含む、化合物Aのナトリウム塩の調製方法を含む。化合物A一エタノール付加物の溶解に適した溶媒としては、場合によっては補助溶媒としての水と混合した、C1−3アルキルアルコールなどのアルコールがある。一実施形態では、溶媒はメタノールまたはエタノールである。この実施形態の一態様では、溶媒はエタノールである。もう1つの態様では、溶媒は補助溶媒として少量の水を含むエタノールである。化合物A一エタノール付加物の溶液は一エタノール付加物を溶媒に添加し、次いで、この混合物を加熱して溶解させることにより形成することができる。溶液のNaOH処理は前記のように実施することができる。
【0025】
本発明はまた、化合物AをN−メチルピロリジノン(NMP)、N,N−ジメチルアセトアミド、N−エチルピロリジノンおよびN,N−ジメチルホルムアミドからなる群から選択される非プロトン性溶媒に溶解させること、および得られた溶液をNaOHで処理してナトリウム塩を形成させることを含む、化合物Aのナトリウム塩の調製方法を含む。NaOHでの処理は、NaOHの水溶液を化合物Aを含有する溶液と混合するものでもよいが、好ましい実施形態では、NaOHでの処理は、NaOHのエタノール水溶液を化合物Aの溶液と混合することを含む。このプロセスに用いるNaOHおよび化合物Aの相対量は、以前に記載のとおりである。溶液の熟成および化合物AのNa塩の回収は、以前に記載の通り実施することができる。好ましい実施形態では、化合物AをNMPに溶解して化合物A溶液をNaOHのエタノール水溶液で処理する。NMP−EtOH系の使用は、前段に記載したEtOH−水系と比べて得られる結晶性Na塩の濾過性が改善されることを特徴とする。
【0026】
結晶性である、化合物Aのナトリウム塩の調製方法の実施形態は、前記の調製方法のいずれかを含む。これらの実施形態の各々では、化合物A溶液に、場合によっては、結晶形成を促進するためにNaOHの添加前、その間またはその後に化合物Aの結晶性Na塩を種として入れることもできる。これらの実施形態各々の一態様は、結晶の格子面間隔dが12.6、5.0および4.6オングストロームであることを特徴とする化合物Aの結晶性一ナトリウム塩の調製である。これらの実施形態各々のもう1つの態様は結晶の格子面間隔dが12.6、5.0、4.8、4.6、3.9および3.5オングストロームであることを特徴とする化合物Aの結晶性一ナトリウム塩の調製である。これらの実施形態各々のさらに別の態様は、結晶の格子面間隔dが12.6、5.9、5.0、4.9、4.8、4.6、4.5、4.3、3.9、3.7、3.5、3.2、3.1および2.9オングストロームであることを特徴とする化合物Aの結晶性一ナトリウム塩の調製である。これらの実施形態各々のさらに別の態様は、結晶の格子面間隔dが12.63、5.94、5.05、4.94、4.81、4.61、4.54、4.34、3.88、3.73、3.49、3.45、3.22、3.15、3.12および2.86オングストロームであることを特徴とする化合物Aの結晶性一ナトリウム塩の調製である。これらの実施形態各々のさらなる態様は、窒素気流下、開放型カップにおいて、10℃/分の昇温速度での示差走査熱量測定曲線で、吸熱ピーク温度約348℃、随伴する融解熱が約45J/gmの吸熱を、次いで、発熱ピーク温度約352℃、随伴する融解熱が約45J/gmの発熱を示すことをさらに特徴とする、前記3つの態様のいずれかにおけるような結晶性ナトリウム塩の調製を含む。
【0027】
前記のように、本発明は、有効量の化合物Aのナトリウム塩と製薬上許容される担体とを含む、HIVインテグラーゼを阻害するのに有用な薬剤組成物を含む。HIVによる感染を予防または治療し、AIDSの発症を遅延させ、あるいはAIDSを治療するのに有用な薬剤組成物、ならびにHIVインテグラーゼを阻害する方法、およびHIVによる感染を予防または治療し、またはAIDSの発症を遅延させ、またはAIDSを治療する方法も本発明に包含される。本発明の一態様は、治療上有効量の化合物Aのナトリウム塩を、治療上有効量の、
(1)HIV/AIDS抗ウイルス薬
(2)抗感染薬、および
(3)免疫調節薬
から選択されるHIV感染および/またはAIDSの治療に有用な薬剤(HIV/AIDS治療薬とも呼ばれる)と組み合わせて含む薬剤組成物である。
【0028】
本発明はまた、前記の化合物Aのナトリウム塩を、(a)HIVインテグラーゼを阻害する、(b)HIVによる感染を予防または治療する、(c)AIDSの発症を遅延させる、または(d)AIDSを治療するための医薬として使用することを含む。本発明はさらに、前記の化合物Aのナトリウム塩を、(a)HIVインテグラーゼを阻害する、(b)HIVによる感染を予防または治療する、(c)AIDSの発症を遅延させる、または(d)AIDSを治療するための医薬の調製において使用することを含む。
【0029】
本発明はまた、前記の本発明の化合物Aのナトリウム塩を、(a)HIVインテグラーゼを阻害する、(b)HIVによる感染を予防または治療する、(c)AIDSの発症を遅延させる、または(d)AIDSを治療する医薬として使用するために、HIV/AIDS抗ウイルス薬、抗感染薬および免疫調節薬から選択される1種または複数のHIV/AIDS治療薬と併用することも含み、前記医薬は有効量の化合物Aのナトリウム塩と有効量の1種または複数の治療薬とを含む。
