KR101665955B1 - 항바이러스 화합물의 제조 방법 - Google Patents

항바이러스 화합물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (a) 특히, C형 간염 바이러스(HCV)를 억제하는데 유용한 화합물 및 이의 염들의 제조 방법; (b) 상기 화합물 및 염들의 제조에 유용한 중간체들; (c) 상기 화합물 또는 염들을 포함하는 약제학적 조성물들; 및 (d) 상기 조성물들의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

항바이러스 화합물의 제조 방법{Process for preparing antiviral compound}
관련 특허 출원에 대한 교차-참조
본 특허 출원은 미국 가특허출원 제61/162,705호(2009년 3월 24일자로 출원) 및 미국 가특허출원 제61/316,713호(2010년 3월 23일자로 출원)에 대한 우선권을 청구한다. 상기 출원의 전체 텍스트는 본 특허 출원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 (a) 특히, C형 간염 바이러스(HCV)를 억제하는데 유용한 화합물 및 이의 염들의 제조 방법; (b) 상기 화합물 및 염들의 제조에 유용한 중간체들; (c) 상기 화합물 또는 염들을 포함하는 약제학적 조성물들; 및 (d) 상기 조성물들의 사용 방법에 관한 것이다.
C형 간염은 HCV라 불리우는 간친화성 바이러스에 의해 유발되는 혈행성(blood-borne)의, 감염성, 바이러스 질환이다. 적어도 6개의 상이한 HCV 유전자형(각각의 유전자형 내에 몇몇 서브타입이 있음)이 지금까지 공지되어 있다. 북아메리카에서, HCV 유전자형 1a가 압도적이고, 이어서 HCV 유전자형 1b, 2a, 2b 및 3a가 우위에 있다. 미국에서, HCV 유전자형 1, 2 및 3이 가장 통상적이며, C형 간염 환자의 약 80%가 HCV 유전자형 1을 갖는다. 유럽에서는, HCV 유전자형 1b가 압도적이고, 이어서 HCV 유전자형 2a, 2b, 2c 및 3a가 우위에 있다. HCV 유전자형 4 및 5가 아프리카에서는 거의 독점적으로 발견된다. 하기 논의되는 바와 같이, 환자의 HCV 유전자형이 치료에 대한 환자의 잠재적 반응 및 상기 치료에 필요한 지속기간을 결정하는데 임상적으로 중요하다.
HCV 감염은 종종 무증상인 간 염증(간염)을 유발할 수 있지만, 이후의 만성 간염은 간의 경화(간의 섬유성 흉터), 간암 및/또는 간 손상을 유발할 수 있다. 세계보건기구(the World Health Organization)는 세계적으로 약 1억 7천명의 사람이 HCV에 의해 만성적으로 감염되어 있고, 약 3 내지 약 4백만의 사람이 매년 세계적으로 새로이 감염된다고 예상하였다. 질병통제 예방센터(the Center for Disease Control and Prevention)에 따르면, 미국의 약 4백만의 사람이 HCV에 의해 감염되었다. 사람의 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 공-감염이 통상적이며, HIV 포지티브 인구 중 HCV 감염의 비율이 더 높다.
바이러스를 자발적으로 제거할 기회는 거의 없지만, 만성 C형 간염을 앓는 환자의 대부분은 치료없이 바이러스를 제거하지 못할 것이다. 치료에 대한 지시는 통상적으로 입증된 HCV 감염 및 지속적인 비정상적인 간기능 시험을 포함한다. C형 간염를 치료하는데 주로 사용되는 2개의 치료 용법이 있다: 단일요법(인터페론 제제를 사용함 - "통상적"이거나 보다 장기간-작용하는 페길화 인터페론) 및 병용요법(인터페론 제제와 리바비린을 사용함). 혈류로 주사하는 인터페론은 HCV에 대한 면역 반응을 강화시켜 작용하고; 경구 투여되는 리바비린은 HCV 복제를 방지함으로써 작용하는 것으로 여겨진다. 단독으로 투여된 리바비린은 HCV 수준을 효과적으로 억제하지 못하지만, 인터페론/리바비린 병용물은 인터페론 단독보다 더 효과적이다. 통상적으로, C형 간염은 HCV 유전자형에 따라, 24주 또는 48주 동안 페길화 인터페론 알파 및 리바비린의 병용물로 치료한다.
치료 목적은 바이러스 반응을 유지하는 것이고, 이는 치료가 완료된 후 HCV를 혈액에서 측정할 수 없음을 의미한다. 페길화 인터페론 알파 및 리바비린의 병용물에 의한 치료에 이어서, 약 75% 또는 그보다 양호한 지속적인 치유율(지속되는 바이러스 반응)이 24주 치료시 HCV 유전자형 2 및 3를 갖는 사람에서 일어나고, 약 50%의 지속 치유율이 48주 치료시 HCV 유전자형 1을 갖는 사람에서 일어나며, 약 65%의 지속 치유율이 48주 치료시 HCV 유전자형 4를 갖는 사람에서 일어난다.
치료는, 특히 약제의 이전 이력 또는 알콜 남용을 갖는 환자의 경우, 신체적으로 부담이 클 수 있는데, 이는 인터페론 및 리바비린 둘 다가 수많은 부작용을 갖기 때문이다. 통상적인 인터페론-관련 부작용은 감기-유사 증상, 극단적인 피로, 구역, 식욕 부진, 갑상선 문제, 고혈당, 모발 손실 및 감염 부위에서 피부 반응을 포함한다. 가능한 심각한 인터페론-관련 부작용은 정신병(예: 자살 행동), 심장 문제(예: 심장마비, 저혈압), 다른 내부 기관 손상, 혈액 문제(예: 위험한 정도로 낮아지는 혈구 수치) 및 새롭거나 악화되는 자가면역 질환(예: 류미타스 관절염)을 포함한다. 리바비린-관련 부작용은 빈혈, 피로, 과민성, 피부 발진, 코막힘, 부비동염 및 기침을 포함한다. 리바비린은 또한 선천적 기형을 유발할 수 있어서, 여성 환자 및 남성 환자의 여성 배우자의 임신은 치료 동안 및 치료 후 6개월 동안 피해야 한다.
일부 환자는 상기 논의한 심각한 부작용으로 인하여 치료를 완료하지 못하며; 다른 환자(비-반응자)는 치료에도 불구하고 측정 가능한 HCV 수준을 계속 가지고; 다른 환자(재발자)는 치료 도중 바이러스가 "제거(clear)"되지만, 바이러스는 종종 치료 용법의 완료 후 되살아난다. 따라서, C형 간염 증상을 완화시켜, 부분적 또는 완전한 경감을 제공하기 위한 (인터페론 제제 및/또는 리바비린과 함께 또는 이들 대신에 사용되는) 대안적인 조성물 및 치료 방법에 대한 요구가 계속되고 있다. 본 발명은 상기 하나의 화합물 -- (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드(화합물 I) -- 및 이의 염의 제조 방법을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드(화합물 I) 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시-페닐)에티닐)페닐)메탄설폰아미드(화합물 6)를 환원시킴을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 방법에 의해 제조된 화합물 I 및 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화합물 6의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화합물 6에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화합물 6의 제조에 유용한 다양한 중간체들 뿐만 아니라 상기 중간체들의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 방법에 의해 제조되는 화합물 I 또는 이의 염을 포함하는 조성물들(약제학적 조성물들을 포함함)에 관한 것이다. 임의로, 조성물들은 하나 이상의 추가의 치료학적 제제들을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한, 예를 들면, 리보핵산(RNA) 바이러스(HCV 포함)의 복제를 억제하거나, HCV RNA 폴리머라제를 억제함으로써 치료할 수 있는 질환(C형 간염 포함)을 치료하기 위한, 상기 조성물들의 사용 방법에 관한 것이다.
출원인의 발명의 추가 이점은 본 특허 출원을 읽어봄으로부터 당해 분야의 숙련가가 이해할 것이다.
발명의 상세한 설명
이러한 상세한 설명은 당해 분야의 다른 숙련가에게 출원인의 발명, 이의 원리들 및 이의 실제적인 적용을 단지 알림으로써, 당해 분야의 다른 숙련가가, 특별한 사용 요건에 가장 적합할 수 있도록 하는 다양한 형태로, 본 발명을 채택 및 적용할 수 있도록 하고자 하는 것이다. 이러한 설명 및 이의 특정 실시예는 단지 예시를 목적으로 한다. 따라서, 본 발명은 본 특허 출원에 기술된 양태에 제한되는 것이 아니며, 다양하게 변형시킬 수 있다.
A. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2H)-일)-2-메 톡시스티 릴) 페닐 ) 메탄설폰아미드 (화합물 I)의 제조 방법.
상기 논의된 바와 같이, 본 발명은 부분적으로, (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드(화합물 I) 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)에티닐)페닐)메탄설폰아미드(화합물 6)를 환원시킴을 포함한다:
Figure 112011082301583-pct00001
출발 화합물 6의 제조는 하기에 논의된다.
화합물 6은 환원제를 사용하여 환원시킨다.
일부 양태에서, 환원제는 수소 공급원이다.
일부 양태에서, 환원제는 실란이다. 적절한 실란은, 예를 들면, 트리에틸실란, 페닐실란, 디페닐실란, 트리프로필실란, 트리페닐실란, 트리벤질실란, 1,1,1,3,5,5,5-헵타메틸트리실록산, 트리부틸실란, 디-3급-부틸실란, 디에틸옥시실란, 디메톡시실란, 페닐디에톡시에틸실란, 디메틸실란, 할로실란 및 트리스(트리메틸실릴)실란을 포함한다. 일부 양태에서, 실란은 트리에틸실란이다. 다른 양태에서, 실란은 페닐실란이다. 또다른 이러한 양태에서, 실란은 디페닐실란이다. 또다른 양태에서, 실란은 트리프로필실란이다. 또다른 양태에서, 실란은 트리페닐실란이다. 또다른 양태에서, 실란은 트리벤질실란이다. 또다른 양태에서, 실란은 1,1,1,3,5,5,5-헵타메틸트리실록산이다. 추가의 양태에서, 실란은 트리부틸실란이다. 다른 추가의 양태에서, 실란은 디-3급-부틸실란이다. 다른 추가의 양태에서, 실란은 디에틸옥시실란이다. 다른 추가의 양태에서, 실란은 디메톡시실란이다. 또다른 양태에서, 실란은 페닐디에톡시에틸실란이다. 다른 추가의 양태에서, 실란은 디메틸실란이다. 다른 추가의 양태에서, 실란은 할로실란이다. 다른 추가의 양태에서, 실란은 트리스(트리메틸실릴)실란이다.
일부 양태에서, 환원제는 디실란이다. 적절한 디실란은, 예를 들면, 헥사메틸디실란, 헥사페닐디실란, 1,2-디페닐테트라메틸디실란, 1,2-디메틸-1,1,2,2-테트라페닐디실란, 1,1,2,2-테트라메틸디실란, 1,2-디에톡시-1,1,2,2-테트라메틸디실란, 1,2-디메톡시-1,1,2,2-테트라메틸디실란 및 헥사메톡시디실란을 포함한다. 일부 양태에서, 디실란은 헥사메틸디실란이다. 다른 양태에서, 디실란은 헥사페닐디실란이다. 또다른 양태에서, 디실란은 1,2-디페닐테트라메틸디실란이다. 또다른 양태에서, 디실란은 1,2-디메틸-1,1,2,2-테트라페닐디실란이다. 추가의 양태에서, 디실란은 1,1,2,2-테트라메틸디실란이다. 다른 추가의 양태에서, 디실란은 1,2-디에톡시-1,1,2,2-테트라메틸디실란이다. 다른 추가의 양태에서, 디실란은 1,2-디메톡시-1,1,2,2-테트라메틸디실란이다. 다른 추가의 양태에서, 디실란은 헥사메톡시디실란이다.
화합물 6은 통상적으로 촉매의 존재하에 환원시킨다. 일부 양태에서, 촉매는 전이금속 촉매이다. 일부 이러한 양태에서, 촉매는 팔라듐 촉매이다. 적절한 팔라듐 촉매는, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세테이트, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0), 디클로로(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(II), 디클로로트리스(사이클로헥실포스핀) 팔라듐(II), 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 및 클로로(η3-알릴)팔라듐(II) 이량체-트리페닐포스핀을 포함한다. 일부 양태에서, 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다. 다른 양태에서, 촉매는 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II)이다. 다른 양태에서, 촉매는 팔라듐(II) 아세테이트이다. 다른 양태에서, 촉매는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)이다. 또다른 양태에서, 촉매는 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)이다. 또다른 양태에서, 촉매는 디클로로(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(II)이다. 추가의 양태에서, 촉매는 디클로로트리스(사이클로헥실포스핀) 팔라듐(II)이다. 다른 추가의 양태에서, 촉매는 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)이다. 다른 추가의 양태에서, 촉매는 클로로(η3-알릴)팔라듐(II) 이량체-트리페닐포스핀이다.
일부 양태에서, 화합물 6은 용매의 존재하에 환원시킨다. 적절한 용매는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈을 포함한다. 일부 양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다. 일부 다른 이러한 양태에서, 용매는 디메틸포름아미드이다. 또다른 이러한 양태에서, 용매는 디메틸아세트아미드이다. 또다른 상기 이러한 양태에서, 용매는 N-메틸피롤리돈이다.
일부 양태에서, 화합물 6은 약 20 내지 약 130℃의 온도에서 환원시킨다. 일부 양태에서, 온도는 약 65 내지 약 85℃이다.
일부 양태에서, 화합물 6은 불활성 대기에서 환원시킨다. 일부 이러한 양태에서, 불활성 대기는 질소에 의해 제공된다. 다른 일부 이러한 양태에서, 불활성 대기는 아르곤에 의해 제공된다.
B. N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐 ) 페닐 ) 메탄설폰아미드 (화합물 6)의 제조 방법.
일부 양태에서, 화합물 6은, 다음 반응식에서와 같이, 1-(3-3급-부틸-5-에티닐-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온(화합물 4)을, N-(4-요오도페닐)메탄설폰아미드(화합물 2a), N-(4-브로모페닐)메탄설폰아미드(화합물 2b), N-(4-클로로페닐)메탄설폰아미드(화합물 2c), N-(4-[(아릴설포닐)옥시]페닐)메탄설폰아미드(화합물 2d) 및 N-(4-[(퍼플루오로알킬설포닐)옥시]페닐)메탄설폰아미드(화합물 2e)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 2와 반응시켜 제조한다:
Figure 112011082301583-pct00002
출발 화합물 2 및 화합물 4의 제조는 하기에서 논의된다.
일부 양태에서, 화합물 4와 화합물 2는 소노가시라 반응(Sonogashira reaction)으로 반응시킨다.
일부 양태에서, 화합물 4와 화합물 2는 팔라듐 촉매의 존재하에 반응시킨다. 적절한 팔라듐 촉매는, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세테이트, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0), 디클로로(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(II) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)를 포함한다. 일부 양태에서, 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다. 다른 양태에서, 팔라듐 촉매는 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II)이다. 다른 양태에서, 팔라듐 촉매는 팔라듐(II) 아세테이트이다. 또다른 양태에서, 팔라듐 촉매는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)이다. 또다른 양태에서, 팔라듐 촉매는 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)이다. 또다른 양태에서, 팔라듐 촉매는 디클로로(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(II)이다. 추가의 양태에서, 팔라듐 촉매는 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)이다.
일부 양태에서, 화합물 4와 화합물 2는 (팔라듐 촉매 이외에) 구리 촉매의 존재하에 반응시킨다. 적절한 구리 촉매는, 예를 들면, 산화구리(I) 및 구리(I)의 할라이드 염을 포함한다. 적절한 구리(I)의 할라이드 염은, 예를 들면, 요오드화구리(I), 브롬화구리(I), 요오드화구리(I) 디메틸설파이드 및 염화구리(I)를 포함한다. 일부 양태에서, 구리 촉매는 산화구리(I)이다. 다른 양태에서, 구리 촉매는 요오드화구리(I)이다. 다른 양태에서, 구리 촉매는 브롬화구리(I)이다. 또다른 양태에서, 구리 촉매는 요오드화구리(I) 디메틸설파이드이다. 또다른 양태에서, 구리 촉매는 염화구리(I)이다.
일부 양태에서, 화합물 4와 화합물 2는 염기의 존재하에 반응시킨다. 적절한 염기는, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, 탄산나트륨, 탄산세슘 및 탄산칼륨을 포함한다. 일부 양태에서, 염기는 트리에틸아민이다. 다른 양태에서, 염기는 디이소프로필에틸 아민이다. 또다른 양태에서, 염기는 탄산나트륨이다. 또다른 양태에서, 염기는 탄산세슘이다. 또다른 양태에서, 염기는 탄산칼륨이다.
