MX2011010049A - Proceso para la preparacion de un compuesto antiviral. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a: (a) un proceso para preparar un compuesto y sales del mismo que, entre otras cosas, son útiles para inhibir el virus de la hepatitis C (HCV); (b) intermediarios útiles para la preparación del compuesto y sales; (c) composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto o sales; y (d) métodos de uso de dichas composiciones.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO ANTIVIRAL Referencia Cruzada con Solicitudes Relacionadas La presente solicitud de patente reclama la prioridad sobre la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana No. 61/162,705 (presentada en Marzo 24, 2009) y de la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana No. 61/316,713 (presentada en Marzo 23, 2010). Cuyo texto total de dichas aplicaciones está incorporado en su totalidad como referencia en la presente solicitud.

Campo de la Invención La presente invención se refiere a: (a) procesos para preparar un compuesto y sales del mismo que, entre otras cosas, son útiles para inhibir el virus de la hepatitis C (HCV); (b) intermediarios útiles para la preparación del compuesto y sales; (c) composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto o sales; y (d) métodos de uso de dichas composiciones.

Antecedentes de la Invención La hepatitis C es una enfermedad viral infecciosa portada por la sangre, que es ocasionada por un virus hepatotrópico denominado HCV. Hasta la fecha son conocidos cuando menos seis genotipos diferentes del HCV (con varios subtipos dentro de cada genotipo). En Norte América, el genotipo 1a de HCV predomina, seguido por los genotipos 1b, 2a, 2b, y 3a de HCV. En los Estados Unidos, los genotipos 1, 2, y 3 de HCV son los más comunes, teniendo aproximadamente el 80% de los pacientes de hepatitis C el genotipo 1 de HCV. En Europa, el genotipo 1b de HCV es predominante, seguido por los genotipos 2a, 2b, 2c, y 3a de HCV. Los genotipos 4 y 5 de HCV son encontrados exclusivamente en África. Como se explicará más adelante, el genotipo de HCV del paciente es clínicamente importante para determinar la respuesta potencial del paciente a la terapia y la duración requerida de dicha terapia.

Una infección por HCV puede ocasionar la inflamación del hígado (hepatitis) que con frecuencia es asintomática, pero que continúa siendo una hepatitis crónica que puede resultar en cirrosis hepática (cicatrización fibrótica del hígado), cáncer del hígado, y/o falla del hígado. La Organización Mundial de la Salud estima que aproximadamente 170 millones de personas a nivel mundial están infectadas crónicamente por el virus HCV, y desde aproximadamente tres hasta aproximadamente cuatro millones de personas son recientemente infectadas globalmente cada año. De acuerdo con los Centros para el Control y Prevención de la Enfermedad, aproximadamente cuatro millones de personas en los Estados Unidos son infectadas con el HCV. La coinfección con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) es común, y los índices de infección de HCV entre las poblaciones VIH positivas son más altas.

Existe una oportunidad pequeña de limpiar espontáneamente el virus, pero la mayor parte de los pacientes con hepatitis C crónica no se curarán sin tratamiento. Las indicaciones del tratamiento típico incluyen una infección HCV probada y pruebas de funcionamiento anormal persistente del hígado. Existen dos regímenes de tratamiento que son principalmente utilizados para tratar la hepatitis C: la monoterapia (usando un agente de interferón - ya sea un interferón pegilado de acción más larga o "convencional") y una terapia de combinación (utilizando un agente de interferón y ribavirina). El interferón, el cual es inyectado en la corriente sanguínea, funciona reforzando la respuesta inmune al HCV; y la ribavirina, la cual es tomada oralmente, se considera que funciona previniendo la duplicación del HCV. Tomada sola, la ribavirina no suprime de manera efectiva los niveles de HCV, pero una combinación de interferón/ribavirina es más efectiva que el interferón solo. Generalmente, la hepatitis C es tratada con una combinación de interferón alfa pegilado y ribavirina por un período de 24 a 48 semanas, dependiendo del genotipo del HCV.

La meta del tratamiento es la respuesta viral sostenida --significando que el HCV no se puede medir en la sangre después que sea completada la terapia. Después del tratamiento con una combinación de interferón alfa pegilado y ribavirina, los índices de curación sostenida (respuesta viral sostenida) de aproximadamente el 75% o mejor ocurre en personas con los genotipos 2 y 3 del HCV en 24 semanas del tratamiento, de aproximadamente el 50% de los infectados con el genotipo 1 de HCV en 48 semanas del tratamiento, y aproximadamente el 65% de los del genotipo 4 de HCV en 48 semanas del tratamiento.

El tratamiento puede ser demandante físicamente, particularmente para aquellos con una historia anterior de abuso de drogas y alcohol, debido a que tanto el interferón como la ribavirina tienen numerosos efectos secundarios. Los efectos secundarios asociados con el interferón comunes incluyen, síntomas similares a una gripe, fatiga extrema, náuseas, pérdida de apetito, problemas de la tiroides, altos niveles de azúcar, pérdida del cabello, y reacciones de la piel en el sitio de la inyección. Los efectos secundarios asociados con el interferón serios posibles incluyen psicosis (por ejemplo, comportamiento suicida), problemas del corazón (por ejemplo, ataques del corazón, y baja presión sanguínea), otros daños de órganos internos, problemas de la sangre (por ejemplo, las cuentas sanguíneas que caen peligrosamente), y enfermedad autoinmune nueva o que se empeora (por ejemplo, la artritis reumatoide). Los efectos secundarios asociados con la ribavirina incluyen anemia, fatiga, irritabilidad, erupciones en la piel, congestión nasal, sinusitis, y tos. La ribavirina también puede ocasionar defectos en el nacimiento, de modo que el embarazo en pacientes femeninos y asociados femeninos de los hombres pacientes debe de ser evitado durante el tratamiento y hasta por seis meses después del mismo.

Algunos pacientes no completan el tratamiento debido a los efectos secundarios serios explicados anteriormente; otros pacientes (los que no responden) continúan teniendo niveles que se pueden medir de HCV a pesar del tratamiento; y todavía otros pacientes (los reincidentes), "despejan" el virus mediante la terapia, pero el virus regresa algún tiempo después de terminar el régimen de tratamiento. De este modo, continua siendo una necesidad composiciones alternativas y métodos de tratamiento (utilizados ya sea en combinación o en lugar del agente de interferón y/o la ribavirina) para aliviar los síntomas de la hepatitis C, proporcionando de esta manera un alivio parcial o completo. La presente invención proporciona procesos para la preparación de dicho compuesto -- (E)-N-(4-(3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-pirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxiestiril)fenil)metanosulfonamida) (compuesto I) -- y las sales del mismo.

Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a un proceso para preparar (E)-N-(4-(3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metox¡estiril)fenil)metanosulfonamida (compuesto I) o una sal del mismo, en donde el proceso comprende reducir la N-(4-((3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2- metoxi-fen¡l)etin¡l)fen¡l)metanosulfonamida (compuesto 6).

La presente invención también se refiere al compuesto I y las sales del mismo preparadas mediante el proceso anterior.

La presente invención también se refiere a un proceso para preparar el compuesto 6.

La presente invención también se refiere al compuesto 6.

La presente invención también se refiere a varios intermediarios útiles para la preparación del compuesto 6 así como a procesos para la preparación de esos intermediarios.

La presente invención también se refiere a composiciones (incluyendo composiciones farmacéuticas) que comprenden el compuesto I o una sal del mismo que son preparados por los procesos anteriores. Opcionalmente, las composiciones pueden comprender uno o más agentes terapéuticos adicionales.

La presente invención también se refiere a métodos de uso de las composiciones anteriores, por ejemplo, inhibir la duplicación de un virus de ácido ribonucleico (ARN) (incluyendo HCV) para tratar una enfermedad que se puede tratar inhibiendo la polimerasa de ARN de HCV (incluyendo la hepatitis C).

Los beneficios adicionales de la invención de los Solicitantes podrán ser apreciados por los expertos en la técnica a partir de la lectura de la solicitud de patente.

Descripción Detallada de la Invención Esta descripción detallada pretende solamente acostumbrar a otros expertos en la técnica con la invención de los Solicitantes, sus principios, y su aplicación práctica de modo que otros expertos en la técnica puedan adaptar y aplicar la invención en sus numerosas formas, como esté mejor adecuada a los requerimientos de un uso particular. La presente descripción y sus ejemplos específicos pretenden tener propósitos de ilustración solamente. Por lo tanto, la presente invención no está limitada a las modalidades descritas en la presente solicitud de patente, y pueden ser modificados de una manera variada.