【0030】
本発明はさらに、前記の本発明の化合物Aのナトリウム塩を、(a)HIVインテグラーゼを阻害する、(b)HIVによる感染を予防または治療する、(c)AIDSの発症を遅延させる、または(d)AIDSを治療する医薬を調製するために、HIV/AIDS抗ウイルス薬、抗感染薬および免疫調節薬から選択される1種または複数のHIV/AIDS治療薬と併用することを含み、前記医薬は有効量の化合物Aのナトリウム塩と有効量の1種または複数の治療薬とを含む。
【0031】
前記の使用において、本発明の化合物Aのナトリウム塩を、従来の非毒性の製薬上許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む単位製剤として経口、非経口(皮下注射、静脈内、筋内、胸骨内注射または注入技術を含む)、吸入スプレーによって、または直腸投与することができる。
【0032】
化合物Aのナトリウム塩に関して用語「投与」およびその変形(例えば、化合物を「投与する」)は、治療を必要とする個体に塩を提供することを意味する。本発明の塩を1種または複数のその他の活性な薬剤(例えば、AIDS抗ウイルス薬)と組み合わせて提供する場合には、「投与」およびその変形は各々、塩と他の薬剤の同時提供および連続提供を含むと理解される。
【0033】
本明細書において用語「組成物」は、指定成分を指定量含む製剤、ならびに指定量の指定成分の組合せから直接または間接的に生じる何らかの製剤を包含するものとする。
【0034】
「製薬上許容される」との表現は、担体、希釈剤または賦形剤が製剤のその他の成分と適合しなければならず、かつ、その受容者に対して有害であってはならないことを意味する。
【0035】
本明細書において用語「被験者」(本明細書においては「患者」とも呼ぶ)は、治療、観察または実験の対象とした、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。
【0036】
本明細書において用語「治療上有効量」は、研究者、獣医、医師またはその他の臨床家によって調べられている組織、系、動物またはヒトにおいて、治療されている疾病の症状の軽減を含めて生物学的または医薬的応答を誘発する活性な化合物または製剤の量を意味する。所与の疾病または症状の予防の目的では、治療上有効量の代わりに活性な化合物または薬剤の予防量と呼ばれることもある。
【0037】
本発明の薬剤組成物は、経口投与可能なカプセル剤、懸濁液または錠剤の形、あるいは点鼻薬、滅菌注射用製剤、例えば、滅菌注射用の水性または油性懸濁液または座剤とすることができる。
【0038】
懸濁液として経口投与する場合には、これらの組成物は医薬処方の分野でよく知られている技術に従って調製し、当技術分野で知られている、嵩を出すための微晶質セルロース、沈殿防止剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および甘味料/矯味剤を含んでいてもよい。即放性錠剤としては、これらの組成物は当技術分野で知られている、微晶質セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびラクトースおよび/またはその他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含んでいてもよい。
【0039】
鼻用エアロゾルまたは吸入によって投与する場合には、これらの組成物は薬剤処方の技術分野でよく知られている技術に従って調製し、当技術分野で知られている、ベンジルアルコールまたはその他の適切な保存剤、生体利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/またはその他の可溶化剤または分散剤を用い、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【0040】
注射用溶液または懸濁液は、知られている技術に従って、マンニトール、1,3−ブタンジオール、水、リンガー溶液、塩化ナトリウム等張液などの適切な非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒、または合成モノもしくはジグリセリドおよびオレイン酸をはじめとする脂肪酸を含めて滅菌された無刺激性の不揮発性油などの適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用いて処方することができる。
【0041】
座剤の形態で直腸投与する場合には、これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸腔において液化および/または溶解して薬剤を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステルなどの適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。
【0042】