일부 양태에서, 화합물 4와 화합물 2는 용매의 존재하에 반응시킨다. 적절한 용매는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 및 톨루엔을 포함한다. 일부 양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다. 다른 양태에서, 용매는 디메틸포름아미드이다. 다른 양태에서, 용매는 디메톡시에탄이다. 다른 양태에서, 용매는 디메틸아세트아미드이다. 또다른 양태에서, 용매는 N-메틸피롤리돈이다. 또다른 양태에서, 용매는 톨루엔이다.
일부 양태에서, 화합물 4와 화합물 2는 불활성 대기에서 반응시킨다. 일부 이러한 양태에서, 불활성 대기는 질소에 의해 제공된다. 다른 이러한 양태에서, 불활성 대기는 아르곤에 의해 제공된다.
일부 양태에서, 화합물 4와 화합물 2는 약 20 내지 약 130℃의 온도에서 반응시킨다. 일부 양태에서, 온도는 약 20 내지 약 30℃이다.
일부 양태에서, 화합물 2는 화합물 2a이다. 다른 양태에서, 화합물 2는 화합물 2b이다. 또다른 양태에서, 화합물 2는 화합물 2c이다. 또다른 양태에서, 화합물 2는 화합물 2d이다. 일부 양태에서, 화합물 2d에서 아릴은 페닐이다. 다른 일부 이러한 양태에서, 화합물 2d에서 아릴은 나프틸이다. 또다른 양태에서, 화합물 2는 화합물 2e이다. 일부 이러한 양태에서, 화합물 2e에서 퍼플루오로알킬은퍼플루오로-C1-C6-알킬이다.
일부 양태에서, 화합물 4와 화합물 2를 다음 반응식에서와 같이 반응시킨다:
Figure 112011082301583-pct00003

C. N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐 ) 페닐 ) 메탄설폰아미드 (화합물 6).
본 발명은 부분적으로, 하기 화학식의 N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)에티닐)페닐)메탄설폰아미드(화합물 6) 또는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 6
Figure 112011082301583-pct00004

D. 화합물 2의 제조.
상기 논의한 바와 같이, 화합물 2는 N-(4-요오도페닐)메탄설폰아미드(화합물 2a), N-(4-브로모페닐)메탄설폰아미드(화합물 2b), N-(4-클로로페닐)메탄설폰아미드(화합물 2c), N-(4-[(아릴설포닐)옥시]페닐)메탄설폰아미드(화합물 2d) 및 N-(4-[(퍼플루오로알킬설포닐)옥시]페닐)메탄설폰아미드(화합물 2e)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 출원인은 화합물 2가 시판되고 있음을 알고 있다. 또한, 부적당한 실험없이 당해 분야의 숙련가에 의해 제조할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 2는 4-요오도아닐린(화합물 1a), 4-브로모아닐린(화합물 1b), 4-클로로아닐린(화합물 1c) 및 4-하이드록시아닐린(화합물 1d)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 1과 메탄설포닐 클로라이드(MsCl)를 반응시켜 제조한다. 화합물 1d의 경우에, 화합물 2d(R1 = 아릴설포닐옥시) 및 화합물 2e(R1 = 퍼플루오로알킬설포닐옥시)의 후속적인 형성은, 예를 들면, 각각 아릴-SO2-Cl 또는 퍼플루오로알킬-SO2-Cl을 사용한 화합물 1d의 설포닐화에 의해 성취할 수 있다:
Figure 112011082301583-pct00005
출원인은 화합물 1이 시판되고 있음을 알고 있다. 또한, 부적당한 실험없이 당해 분야의 숙련가에 의해 제조할 수 있다.
E. 1-(3-3급-부틸-5- 에티닐 -4- 메톡시페닐 )피리미딘-2,4(1H,3H)- 디온(화합물 4)의 제조.
일부 양태에서, 화합물 4는 에티닐트리메틸실란(
Figure 112011082301583-pct00006
)(화합물 7)을, 1-(3-3급-부틸-5-요오도-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 3a), 1-(3-브로모-5-3급-부틸-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 3b) 및 1-(3-3급-부틸-5-클로로-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 3c)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 3과 반응시켜 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 8)을 형성하는 단계:
Figure 112011082301583-pct00007
; 및
상기 형성된 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 8)으로부터 상기 트리메틸실릴(TMS) 그룹을 제거하는 단계:
Figure 112011082301583-pct00008
에 의해 제조한다
화합물 3의 제조는 하기에서 논의된다. 화합물 7은 시판되는 공급처로부터 구입하거나, 당해 분야의 통상의 숙련가에 의해 제조될 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 3 및 화합물 7은 팔라듐 촉매의 존재하에 반응시킨다. 적절한 팔라듐 촉매는, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세테이트, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0), 디클로로(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(II) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)를 포함한다. 일부 양태에서, 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다. 다른 양태에서, 팔라듐 촉매는 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II)이다. 다른 양태에서, 팔라듐 촉매는 팔라듐(II) 아세테이트이다. 또다른 양태에서, 팔라듐 촉매는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)이다. 또다른 양태에서, 팔라듐 촉매는 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)이다. 또다른 양태에서, 팔라듐 촉매는 디클로로(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(II)이다. 추가의 양태에서, 팔라듐 촉매는 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)이다.
일부 양태에서, 화합물 3 및 화합물 7은 (팔라듐 촉매 이외에) 구리 촉매의 존재하에 반응시킨다. 적절한 구리 촉매는, 예를 들면, 산화구리(I) 및 구리(I)의 할라이드 염을 포함한다. 적절한 구리(I)의 할라이드 염은, 예를 들면, 요오드화구리(I), 브롬화구리(I), 요오드화구리(I) 디메틸설파이드 및 염화구리(I)를 포함한다. 일부 양태에서, 구리 촉매는 산화구리(I)이다. 다른 양태에서, 구리 촉매는 요오드화구리(I)이다. 다른 양태에서, 구리 촉매는 브롬화구리(I)이다. 또다른 양태에서, 구리 촉매는 요오드화구리(I) 디메틸설파이드이다. 또다른 양태에서, 구리 촉매는 염화구리(I)이다.
일부 양태에서, 화합물 3 및 화합물 7은 염기의 존재하에 반응시킨다. 적절한 염기는, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, 탄산나트륨, 탄산세슘 및 탄산칼륨을 포함한다. 일부 양태에서, 염기는 트리에틸아민이다. 다른 양태에서, 염기는 디이소프로필에틸 아민이다. 다른 양태에서, 염기는 탄산나트륨이다. 또다른 양태에서, 염기는 탄산세슘이다. 추가의 양태에서, 염기는 탄산칼륨이다.
일부 양태에서, 화합물 3 및 화합물 7은 용매의 존재하에 반응시킨다. 적절한 용매는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, N-메틸피롤리돈, 디메틸아세트아미드 및 톨루엔을 포함한다. 일부 양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다. 다른 양태에서, 용매는 디메틸포름아미드이다. 또다른 양태에서, 용매는 디메톡시에탄이다. 또다른 양태에서, 용매는 N-메틸피롤리돈이다. 또다른 양태에서, 용매는 디메틸아세트아미드이다. 추가의 양태에서, 용매는 톨루엔이다.
일부 양태에서, 화합물 3 및 화합물 7은 불활성 대기에서 반응시킨다. 일부 양태에서, 불활성 대기는 질소에 의해 제공된다. 다른 일부 양태에서, 불활성 대기는 아르곤에 의해 제공된다.
일부 양태에서, 화합물 3 및 화합물 7은 약 20 내지 약 130℃의 온도에서 반응시킨다. 일부 이러한 양태에서, 온도는 약 20 내지 약 50℃이다. 다른 이러한 양태에서, 온도는 약 20 내지 약 30℃이다. 또다른 이러한 양태에서, 온도는 약 40 내지 약 50℃이다.
일부 양태에서, 화합물 3은 화합물 3a이다. 일부 다른 양태에서, 화합물 3은 화합물 3b이다. 또다른 양태에서, 화합물 3은 화합물 3c이다.
일부 양태에서, TMS 그룹은 화합물 8과 염기를 반응시켜 제거한다. 적절한 염기는, 예를 들면, 삼염기성 인산칼륨, 탄산칼륨, 칼륨 메톡사이드, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 나트륨 메톡사이드를 포함한다. 일부 양태에서, 염기는 삼염기성 인산칼륨이다. 다른 양태에서, 염기는 탄산칼륨이다. 추가의 양태에서, 염기는 칼륨 메톡사이드이다. 추가의 양태에서, 염기는 수산화칼륨이다. 또다른 이러한 양태에서, 염기는 탄산나트륨이다. 추가의 양태에서, 염기는 나트륨 메톡사이드이다.