A. Proceso para Preparar (E)-N-(4-(3-ter-butil-5-(2,4-díoxo- 3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2- metoxiestiril)fenil)metanosulfonamida (compuesto I).

Como se explicó anteriormente, la presente solicitud se refiere, en parte, a un proceso para la preparación de (E)-N-(4-(3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxiestiril)fenil)metanosulfonamida (compuesto I) o una sal del mismo. El proceso comprende reducir una N-(4-((3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxifenil)etinil)fenil)metanosulfonamida (compuesto 6): La preparación del compuesto de partida 6 se explicará más adelante.

El compuesto 6 es reducido utilizando un agente de reducción.

En algunas modalidades, el agente de reducción es una fuente de hidrógeno.

En algunas modalidades, el agente de reducción es silano. Los silanos adecuados incluyen, por ejemplo, trieti Isi laño , fenilsilano, difenilsilano, tripropilsilano, trifenilsilano, tribencilsilano, 1 , 1 , 1 ,3,5,5,5-heptametiltrisiloxano, tributilsilano, di-ter-butilsilano, dietiloxisilano, dimetoxisilano, fenildietoxietilsilano, dimetilsilano, halosilano, y tris(trimetilsilil)silano. En algunas modalidades, el silano es trietilsilano. En otras modalidades, el silano es fenilsilano. Todavía en otras de dichas modalidades, el silano es difenilsilano. Todavía en otras modalidades, el silano es tripropilsilano. Todavía en otras modalidades, el silano es trifenilsilano. Todavía en otras modalidades, el silano es tribencilsilano. Todavía en otras modalidades, el silano es 1 , , 1 ,3,5,5,5-heptametiltrisiloxano. En modalidades adicionales, el silano es tributilsilano. Todavía en otras modalidades adicionales, el silano es di-ter-butilsilano. Todavía en otras modalidades adicionales, el silano es dietiloxisilano. Todavía en otras modalidades adicionales, el silano es dimetoxisilano. Todavía en otras modalidades, el silano es fenildietoxietilsilano.

Todavía en otras modalidades adicionales, el silano es dimetilsilano. Todavía en otras modalidades adicionales, el silano es halosilano. Todavía en otras modalidades adicionales, el silano es tris(trimetilsilil)silano.

En algunas modalidades, el agente de reducción es disilano. Los disilanos adecuados incluyen, por ejemplo, hexametildisilano, hexafenildisilano, 1,2-difeniltetrametildisilano, 1 , 2-d i metil- 1 , 1 ,2,2-tetra-fenildisilano, 1,1,2,2-tetrametildisilano, 1,2-dietoxi-1,1,2,2-tetrametildisilano, 1 ,2-dimetoxi-1 , 1 ,2,2-tetrametildisilano, y hexametoxidisilano. En algunas modalidades, el disilano es hexametildisilano. En otras modalidades, el disilano es hexafenildisilano. Todavía en otras modalidades, el disilano es 1 ,2-difeniltetrametildisilano. Todavía en otras modalidades, el disilano es 1,2-dimetil-1 , ,2,2-tetrafenildisilano. En modalidades adicionales, el disilano es 1,1,2,2-tetrametildisilano. Todavía en otras modalidades adicionales, el disilano es 1 ,2-dietoxi-1 , 1 ,2,2-tetrametildisilano. Todavía en otras modalidades adicionales, el disilano es 1 ,2-dimetoxi-1 , 1 ,2,2-tetrametildisilano. Todavía en otras modalidades adicionales, el disilano es hexametoxidisilano.

El compuesto 6 es reducido generalmente en la presencia de un catalizador. En algunas modalidades, el catalizador es un catalizador de metal de transición. En algunas de dichas modalidades, el catalizador es un catalizador de paladio. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropalad tris(dibencilidenacetona)dipaladio dicloro(dibencilidenacetona)dipaladio diclorotris(ciclohexilfosfina)paladio diclorobis(tr¡fenilfosfina)paladio (II), y cloro(r|3-alil)paladio (II) dímero-trifenilfosfina. En algunas modalidades, el catalizador es tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). En otras modalidades, el catalizador es diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio (II). En otras modalidades, el catalizador es acetato de paladio (II). En otras modalidades, el catalizador es [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II). En otras modalidades, el catalizador es tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0). Todavía en otras modalidades, el catalizador es dicloro(dibencilidenacetona)dipaladio (II). En modalidades adicionales, el catalizador es diclorotris(ciclohexilfosf¡na)paladio (II). Todavía en otras modalidades adicionales, el catalizador es diclorobis(trífenilfosfina)paladio (II). Todavía en otras modalidades adicionales, el catalizador es cloro(r|3-al¡l)paladio (II) dímero-trifenilfosfina.

En algunas modalidades, el compuesto 6 es reducido en la presencia de un solvente. Los solventes adecuados incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida, y N-metilpirrolidona. En algunas modalidades, el solvente es tetrahidrofurano. En algunas de dichas modalidades, el solvente es dimetilformamida. Todavía en otra de dichas modalidades, el solvente es dimetilacetamida. Todavía en algunas de dichas modalidades, el solvente es N-metilpirrolidona.

En algunas modalidades, el compuesto 6 es reducido en una temperatura de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 130°C. En algunas de dichas modalidades, la temperatura es de aproximadamente 65°C hasta aproximadamente 85°C.

En algunas modalidades, el compuesto 6 es reducido en una atmósfera inerte. En algunas de dichas modalidades, la atmósfera inerte es proporcionada por nitrógeno. En algunas otras de dichas modalidades, la atmósfera inerte es proporcionada por argón.

B. Proceso para Preparar N-(4-((3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1(2H)-il)-2- metoxifenil)etin¡l)fenil)metanosulfonamida (compuesto 6).

En algunas modalidades, el compuesto 6 es preparado haciendo reaccionar el 1 -(3-ter-butil-5-etinil-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (compuesto 4) con el compuesto 2 seleccionado del grupo de N-(4- yodofenil)metanosulfonamida (compuesto 2a), N-(4-bromofenil)metanosulfonamida (compuesto 2b), N-(4-clorofenil)metanosulfonamida (compuesto 2c), N-(4-[(arilsulfon¡l)ox¡]fen¡l)metanosulfonam¡da (compuesto 2d), y N-(4-[(perfluoroalquilsulfonil)oxi]fenil)metanosulfonamida (compuesto 2e) de la manera siguiente: arilsulfoniloxi (2d), perfluoroalquilsulfoniloxi (2e) Las preparaciones del compuesto de partida 2 y el compuesto 4 se explicarán más adelante.

En algunas modalidades, el compuesto 4 y el compuesto 2 se hacen reaccionar en una reacción de Sonogashira.

En algunas modalidades, el compuesto 4 y el compuesto 2 se hacen reaccionar en la presencia de un catalizador de paladio. El catalizador de paladio adecuado incluye, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II), [1,1'-b i s ( d i fe nilfosfino)ferro ce no] di el oro paladio (II), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), dicloro(dibencilidenacetona)dipaladio (II), y d¡clorob¡s(trifen¡lfosfina)paladio (II). En algunas modalidades, el catalizador de paladio es tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). En otras modalidades, el catalizador de paladio es diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio (II). En otras modalidades, el catalizador de paladio es acetato de paladio (II). Todavía en otras modalidades, el catalizador de paladio es [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II). Todavía en otras modalidades, el catalizador de paladio es tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0). Todavía en otras modalidades, el catalizador de paladio es dicloro(dibencilidenacetona)dipaladio (II). En modalidades adicionales, el catalizador de paladio es diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II).

En algunas modalidades, el compuesto 4 y el compuesto 2 se hacen reaccionar en la presencia de un catalizador de cobre (además del catalizador de paladio). Los catalizadores de cobre adecuados incluyen, por ejemplo, óxido de cobre (I) y sales de haluro de cobre (I). Las sales de haluro de cobre (I) adecuadas incluyen, por ejemplo, yoduro de cobre (I), bromuro de cobre (I), dimetiisulfóxido de yoduro de cobre (I), y cloruro de cobre (I). En algunas modalidades, el catalizador de cobre es óxido de cobre (I). En otras modalidades, el catalizador de cobre es yoduro de cobre (I). En otras modalidades, el catalizador de cobre es bromuro de cobre (I). Todavía en otras modalidades, el catalizador de cobre es dimetiisulfóxido de yoduro de cobre (I).

Todavía en otras modalidades, el catalizador de cobre es cloruro de cobre (I).

En algunas modalidades, el compuesto 4 y el compuesto 2 se hacen reaccionar en la presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, trietilamina, di-isopropiletilamina, carbonato de sodio, carbonato de cesio, y carbonato de potasio. En algunas modalidades, la base es trietilamina. En otras modalidades, la base es di-isopropiletilamina. Todavía en otras modalidades, la base es carbonato de sodio. Todavía en otras modalidades, la base es carbonato de cesio. Todavía en otras modalidades, la base es carbonato de potasio.