本発明の化合物Aナトリウム塩は、有効成分ベースで1日当たり0.01から1000mg/体重1kgの用量範囲で、単回用量でまたは分割用量でヒトに経口投与することができる。ある好ましい用量範囲は、単回用量でまたは分割用量で、経口で1日当たり0.1から200mg/体重1kgである。もう1つの好ましい用量範囲は、単回または分割用量で、経口で1日当たり0.5から100mg/体重1kgである。経口投与には、治療される患者に対する用量の対症調節のために、本組成物は、1から1000ミリグラムの有効成分、特に、1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900および1000ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供することが好ましい。しかし、個々の患者に対する特定の用量レベルおよび投与頻度は変わることがあり、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康、性別、食事療法、投与様式および投与時間、排出速度、薬物の併用、個々の症状の重篤度、および治療を受けている宿主を含めて様々な因子に応じて変わることが理解されよう。
【0043】
本発明はまた、本発明の化合物Aのナトリウム塩とHIV感染および/またはAIDSの治療に有用な1種または複数の薬剤との組合せを対象とする。例えば、本発明の化合物A塩は、曝露前および/または曝露後の期間にかかわらず、以下の表1の示すような有効量のHIV/AIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬またはワクチンと組み合わせて有効に投与することができる。
【0044】
【表1】
【0045】
本発明の化合物A塩とHIV/AIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬またはワクチンとの組合せの範囲は、前記の表1のリストに限定されるものではなく、原則として、HIV感染および/またはAIDSの治療に有用ないずれの薬剤組成物とのいずれの組合せも含むことが理解されよう。本発明の塩と併用する場合には、HIV/AIDS抗ウイルス薬およびその他の薬剤は、「医師用卓上参考書(Physician’s Desk Reference)」、第54版、Medical Economics Company、2000に記載されている用量を含めて、一般に当技術分野で報告されているその通常の用量範囲および投与計画で使用する。これらの組合せにおける本発明の化合物の用量範囲は前記で表1の直前に示したものと同じである。
【0046】
ある好適な組合せは本発明の化合物Aのナトリウム塩とAZT、3TC、ddC、ddIなどHIV逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤である。もう1つの好適な組合せは、本発明の化合物A塩とエファビレンツなどHIV逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、および場合によってはAZT、3TC、ddC、ddIなどHIV逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤である。
【0047】
さらに別の好適な組合せは、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、アンプレナビル、アバカビルなどのHIVプロテアーゼ阻害剤をさらに含む、前段の組合せのいずれか1つである。この組合せの一態様は、HIVプロテーゼがインジナビルの硫酸塩である組合せである。この組合せのもう1つの態様は、プロテアーゼ阻害剤がネルフィナビルおよびリトナビルから選択される組合せである。この組合せのさらに別の態様はHIVプロテアーゼの阻害剤がサキナビルである組合せであり、これは一般に1日3回600または1200mgの用量で投与される。
【0048】
その他の好適な組合せとしては、本発明の化合物と以下の(1)エファビレンツ、および場合によってはAZTおよび/または3TCおよび/またはddIおよび/またはddC、また場合によってはインジナビル;(2)AZTおよび/またはddIおよび/またはddCおよび/または3TCのいずれか、および場合によってはインジナビル;(3)d4Tおよび3TCおよび/またはAZT;(4)AZTおよび3TC;ならびに(5)AZTおよびd4Tとの組合せが挙げられる。
【0049】
前記の組合せにおいて、本発明の化合物Aナトリウム塩およびその他の活性な薬剤はともに投与してもよいし個別に投与してもよい。さらに、一方の薬剤の投与がもう一方の薬剤(類)の投与の前でもよく、同時でもよく、後でもよい。これらの組合せは、HIVの感染の蔓延および感染度の制限に対して予期しないまたは相乗的な作用を有し得る。
【0050】
本明細書において用いられる略語としては以下のものがある。
【0051】
AIDS=後天性免疫不全症候群
ARC=AIDS関連症候群
Bn=ベンジル
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DSC=示差走査熱量測定
DIPA=ジイソプロピルアミン
EDTA=エチレンジアミン四酢酸
EtOH=エタノール
g=グラム
h=時間
HIV=ヒト免疫不全ウイルス