일부 양태에서, TMS 그룹은 화합물 8을 플루오라이드 공급원과 반응시켜 제거한다. 적절한 플루오라이드 공급원은, 예를 들면, 칼륨 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 피리디늄 플루오라이드 및 트리에틸암모늄 플루오라이드를 포함한다. 일부 양태에서, 플루오라이드 공급원은 칼륨 플루오라이드이다. 다른 양태에서, 플루오라이드 공급원은 테트라부틸암모늄 플루오라이드이다. 또다른 양태에서, 플루오라이드 공급원은 피리디늄 플루오라이드이다. 추가의 양태에서, 플루오라이드 공급원은 트리에틸암모늄 플루오라이드이다.
일부 양태에서, TMS 그룹의 제거는 용매의 존재하에 수행한다. 적절한 용매는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, N-메틸-피롤리돈, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올을 포함한다. 일부 양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다. 다른 양태에서, 용매는 디메틸포름아미드이다. 다른 양태에서, 용매는 디메톡시에탄이다. 또다른 양태에서, 용매는 N-메틸피롤리돈이다. 또다른 양태에서, 용매는 메탄올이다. 또다른 양태에서, 용매는 에탄올이다. 추가의 양태에서, 용매는 이소프로판올이다.
F. 1-(3-3급-부틸-4- 메톡시 -5-(( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ) 페닐 )피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 8).
본 발명은 부분적으로, 하기 화학식의 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 8) 또는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 8
Figure 112011082301583-pct00009

G. 1-(3-3급-부틸-5- 에티닐 -4- 메톡시페닐 )피리미딘-2,4(1H,3H)- 디온 (화합물 4).
본 발명은 부분적으로, 하기 화학식의 1-(3-3급-부틸-5-에티닐-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 4) 또는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 4
Figure 112011082301583-pct00010

H. N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2H)-일)-2-메톡시페닐) 에티닐 ) 페닐 ) 메탄설폰아미드 (화합물 6)의 대안적인 제조 방법.
일부 양태에서, 화합물 6은 N-(4-에티닐페닐)메탄설폰아미드(화합물 5)를, 1-(3-3급-부틸-5-요오도-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 3a), 1-(3-브로모-5-3급-부틸-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 3b) 및 1-(3-3급-부틸-5-클로로-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 3c)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 3과 반응시켜, N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)에티닐)페닐)메탄설폰아미드(화합물 6)를 형성함으로써 제조한다:
Figure 112011082301583-pct00011
화합물 3 및 화합물 5의 제조는 하기에서 논의된다.
일부 양태에서, 화합물 3 및 화합물 5는 팔라듐 촉매의 존재하에 반응시킨다. 적절한 팔라듐 촉매는, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세테이트, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0), 디클로로(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(II) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)를 포함한다. 일부 양태에서, 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다. 다른 양태에서, 팔라듐 촉매는 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II)이다. 다른 양태에서, 팔라듐 촉매는 팔라듐(II) 아세테이트이다. 또다른 이러한 양태에서, 팔라듐 촉매는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)이다. 또다른 양태에서, 팔라듐 촉매는 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)이다. 또다른 양태에서, 팔라듐 촉매는 디클로로(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(II)이다. 추가의 양태에서, 팔라듐 촉매는 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)이다.
일부 양태에서, 화합물 3 및 화합물 5는 (팔라듐 촉매 이외에) 구리 촉매의 존재하에 반응시킨다. 적절한 구리 촉매는, 예를 들면, 산화구리(I) 및 구리(I)의 할라이드 염을 포함한다. 적절한 구리(I)의 할라이드 염은, 예를 들면, 요오드화구리(I), 브롬화구리(I), 요오드화구리(I) 디메틸설파이드 및 염화구리(I)를 포함한다. 일부 양태에서, 구리 촉매는 산화구리(I)이다. 다른 양태에서, 구리 촉매는 요오드화구리(I)이다. 다른 양태에서, 구리 촉매는 브롬화구리(I)이다. 또다른 양태에서, 구리 촉매는 요오드화구리(I) 디메틸설파이드이다. 또다른 양태에서, 구리 촉매는 염화구리(I)이다.
일부 양태에서, 화합물 3 및 화합물 5는 염기의 존재하에 반응시킨다. 적절한 염기는, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, 탄산나트륨, 탄산세슘 및 탄산칼륨을 포함한다. 일부 양태에서, 염기는 트리에틸아민이다. 다른 양태에서, 염기는 디이소프로필에틸 아민이다. 다른 이러한 양태에서, 염기는 탄산나트륨이다. 또다른 양태에서, 염기는 탄산세슘이다. 추가의 양태에서, 염기는 탄산칼륨이다.
일부 양태에서, 화합물 3 및 화합물 5는 용매의 존재하에 반응시킨다. 적절한 용매는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, N-메틸피롤리돈, 디메틸아세트아미드 및 톨루엔을 포함한다. 일부 양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다. 다른 양태에서, 용매는 디메틸포름아미드이다. 또다른 이러한 양태에서, 용매는 디메톡시에탄이다. 또다른 이러한 양태에서, 용매는 N-메틸피롤리돈이다. 또다른 양태에서, 용매는 디메틸아세트아미드이다. 추가의 양태에서, 용매는 톨루엔이다.
일부 양태에서, 화합물 3 및 화합물 5는 불활성 대기에서 반응시킨다. 일부 양태에서, 불활성 대기는 질소에 의해 제공된다. 다른 일부 이러한 양태에서, 불활성 대기는 아르곤에 의해 제공된다.
일부 양태에서, 화합물 3은 화합물 3a이다. 일부 다른 양태에서, 화합물 3은 화합물 3b이다. 또다른 양태에서, 화합물 3은 화합물 3c이다.
I. 화합물 3의 제조.
화합물 3의 제조는 국제 특허 출원 제PCT/US08/76576호 뿐만 아니라, 하기 실시예 1에 기술되어 있다.
J. N-(4- 에티닐페닐 ) 메탄설폰아미드 (화합물 5)의 제조.
일부 양태에서, N-(4-에티닐페닐)메탄설폰아미드(화합물 5)는 에티닐트리메틸실란(
Figure 112011082301583-pct00012
)(화합물 7)을 화합물 2와 반응시켜 N-(4-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)메탄설폰아미드(화합물 9)를 형성하는 단계:
Figure 112011082301583-pct00013
상기 형성된 N-(4-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)메탄설폰아미드(화합물 9)로부터 상기 트리메틸실릴(TMS) 그룹을 제거하는 단계:
Figure 112011082301583-pct00014
에 의해 제조한다
화합물 2의 제조는 상기에서 논의되었다. 화합물 7은 시판되고 있거나, 당해 분야의 통상의 숙련가에 의해 제조될 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 2 및 화합물 7은 팔라듐 촉매의 존재하에 반응시킨다. 적절한 팔라듐 촉매는, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세테이트, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0), 디클로로(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(II) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)를 포함한다. 일부 양태에서, 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다. 다른 양태에서, 팔라듐 촉매는 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II)이다. 또다른 양태에서, 팔라듐 촉매는 팔라듐(II) 아세테이트이다. 또다른 양태에서, 팔라듐 촉매는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)이다. 또다른 양태에서, 팔라듐 촉매는 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)이다. 또다른 양태에서, 팔라듐 촉매는 디클로로(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(II)이다. 또다른 양태에서, 팔라듐 촉매는 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)이다.
일부 양태에서, 화합물 2 및 화합물 7은 (팔라듐 촉매 이외에) 구리 촉매의 존재하에 반응시킨다. 적절한 구리 촉매는, 예를 들면, 산화구리(I) 및 구리(I)의 할라이드 염을 포함한다. 적절한 구리(I)의 할라이드 염은, 예를 들면, 요오드화구리(I), 브롬화구리(I), 요오드화구리(I) 디메틸설파이드 및 염화구리(I)를 포함한다. 일부 양태에서, 구리 촉매는 산화구리(I)이다. 다른 양태에서, 구리 촉매는 요오드화구리(I)이다. 다른 양태에서, 구리 촉매는 브롬화구리(I)이다. 또다른 양태에서, 구리 촉매는 요오드화구리(I) 디메틸설파이드이다. 또다른 양태에서, 구리 촉매는 염화구리(I)이다.