En algunas modalidades, el compuesto 4 y el compuesto 2 se hacen reaccionar en la presencia de un solvente. Los solventes adecuados incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetoxietano, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, y tolueno. En algunas modalidades, el solvente es tetrahidrofurano. En otras modalidades, el solvente es dimetilformamida. En otras modalidades, el solvente es dimetoxietano. En otras modalidades, el solvente es dimetilacetamida. Todavía en otras modalidades, el solvente es N-metilpirrolidona. Todavía en otras modalidades, el solvente es tolueno.

En algunas modalidades, el compuesto 4 y el compuesto 2 se hacen reaccionar en una atmósfera inerte. En algunas modalidades, la atmósfera inerte es proporcionada por nitrógeno. En otra de dichas modalidades, la atmósfera inerte es proporcionada por argón.

En algunas modalidades, el compuesto 4 y el compuesto 2 se hacen reaccionar a una temperatura de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 130°C. En algunas de dichas modalidades, la temperatura es de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 30°C.

En algunas modalidades, el compuesto 2 es el compuesto 2a. En otras modalidades, el compuesto 2 es el compuesto 2b. Todavía en otras modalidades, el compuesto 2 es el compuesto 2c. Todavía en otras modalidades, el compuesto 2 es el compuesto 2d. En alguna de dichas modalidades, arilo es fenilo en el compuesto 2d. En algunas de otras dichas modalidades, el arilo es naftilo en el compuesto 2d. Todavía en otras modalidades, el compuesto 2 es el compuesto 2e. En algunas de dichas modalidades, el perfluoroalquilo es perfluoro-Ci-C6-alquilo en el compuesto 2e.

En algunas modalidades, el compuesto 4 y el compuesto 2 se hace reaccionar de la manera siguiente: C. N-(4-((3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)- il)-2-metoxifenil)etinil)fenil)metanosulfonamida (compuesto 6).

La presente invención se refiere, en parte, a N-(4-((3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxifenil)etinil)fenil)metanosulfonamida (compuesto 6) o una sal del mismo: D. Preparación del compuesto 2.

Como se explicó anteriormente, el compuesto 2 seleccionado del grupo consistente de N-(4-yodofenil)metanosulfonamida (compuesto 2a), N-(4-bromofenil)metanosulfonamida (compuesto 2b), N-(4-clorofenil)metanosulfonamida (compuesto 2c), N-(4-[(arilsulfonil)oxi]fenil)metanosulfonamida (compuesto 2 ), y N-(4-[(perfluoroalquilsulfonil)oxi]fenil)metanosulfonamida (compuesto 2e). En el entendimiento de los Solicitantes, el compuesto 2 se consigue comercialmente. También puede ser preparado por un experto en la técnica sin experimentación indebida.

En algunas modalidades, el compuesto 2 es preparado haciendo reaccionar cloruro de metanosulfonilo (MsCI) con el compuesto 1 seleccionado del grupo consistente de 4-yodoanilina (compuesto 1a), 4-bromoanilina (compuesto 1b), 4-cloroanilina (compuesto 1c), y 4-hidroxianilina (compuesto 1d). En el caso del compuesto 1d, la formación posterior del compuesto 2d (R1 = arilsulfoniloxi) y el compuesto 2e (R1 = perfluoroalquilsulfoniloxi) pueden ser logrados, por ejemplo, mediante la sulfonilación del compuesto 1d con aril-S02CI o perfluoroalquil-S02CI, respectivamente: R* = I (laX Br (Ib), Cl (1c), OH (Id) Rl _ , ^ & (¾)> Q ^ arilsulfoniloxi (2d), perfluoroalquilsulfoniloxi (2e) , Es del entendimiento de los Solicitantes de que el compuesto 1 se consigue comercialmente. Y también puede ser preparado por un experto en la técnica sin experimentación indebida.

E. Preparación de 1 -(3-ter-butil-5-etinil-4- metoxifenil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (compuesto 4).

En algunas modalidades, el compuesto 4 es preparado haciendo reaccionar etiniltrimetilsilano ( TMS) (compuesto 7) con el compuesto 3 seleccionado del grupo consistente de 1- (3-ter-butil-5-yodo-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (compuesto 3a), 1 -(3-bromo-5-ter-butil-4-metoxifenil)pirimidin- 2,4(1 H,3H)-diona (compuesto 3b), y 1 -(3-ter-butil-5-cloro-4- metoxifenil)pirimid'in-2,4(1 H,3H)-diona (compuesto 3c) formando de esta manera 1 -(3-ter-butil-4-metoxi-5- ((trimetilsilil)etinil)fenil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (compuesto 8): R2=I(3a), Br(3b), Cl(3c) ; y luego removiendo el grupo trimetilsililo (TMS) del 1 -(3-ter-butil- 4-metoxi-5-((trimetilsilil)etinil)fenil)pir¡midin-2,4(1 H,3H)-diona (compuesto 8) formado: La preparación del compuesto 3 se explicará más adelante. El compuesto 7 puede ser comprado de una fuente comercial o puede ser preparado por un experto en la técnica.

En algunas modalidades, el compuesto 3 y el compuesto 7 se hacen reaccionar en la presencia de un catalizador de paladio. El catalizador de paladio incluye, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), dicloro(dibencilidenacetona)dipaladio (II), y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II). En algunas modalidades, el catalizador de paladio es tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). En otras modalidades, el catalizador de paladio es diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio (II). En otras modalidades, el catalizador de paladio es acetato de paladio (II). Todavía en otras modalidades, el catalizador de paladio es [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II). Todavía en otras modalidades, el catalizador de paladio es tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0). Todavía en otras modalidades, el catalizador de paladio es dicloro(dibencilidenacetona)dipaladio (II). En modalidades adicionales, el catalizador de paladio es diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II).

En algunas modalidades, el compuesto 3 y el compuesto 7 se hacen reaccionar en la presencia de un catalizador de cobre (además del catalizador de paladio). Los catalizadores de cobre adecuados incluyen, por ejemplo, óxido de cobre (I) y sales de haluro de cobre (I). Las sales de haluro de cobre (I) adecuadas incluyen, por ejemplo, yoduro de cobre (I), bromuro de cobre (I), dimetiisulfóxido de yoduro de cobre (I), y cloruro de cobre (I). En algunas modalidades, el catalizador de cobre es óxido de cobre (I). En otras modalidades, el catalizador de cobre es yoduro de cobre (I). En otras modalidades, el catalizador de cobre es bromuro de cobre (I). Todavía en otras modalidades, el catalizador de cobre es dimetiisulfóxido de yoduro de cobre (I). Todavía en otras modalidades, el catalizador de cobre es cloruro de cobre (I).

En algunas modalidades, el compuesto 3 y el compuesto 7 se hacen reaccionar en la presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, trietilamina, di-isopropiletilamina, carbonato de sodio, carbonato de cesio, y carbonato de potasio. En algunas modalidades, la base es trietilamina. En otra de dichas modalidades, la base es di-isopropiletilamina. En otras modalidades, la base es carbonato de sodio. Todavía en otras modalidades, la base es carbonato de cesio. En modalidades adicionales, la base es carbonato de potasio.

En algunas modalidades, el compuesto 3 y el compuesto 7 se hacen reaccionar en la presencia de un solvente. Los solventes adecuados incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetoxietano, N-metilpirrolidona, dimetilacetamida, y tolueno. En algunas modalidades, el solvente es tetrahidrofurano. En otras modalidades, el solvente es dimetilformamida. Todavía en otras modalidades, el solvente es dimetoxietano. Todavía en otras modalidades, el solvente es N-metilpirrolidona. Todavía en otras modalidades, el solvente es dimetilacetamida. En modalidades adicionales, el solvente es tolueno.

En algunas modalidades, el compuesto 3 y el compuesto 7 se hacen reaccionar en una atmósfera inerte. En alguna de dichas modalidades, la atmósfera inerte es proporcionada por nitrógeno. En alguna de dichas otras modalidades, la atmósfera inerte es proporcionada por argón.

En algunas modalidades, el compuesto 3 y el compuesto 7 se hacen reaccionar a una temperatura de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 130°C. En alguna de dichas modalidades, la temperatura es de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 50°C. En otra de dichas modalidades, la temperatura es de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 30°C. Todavía en otras modalidades, la temperatura es de aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 50°C.

En algunas modalidades, el compuesto 3 es el compuesto 3a. En alguna de otras modalidades, el compuesto 3 es el compuesto 3b. Todavía en otras modalidades, el compuesto 3 es el compuesto 3c.