HPLC=高性能液体クロマトグラフィー
IPAc=酢酸イソプロピル
Me=メチル
MeCN=アセトニトリル
MeOH=メタノール
min=分
Ms=メシル(メタンスルホニル)
MTBE=メチルt−ブチルエーテル
NMP=N−メチルピロリジノン
NMR=核磁気共鳴
TEA=トリエチルアミン
THF=テトラヒドロフラン
XRPD=x線粉末回折
以下の実施例は、本発明およびその実施を例示するためのものにすぎない。これらの実施例を本発明の範囲または精神に対する制限と解釈すべきではない。
【実施例1】
【0052】
1,4−ブタンスルタムの調製
【0053】
【表2】
【0054】
N2下、72Lの丸底フラスコに3−ブロモプロピルアミン−HBr塩(2)およびTHF(43L)を入れ、得られたスラリーを0℃に冷却した。フラスコに2つの滴下漏斗を取り付けた。一方にTEAを入れ、もう一方にはMsCl(1)およびTHF(4L)の溶液を入れた。内部の反応温度を10℃より低く維持しながら、添加漏斗の内容物をほぼ同じ速度で添加した(TEAをMsClよりもわずかに速く添加した)。添加には2時間を要した。得られた白色の懸濁液を23℃まで加温して1時間熟成させた。乾燥フリットを通して濾過することにより懸濁していた固体(TEA−HBrとTEA−HClの混合物)を回収した。このケーキをTHF(8L)で洗浄した。N2下、100Lの丸底フラスコに、合わせた濾液とケーキすすぎ液、すなわち3のTHF溶液を集めた。3の溶液に1,10−フェナントロリンおよびDIPAを添加し、得られた溶液を−30℃に冷却した。内部温度を−20℃より低く維持しながら、約4時間にわたってn−BuLiを添加した。1.25当量のn−BuLiを添加すると反応混合物は濃褐色となり、その色は添加が完了した時点でもそのままであった。反応混合物を3時間にわたって0℃まで加温した。少量のアリコートを取り出し、飽和NH4ClとEtOAcの間に分配させた。EtOAcを蒸発させ、残渣を1HNMRで調べて3の消費および4への変換を確認した。0℃にて、反応混合物にNH4Cl飽和水溶液(12L、最初の1Lはゆっくりと、6℃への熱上昇が認められた)を、次いでブライン(12L)を添加した。相を分液し水相をEtOAc(20L)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(4L)で洗浄し、次いで真空下で約12Lに濃縮した。12Lの容積を維持しながら溶媒をEtOAc(20L使用)に交換した。溶媒を交換すると、黄色のスラリーが得られた。n−ヘプタン(20L)を攪拌しながら添加し、スラリーを5℃に冷却した。1時間熟成させた後、フリット上に固体を回収し、冷(5℃)3:5EtOAc/n−ヘプタンですすいだ。乾燥N2気流下で湿潤ケーキを24時間乾燥させると、1.44Kg(2から53%)のスルタム4が結晶性黄色固体として得られた。
【0055】
【化2】
【実施例2】
【0056】
1,4−ブタンスルタムの代替調製
ステップ1:
【0057】
【表3】
【0058】
1,4−ブタンスルトン11(68.10g、0.5000モル)とベンジルアミン(69.70g、0.6500モル)のアセトニトリル(625mL)溶液を、反応を1H NMRでモニターしながら、11の12への変換が>98%となるまで82℃で24時間還流した。得られたスラリーを50℃まで冷却しながら、オキシ塩化リン(153.33g、1.000モル)を滴下漏斗でゆっくりと添加した。完全に添加した後、混合物を、反応をHPLCでモニターしながら、変換が>98%となるまで82℃で8時間還流した。この反応混合物を濃縮してアセトニトリルを除去し、残渣を0〜5℃に冷却し、20%の水酸化ナトリウムで中和してpH=7とした。得られた混合物をIPAc(3×350mL)で抽出し、合わせた抽出物を10%重炭酸ナトリウム(2×100mL)および25%のブライン(100mL)で洗浄した。得られた透明な溶液を濃縮し、溶媒をメタノール(総容積1000mL)に交換し、これを反応の次のステップに使用した。化合物13について:
【0059】
【化3】
【0060】
ステップ2:
【0061】
【表4】
【0062】
N−ベンジル−1,4−ブタンスルタム13(0.5000モル)のメタノール(総容積1000mL)および1N HCl水溶液(80mL)溶液に10%Pd/C(12.0g)を添加した。得られたスラリーを、反応をHPLCでモニターしながら、13の4への変換が>99%となるまで40℃、45psiで24時間水素付加に付した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、ソルカフロック(Solka Flock)(20g)のパッドを通して濾過し、メタノール(3×100mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮してメタノールを除去し、濃縮の間に結晶性固体が沈殿した。このスラリー溶液にヘプタン/MTBE(3:2、100mL)を添加した。得られた混合物を0℃まで冷却し、0.5時間熟成させた。結晶性固体を濾別し、冷ヘプタン/MTBE(3:2、50mL)で洗浄し、真空下で窒素掃引して乾燥させると、1,4−ブタンスルタム4(49.8g、11から全74%)が得られた。