일부 양태에서, 화합물 2 및 화합물 7은 염기의 존재하에 반응시킨다. 적절한 염기는, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, 탄산나트륨, 탄산세슘 및 탄산칼륨을 포함한다. 일부 양태에서, 염기는 트리에틸아민이다. 다른 양태에서, 염기는 디이소프로필에틸 아민이다. 또다른 양태에서, 염기는 탄산나트륨이다. 또다른 양태에서, 염기는 탄산세슘이다. 또다른 양태에서, 염기는 탄산칼륨이다.
일부 양태에서, 화합물 2 및 화합물 7은 용매의 존재하에 반응시킨다. 적절한 용매는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, N-메틸피롤리돈, 디메틸아세트아미드 및 톨루엔을 포함한다. 일부 양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다. 다른 양태에서, 용매는 디메틸포름아미드이다. 또다른 양태에서, 용매는 디메톡시에탄이다. 또다른 양태에서, 용매는 N-메틸피롤리돈이다. 또다른 양태에서, 용매는 디메틸아세트아미드이다. 추가의 양태에서, 용매는 톨루엔이다.
일부 양태에서, 화합물 2 및 화합물 7은 불활성 대기에서 반응시킨다. 일부 양태에서, 불활성 대기는 질소에 의해 제공된다. 다른 일부 양태에서, 불활성 대기는 아르곤에 의해 제공된다.
일부 양태에서, 화합물 2 및 화합물 7은 약 20 내지 약 130℃의 온도에서 반응시킨다. 일부 이러한 양태에서, 온도는 약 20 내지 약 50℃이다. 다른 이러한 양태에서, 온도는 약 20 내지 약 30℃이다. 또다른 이러한 양태에서, 온도는 약 40 내지 약 50℃이다.
일부 양태에서, 화합물 2는 화합물 2a이다. 일부 다른 양태에서, 화합물 2는 화합물 2b이다. 또다른 양태에서, 화합물 2는 화합물 2c이다. 또다른 양태에서, 화합물 2는 화합물 2d이다. 일부 상기 양태에서, 화합물 2d에서 아릴은 페닐이다. 일부 다른 양태에서, 화합물 2d에서 아릴은 나프틸이다. 또다른 양태에서, 화합물 2는 화합물 2e이다. 일부 이러한 양태에서, 화합물 2e에서 퍼플루오로알킬은 퍼플루오로-C1-C6-알킬이다.
일부 양태에서, TMS 그룹은 화합물 9를 염기와 반응시켜 제거한다. 적절한 염기는, 예를 들면, 삼염기성 인산칼륨, 탄산칼륨, 칼륨 메톡사이드, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 나트륨 메톡사이드를 포함한다. 일부 양태에서, 염기는 삼염기성 인산칼륨이다. 다른 양태에서, 염기는 탄산칼륨이다. 또다른 양태에서, 염기는 칼륨 메톡사이드이다. 추가의 양태에서, 염기는 수산화칼륨이다. 또다른 양태에서, 염기는 탄산나트륨이다. 추가의 양태에서, 염기는 나트륨 메톡사이드이다.
일부 양태에서, TMS 그룹은 화합물 9와 플루오라이드 공급원을 반응시켜 제거한다. 적절한 플루오라이드 공급원은, 예를 들면, 칼륨 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 피리디늄 플루오라이드 및 트리에틸암모늄 플루오라이드를 포함한다. 일부 양태에서, 플루오라이드 공급원은 칼륨 플루오라이드이다. 다른 양태에서, 플루오라이드 공급원은 테트라부틸암모늄 플루오라이드이다. 또다른 양태에서, 플루오라이드 공급원은 피리디늄 플루오라이드이다. 추가의 양태에서, 플루오라이드 공급원은 트리에틸암모늄 플루오라이드이다.
일부 양태에서, TMS 그룹의 제거는 용매의 존재하에 수행한다. 적절한 용매는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, N-메틸피롤리돈, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올을 포함한다. 일부 양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란이다. 다른 양태에서, 용매는 디메틸포름아미드이다. 다른 양태에서, 용매는 디메톡시에탄이다. 또다른 양태에서, 용매는 N-메틸피롤리돈이다. 또다른 양태에서, 용매는 메탄올이다. 또다른 양태에서, 용매는 에탄올이다. 추가의 양태에서, 용매는 이소프로판올이다.
K. N-(4- 에티닐페닐 ) 메탄설폰아미드 (화합물 5).
본 발명은 부분적으로, 하기 화학식의 N-(4-에티닐페닐)메탄설폰아미드(화합물 5) 또는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 5
Figure 112011082301583-pct00015

L. 조성물.
상기 방법에 의해 제조된 (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드(화합물 I) 및 이의 염은 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다. 이들 조성물은 통상적으로 하나 이상의 통상적인 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및/또는 비히클("부형제"로서 함께 언급됨)을 또한 포함한다.
경구 투여용 조성물, 및 고체 용량형이 특히 바람직하다. 상기 고체 용량형은, 예를 들면, 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 입제를 포함한다. 상기 고체 용량형에서, 화합물 또는 염은 하나 이상의 부형제와 통상적으로 배합된다. 경구 투여시, 화합물 또는 염은, 예를 들면, 락토즈, 수크로즈, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로즈 에스테르, 셀룰로즈 알킬 에스테르, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 산화마그네슘, 인산과 황산의 나트륨염 및 칼슘염, 젤라틴, 아카시아 검, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합한 다음, 편리한 투여를 위해 정제화하거나 캡슐화할 수 있다. 상기 캡슐제 또는 정제는, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 중 화합물 또는 염의 분산액으로 제공될 수 있는, 제어-방출 제형을 함유할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우에, 용량형은 또한 완충제(예: 나트륨 시트레이트 또는 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 중탄산마그네슘 또는 중탄산칼슘)를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 장용 제피로 또한 제조할 수 있다.
화합물 또는 염(단일 또는 분할 용량으로 투여시)의 바람직한 전체 1일 용량은 통상 약 0.001 내지 약 100㎎/㎏, 보다 바람직하게는 약 0.001 내지 약 30㎎/㎏ 및 보다 더 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10㎎/㎏(즉, 화합물 또는 염의 ㎎/체중 ㎏)이다. 용량 단위 조성물은 1일 용량을 구성하도록 상기 양 또는 이의 약수를 함유할 수 있다. 많은 경우에, 화합물 또는 염의 투여는 다수의 횟수로 반복할 수 있다. 하루에 다중 용량은 통상 경우에 따라, 총 1일 용량을 증가시키기 위하여 사용될 수 있다.
바람직한 투여 용법에 영향을 주는 요인은 환자의 타입, 연령, 체중, 성별, 식이 및 상태; 병리학적 상태의 중증도; 약물학적 고려사항(예: 사용되는 특정 화합물 또는 염의 활성, 효능, 약동학 및 독성 프로필); 약물 전달 시스템이 사용되는지 여부 및 특정 약물 병용물을 포함한다. 따라서, 실제 사용되는 용량 용법은 광범위하게 변할 수 있으므로, 상기 제시된 바람직한 용량 용법으로부터 유도할 수 있다.
M. 사용 방법.
본 발명은 또한 부분적으로, RNA 바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 바이러스를 본 발명의 조성물에 노출시킴을 포함한다. 일부 양태에서, RNA 바이러스의 복제는 실험관내에서 억제된다. 통상적으로, RNA 바이러스의 복제는 생체내에서 억제된다. 일부 양태에서, 복제가 억제되고 있는 RNA 바이러스는 단일-스트랜드(single-stranded), 포지티브 센스(positive sense) RNA 바이러스이다. 일부 이러한 양태에서, 복제가 억제되고 있는 RNA 바이러스는 플라비비리다에 과(Flaviviridae family)로부터의 바이러스이다. 일부 이러한 양태에서, 복제가 억제되고 있는 RNA 바이러스는 HCV이다.
본 발명은 또한 부분적으로, HCV RNA 폴리머라제의 억제 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 폴리머라제를 본 발명의 화합물, 염 및/또는 조성물에 노출시킴을 포함한다. 일부 양태에서, HCV RNA 폴리머라제 활성은 시험관내에서 억제된다. 통상적으로, HCV RNA 폴리머라제 활성은 생체내에서 억제된다.