En algunas modalidades, el grupo TMS es removido haciendo reaccionar el compuesto 8 con una base. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, fosfato de potasio tribásico, carbonato de potasio, metóxido de potasio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, y metóxido de sodio. En algunas modalidades, la base es fosfato de potasio tribásico. En otras modalidades, la base es carbonato de potasio. Todavía en otras modalidades, la base es metóxido de potasio. En modalidades adicionales, la base es hidróxido de potasio. Todavía en otra de dichas modalidades, la base es carbonato de sodio. En modalidades adicionales, la base es metóxido de sodio.

En algunas modalidades, el grupo TMS es removido haciendo reaccionar el compuesto 8 con una fuente de fluoruro. Las fuentes de fluoruro adecuadas incluyen, por ejemplo, fluoruro de potasio, fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de piridinio, y fluoruro de trietilamonio. En algunas modalidades, la fuente de fluoruro es fluoruro de potasio. En otras modalidades, la fuente de fluoruro es fluoruro de tetrabutilamonio. Todavía en otras modalidades, la fuente de fluoruro es fluoruro de piridinio. En modalidades adicionales, la fuente de fluoruro es fluoruro de trietilamonio.

En algunas modalidades, la remoción del grupo TMS se lleva a cabo en la presencia de un solvente. Los solventes adecuados incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetoxietano, N-metil-pirrolidona, metanol, etanol, e isopropanol. En algunas modalidades, el solvente es tetrahidrofurano. En otras modalidades, el solvente es dimetilformamida. En otras modalidades, el solvente es dimetoxietano. Todavía en otras modalidades, el solvente es N-metilpirrolidona. Todavía en otras modalidades, el solvente es metanol. Todavía en otras modalidades, el solvente es etanol.

En modalidades adicionales, el solvente es isopropanol.

F. 1 -(3-ter-butil-4-metox¡-5- ((trimetilsilil)etinil)fenil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (compuesto 8).

La presente invención se refiere, en parte, a 1 -(3-ter-butil- 4-metoxi-5-((trimetilsilil)etinil)fenil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (compuesto 8) o una sal del mismo: G. 1-(3-ter-butil-5-etinil-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1H,3H)- diona (compuesto 4).

La presente invención se refiere, en parte, a 1 -(3-ter-butil-5-etinil-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (compuesto 4) o una sal del mismo: H. Proceso Alternativo para la Preparación de N-(4-((3-ter- butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2- metoxifenil)etinil)fenil)metanosulfonamida (compuesto 6).

En algunas modalidades, el compuesto 6 es preparado haciendo reaccionar N-(4-etinilfenil)metanosulfonamida (compuesto 5) con el compuesto 3 seleccionado del grupo consistente de 1 -(3-ter-butil-5-yodo-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (compuesto 3a), 1 -(3-bromo-5-ter-butil-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (compuesto 3b), y 1-(3-ter-butil-5-cloro-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (compuesto 3c) formando de esta manera la N-(4-((3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxifenil)etinil)fenil)metanosulfonamida (compuesto 6): Las preparaciones del compuesto 3 y el compuesto 5 se explicarán más adelante.

En algunas modalidades, el compuesto 3 y el compuesto 5 se hacen reaccionar en la presencia de un catalizador de paladio. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), diclorobis(tri-o- tolilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II), [1,1'-b i s ( d i fe nilfosfino)ferro ce no]dicloro paladio (II), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), dicloro(dibencilidenacetona)dipaladio (II), y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II). En algunas modalidades, el catalizador de paladio es tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). En otras modalidades, el catalizador de paladio es diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio (II). En otras modalidades, el catalizador de paladio es acetato de paladio (II). Todavía en otras modalidades, el catalizador de paladio es [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II). Todavía en otras modalidades, el catalizador de paladio es tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0). Todavía en otras modalidades, el catalizador de paladio es dicloro(dibencilidenacetona)dipaladio (II). En modalidades adicionales, el catalizador de paladio es diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II).

En algunas modalidades, el compuesto 3 y el compuesto 5 se hacen reaccionar en la presencia de un catalizador de cobre (además del catalizador de paladio). Los catalizadores de cobre adecuados incluyen, por ejemplo, óxido de cobre (I) y sales de haluro de cobre (I). Las sales de haluro de cobre (I) adecuadas incluyen, por ejemplo, yoduro de cobre (I), bromuro de cobre (I), dimetilsulfóxido de yoduro de cobre (I), y cloruro de cobre (I). En algunas modalidades, el catalizador de cobre es óxido de cobre (I). En otras modalidades, el catalizador de cobre es yoduro de cobre (I). En otras modalidades, el catalizador de cobre es bromuro de cobre (I). Todavía en otras modalidades, el catalizador de cobre es dimetiisulfóxido de yoduro de cobre (I). Todavía en otras modalidades, el catalizador de cobre es cloruro de cobre (I ).

En algunas modalidades, el compuesto 3 y el compuesto 5 se hacen reaccionar en la presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, trietilamina, di-isopropiletilamina, carbonato de sodio, carbonato de cesio, y carbonato de potasio. En algunas modalidades, la base es trietilamina. En otras modalidades, la base es di-isopropiletilamina. Todavía en otras modalidades, la base es carbonato de sodio. Todavía en otras modalidades, la base es carbonato de cesio. En modalidades adicionales, la base es carbonato de potasio.

En algunas modalidades, el compuesto 3 y el compuesto 5 se hacen reaccionar en la presencia de un solvente. Los solventes adecuados incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetoxietano, N-metilpirrolidona, dimetilacetamida, y tolueno. En algunas modalidades, el solvente es tetrahidrofurano. En otras modalidades, el solvente es dimetilformamida. Todavía en otras modalidades, el solvente es dimetoxietano. Todavía en otras modalidades, el solvente es N-metilpirrolidona. Todavía en otras modalidades, el solvente es dimetilacetamida. En modalidades adicionales, el solvente es tolueno.

En algunas modalidades, el compuesto 3 y el compuesto 5 se hacen reaccionar en una atmósfera inerte. En alguna de dichas modalidades, la atmósfera inerte es proporcionada por nitrógeno. En algunas otras de dichas modalidades, la atmósfera inerte es proporcionada por argón.

En algunas modalidades, el compuesto 3 es el compuesto 3a. En algunas otras modalidades, el compuesto 3 es el compuesto 3b. Todavía en otras modalidades, el compuesto 3 es el compuesto 3c.

/. Preparación del Compuesto 3.

La preparación del compuesto 3 se describe en el Ejemplo 1 siguiente así como en la Solicitud de Patente Internacional No. PCT/US08/76576.

J. Preparación de N-(4-etinilfenil)metanosulfonamida (compuesto 5) .

En algunas modalidades, la N-(4-etinilfenil)metanosulfonamida (compuesto 5) es preparada haciendo reaccionar etiniltrimetilsilano( TMS) (compuesto 7) con el compuesto 2 formando de esta manera la N-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)metanosulfonamida (compuesto 9): R1=I(2a), Br(2b), Cl(2c), (9) / arilsulfoniloxi (2d\ O O perfluoroalquilsulfoniloxi (2e) ; y luego removiendo el grupo trimetilsililo (TMS) proveniente de la N-(4-((trimetilsilil)etinil) fenil)metanosulfonamida (compuesto 9) formada: La preparación del compuesto 2 se describió anteriormente. El compuesto 7 se consigue comercialmente, o alternativamente, puede ser preparado por un experto en la técnica.

En algunas modalidades, el compuesto 2 y el compuesto 7 se hacen reaccionar en la presencia de un catalizador de paladio. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II), [1,1'- bis(d¡ fe nilfosfi no) ferro ce no]dicloro paladio (II), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), d¡cloro(dibenc¡l¡denacetona)dipaladio (II), y diclorobis(trifen¡lfosfina)paladio (II). En algunas modalidades, el catalizador de paladio es tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). En otras modalidades, el catalizador de paladio es diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio (II). Todavía en otras modalidades, el catalizador de paladio es acetato de paladio (II). Todavía en otras modalidades, el catalizador de paladio es [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II). Todavía en otras modalidades, el catalizador de paladio es tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0). Todavía en otras modalidades, el catalizador de paladio es dicloro(dibencilidenacetona)dipaladio (II). Todavía en otras modalidades, el catalizador de paladio es diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II).