【実施例3】
【0063】
メチル5−ブロモ−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキシレートからの5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミドの調製
ステップ1:5−ブロモ−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチルエステル
【0064】
【化4】
【0065】
8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチルエステル(5、8.17g、40.0mmol)のクロロホルム(32mL)溶液にN−ブロモスクシンイミド(7.83g、44.0mmol)を、温度を20〜50℃に維持しながら20分にわたって添加し、この混合物を50℃で30分熟成させた。混合物は濃い攪拌可能なスラリーとなり、HPLC分析によって<2%の出発物質が残存していることが示された。この混合物を15分かけて30℃まで冷却した。MeOH(64mL)を30分かけて添加し、次いで、MeOH−水の1:1混合物(64mL)を30分かけて添加した。この混合物を30分かけて−40℃まで冷却し、−40℃で30分間熟成させた。この冷混合物を濾過し、固体を10〜20℃の1:1MeOH:水(100mL)で洗浄した。窒素気流下で灰白色の結晶性固体を乾燥させると、10.48g(収率93%)の5−ブロモ−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチルエステル(6)が得られた。
【0066】
HPLC保持時間:5=2.2分、6=6.0分、HPLC条件:150×4.6mmACE3C18カラム、1mL/分、25℃で0.025%H3PO4水溶液中30%MeCNでイソクラティック溶出、254nmで検出;
HPLC保持時間:5=1.8分、6=3.1分、HPLC条件:150×4.6mmACE3C18カラム、1mL/分、25℃で0.025%H3PO4水溶液中46%MeCNでイソクラティック溶出、254nmで検出。
【0067】
【化5】
【0068】
ステップ2:5−ブロモ−8−(4−トルエンスルホニルオキシ)−1,6−ナフチリジエン−7−カルボン酸メチルエステル
【0069】
【化6】
【0070】
5−ブロモ−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチルエステル(6、1.415g、5.000mmol)のクロロホルム(5mL)懸濁液にトリエチルアミン(0.759g、7.50mmol)を、温度を20〜50℃に維持しながら5分かけて添加すると黄色の懸濁液が得られた。塩化p−トルエンスルホニル(1.15g、6.00mmol)を、温度を20〜40℃に維持しながら5分かけて添加すると黄色の溶液が得られた。この混合物を40℃で2時間熟成させると、その間に混合物から結晶性固体が沈殿し色が薄くなった(HPLC分析によって<0.5%の出発物質が残存していることが示された)。この混合物を15分かけて20℃まで冷却した、MeOH(10mL)を30分かけて添加し、次いで、MeOH:水の1:1混合物(10mL)を30分かけて添加した。この混合物を30分かけて−40℃まで冷却し、−40℃で30分間熟成させた。この冷混合物を濾過して固体を、すべて10〜20℃で1:1MeOH:水(10mL)、MeOH(5mL)、MTBE(10mL)およびヘキサン(10mL)で洗浄した。窒素気流下で灰白色の結晶性固体を乾燥させると、2.112g(収率97%)の5−ブロモ−8−(p−トルエンスルホニルオキシ)−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチルエステル(7)が得られた。
【0071】
HPLC保持時間:6=3.1分、7=12.4分、HPLC条件:150×4.6mmACE3C18カラム、1mL/分、25℃で0.025%H3PO4水溶液中46%MeCNでイソクラティック溶出、254nmで検出。
【0072】
【化7】
【0073】
ステップ3:5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−8−(4−トルエンスルホニルオキシ)−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチルエステル
【0074】
【化8】
【0075】