용어 "억제(inhibiting)"는 시험관내 및/또는 생체내에서 RNA 바이러스 복제 수준/HCV 폴리머라제 활성을 감소시킴을 의미한다. 예를 들면, 본 발명의 조성물이 바이러스를 조성물에 노출시키기 전 RNA 바이러스 복제 수준에 비하여, RNA 바이러스 복제 수준을 약 10% 이상만큼 감소시키는 경우, 당해 조성물은 RNA 바이러스 복제를 억제한다. 일부 양태에서, 조성물은 RNA 바이러스 복제를 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 또는 약 95% 이상만큼 억제할 수 있다.
본 발명은 또한 부분적으로, HCV RNA 폴리머라제를 억제함으로써 치료할 수 있는 질병의 치료 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 부분적으로, 상기 치료를 필요로 하는 동물에서 C형 간염의 치료 방법에 관한 것이다. 이들 방법은 동물에게 본 발명의 화합물, 염 및/또는 조성물을 투여함을 포함한다. 일부 양태에서, 치료학적 유효량의 화합물(또는 이의 염)을 동물에게 투여한다. "치료(treating)"는 치료할 질병의 위험을 완화, 억제, 근절, 예방, 감소시키고/시키거나, 이의 개시를 지연시킴을 의미한다. 출원인은 특히 용어 "치료"가 기관 이식을 위한 지원자인 HCV-네가티브 환자에게 본 발명의 조성물을 투여함을 포함하고자 한다. 치료 방법은 특히 사람에게 사용하기에 적합하지만, 다른 동물, 특히 포유동물에게 사용될 수 있다. "치료학적 유효량" 또는 "유효량"은 표적 상태를 치료하는 목적을 성취할 수 있는 양이다.
일부 양태에서, 상기 방법은 병용요법을 포함하며, 이때 본 발명의 화합물, 염 및/또는 조성물이 하나 이상의 치료학적 제제, 예를 들면, C형 간염를 치료하는데 사용되는 다른 치료학적 제제(예: 인터페론 또는 인터페론/리바비린 병용물, 또는 HCV 억제제(예: HCV 폴리머라제 억제제 또는 HCV 프로테아제 억제제))와 함께 공-투여된다. 본 발명의 화합물, 염 및/또는 조성물은 또한 C형 간염를 치료하는데 사용되는 치료학적 제제가 아닌 다른 치료학적 제제(예: 항-HIV 제제)와 함께 공-투여될 수 있다. 이들 공-투여 양태에서, 본 발명의 화합물, 염 및/또는 조성물 및 추가의 치료학적 제제(들)는 실질적으로 동시에 투여하는 방식으로 (예를 들면, 또는 서로에 대해 약 5분 이내에), 순차적 방식으로 또는 이 둘 모두로 투여할 수 있다. 상기 병용요법은 하나의 치료학적 제제를 다른 제제의 투여 사이에 수회 투여함을 포함할 수 있는 것도 고려하였다. 각 제제의 투여 사이의 시간 기간은 수 초(또는 그 미만) 내지 수 시간이나 수 일의 범위일 수 있고, 예를 들면, 각 조성물 및 활성 성분의 특성(예: 효능, 용해도, 생체이용율, 반감기 및 운동학적 프로필) 뿐만 아니라 환자의 상태에 따라 좌우된다.
본 발명은 또한 부분적으로, 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물, 염 및/또는 조성물 및, 임의로 하나 이상의 추가의 치료학적 제제의 용도에 관한 것이다.
일부 양태에서, 약제는 하나 이상의 추가의 치료학적 제제와 함께 공-투여된다.
일부 양태에서, 약제는 RNA 바이러스의 복제를 억제하기 위한 것이다.
일부 양태에서, 약제는 C형 간염를 치료하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 부분적으로, 약제로서 사용하기 위한, 하나 이상의 본 발명의 조성물 및, 임의로 하나 이상의 추가의 치료학적 제제에 관한 것이다. 일부 양태에서, 약제는 RNA 바이러스의 복제를 억제하기 위한 것이다. 다른 양태에서, 약제는 C형 간염를 치료하기 위한 것이다.
실시예
하기 실시예들은 단지 예시이며, 어떠한 방법으로든 당해 기술을 제한하는 것이 아니다.
실시예 1. 1-(3-3급-부틸-5-요오도-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
파트 A. 2-3급-부틸-4,6-디요오도페놀의 제조
2-3급-부틸페놀(99.95g, 665.36mmol)을 메탄올 1250㎖에 용해시키고, 실온에서 수산화나트륨 펠릿을 교반한 다음, 반응 혼합물을 얼음/염 욕에서 냉각시킴으로써 수산화나트륨 31.96g(799.0mmol, 1.2당량)에 의해 상응하는 펜옥사이드로 전환시켰다. 요오드화나트륨(299.34g, 1997.07mmol, 3.0당량) 및 8.3% 표백제(1265.83g, 1411.39mmol, 2.1당량)를 찬 반응 용액에 4개의 동일한 분획으로 가하고, 반응 혼합물을 < 0℃에서 유지하면서 표백제를 가하였다. 20%(w/w) 티오황산나트륨 용액 500㎖를 18분에 걸쳐 가하고, 온도는 -0.6℃에서 2.5℃로 상승시켰다. 반응 혼합물의 pH는 반응 온도를 1.2℃에서 4.1℃로 상승시키면서, 97분 동안 진한 HCl 197.5㎖를 가하여 약 pH 3으로 조절하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 물 약 2ℓ로 세척하였다. 습윤 케이크를 밤새 진공하에 부흐너 펀넬에 정치하여(약 15시간), 표제 생성물 289.33g(효능 조절된 수율 = 254.61g)을 수득하였다.
파트 B. 1-3급-부틸-3,5-디요오도-2-메톡시벤젠의 제조
파트 A의 생성물(93% 검정, 21.6g, 50mmol)을 아세톤 140㎖에 용해시켰다. 요오드화메틸(4.2㎖, 67.5mmol, 1.35당량)을 가한 다음, 50% 수성 수산화나트륨(5.0g, 62.5mmol, 1.25당량)을 가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 약 50 내지 60㎖로 농축시켰다. 헵탄 80㎖를 가한 다음, 물 50㎖를 가하고, 층을 진탕하여 분리한 다음, 수성 층을 헵탄 20㎖로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 각각 10% 수성 NaCl 50㎖로 2회 세척하여, 헵탄 용액 91.1g을 수득하고, 이는 표제 화합물 19.1g으로 분석된다.
파트 C. 1-(3-3급-부틸-5-요오도-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
우라실(33.3g, 297mmol, 1.2당량), K3PO4(106g, 500mmol, 2.1당량), CuI(4.6g, 24.2mmol, 0.1당량) 및 N-(2-시아노페닐)피콜린아미드(6.4g, 28.7mmol, 0.12당량)를 플라스크에 채우고, 아르곤에 의해 불활성화시켰다. 1-3급-부틸-3,5-디요오도-2-메톡시벤젠을 McCN으로 용매 교환시키고, 1L DMSO에 용해시키고, 아르곤으로 살포한 다음, 고체에 가하였다. 반응물을 16시간 동안 60℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 2L EtOAc로 희석시키고, 2.6L 물로 세척하였다(3 x 1L EtOAc로 역추출함). 합한 유기 층을 2 x 1L의 0.25M(CuOAc)2에 이어서, 2 x 830㎖ 15% NH4Cl에 이어서, 염수 800㎖로 세척하였다. 그 다음에, 유기 층을 농축시키고, 1L 헵탄으로 처리한 다음, 4시간 동안 85:15(v/v) 헵탄:iPrOAc로 환류하에 연마하였다. 냉각 후, 생성물을 여과하여 수거하고, 부가의 85:15(v/v) 헵탄:EtOAc 330㎖로 세척하여, 건조 후 생성물 66.9g(70% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 2. 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
Figure 112011082301583-pct00016
응축기가 있는 플라스크에, 1-(3-3급-부틸-5-요오도-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(3)(30g, 75mmol), 요오드화구리(I)(0.086g, 0.450mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.158g, 0.225mmol)를 차례로 채운 다음, 질소로 먼저 퍼징시킨 테트라하이드로푸란(60㎖) 및 트리에틸아민(55.4㎖, 397mmol)의 용액을 채웠다. 혼합물을 15분 동안 25℃에서 교반하였다. 용액에 에티닐트리메틸실란(8.83g, 90mmol)을 적가하고, 용액을 25℃에서 15분 동안 혼합한 다음, 온도를 18.5시간 동안 45℃로 조절하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(230㎖)로 희석시켰다. 반응 혼합물을 1% l-시스테인/5% 비카보네이트 용액에 이어서, 5% 중탄산나트륨에 이어, 15% 염화나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 유기 층을 활성탄으로 처리하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사 에틸 아세테이트는 헵탄을 가하고, 감압하에 적절한 용적으로 농축하여 처리하였다. 헵탄 슬러리를 2시간 동안 환류 가열한 다음, 12시간 동안 25℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 헵탄으로 세척한 다음, 진공 여과하에 건조시키고, 표제 화합물 4a 25g을 수득하였다. 1H NMR(400㎒, CDCl3) δ 8.8(s, 1H), 7.34-7.27(m, 2H), 7.21(d, J=2.8, 1H), 5.83(d, J=7.9, 1H), 4.13(s, 3H), 1.41(s, 9H), 0.29(s, 9H). MS(APCI) m/z 371.2(M+H)+.