En algunas modalidades, el compuesto 2 y el compuesto 7 se hacen reaccionar en la presencia de un catalizador de cobre (además del catalizador de paladio). Los catalizadores de cobre adecuados incluyen, por ejemplo, óxido de cobre (I) y sales de haluro de cobre (I). Las sales de haluro de cobre (I) adecuadas incluyen, por ejemplo, yoduro de cobre (I), bromuro de cobre (I), dimetilsulfóxido de yoduro de cobre (I), y cloruro de cobre (I). En algunas modalidades, el catalizador de cobre es óxido de cobre (I). En otras modalidades, el catalizador de cobre es yoduro de cobre (I). En otras modalidades, el catalizador de cobre es bromuro de cobre (I). Todavía en otras modalidades, el catalizador de cobre es dimetiisulfóxido de yoduro de cobre (I). Todavía en otras modalidades, el catalizador de cobre es cloruro de cobre (I).

En algunas modalidades, el compuesto 2 y el compuesto 7 se hacen reaccionar en la presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, trietilamina, di-isopropiletilamina, carbonato de sodio, carbonato de cesio, y carbonato de potasio. En algunas modalidades, la base es trietilamina. En otras modalidades, la base es di-isopropiletilamina. Todavía en otras modalidades, la base es carbonato de sodio. Todavía en otras modalidades, la base es carbonato de cesio. Todavía en otras modalidades, la base es carbonato de potasio.

En algunas modalidades, el compuesto 2 y el compuesto 7 se hacen reaccionar en la presencia de un solvente. Los solventes adecuados incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetoxietano, N-metilpirrolidona, dimetilacetamida, y tolueno. En algunas modalidades, el solvente es tetrahidrofurano. En otras modalidades, el solvente es dimetilformamida. Todavía en otras modalidades, el solvente es dimetoxietano. Todavía en otras modalidades, el solvente es N-metilpirrolidona. Todavía en otras modalidades, el solvente es dimetilacetamida. En modalidades adicionales, el solvente es tolueno.

En algunas modalidades, el compuesto 2 y el compuesto 7 se hacen reaccionar en una atmósfera inerte. En alguna de dichas modalidades, la atmósfera inerte es proporcionada por nitrógeno. En algunas otras de dichas modalidades, la atmósfera inerte es proporcionada por argón.

En algunas modalidades, el compuesto 2 y el compuesto 7 se hacen reaccionar a una temperatura de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 130°C. En alguna de dichas modalidades, la temperatura es de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 50°C. En algunas otras de dichas modalidades, la temperatura es de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 30°C. Todavía otra de dichas modalidades, la temperatura es de aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 50°C.

En algunas modalidades, el compuesto 2 es el compuesto 2a. En algunas otras modalidades, el compuesto 2 es el compuesto 2b. Todavía en otras modalidades, el compuesto 2 es el compuesto 2c. Todavía en otras modalidades, el compuesto 2 es el compuesto 2d. En alguna de dichas modalidades, arilo es fenilo en el compuesto 2d. En algunas otras de dichas modalidades, arilo es naftilo en el compuesto 2d. Todavía en otras modalidades, el compuesto 2 es el compuesto 2e. En alguna de dichas modalidades, perfluoroalquilo es perfluoro-Ci-Ce-alquilo en el compuesto 2e.

En algunas modalidades, el grupo TMS es removido haciendo reaccionar el compuesto 9 con una base. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, fosfato de potasio tribásico, carbonato de potasio, metóxido de potasio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, y metóxido de sodio. En algunas modalidades, la base es fosfato de potasio tribásico. En otras modalidades, la base es carbonato de potasio. Todavía en otras modalidades, la base es metóxido de potasio. En modalidades adicionales, la base es hidróxido de potasio. Todavía en otra de dichas modalidades, la base es carbonato de sodio. En modalidades adicionales, la base es metóxido de sodio.

En algunas modalidades, el grupo TMS es removido haciendo reaccionar el compuesto 9 con una fuente de fluoruro. Las fuentes de fluoruro adecuadas incluyen, por ejemplo, fluoruro de potasio, fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de piridinio, y fluoruro de trietilamonio. En algunas modalidades, la fuente de fluoruro es fluoruro de potasio. En otras modalidades, la fuente de fluoruro es fluoruro de tetrabutilamonio. Todavía en otras modalidades, la fuente de fluoruro es fluoruro de piridinio. En modalidades adicionales, la fuente de fluoruro es fluoruro de trietilamonio.

En algunas modalidades, la remoción del grupo TMS se lleva a cabo en la presencia de un solvente. Los solventes adecuados incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetoxietano, N-metil-pirrolidona, metanol, etanol, e isopropanol. En algunas modalidades, el solvente es tetrahidrofurano. En otras modalidades, el solvente es dimetilformamida. En otras modalidades, el solvente es dimetoxietano. Todavía en otras modalidades, el solvente es N-metilpirrolidona. Todavía en otras modalidades, el solvente es metanol. Todavía en otras modalidades, el solvente es etanol. En modalidades adicionales, el solvente es isopropanol.

K. N-(4-etinilfenil)metanosulfonamida (compuesto 5).

La presente invención también se refiere, en parte, a N-(4-etinilfenil)metanosulfonamida (compuesto 5) o una sal del mismo: L. Composiciones.

La (E)-N-(4-(3-ter-butil-5-(2,4-dio o-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-¡l)-2-metoxiestiril)fenil)metanosulfonamida (compuesto I) y sus sales preparadas por los procesos anteriores pueden ser utilizados para preparar las composiciones. Estas composiciones generalmente también comprenden uno o más vehículos, adyuvantes, y/o portadores farmacéuticamente aceptables convencionales (a los que nos referimos juntos como "excipientes").

Las composiciones para la administración oral, y las formas de dosificación sólida en particular, son las preferidas. Dichas formas de dosificación sólida incluyen, por ejemplo, cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, los compuestos o sales son combinados generalmente con uno o más excipientes. Si son administrados por ellos mismos, los compuestos o sales pueden ser mezclados con, por ejemplo, lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres de alquil celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinilico, y luego se forman tabletas o son encapsuladas para una administración conveniente. Dichas cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada, como pueden ser proporcionadas en, por ejemplo, una dispersión del compuesto o sal en hidroxipropilmetilcelulosa. En el caso de cápsulas, tabletas, y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes de regulación, tales como citrato de sodio, o carbonato de magnesio o calcio o bicarbonato. Las tabletas y pildoras adicionalmente pueden ser preparadas con recubrimientos entéricos.

La dosis diaria total preferida de un compuesto o sal (administrado en una sola dosis o dosis divididas) generalmente es de aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg, más preferentemente de aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg, y todavía más preferentemente de aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg (por ejemplo, mg del compuesto o sal por kg de peso corporal). Las composiciones de dosificación unitaria pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para hacerla en una dosis diaria. En muchos casos, la administración del compuesto o sal será repetida una pluralidad de veces. Si se desea, las dosis múltiples por día generalmente pueden ser utilizadas para aumentar la dosis diaria total.

Los factores que afectan el régimen de dosificación preferido incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta, y condiciones del paciente; la severidad de la condición patológica; consideraciones farmacológicas, tales como la actividad, eficacia, farmacocinética, y perfiles de toxicología del compuesto particular o sal utilizado; si es utilizado un sistema de administración de fármacos; y la combinación específica de fármacos. Por lo tanto, el régimen de dosificación realmente empleado puede variar ampliamente, y por lo tanto, puede derivar del régimen de dosificación preferido establecido anteriormente.

M. Métodos de Uso.

La presente invención también se refiere, en parte, a un método para inhibir la duplicación de un virus de ARN. El método comprende exponer el virus a una composición de la presente invención. En algunas modalidades, la duplicación del virus de ARN es inhibida in vitro. Generalmente, la duplicación del virus de ARN es inhibida in vivo. En algunas modalidades, el virus de ARN cuya duplicación está siendo inhibida es un virus de ARN de sentido positivo de un solo hilo. En alguna de dichas modalidades, el virus de ARN cuya duplicación está siendo inhibida es un virus de la familia Flaviviridae. En alguna de dichas modalidades, el virus de ARN cuya duplicación está siendo inhibida es HCV.

La presente invención también se refiere, en parte, a un método para inhibir la polimerasa de ARN de HCV. El método comprende exponer la polimerasa con un compuesto, sal, y/o composición de la presente invención. En algunas modalidades, la actividad de la polimerasa de ARN de HCV es inhibida in vitro. Generalmente, la actividad de la polimerasa de ARN de HCV es inhibida in vivo.

El término "inhibición" significa reducir el nivel de duplicación del virus de ARN/actividad de polimerasa de HCV ya sea in vitro o in vivo. Por ejemplo, si una composición de la presente invención reduce el nivel de la duplicación del virus de ARN por al menos aproximadamente el 10% comparado con el nivel de la duplicación del virus de ARN antes de que el virus fuera expuesto a la composición, entonces la composición inhibe la duplicación del virus de ARN. En algunas modalidades, la composición puede inhibir la duplicación del virus de ARN por al menos aproximadamente el 20%, al menos aproximadamente el 30%, al menos aproximadamente el 40%, al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 80%, al menos aproximadamente el 90%, o al menos aproximadamente el 95%.