5−ブロモ−8−(p−トルエンスルホニルオキシ)−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチルエステル(7、2.186g、5.000mmol)、1,4−ブタンスルタム(4、811mg、6.00mmol)、酸化銅(I)(858mg、6.00mmol、<5ミクロン)、2,2’−ビピリジル(937mg、6.00mmol)およびDMF(10mL)の混合物を窒素気流下で1分間攪拌することで脱気して120℃まで4時間加熱した。褐色の懸濁液が、少量の溶けていない酸化銅(I)が残存する濃赤色の溶液となった(HPLC分析によって<0.5%の出発物質が残存していることが示された)。この混合物をクロロホルム(10mL)で希釈し、ソルカフロック(Solkaflok)(200mg)を添加して得られた混合物をソルカフロック(Solkaflok)のプラグを通して濾過した。このプラグをクロロホルム(10mL)で洗浄し、合わせた濾液を、空気をゆっくりとバブリングさせながら、EDTA二ナトリウム塩二水和物(3.8g、10.2mmol)の水(40mL)溶液とともに40分間激しく攪拌した。上側の水相は青緑色となり、下側の有機相は黄色となった。有機相をEDTA二ナトリウム塩(1.9g、5.1mmol)の水(30mL)溶液および重硫酸ナトリウム一水和物(0.87g、6.3mmol)の水(30mL)溶液で洗浄した。前記の3種の水相の各々を、クロロホルム(15mL)の一部で逐次逆抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。乾燥した有機抽出物を濃縮し、溶媒を大気圧で合計30mLの交換用MeOHを用いて最終容積15mLのMeOHに交換した。溶媒交換の間に生成物が晶出した。得られたスラリーを30分かけて0℃まで冷却し、0℃にて30分間熟成させた。スラリーを冷濾過し、固体をMeOH(15mL)で洗浄した。灰白色の固体を窒素気流下で乾燥させると、1.910g(78%)の5−(N−1,4−ブタンスルタム)−8−(p−トルエンスルホニルオキシ)−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチルエステル(8)が得られた。
【0076】
HPLC保持時間:7=12.4分、8=10.3分、DMF=1.3分、Bipy=1.5分、HPLC条件:150×4.6mmACE3C18カラム、1mL/分、25℃で0.025%H3PO4水溶液中46%MeCNでイソクラティック溶出、254nmで検出。
【0077】
【化9】
【0078】
ステップ4:5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチルエステル
【0079】
【化10】
【0080】
5−(N−1,4−ブタンスルタム)−8−(p−トルエンスルホニルオキシ)−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチルエステル(8、1.597g、3.250mmol)をDMF(3.25mL)に40℃で溶解し、20〜25℃で約1〜2分かけて0.5MのNaOMeのMeOH(16.25mL、8.125mmol)溶液に移した。得られた黄色の均質な混合物を50℃に加熱し、5分間熟成させた(HPLC分析によって<0.5%の出発物質が残存していることが示された)。混合物を15分かけて25℃に冷却し、25℃で15分間熟成させると、その間に黄色の結晶性の沈殿が析出した。25℃で酢酸(390mg、6.50mmol)を1分かけて添加し(黄色が薄くなった)、次いで水(32.5mL)を15分かけて添加した。このスラリーを25℃で30分間熟成させ、濾過した。フィルターケーキを1:1MeOH:水(32.5mL)で、次いで、1:1MTBE:ヘキサン(8mL)で洗浄した。このフィルターケーキを窒素気流下で乾燥させると、1.064g(97%)の5−(N−1,4−ブタンスルタム)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチルエステル(9)が灰白色の結晶性固体として得られた。
【0081】
HPLC保持時間:8=10.3分、9=2.9分、HPLC条件:150×4.6mmACE3C18カラム、1mL/分、25℃にて0.025%H3PO4水溶液中の46%MeCNを用い、254nmで検出するイソクラティック溶出。
【0082】
【化11】
【0083】
ステップ5:5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド、一エタノール付加物
【0084】
【化12】
【0085】
5−(N−1,4−ブタンスルタム)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチルエステル(9、1.012g、3.00mmol)および4−フルオロベンジルアミン(10、1.314g、10.5mmol)のEtOH(9.0mL)懸濁液を75〜77℃で2時間加熱すると、その間に混合物は黄色の均質な溶液となった(HPLC分析によって<0.5%の出発物質が残存していることが示された)。酢酸(0.630mg、10.5mmol)を1分かけて添加し(黄色が薄くなった)、次いで、水(9.0mL)を75℃で10分かけて添加した。水の添加の終了近くでは灰白色の結晶性固体が沈殿しはじめた。このスラリーを30分かけて0℃に冷却し、次いで0℃で30分間熟成させ、濾過した。フィルターケーキを1:1EtOH:水中の5%HOAc(5mL)で、次いで、1:1EtOH:水(10mL)、次いで、EtOH(5mL)で洗浄した。このフィルターケーキを窒素気流下で乾燥させると、1.343g(94%)の5−(N−1,4−ブタンスルタム)−N−(4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミドの一エタノール付加物(化合物A)が灰白色の結晶性固体として得られた。
【0086】