실시예 3. 1-(3-3급-부틸-5-에티닐-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
Figure 112011082301583-pct00017
용기에 실시예 4a(11g, 29.7mmol) 및 메탄올(60㎖)을 채웠다. 혼합물에 19% 인산칼륨 삼염기성 수용액(30㎖)을 가한 다음, 온도를 45℃로 조절하고, 3시간 동안 혼합하였다. 반응 온도를 35℃로 냉각시키고, 13% 아세트산 용액(69㎖)을 혼합물에 적가하였다. 슬러리를 90분 동안 55℃에서 혼합하고, 25℃로 냉각시킨 다음, 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시키고, 표제 화합물 4 8.78g을 수득하였다. 1H NMR(400㎒, CDCl3) δ 8.77(bs, 1H), 7.30(d, J=2.7, 1H), 7.27(d, J=7.9), 7.21(d, J=2.7, 1H), 5.80(d, J=7.9, 1H), 4.09(s, 3H), 3.41(s, 1H), 1.38(s, 9H), MS(APCI) m/z 299.2(M+H)+.
실시예 4. N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)에티닐)페닐)메탄설폰아미드의 제조
Figure 112011082301583-pct00018
플라스크에 1-(3-3급-부틸-5-에티닐-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(4)(6.0g, 20.11mmol) 및 N-(4-요오도페닐)메탄설폰아미드(2)(6.0g, 20.11mmol)를 가하였다. 여기에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.141g, 0.201mmol) 및 염화구리(I)(0.077g, 0.402mmol)를 가하였다. 여기에 질소로 먼저 퍼징시킨 테트라하이드로푸란(60㎖) 및 트리에틸아민(17.8㎖, 121mmol)의 용액을 채웠다. 반응물을 밤새 25℃에서 교반하였다.
고체의 분리: 반응 혼합물은 메탄올로 용매 교환시키고, 생성된 슬러리를 여과하였다. 고체를 메탄올로 세척한 다음, 고체 1g당 메탄올 약 7.5㎖로 재슬러리화시켰다. 이를 환류 가열하고, 주위 온도로 냉각시킨 다음, 여과하고, 메탄올로 세척하여, 표제 화합물 6을 수득하였다. 1H NMR(400㎒, DMSO) δ 11.40(bs, 1H), 10.08(bs, 1H), 7.71(d, J=7.8, 1H), 7.57-7.51(m, 2H), 7.45(d, J=2.6, 1H), 7.31-7.21(m, 3H), 5.63(d, J=7.8, 1H), 4.08(s, 3H), 3.05(s, 3H), 1.35(s, 9H). MS(APCI) m/z 468.2(M+H)+.
실시예 5. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드의 제조
Figure 112011082301583-pct00019
플라스크에 N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)에티닐)페닐)메탄설폰아미드(6)(20g, 42.60mmol); 알릴팔라듐(II) 클로라이드(0.39g, 1.06mmol); 트리페닐포스핀(1.12g, 4.26mmol) 및 질소로 먼저 퍼징시킨 디메틸아세트아미드(80㎖)/물(2.3㎖)의 용액을 연속하여 가하였다. 용액을 30분 동안 70℃에서 가열하였다. 그 다음에, 반응 혼합물에 트리에틸실란(7.42g, 63.90mmol)을 3시간에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 23℃로 냉각시킨 다음, 테트라하이드로푸란(180㎖)으로 희석시키고, 1% 시스테인/2.5% NaHCO3/7% NaCl의 용액 및 2.5% NaHCO3/7% NaCl의 용액으로 연속하여 세척하였다. 유기 층을 활성탄으로 처리하고, 여액을 농축시키고, 메탄올로 용매 교환시켰다. 슬러리를 62℃에서 60분 동안 혼합하고, 25℃로 냉각시킨 다음, 2시간 동안 혼합하고, 여과하고, 메탄올로 세척한 다음, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400㎒, DMSO-D6) δ ppm 1.35(s, 9H), 2.99(s, 3H), 3.76(s, 3H), 5.62(d, J=7.82㎐, 1H), 7.12-7.29(m, 5H), 7.51-7.65(m, 3H), 7.72(d, J=7.82㎐, 1H), 9.83(s, 1H), 11.39(s, 1H). MS(APCI) m/z 470.1(M+H)+.
실시예 6. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드의 제조
Figure 112011082301583-pct00020
플라스크에 알릴팔라듐(II) 클로라이드(0.98g, 2.67mmol) 및 트리페닐포스핀(2.8g, 10.69mmol)을 가하였다. 진공 및 질소로 퍼징시켰다. 살포된 디메틸아세트아미드(50㎖)(질소 버블)를 가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 혼합하였다. N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)에티닐)페닐)메탄설폰아미드(6)(50g, 107mmol)를 별도의 플라스크에서 질소 살포된 디메틸아세트아미드 100㎖에 용해시켰다. 이를 용해 후 질소로 불활성화시켰다. 촉매 용액을 기질(6)을 함유하는 제2 플라스크로 옮겼다. 그 다음에, 물(5㎖) 및 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디실란(16.1㎖, 160mmol)을 반응 혼합물에 가하였다. 혼합물을 총 18시간 동안 81℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, THF 500㎖ 및 7% NaCl, 2.5% NaHCO3 및 1% 시스테인의 용액 500㎖로 급냉시켰다. 급냉시킨 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 미립자를 제거하였다. 여액을 분리하였다. 수성 층을 THF 250㎖로 역추출하고, 합한 유기 층을 7% NaCl, 2.5% NaHCO3 및 1% 시스테인의 용액 250㎖로 다시 세척하였다. 유기물을 활성탄으로 처리하고, 여액을 농축시키고, 메탄올 500㎖로 용매 교환시켰다. 슬러리를 60분 동안 50℃에서 혼합하고, 주위 온도로 밤새 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고, 고체를 메탄올로 세척하고 건조시킨 다음, 표제 화합물 43.86g을 수득하였다. 1H NMR(400㎒, DMSO-D6) δ ppm 1.35(s, 9H), 2.99(s, 3H), 3.76(s, 3H), 5.62(d, J=7.82㎐, 1H), 7.12-7.29(m, 5H), 7.51-7.65(m, 3H), 7.72(d, J=7.82㎐, 1H), 9.83(s, 1H), 11.39(s, 1H). MS(APCI) m/z 470.1(M+H)+.
실시예 7. (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드의 제조
Figure 112011082301583-pct00021
용기에 N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)에티닐)페닐)메탄설폰아미드(6)(5.00g, 10.69mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.375g, 5.35mmol)를 채우고, 용기를 질소로 퍼징시켰다. 질소 퍼징된 디메틸아세트아미드(20㎖) 및 물(0.578g, 32.1mmol)을 용기에 채우고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 70℃의 온도에서 트리에틸실란(2.49g, 21.4mmol)을 2시간에 걸쳐 채웠다. 혼합물을 70℃에서 약 5시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 테트라하이드로푸란(40g)으로 희석시키고, 1% 시스테인/2.5% NaHCO3/7% NaCl 용액으로 추출하였다. 형성된 고체를 여과하여 제거하고, 테트라하이드로푸란(18g)으로 세척하였다. 수성 층을 테트라하이드로푸란(18g)으로 추출하였다. 합한 테트라하이드로푸란 추출물을 1% 시스테인/2.5% NaHCO3/7% NaCl 용액 및 2.5% NaHCO3/7% NaCl 용액으로 연속하여 세척하였다. 메탄올(28g)을 채우고, 용액을 28g으로 농축시켰다. 메탄올(28g)을 채우고, 생성물을 결정화시켰다. 메탄올(28g)을 채우고, 슬러리를 45g으로 농축시켰다. 메탄올(60g)을 채우고, 혼합물을 75g으로 농축시켰다. 슬러리를 30분 동안 60℃로 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 고체를 여과하여 분리하고, 메탄올(2 x 8gm)로 세척한 다음, 50℃에서 진공 건조하여 표제 화합물 4.42g을 제공하였다. 1H NMR(400㎒, DMSO-D6) δ ppm 1.35(s, 9H), 2.99(s, 3H), 3.76(s, 3H), 5.62(d, J=7.82㎐, 1H), 7.12-7.29(m, 5H), 7.51-7.65(m, 3H), 7.72(d, J=7.82㎐, 1H), 9.83(s, 1H), 11.39(s, 1H). MS(APCI) m/e 470.1(M+H)+.
실시예 8. 유전자독성 시험
상기 논의한 바와 같이, 화합물 I(이들의 염 포함)은 사람에서 HCV 치료용 약물로서 유용하다. 따라서, 사람에게 투여하기에 안전하도록 제조되는 것이 중요하다. 당해 분야의 숙련가가 이해하는 바와 같이, 약물 안전성의 한 측면은 제시된 약물의 제조와 관련되고, 이에 따라 약물 생성물에 또한 존재할 수 있는 유전자독성 불순물의 양의 최소화이다. 잘 완성된 두 개의 시험이 화학적 화합물의 유전자독성을 측정하는데 사용된다. 이러한 하나의 시험은 컴퓨터-베이스 데렉(Derek) 분석이며, 다른 하나 - 에임즈 시험(Ames test) - 는 화학적 화합물의 돌연변이 잠재성을 평가하는 생물학적 검정법이다. 하기 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물(또는 이들의 염)의 제조 방법(하기 반응식 3 및 4에 제시됨)은 하기 반응식 1 및 2에 제시된 방법보다 더 적은 유전자독성 불순물의 사용 및/또는 형성을 유발한다.
반응식 1
Figure 112011082301583-pct00022
반응식 2
Figure 112011082301583-pct00023
반응식 2에서 5개의 밑줄친 화합물은 데렉 분석 및 에임즈 시험을 기준으로 한 유전자독성이다.
반응식 3
Figure 112011082301583-pct00024
반응식 2에서 화합물 1a 및 2a는 에임즈 시험에서 음성으로 시험되었다. 화합물 3a, 4 및 6은 데렉 분석에서 안전한 것으로 시험되었으므로, 에임즈 시험은 수행하지 않았다.
반응식 4
Figure 112011082301583-pct00025
상기 인용된 모든 참조문헌(특허 및 비-특허)은 본 특허 출원에 참조로 포함된다. 상기 참조문헌의 논의는 단지 이들의 저자가 주장하는 사항을 요약하고자 하는 것이다. 어떠한 참조문헌(또는 참조문헌의 일부)도 관련 선행 기술(또는 선행 기술 모두)임을 허용하지 않는다. 출원인은 인용된 참조문헌의 정확성 및 적절성에 이의를 제기할 권리를 보유한다.

Claims (20)

  1. 다음 반응식에서와 같이, N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)에티닐)페닐)메탄설폰아미드(화합물 6)를 환원시킴을 포함하는, (E)-N-(4-(3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시스티릴)페닐)메탄설폰아미드(화합물 I) 또는 이의 염의 제조 방법.
    Figure 112011082301583-pct00026
  2. 제1항에 있어서, 화합물 6을 실란을 사용하여 환원시키는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 실란이 트리에틸실란, 페닐실란, 디페닐실란, 트리프로필실란, 트리페닐실란, 트리벤질실란, 1,1,1,3,5,5,5-헵타메틸트리실록산, 트리부틸실란, 디-3급-부틸실란, 디에틸옥시실란, 디메톡시실란, 페닐디에톡시에틸실란, 디메틸실란, 할로실란 및 트리스(트리메틸실릴)실란으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화합물 6을 디실란을 사용하여 환원시키는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 디실란이 헥사메틸디실란, 헥사페닐디실란, 1,2-디페닐테트라메틸디실란, 1,2-디메틸-1,1,2,2-테트라페닐디실란, 1,1,2,2-테트라메틸디실란, 1,2-디에톡시-1,1,2,2-테트라메틸디실란, 1,2-디메톡시-1,1,2,2-테트라메틸디실란 및 헥사메톡시디실란으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물 6을 촉매의 존재하에 환원시키는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 촉매가 팔라듐 촉매인, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 촉매가 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세테이트, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0), 디클로로(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(II), 디클로로트리스(사이클로헥실포스핀)-팔라듐(II), 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 및 클로로(η3-알릴)팔라듐(II) 이량체-트리페닐포스핀으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물 6을 용매의 존재하에 환원시키는, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 용매가 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물 6이, 다음 반응식에서와 같이, 1-(3-3급-부틸-5-에티닐-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온(화합물 4)을, N-(4-요오도페닐)메탄설폰아미드(화합물 2a), N-(4-브로모페닐)메탄설폰아미드(화합물 2b), N-(4-클로로페닐)메탄설폰아미드(화합물 2c), N-(4-[(아릴설포닐)옥시]페닐)메탄설폰아미드(화합물 2d) 및 N-(4-[(퍼플루오로알킬설포닐)옥시]페닐)메탄설폰아미드(화합물 2e)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 2와 반응시켜 제조되는, 방법.
    Figure 112015028781129-pct00027
  12. 제11항에 있어서, 화합물 4와 화합물 2를 염기의 존재하에 반응시키는, 방법.
  13. 제11항에 있어서, 화합물 4와 화합물 2를 용매의 존재하에 반응시키는, 방법.
  14. 제11항에 있어서, 화합물 4가, 다음 반응식에서와 같이, 에티닐트리메틸실란(
    Figure 112015028781129-pct00028
    )(화합물 7)을, 1-(3-3급-부틸-5-요오도-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 3a), 1-(3-브로모-5-3급-부틸-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 3b) 및 1-(3-3급-부틸-5-클로로-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 3c)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 3과 반응시켜 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 8)을 형성하는 단계:
    Figure 112015028781129-pct00029
    ; 및
    다음 반응식에서와 같이, 상기 형성된 1-(3-3급-부틸-4-메톡시-5-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 8)으로부터 상기 트리메틸실릴(TMS) 그룹을 제거하는 단계:
    Figure 112015028781129-pct00030

    에 의해 제조되는, 방법.
  15. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물 6이, 다음 반응식에서와 같이, N-(4-에티닐페닐)메탄설폰아미드(화합물 5)를, 1-(3-3급-부틸-5-요오도-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 3a), 1-(3-브로모-5-3급-부틸-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 3b) 및 1-(3-3급-부틸-5-클로로-4-메톡시페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 3c)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 3과 반응시켜, N-(4-((3-3급-부틸-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시페닐)에티닐)페닐)메탄설폰아미드(화합물 6)를 형성함으로써 제조되는, 방법.
    Figure 112015028781129-pct00031
  16. 제15항에 있어서, 화합물 5가, 다음 반응식에서와 같이, 에티닐트리메틸실란(
    Figure 112011082301583-pct00032
    )(화합물 7)을, N-(4-요오도페닐)메탄설폰아미드(화합물 2a), N-(4-브로모페닐)메탄설폰아미드(화합물 2b), N-(4-클로로페닐)메탄설폰아미드(화합물 2c), N-(4-[(아릴설포닐)옥시]페닐)메탄설폰아미드(화합물 2d) 및 N-(4-[(퍼플루오로알킬설포닐)옥시]페닐)메탄설폰아미드(화합물 2e)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 2와 반응시켜 N-(4-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)메탄설폰아미드(화합물 9)를 형성하는 단계:
    Figure 112011082301583-pct00033
    ; 및
    다음 반응식에서와 같이, 상기 형성된 N-(4-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)메탄설폰아미드(화합물 9)로부터 상기 트리메틸실릴(TMS) 그룹을 제거하는 단계:
    Figure 112011082301583-pct00034

    에 의해 제조되는, 방법.
  17. 하기 화학식 6의 구조에 상응하는 화합물 또는 이의 염.
    화학식 6
    Figure 112011082301583-pct00035
  18. 하기 화학식 8의 구조에 상응하는 화합물 또는 이의 염.
    화학식 8
    Figure 112016043872207-pct00036

    상기 TMS는 트리메틸실릴이다.
  19. 하기 화학식 4의 구조에 상응하는 화합물 또는 이의 염.
    화학식 4
    Figure 112011082301583-pct00037
  20. 삭제
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