La presente invención también se refiere, en parte, a un método de tratamiento de una enfermedad que puede ser tratada mediante la inhibición de la polimerasa de ARN de HCV. Por lo tanto, la presente invención también se refiere, en parte, a un método para el tratamiento de la hepatitis C en un animal que necesita de dicho tratamiento. Estos métodos comprenden la administración al animal de un compuesto, sal, y/o composición de la invención. En algunas modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto (o sal del mismo) es administrada al animal. "Tratamiento" significa el alivio, supresión, erradicación, prevención, reducción del riesgo de, y/o demora de la presentación de la enfermedad que está siendo tratada. Los solicitantes pretenden específicamente que el término "tratamiento" comprenda la administración de las composiciones de la presente invención a un paciente con HCV negativo que es un candidato para un trasplante de órgano. Los métodos de tratamiento son particularmente adecuados para utilizarse con humanos, pero pueden ser usados con otros animales, particularmente mamíferos. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" es una cantidad que logrará la meta del tratamiento de la condición que se tiene por objetivo.

En algunas modalidades, los métodos comprenden terapia de combinación, en donde un compuesto, sal, y/o composición de la presente invención es coadministrada con uno o más agentes terapéuticos adicionales, tales como, por ejemplo, otro agente terapéutico utilizado para el tratamiento de la hepatitis C (por ejemplo, interferón o una combinación de interferón/ribavirina, o un inhibidor de HCV tal como, por ejemplo, un inhibidor de polimerasa de HCV o un inhibidor de proteasa de HCV). El compuesto, sales, y/o composiciones de la presente invención también pueden ser coadministradas con agentes terapéuticos diferentes a los agentes terapéuticos utilizados para tratar la hepatitis C (por ejemplo, agentes anti-VIH). En estas modalidades de coadministración, el compuesto, sales, y/o composiciones de la presente invención y los agentes terapéuticos adicionales pueden ser administrados de una manera substancialmente simultánea (por ejemplo, o dentro de aproximadamente cinco minutos entre ellos), de una manera consecutiva, o ambos. Está contemplado que dichas terapias de combinación pueden incluir la administración de un agente terapéutico múltiples veces entre la administración del otro. El período de tiempo entre la administración de cada agente puede encontrarse en un rango de unos cuantos segundos (o menos) a varias horas o días, y depende de, por ejemplo, las propiedades de cada composición y el ingrediente activo (por ejemplo, potencia, solubilidad, biodisponibilidad, vida promedio, y perfil cinético), así como las condiciones del paciente.

La presente invención también se refiere, en parte, a un uso del compuesto, sales, y/o composiciones de la presente invención, y, opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales para preparar un medicamento.

En algunas modalidades, el medicamento es para la coadministración con uno o más agentes terapéuticos adicionales.

En algunas modalidades, el medicamento es para inhibir la duplicación de un virus de ARN.

En algunas modalidades, el medicamento es para el tratamiento de la hepatitis C.

La presente invención también se refiere, en parte, a una o más composiciones de la invención, y, opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales, para utilizarse como un medicamento. En algunas modalidades, el medicamento es para inhibir la duplicación de un virus de ARN. En otras modalidades, el medicamento es para tratar la hepatitis C.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son únicamente ilustrativos, y no limitan la presente descripción de modo alguno.

Ejemplo 1. Preparación de 1 -(3-fer-butil-5-yodo-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona.

Parte A. Preparación de 2-rer-butil-4,6-diyodofenol.

El 2-íer-Butilfenol (99.95 g, 665.36 mmol) fue disuelto en 1250 ml_ de metanol y convertido en el fenóxido correspondiente con 31.96 g (799.0 mmol, 1.2 equivalentes) de hidróxido de sodio mediante agitación, los gránulos de hidróxido de sodio a temperatura ambiente, y luego enfriando la mezcla de reacción en un baño de hielo/sal. El yoduro de sodio (299.34 g, 1997.07 mmol, 3.0 equivalentes) y blanqueador al 8.3% (1265.83 g, 1411.39 mmol, 2.1 equivalentes) fueron agregados a la solución de reacción fría en cuatro porciones iguales, siendo agregado el blanqueador mientras se mantiene la mezcla de reacción a una temperatura de <0°C. 500 ml_ de la solución de tiosulfato de sodio al 20% (p/p) fue agregada en un período de 18 minutos, con una elevación de temperatura de -0.60°C a 2.5°C. El pH de la mezcla de reacción fue ajustado a aproximadamente 3, agregando 197.5 ml_ de HCI concentrado por un período de 97 minutos elevando la temperatura de la reacción de 1.2°C a 4.10°C. La pasta resultante fue filtrada, y la torta húmeda lavada con ~2 Litros de agua. La torta húmeda se dejó en el embudo Buchner al vacío durante la noche (aproximadamente 15 horas) para producir 289.33 g (rendimiento ajustado a la potencia = 254.61 g) del producto del título.

Parte B. Preparación de 1 -ter-butil-3,5-diyodo-2-metoxibenceno.

El producto de la Parte A (ensayo al 93%, 21.6 g, 50 mmol) fue disuelto en 140 mL de acetona. El yoduro de metilo (4.2 mL, 67.5 mmol, 1.35 equivalentes) fue agregado, seguido por hidróxido de sodio acuoso al 50% (5.0 g, 62.5 mmol, 1.25 equivalentes). La reacción fue agitada durante la noche, luego concentrada a una cantidad de aproximadamente 50 a 60 mL. Se agregaron 80 mL de heptanos seguidos por 50 mL de agua, y las capas fueron agitadas y separadas, y la capa acuosa se volvió a extractar con 20 mL de heptanos. Las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas dos veces con 50 mL cada una del NaCI acuoso al 10% para producir 91.1 gramos de la solución de heptano, la cual fue ensayada a 19.1 g del compuesto del título.

Parte C. Preparación de 1 -(3-fer-butil-5-yodo-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona.

El uracilo (33.3 g, 297 mmol, 1.2 equivalentes), K3PO4 (106 g, 500 mmol, 2.1 equivalentes), Cul (4.6 g, 24.2 mmol, 0.1 equivalentes), y N-(2-cianofenil)picolinamida (6.4 g, 28.7 mmol, 0.12 equivalentes) fueron cargados en un matraz y se hicieron inertes con argón. El 1 -fer-butil-3,5-diyodo-2-metoxibenceno fue el solvente cambiado en MeCN, disuelto en un litro de DMSO y rociado con argón y agregado a los sólidos. La reacción fue calentada a una temperatura de 60°C durante 16 horas. Después del enfriamiento, la reacción fue diluida con dos litros de EtOAc y lavada con 2.6 litros de agua (se volvió a extractar con 3 x 1 L de EtOAc). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con 2 x L de 0.25 M (CuOAc)2, luego 2 x 830 mL de NH4CI al 15% y luego 800 mL de salmuera. La capa orgánica entonces fue concentrada y lavada con un litro de heptano, luego triturada con reflujo 85:15 (v/v) heptano:iPrOAc durante cuatro horas. Después de enfriarlo, el producto fue recolectado mediante filtración y lavado con 330 mL adicionales de heptanos: EtOAc al 85:15 v/v para producir después del secado 66.9 g (rendimiento al 70%) del producto en la forma de un sólido blanco.

Ejemplo 2. Preparación de 1 -(3-ter-butil-4-metoxi-5-((trimetilsilil)etinil)fenil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona.

El matraz con condensador, fue cargado sucesivamente con 1-(3-ter-butil-5-yodo-4-metox¡fenil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (3) (30 g; 75 mmol), yoduro de cobre (I) (0.086 g; 0.450 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.158 g; 0.225 mmol) luego se cargó la solución previamente purgada con nitrógeno de tetrahidrofurano (60 mi) y trietilamina (55.4 mi; 397 mmol). La mezcla fue agitada a una temperatura de 25°C durante 15 minutos. A la solución se le agregó en forma de gotas etiniltrimetilsilano (8.83 g; 90 mmol) y la solución fue mezclada a una temperatura de 25°C durante 15 minutos antes de ajusfar la temperatura a 45°C durante 18.5 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y diluida con acetato de etilo (230 mL). La mezcla de reacción fue lavada dos veces con /-Cisteína al 1%/solución de bicarbonato al 5% seguida por bicarbonato de sodio al 5% y luego una solución de cloruro de sodio al 15%. La capa orgánica fue tratada con carbón activado y concentrada bajo presión reducida. El acetato de etilo residual fue rastreado cargando heptano y concentrándolo bajo presión reducida a un volumen apropiado. La pasta de heptano fue calentada a reflujo durante dos horas y luego enfriada a una temperatura de 25°C durante 12 horas. Los sólidos fueron filtrados y lavados con heptano y secados mediante filtración al vacío para producir 25 gramos del compuesto del título 4a. H R N (400 MHz, CDCI3) d 8.8 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.21 (d, J = 2.8, 1H), 5.83 (d, J = 7.9, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 0.29 (s, 9H). MS (APCI) m/z 371.2 (M + H)+.