HPLC保持時間:9=2.9分、化合物A=6.7分、10=1.4分、10中に存在する不純物=4.3分、HPLC条件:150×4.6mmACE3C18カラム、1mL/分、25℃で0.025%H3PO4水溶液中46%MeCNでイソクラティック溶出、254nmで検出。
【0087】
HPLC保持時間:9=10.9分、HPLC条件:150×4.6mmACE3C18カラム、1mL/分、25℃で0.025%H3PO4水溶液中24%MeCNでイソクラティック溶出、254nmで検出。
【0088】
【化13】
【0089】
ステップ6:5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミドのナトリウム塩
【0090】
【化14】
【0091】
EtOH(24mL)および水(11mL)の混合物中、5−(N−1,4−ブタンスルタム)−N−(4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド(化合物A)一エタノール付加物(1.207g、2.533mmol)を78℃に1時間加熱することによって溶解した。5MのNaOH水溶液(0.608mL、3.04mmol)を78℃で15分かけて添加した。黄色の結晶性沈殿が析出した。この混合物を78℃で20分間熟成させ、次いで、30分かけて20℃に冷却し、20℃で30分間熟成させた。このスラリーを濾過し、フィルターケーキを2:1のEtOH:水(5mL)およびEtOH(15mL)で洗浄した。このフィルターケーキを窒素気流下で乾燥させると、1.088g(95%)の5−(N−1,4−ブタンスルタム)−N−(4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミドナトリウム塩(化合物Aナトリウム塩)が黄色の結晶性固体として得られた。
【0092】
このNa塩を窒素気流下、開放型カップにおいて、10℃/分の昇温速度での示差走査熱量測定によって分析したところ、吸熱ピーク温度約348℃、随伴する融解熱が約45J/gmの吸熱、次いで、発熱ピーク温度約352℃、随伴する融解熱が約45J/gmの発熱を示すDSC曲線を有することが判明した。
【0093】
このNa塩のXRPDパターンをXRG3100発生装置を備えたフィリップス分析用X線粉末回折装置で約126分にわたる2から40度2θの連続スキャンを用いて生成した。得られたXRPDパターンをフィリップスのXのパートグラフィックス(X’Pert Graphics)および同定ソフトウェアを用いて解析した。放射源として銅K−α1放射を用いた。実験は周囲条件で実施した。XRPDパターンから12.63、5.94、5.05、4.94、4.81、4.61、4.54、4.34、3.88、3.73、3.49、3.45、3.22、3.15、3.12および2.86オングストロームの格子面間隔dに相当する特徴的な回折ピークを有することが判明した。
【実施例4】
【0094】
NMP−EtOH溶媒系からの化合物ANa塩の結晶化
攪拌器を備えた9LタンクにNMP(6.69kg、6.67L)および化合物A(1.00kg、2.32mol)を入れて室温で150mg/mLの濃度の透明な黄色の溶液を形成した。別個の容器で、室温で1.1当量の5MのNaOH(0.56kg、0.51L)をエタノール(2.45kg、3.10L)で0.71Mに希釈して透明な溶液を形成した。下部に攪拌羽根を備えた16Lのジャケット付き結晶化装置に15%フェノールのNMP溶液(1.17kg、1.13L)を入れて68〜70℃に加熱した。このNaOH/EtOH溶液の15%(0.45kg、0.54L)を結晶化装置中のバッチと合わせ、バッチを68〜70℃で30から45分間熟成させた。最初、バッチは透明な黄色の溶液のままであったが、約5から15分後には濁り、約30分後には濃い黄色のスラリー、すなわち小さな均一に分布する針からなる種床が形成された。(注記:あるいは、バッチに固体の種結晶を入れてもよい)
次いで、バッチスラリーに残りの化合物AおよびNaOH溶液を、バッチ温度を65〜70℃に維持しながら2時間かけて同時に入れた。得られたスラリーを68〜70℃で1時間熟成させた。さらなるEtOH(3.29kg、4.13L)を逆溶媒として、バッチを68〜70℃に依然として維持しながら2時間かけて添加し、より薄い黄色のスラリーを68〜70℃の温度でさらに1時間熟成させ、次いで、約60から90分のうちに0〜2℃に冷却した。0〜5℃で黄色の結晶性固体をフィルターポットで濾別した。0〜2℃でフィルターケーキをEtOH(各洗浄につき8.40kg、5.00L)で2回洗浄し、50℃で固体を24〜48時間真空乾燥させると、化合物Aの結晶性Na塩1kgが得られた。
【0095】
化合物Aのナトリウム塩結晶は実施例3で得られたもの(針または粒子)とは異なる形状(プレート)であったが、それらは同一型であることがXRPDおよびDSCによって確認された。本実施例に記載したプロセスは実施例3に例示されたEtOH−水プロセスよりも改善された濾過性および高い生産性を示す。
【実施例5】
【0096】
経口投与用製剤
経口組成物の具体的実施形態として、実施例3、ステップ6のNa塩100mgを十分に細かく粉砕したラクトースと配合して総量580から590mgとしOサイズのハードゲルカプセルに詰める。