Ejemplo 3. Preparación de 1 -(3-ter-butil-5-etinil-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona.

Un recipiente fue cargado con el producto del Ejemplo 4a (11 g; 29.7 mmol) y Metanol (60 mi). A la mezcla se le agregó una solución acuosa tribásica de fosfato de potasio al 19% (30 mi) y luego la temperatura fue ajustada a 45°C y mezclada durante tres horas. La temperatura de reacción fue enfriada a una temperatura de 35°C y se le agregó a la mezcla en forma de gotas una solución de ácido acético al 13% (69 mi). La pasta fue mezclada a una temperatura de 55°C durante 90 minutos, enfriada a una temperatura de 25°C, y agitada durante 12 horas. Los sólidos fueron filtrados, lavados con agua, y secados para producir 8.78 gramos del compuesto del título 4. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.77 (bs, 1H), 7.30 (d, J = 2.7, 1H), 7.27 (d, J = 1.9), 7.21 (d, J = 2.7, 1H), 5.80 (d, J = 7.9, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.41 (s, 1H), 1.38 (s, 9H). MS (APCI) m/z 299.2 (M + H)+.

Ejemplo 4. Preparación de N-(4-((3-ter-butil-5-(2,4-dioxo- 3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxifenil)etinil)fenil)metanosulfonamida.

A un matraz se le agregó 1 -(3-ter-butil-5-etinil-4-metoxifenil)pirim¡din-2,4(1 H,3H)-diona (4) (6.0 g; 20.11 mmol) y N-(4-yodofen¡l)metanosulfonam¡da (2) (6.0 g; 20.11 mmol). A esto se le agregó cloruro de bis(trifen¡lfosfina)palad¡o (II) (0.141 g; 0.201 mmol) y cloruro de cobre (I) (0.077 g; 0.402 mmol). A esto se le cargó una solución de tetrahidrofurano (60 mi) y trietilamina (17.8 mi; 121 mmol) previamente purgada con nitrógeno. La reacción fue agitada durante la noche a una temperatura de 25°C.

Aislado de los sólidos: La mezcla de reacción fue intercambiada por solvente en metanol y la pasta resultante filtrada. Los sólidos fueron lavados con metanol y luego se volvieron a hacer pasta en aproximadamente 7.5 mL de metanol por gramo de sólidos. Esto fue calentado a reflujo, enfriado a temperatura ambiente, filtrado y lavado con metanol para producir el compuesto del título 6. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 11.40 (bs, 1H), 10.08 (bs, 1H), 7.71 (d, J = 7.8, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.45 (d, J = 2.6, 1H), 7.31- 7.21 (m, 3H), 5.63 (d, J = 7.8, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.35 (s, 9H). MS (APCI) m/z 468.2 (M + H) + - Ejemplo 5. Preparación de (E)-N-(4-(3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxiestiril)fenil)metanosulfonamida.

A un matraz al cual se le agregó sucesivamente N-(4-((3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxifenil)etinil)fenil)metanosulfonamida (6) (20 g; 42.60 mmol); cloruro de alilpaladio (II) (0.39 g; 1.06 mmol); trifenilfosfina (1.12 g; 4.26 mmol) y una solución de dimetilacetamida (80 ml)/agua (2.3 mi) previamente purgada con nitrógeno. La solución fue calentada a una temperatura de 70°C durante 30 minutos. A la mezcla de reacción entonces se le agregó trietilsilano (7.42 g; 63.90 mmol) en un período de tres horas. La mezcla fue agitada durante 12 horas a una temperatura de 70°C. La reacción fue enfriada a una temperatura de 23°C y luego diluida con tetrahidrofurano (180 mi) y lavada sucesi amente con una solución de Cisteína al 1%/NaHC03 al 2.5%/NaCI al 7% y una solución de NaHC03 al 2.5%/NaCI al 7%. La capa orgánica fue tratada con carbón activado y el filtrado fue poco concentrado y el solvente cambiado a metanol. La pasta fue mezclada a una temperatura de 62°C durante 60 minutos, enfriada a una temperatura debajo de 25°C, mezclada durante horas, filtrada, y lavada con metanol para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.35 (s, 9 H) 2.99 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 5.62 (d, J = 7.82 Hz, 1 H) 7.12 - 7.29 (m, 5 H) 7.51 - 7.65 (m, 3 H) 7.72 (d, J = 7.82 Hz, 1 H) 9.83 (s, 1 H) 11.39 (s, 1 H) MS (APCI) m/z 470.1 (M + H) + .

Ejemplo 6. Preparación de (E)-N-(4-(3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidrop¡rimidin-1(2H)-il)-2-metoxiestiril)fenil)metanosulfonamida.

A un matraz se le agregaron cloruro de alilpaladio (II) (0.98 g; 2.67 mmol) y trifenilfosfina (2.8 g; 10.69 mmol). Se purgaron al vacío y con nitrógeno. Se le agregó dimetilacetamida rociada (50 mi) (nitrógeno en burbujas) y la solución fue mezclada a temperatura ambiente durante dos horas. Se disolvieron N-(4-((3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxifenil)etinil)fenil)metanosulfonamida (6) (50 g; 107 mmol) en 100 ml_ de dimetilacetamida rociada con nitrógeno en un matraz separado. Éste se hizo inerte con nitrógeno después de la disolución. La solución de catalizador fue transferida al segundo matraz que contiene el substrato (6). Entonces se le agregaron a la mezcla de reacción agua (5 mi) y 1,1,1,2,2,2-hexametildisilano (16.1 mL; 160 mmol). La mezcla fue calentada a una temperatura de 81°C por un total de 18 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y extinguida con 500 mi de THF y 500 mi de una solución de NaCI al 7%, NaHC03 al 2.5% y 1% de cisteína. La mezcla extinguida fue agitada durante una hora y filtrada para remover los particulados. El filtrado fue separado. La capa acuosa se volvió a extractar con 250 mL de THF y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas nuevamente con 250 mi de una solución de NaCI al 7%,NaHC03 al 2.5% y 1% de cisteína. Los orgánicos fueron tratados con carbón activado y el filtrado concentrado y el solvente cambiado a 500 mi de metanol. La pasta fue mezclada a una temperatura de 50°C durante 60 minutos, enfriada a temperatura ambiente durante la noche. La pasta fue filtrada, y los sólidos lavados con metanol, y secados para producir 43.86 gramos del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.35 (s, 9 H) 2.99 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 5.62 (d, J = 7.82 Hz, 1 H) 7.12 - 7.29 (m, 5 H) 7.51 - 7.65 (m, 3 H) 7.72 (d, J = 7.82 Hz, 1 H) 9.83 (s, 1 H) 11.39 (s, 1 H) MS (APCI) m/z 470.1 (M + H) + .

Ejemplo 7. Preparación de (E)-N-(4-(3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2- metoxiestiril)fenil)metanosulfonamida.

A un recipiente se le cargaron N-(4-((3-ter-butil-5-(2,4- dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2- metoxifenil)etinil)fenil)metanosulfonamida (6) (5.00 g; 10.69 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.375 g; 5.35 mmol) y el recipiente es purgado con nitrógeno. Se cargaron al recipiente dimetilacetamida purgada con nitrógeno (20 mi) y agua (0.578 g, 32.1 mmol) y la mezcla fue calentada a una temperatura de 70°C. Se cargó trietilsilano (2.49 g, 21.4 mmol) en un período de dos horas a una temperatura de 70°C. La mezcla fue calentada a una temperatura de 70°C durante aproximadamente cinco horas y enfriada a temperatura ambiente. La mezcla fue diluida con tetrahidrofurano (40 g) y extractada con una solución de Cisteína al 1%/NaHC03 al 2.5%/NaCI al 7% en solución. Los sólidos que se formaron fueron removidos mediante filtración y lavados con tetrahidrofurano (18 g). La capa acuosa fue extractada con tetrahidrofurano (18 g). Los extractos combinados de tetrahidrofurano fueron lavados sucesivamente con una solución de Cisteína al 1 %/NaHC03 al 2.5%/NaCI al 7% y NaHC03 al 2.5%/NaCI al 7%. El metanol (28 g) fue cargado y la solución concentrada a 28 g. El metanol (28 g) fue cargado y se permitió que el producto se cristalizara. El metanol (28 g) fue cargado y la mezcla fue concentrada a 45 g. El metanol (60 g) fue cargado y la pasta fue concentrada a 75 g. La pasta fue calentada a una temperatura de 60°C durante 30 minutos y luego enfriada a temperatura ambiente. Los sólidos fueron aislados mediante filtración, lavados con metanol (2 x 8 gm) y secados al vacío a una temperatura de 50°C para producir 4.42 g del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.35 (s, 9 H) 2.99 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 5.62 (d, J = 7.82 Hz, 1 H) 7.12 - 7.29 (m, 5 H) 7.51 - 7.65 (m, 3 H) 7.72 (d, J = 7.82 Hz, 1 H) 9.83 (s, 1 H) 11.39 (s, 1 H). MS (APCI) m/e 470.1 (M + H)+.