【0097】
前記の明細書は本発明の原理を教示するものであり、実施例を例示の目的で示したが、本発明の実施は、特許請求の範囲に含まれる通常の変形、適応および/または改変のすべてを包含する。
Claims (23)
- 化合物Aの結晶性ナトリウム塩である請求項1に記載のナトリウム塩。
- 窒素気流下、開放型カップにおいて、10℃/分の昇温速度での示差走査熱量測定曲線で、吸熱ピーク温度約348℃、随伴する融解熱が約45J/gmの吸熱を、次いで、発熱ピーク温度約352℃、随伴する融解熱が約45J/gmの発熱を示すことをさらに特徴とする請求項3に記載の化合物Aの結晶性ナトリウム塩。
- 結晶の格子面間隔dが12.6、5.0、4.8、4.6、3.9および3.5オングストロームであることを特徴とする請求項3に記載の化合物Aの結晶性ナトリウム塩。
- 窒素気流下、開放型カップにおいて、10℃/分の昇温速度での示差走査熱量測定曲線で、吸熱ピーク温度約348℃、随伴する融解熱が約45J/gmの吸熱を、次いで、発熱ピーク温度約352℃、随伴する融解熱が約45J/gmの発熱を示すことをさらに特徴とする請求項5に記載の化合物Aの結晶性ナトリウム塩。
- 結晶の格子面間隔dが12.6、5.9、5.0、4.9、4.8、4.6、4.5、4.3、3.9、3.7、3.5、3.2、3.1および2.9オングストロームであることを特徴とする請求項3に記載の化合物Aの結晶性ナトリウム塩。
- 窒素気流下、開放型カップにおいて、10℃/分の昇温速度での示差走査熱量測定曲線で、吸熱ピーク温度約348℃、随伴する融解熱が約45J/gmの吸熱を、次いで、発熱ピーク温度約352℃、随伴する融解熱が約45J/gmの発熱を示すことをさらに特徴とする請求項7に記載の化合物Aの結晶性ナトリウム塩。
- 結晶の格子面間隔dが12.63、5.94、5.05、4.94、4.81、4.61、4.54、4.34、3.88、3.73、3.49、3.45、3.22、3.15、3.12および2.86オングストロームであることを特徴とする請求項3に記載の化合物Aの結晶性ナトリウム塩。
- 窒素気流下、開放型カップにおいて、10℃/分の昇温速度での示差走査熱量測定曲線で、吸熱ピーク温度約348℃、随伴する融解熱が約45J/gmの吸熱を、次いで、発熱ピーク温度約352℃、随伴する融解熱が約45J/gmの発熱を示すことをさらに特徴とする請求項9に記載の化合物Aの結晶性ナトリウム塩。
- 治療上有効量の請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物Aのナトリウム塩と製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物。
- 治療上有効量の請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物Aのナトリウム塩と製薬上許容される担体とを混合することによって製造される製剤を含む薬剤組成物。
- 被験者に治療上有効量の請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物Aの塩を投与することを含む、その必要がある被験者においてHIV感染を予防または治療し、AIDSの発症を遅延させ、またはAIDSを治療する方法。
- 被験者に治療上有効量の請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物Aの塩を投与することを含む、その必要がある被験者においてHIVインテグラーゼを阻害する方法。
- 被験者に請求項11に記載の薬剤組成物を投与することを含む、その必要がある被験者においてHIV感染を予防または治療し、AIDSの発症を遅延させ、またはAIDSを治療する方法。
- 被験者に請求項12に記載の薬剤組成物を投与することを含む、その必要がある被験者においてHIV感染を予防または治療し、AIDSの発症を遅延させ、またはAIDSを治療する方法。
- 被験者に請求項11に記載の薬剤組成物を投与することを含む、その必要がある被験者においてHIVインテグラーゼを阻害する方法。
- 被験者に請求項12に記載の薬剤組成物を投与することを含む、その必要がある被験者においてHIVインテグラーゼを阻害する方法。
- (A)化合物Aを溶媒に溶解して溶液を形成するステップと、
(B)ステップAで形成された溶液をNaOHで処理して、化合物Aの結晶性ナトリウム塩を形成するステップとを含む、化合物Aの結晶性ナトリウム塩の調製方法。 - 溶媒がアセトンである請求項19に記載の方法。
- 溶媒がNMPであり、かつ、NaOHでの処理が化合物AのNMP溶液をNaOHのエタノール水溶液と混合することを含む請求項19に記載の方法。
- (A)化合物Aの一エタノール付加物を溶媒に溶解して溶液を形成させるステップと、
(B)ステップAで形成された溶液をNaOHで処理して、化合物Aの結晶性ナトリウム塩を形成させるステップとを含む、化合物Aの結晶性ナトリウム塩の調製方法。 - 溶媒がエタノールである請求項22に記載の方法。
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