Ejemplo 8. Prueba Genotóxica.

Como se explicó anteriormente, el compuesto I (incluyendo las sales del mismo) es útil como un fármaco para el tratamiento del HCV en humanos. De este modo, es importante que sea preparado de esta manera que es segura para la administración a los humanos. Como lo entendería un experto en la técnica, un aspecto de la seguridad del fármaco es la minimización de la cantidad de impurezas genotóxicas que están asociadas con la producción de un fármaco determinado, y, por lo tanto pueden también estar presentes en el producto del fármaco. Un par de pruebas bien establecidas son utilizadas para medir la genotoxicidad de los compuestos químicos. Una de dichas pruebas es el análisis de Derek basado en la computadora, y la otra es la prueba de Ames, la cual es un ensayo biológico que evalúa el potencial mutagénico de los compuestos químicos. Como se puede observar de los resultados siguientes, el proceso para la preparación del compuesto I (o la sal del mismo) de la presente invención (mostrado en los Esquemas 3 y 4 siguientes) da como resultado el uso y/o la formación de menos impurezas genotoxicas que el proceso mostrado en los Esquemas 1 y 2 siguientes.

ESQUEMA 1 ESQUEMA 2 Los cinco compuestos subrayados en el Esquema 2 genotoxicos basados en el análisis de Derek y la prueba Ames.

ESQUEMA 3 Los compuestos 1a y 2a del Esquema 2 probaron ser negativos en la prueba de Ames. Los compuestos 3a, 4, y 6 probaron ser seguros en el análisis de Derek y por lo tanto no se realizaron las pruebas de Ames.

ESQUEMA 4 Todas las referencias (patentes y no patentes) citadas anteriormente están incorporadas en la presente solicitud de patente como referencia. La explicación de esas referencias pretende únicamente resumir las aseveraciones hechas por sus autores. No se ha admitido que referencia alguna (o una porción de una referencia) sea una técnica anterior relevante (o técnica anterior para nada). Los solicitantes se reservan el derecho de desafiar la exactitud y pertinencia de las referencias citadas.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un proceso para preparar (E)-N-(4-(3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropir¡mid¡n-1 (2H)-il)-2-metoxiestiril)fen¡l)metanosulfonam¡da (compuesto I) o una sal del mismo, en donde el proceso comprende: reducir la N-(4-((3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil) etinil)fenil)metanosulfonamida (compuesto 6): proceso tal y como se describe reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto 6 es reducido utilizando silano. 3. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque el silano es seleccionado del grupo consistente de trietilsilano, fenilsilano, difenilsilano, tripropilsilano, trifenilsilano, tribencilsilano, 1,1,1,3,5,5,5-heptametiltrisiloxano, tributilsilano, di-ter-butilsilano, dietiloxisilano, dimetoxisilano, fenildietoxietilsilano, dimetilsilano, alosilano, y tris(trimetilsilil)silano. 4. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto 6 es reducido utilizando disilano. 5. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque el disilano es seleccionado del grupo consistente de hexametildisilano, hexafenildisilano, 1 ,2-difeniltetrametildisilano, 1,2-dimetil-1 , 1 ,2,2,-tetrafenildisilano, 1 , 1 ,2,2-tetrametildisilano, 1,2-dietoxi-1,1,2,2-tetrametildisilano, 1, 2-dimetoxi-1, 1,2,2-tetrametildisilano, y hexametoxidisilano. 6. El proceso tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque el compuesto 6 es reducido en la presencia de un catalizador. 7. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque el catalizador es catalizador de paladio. 8. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 7, caracterizado porque el catalizador es seleccionado del grupo consistente de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), dicloro(dibencilidenacetona)dipaladio (II), diclorotris(ciclohexilfosfina)-paladio (II), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), y dímero-trifenilfosfina de cloro(r)3-alil)paladio (II). 9. El proceso tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8, caracterizado porque el compuesto 6 es reducido en la presencia de un solvente. 10. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 9, caracterizado porque el solvente es seleccionado del grupo consistente de tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida, y N-metilpirrolidona. 11. El proceso tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque el compuesto 6 es preparado haciendo reaccionar -(3-ter-butil-5-etinil-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (compuesto 4) con el compuesto 2 seleccionado del grupo consistente de N-(4-yodofenil)metanosulfonamida (compuesto 2a), N-(4-bromofenil)metanosulfonamida (compuesto 2b), N-(4-clorofenil)metanosulfonamida (compuesto 2c), N-(4-[(arilsulfonil)oxi]fenil)metanosulfonamida (compuesto 2d), y N-(4-[(perfluoroalquilsulfonil)oxi]fenil)metanosulfonamida (compuesto 2e) : perfluoroalquilsulfoniloxi (2e) 12. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto 4 y el compuesto 2 se hacen reaccionar en la presencia de una base. 13. El proceso tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12, caracterizado porque el compuesto 4 y el compuesto 2 se hacen reaccionar en la presencia de un solvente. 14. El proceso tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 11 a la 13, caracterizado porque el compuesto 4 es preparado: haciendo reaccionar etiniltrimetilsilano ( TMS) (compuesto 7) con el compuesto 3 seleccionado del grupo consistente de 1 -(3-ter-butil-5-yodo-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (compuesto 3a), 1 -(3-bromo-5-ter-butil-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (compuesto 3b), y 1-(3-ter-butil-5-cloro-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (compuesto 3c) formando de esta manera 1 -(3-ter-buti I-4-metoxi-5-((trimetilsilil)etinil)fenil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (compuesto 8): R¾= I (3a), Br (3b), Cl (3c) removiendo el grupo trimetilsililo (TMS) del 1 -(3-ter-butil-4-metoxi-5-((trimetilsilil)etinil)fenil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona formado (compuesto 8): 15. El proceso tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque el compuesto 6 es preparado haciendo reaccionar N-(4-etinilfenil)metanosulfonamida (compuesto 5) con el compuesto 3 seleccionado del grupo consistente de 1 -(3-ter-butil-5-yodo-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (compuesto 3a), 1-(3-bromo-5-ter-butil-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (compuesto 3b), y 1 -(3-ter-butil-5-cloro-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (compuesto 3c) formando de esta manera N-(4-((3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxifenil)etinil)fenil)metanosulfonamida (compuesto 6): 16. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque el compuesto 5 es preparado: haciendo reaccionar el etiniltrimetilsilano ( — T S) (compuesto 7) con el compuesto 2 seleccionado del grupo consistente de N-(4-yodofenil)metanosulfonamida (compuesto 2a), N-(4-bromofenil)metanosulfonamida (compuesto 2b), N-(4-clorofenil)metanosulfonamida (compuesto 2c), N-(4-[(arilsulfonil)oxi]fenil)metanosulfonamida (compuesto 2d), y N-(4-[(perfluoroalqu¡lsulfonil)oxi]fenil)metanosulfonamida (compuesto 2e) formando de esta manera N-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)metanosulfonamida (compuesto 9): arilsulfoniloxi (2d), perfluoroalquilsulfoniloxi (2e) ; y remover el grupo trimetilsililo (TMS) de la N-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)metanosulfonamida formada (compuesto 9): 17. Un compuesto o sal del mismo, caracterizado porque el compuesto corresponde en la estructura a la siguiente fórmula: 18. Un compuesto o sal del mismo, caracterizado porque el compuesto corresponde en la estructura a la siguiente fórmula: 19. Un compuesto o sal del mismo, caracterizado porque el compuesto corresponde en la estructura a la siguiente fórmula: 20. Un compuesto o sal del mismo, caracterizado porque el compuesto corresponde en la estructura a la siguiente fórmula: