CN102361858B - 制备抗病毒化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及：(a)制备化合物和其盐的方法，所述化合物和其盐尤其可用于抑制丙型肝炎病毒(HCV)；(b)可用于制备该化合物和盐的中间体；(c)包括该化合物或盐的药物组合物；和(d)这样的组合物的使用方法。

Description

制备抗病毒化合物的方法
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求以下优先权：美国临时专利申请61/162,705(申请日2009年3月24日)和美国临时专利申请61/316,713(申请日2010年3月23日)。那些申请的全部内容作为参考引入本专利申请中。
技术领域
本发明涉及：(a)制备化合物和其盐的方法，所述化合物和其盐尤其可用于抑制丙型肝炎病毒(HCV)；(b)可用于制备该化合物和盐的中间体；(c)包括该化合物或盐的药物组合物；和(d)这样的组合物的使用方法。
背景技术
丙型肝炎是由亲肝的病毒(称为HCV)所引起的血液播散、传染性、病毒性疾病。迄今为止已知至少六种不同的HCV基因型(在每种基因型中具有若干亚型)。在北美洲中，HCV基因型1a为主，随后是HCV基因型1b、2a、2b和3a。在美国中，HCV基因型1、2和3是最常见的，其中约80%的丙型肝炎患者具有HCV基因型1。在欧洲中，HCV基因型1b为主，随后是HCV基因型2a、2b、2c和3a。在非洲中，几乎仅仅发现了HCV基因型4和5。如以下讨论的，在确定患者对疗法的潜在响应和这样的疗法的所需持续时间中，患者的HCV基因型临床上是重要的。
HCV感染可能引起肝炎症(肝炎)，其常常是无症状的，但结果是慢性肝炎可能导致肝的硬化(肝的纤维化疤)，肝癌，和/或肝功能衰竭。世界卫生组织估计全世界约170百万(一亿七千万)人长期感染HCV，并且每年全世界约3至约4百万人是新感染的。根据疾病控制和预防中心，在美国约四百万人感染HCV。与人类免疫缺陷性病毒(HIV)的共同感染是常见的，并且在HIV阳性人群之中的HCV感染的比例是较高的。
存在着小概率的自发地清除病毒，而在没有治疗的情况下大部分具有慢性丙型肝炎的患者将不会清除它。用于治疗的适应症典型地包括已证明的HCV感染和持续异常的肝功能试验。存在两种主要用于治疗丙型肝炎的治疗方案：单一治疗(使用干扰素药剂-"常规的"或者长效(longer-acting)聚乙二醇化的干扰素和联合治疗(使用干扰素药剂和利巴韦林)。干扰素，其被注射到血液中，通过支持对HCV的免疫响应起作用；和利巴韦林，其被口服，据信通过防止HCV复制起作用。单独采取的，利巴韦林没有有效地抑制HCV水平，但是与单独的干扰素相比，干扰素/利巴韦林组合是更有效的。典型地，丙型肝炎用聚乙二醇化的干扰素α和利巴韦林的组合治疗达24或48周的时间，这取决于HCV基因型。
治疗的目标是持续的病毒响应--这是指在完成治疗后，在血液中HCV不是可测量的。在用聚乙二醇化的干扰素α和利巴韦林的组合治疗后，在24周的治疗中在具有HCV基因型2和3的人中出现约75%或更好的持续治愈率(持续病毒响应)，用48周的治疗在具有HCV基因型1的人中为约50%，而在48周的治疗中在具有HCV基因型4的人中为约65%。
治疗可能是身体上需要的(physically demanding)，特别地对于具有药物或酒精滥用的先前历史的那些来说，因为干扰素和利巴韦林都具有许多的副作用。常见的干扰素-相关的副作用包括流感状症状，极端疲劳，恶心，食欲不振，甲状腺问题，高血糖，毛发损失，和在注射部位的皮肤反应。可能的严重的干扰素-相关的副作用包括精神异常(例如自杀行为)，心脏问题(例如心脏病发作，低血压)，其它内脏器官损坏，血液问题(例如血球计数下降到危险地低)，和新的或恶化的自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎)。利巴韦林-相关的副作用包括贫血，疲劳，兴奋性，皮疹，鼻不通气，窦炎，和咳嗽。利巴韦林还可能引起先天缺陷，所以在治疗期间以及其后六个月，必须避免女性患者和男性患者的女伴的怀孕。
因为上述的严重的副作用，一些患者没有完成治疗；其它患者(非响应者)尽管治疗，仍然具有可测量的HCV水平；和另外其它患者(复发者)在治疗期间"清除"病毒，但在结束治疗方案后的某一时间病毒返回。因此，仍然需要备选的组合物和治疗方法(与干扰素药剂和/或利巴韦林组合使用或者代替干扰素药剂和/或利巴韦林使用)以便减轻丙型肝炎的症状，由此提供部分或完全的缓解。本发明提供了制备一种这样的化合物--(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺酰胺)(化合物I)--和其盐的方法。
发明内容
本发明涉及一种用于制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物I)或其盐的方法，其中该方法包括还原N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基-苯基)乙炔基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物6)。
本发明还涉及通过上述方法制备的化合物I和其盐。
本发明还涉及一种用于制备化合物6的方法。
本发明还涉及化合物6。
本发明还涉及可用于制备化合物6的各种中间体以及用于制备那些中间体的方法。
本发明还涉及包括通过上述方法制备的化合物I或其盐的组合物(包括药物组合物)。任选地，该组合物可包括一种或多种另外的治疗剂。
本发明还涉及上述组合物用于例如抑制核糖核酸(RNA)病毒(包括HCV)的复制或治疗通过抑制HCVRNA聚合酶可治疗的疾病(包括丙型肝炎)的使用方法。
通过阅读本专利申请，申请人的发明的进一步的益处将对本领域技术人员来说是显而易见的。
具体实施方式
以下的详细说明仅仅意图使本领域其它技术人员认识申请人的发明，其原理和其实际应用使得本领域其它技术人员可以以其许多形式改变和应用本发明，因为它们可以非常适合于特定用途的要求。该说明和其特定的实例仅仅意图于举例说明。因此，本发明不局限于在本专利申请中所描述的实施方案，并且可以进行各种不同的改变。
A. 用于制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物I)的方法。
如上所述的，本发明部分地涉及一种用于制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物I)或其盐的方法。该方法包括还原N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧苯基)乙炔基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物6)：
。
以下讨论原料化合物6的制备。
使用还原剂来还原化合物6。
在一些实施方案中，还原剂是氢源。
在一些实施方案中，还原剂是甲硅烷。合适的甲硅烷包括，例如，三乙基甲硅烷，苯基甲硅烷，二苯基甲硅烷，三丙基甲硅烷，三苯基甲硅烷，三苄基甲硅烷，1,1,1,3,5,5,5-七甲基三硅氧烷，三丁基甲硅烷，二叔丁基甲硅烷，二乙基氧基甲硅烷，二甲氧基甲硅烷，苯基二乙氧基乙基甲硅烷，二甲基甲硅烷，卤代甲硅烷，和三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷。在一些实施方案中，甲硅烷是三乙基甲硅烷。在其它实施方案中，甲硅烷是苯基甲硅烷。在其它这样的实施方案中，甲硅烷是二苯基甲硅烷。在其它实施方案中，甲硅烷是三丙基甲硅烷。在其它实施方案中，甲硅烷是三苯基甲硅烷。在其它实施方案中，甲硅烷是三苄基甲硅烷。在其它实施方案中，甲硅烷是1,1,1,3,5,5,5-七甲基三硅氧烷。在进一步的实施方案中，甲硅烷是三丁基甲硅烷。在其它的实施方案中，甲硅烷是二叔丁基甲硅烷。在其它的实施方案中，甲硅烷是二乙基氧基甲硅烷。在其它的实施方案中，甲硅烷是二甲氧基甲硅烷。在其它实施方案中，甲硅烷是苯基二乙氧基乙基甲硅烷。在其它的实施方案中，甲硅烷是二甲基甲硅烷。在其它的实施方案中，甲硅烷是卤代甲硅烷。在其它的实施方案中，甲硅烷是三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷。
在一些实施方案中，还原剂是乙硅烷。合适的乙硅烷包括，例如，六甲基乙硅烷，六苯基乙硅烷，1,2-二苯基四甲基乙硅烷，1,2-二甲基-1,1,2,2-四苯基乙硅烷，1,1,2,2-四甲基乙硅烷，1,2-二乙氧基-1,1,2,2-四甲基乙硅烷，1,2-二甲氧基-1,1,2,2-四甲基乙硅烷，和六甲氧基乙硅烷。在一些实施方案中，乙硅烷是六甲基乙硅烷。在其它实施方案中，乙硅烷是六苯基乙硅烷。在其它实施方案中，乙硅烷是1,2-二苯基四甲基乙硅烷。在其它实施方案中，乙硅烷是1,2-二甲基-1,1,2,2-四苯基乙硅烷。在进一步的实施方案中，乙硅烷是1,1,2,2-四甲基乙硅烷。在其它的实施方案中，乙硅烷是1,2-二乙氧基-1,1,2,2-四甲基乙硅烷。在其它的实施方案中，乙硅烷是1,2-二甲氧基-1,1,2,2-四甲基乙硅烷。在其它的实施方案中，乙硅烷是六甲氧基乙硅烷。
化合物6典型地在催化剂的存在下被还原。在一些实施方案中，催化剂是过渡金属催化剂。在一些这样的实施方案中，催化剂是钯催化剂。合适的钯催化剂包括，例如，四(三苯膦)钯(0)，二氯双(三-o-甲苯基膦)钯(II)，乙酸钯(II)，[1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，二氯(二亚苄基-丙酮)二钯(II)，二氯三(环己基膦)钯(II)，二氯双(三苯膦)钯(II)，和氯(η3-烯丙基)钯(II)二聚物-三苯膦。在一些实施方案中，催化剂是四(三苯膦)钯(0)。在其它实施方案中，催化剂是二氯双(三-o-甲苯基膦)钯(II)。在其它实施方案中，催化剂是乙酸钯(II)。在其它实施方案中，催化剂是[1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)。在其它实施方案中，催化剂是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。在其它实施方案中，催化剂是二氯(二亚苄基丙酮)二钯(II)。在进一步的实施方案中，催化剂是二氯三(环己基膦)钯(II)。在其它的实施方案中，催化剂是二氯双(三苯膦)钯(II)。在其它的实施方案中，催化剂是氯(η3-烯丙基)钯(II)二聚物-三苯膦。
在一些实施方案中，化合物6在溶剂的存在下被还原。合适的溶剂包括，例如，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，和N-甲基-吡咯烷酮。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在一些这样的其它实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺。在其它这样的实施方案中，溶剂是二甲基乙酰胺。在其它这样的实施方案中，溶剂是N-甲基吡咯烷酮。
在一些实施方案中，化合物6在约20℃至约130℃的温度下被还原。在一些这样的实施方案中，温度是约65℃至约85℃。
在一些实施方案中，化合物6在惰性气氛中被还原。在一些这样的实施方案中，惰性气氛由氮气提供。在一些其它这样的实施方案中，惰性气氛由氩气提供。
B. 制备N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧苯基)乙炔基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物6)的方法。
在一些实施方案中，化合物6是通过使1-(3-叔丁基-5-乙炔基-4-甲氧苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物4)与化合物2反应制备的，所述化合物2选自N-(4-碘苯基)甲烷磺酰胺(化合物2a)，N-(4-溴苯基)甲烷磺酰胺(化合物2b)，N-(4-氯苯基)甲烷磺酰胺(化合物2c)，N-(4-[(芳基磺酰)氧基]苯基)甲烷磺酰胺(化合物2d)，和N-(4-[(全氟烷基磺酰基)氧基]苯基)甲烷磺酰胺(化合物2e)，如下：
。
以下讨论原料化合物2和化合物4的制备。
在一些实施方案中，化合物4和化合物2在Sonogashira反应中反应。
在一些实施方案中，化合物4和化合物2在钯催化剂的存在下反应。合适的钯催化剂包括，例如，四(三苯膦)钯(0)，二氯双(三-o-甲苯基膦)钯(II)，乙酸钯(II)，[1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，二氯(二亚苄基丙酮)二钯(II)，和二氯双(三苯膦)钯(II)。在一些实施方案中，钯催化剂是四(三苯膦)钯(0)。在其它实施方案中，钯催化剂是二氯双(三-o-甲苯基膦)钯(II)。在其它实施方案中，钯催化剂是乙酸钯(II)。在其它实施方案中，钯催化剂是[1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)。在其它实施方案中，钯催化剂是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。在其它实施方案中，钯催化剂是二氯(二亚苄基丙酮)二钯(II)。在进一步的实施方案中，钯催化剂是二氯双(三苯膦)钯(II)。
在一些实施方案中，化合物4和化合物2在铜催化剂(除钯催化剂之外)的存在下反应。合适的铜催化剂包括，例如，氧化铜(I)和铜(I)的卤化物盐。合适的铜(I)的卤化物盐包括，例如，碘化铜(I)，溴化铜(I)，碘化铜(I)二甲基硫醚，和氯化铜(I)。在一些实施方案中，铜催化剂是氧化铜(I)。在其它实施方案中，铜催化剂是碘化铜(I)。在其它实施方案中，铜催化剂是溴化铜(I)。在其它实施方案中，铜催化剂是碘化铜(I)二甲基硫醚。在其它实施方案中，铜催化剂是氯化铜(I)。
在一些实施方案中，化合物4和化合物2在碱的存在下反应。合适的碱包括，例如，三乙胺，二异丙基乙基胺，碳酸钠，碳酸铯，和碳酸钾。在一些实施方案中，碱是三乙胺。在其它实施方案中，碱是二异丙基乙基胺。在其它实施方案中，碱是碳酸钠。在其它实施方案中，碱是碳酸铯。在其它实施方案中，碱是碳酸钾。
在一些实施方案中，化合物4和化合物2在溶剂的存在下反应。合适的溶剂包括，例如，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲氧基乙烷，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，和甲苯。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在其它实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺。在其它实施方案中，溶剂是二甲氧基乙烷。在其它实施方案中，溶剂是二甲基乙酰胺。在其它实施方案中，溶剂是N-甲基吡咯烷酮。在其它实施方案中，溶剂是甲苯。
在一些实施方案中，化合物4和化合物2在惰性气氛中反应。在一些这样的实施方案中，惰性气氛由氮气提供。在其它这样的实施方案中，惰性气氛由氩气提供。
在一些实施方案中，化合物4和化合物2在约20℃至约130℃的温度下反应。在一些这样的实施方案中，温度是约20℃至约30℃。
在一些实施方案中，化合物2是化合物2a。在其它实施方案中，化合物2是化合物2b。在其它实施方案中，化合物2是化合物2c。在其它实施方案中，化合物2是化合物2d。在一些这样的实施方案中，在化合物2d中芳基是苯基。在一些其它这样的实施方案中，在化合物2d中芳基是萘基。在其它实施方案中，化合物2是化合物2e。在一些这样的实施方案中，在化合物2e中全氟烷基是全氟C1-C6-烷基。
在一些实施方案中，化合物4和化合物2如下反应：
。
C. N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧苯基)乙炔基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物6)。
本发明部分地涉及N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧苯基)乙炔基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物6)或其盐：
。
D. 制备化合物2。
如上所述，化合物2选自N-(4-碘苯基)甲烷磺酰胺(化合物2a)，N-(4-溴苯基)甲烷磺酰胺(化合物2b)，N-(4-氯苯基)甲烷磺酰胺(化合物2c)，N-(4-[(芳基磺酰)氧基]苯基)甲烷-磺酰胺(化合物2d)，和N-(4-[(全氟烷基磺酰基)氧基]苯基)甲烷磺酰胺(化合物2e)。申请人获悉化合物2是市售可得的。在没有过度的实验的情况下，它也可由本领域技术人员制备。
在一些实施方案中，化合物2是通过使甲磺酰氯(MsCl)与化合物1反应制备的，所述化合物1选自4-碘苯胺(化合物1a)，4-溴苯胺(化合物1b)，4-氯苯胺(化合物1c)，和4-羟基苯胺(化合物1d)。在化合物1d的情况下，例如通过分别地用芳基-SO2Cl或全氟烷基-SO2Cl磺酰化化合物1d，可以实现化合物2d(R1=芳基磺酰氧基)和化合物2e(R1=全氟烷基磺酰氧基)的随后形成：
。
申请人获悉化合物1是市售可得的。在没有过度的实验的情况下，它也可由本领域技术人员制备。
E. 制备1-(3-叔丁基-5-乙炔基-4-甲氧苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物4)。
在一些实施方案中，化合物4是通过以下过程制备的：乙炔基三甲基甲硅烷()(化合物7)与化合物3反应，所述化合物3选自1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物3a)，1-(3-溴-5-叔丁基-4-甲氧苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物3b)，和1-(3-叔丁基-5-氯-4-甲氧苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物3c)，由此形成1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物8)：
从所形成的1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物8)除去三甲基甲硅烷基(TMS)基团：
。
以下讨论化合物3的制备。化合物7可以从商业来源购买或者可以由本领域普通技术人员制备。
在一些实施方案中，化合物3和化合物7在钯催化剂的存在下反应。合适的钯催化剂包括，例如，四(三苯膦)钯(0)，二氯双(三-o-甲苯基膦)钯(II)，乙酸钯(II)，[1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，二氯(二亚苄基-丙酮)二钯(II)，和二氯双(三苯膦)钯(II)。在一些实施方案中，钯催化剂是四(三苯膦)钯(0)。在其它实施方案中，钯催化剂是二氯双(三-o-甲苯基膦)钯(II)。在其它实施方案中，钯催化剂是乙酸钯(II)。在其它实施方案中，钯催化剂是[1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)。在其它实施方案中，钯催化剂是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。在其它实施方案中，钯催化剂是二氯(二亚苄基丙酮)二钯(II)。在进一步的实施方案中，钯催化剂是二氯双(三苯膦)钯(II)。
在一些实施方案中，化合物3和化合物7在铜催化剂(除钯催化剂之外)的存在下反应。合适的铜催化剂包括，例如，氧化铜(I)和铜(I)的卤化物盐。合适的铜(I)的卤化物盐包括，例如，碘化铜(I)，溴化铜(I)，碘化铜(I)二甲基硫醚，和氯化铜(I)。在一些实施方案中，铜催化剂是氧化铜(I)。在其它实施方案中，铜催化剂是碘化铜(I)。在其它实施方案中，铜催化剂是溴化铜(I)。在其它实施方案中，铜催化剂是碘化铜(I)二甲基硫醚。在其它实施方案中，铜催化剂是氯化铜(I)。
在一些实施方案中，化合物3和化合物7在碱的存在下反应。合适的碱包括，例如，三乙胺，二异丙基乙基胺，碳酸钠，碳酸铯，和碳酸钾。在一些实施方案中，碱是三乙胺。在其它这样的实施方案中，碱是二异丙基乙基胺。在其它实施方案中，碱是碳酸钠。在其它实施方案中，碱是碳酸铯。在进一步的实施方案中，碱是碳酸钾。
在一些实施方案中，化合物3和化合物7在溶剂的存在下反应。合适的溶剂包括，例如，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲氧基乙烷，N-甲基吡咯烷酮，二甲基乙酰胺，和甲苯。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在其它实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺。在其它实施方案中，溶剂是二甲氧基乙烷。在其它实施方案中，溶剂是N-甲基吡咯烷酮。在其它实施方案中，溶剂是二甲基乙酰胺。在进一步的实施方案中，溶剂是甲苯。
在一些实施方案中，化合物3和化合物7在惰性气氛中反应。在一些这样的实施方案中，惰性气氛由氮气提供。在一些其它这样的实施方案中，惰性气氛由氩气提供。
在一些实施方案中，化合物3和化合物7在约20℃至约130℃的温度下反应。在一些这样的实施方案中，温度是约20℃至约50℃。在其它这样的实施方案中，温度是约20℃至约30℃。在其它这样的实施方案中，温度是约40℃至约50℃。
在一些实施方案中，化合物3是化合物3a。在一些其它实施方案中，化合物3是化合物3b。在其它实施方案中，化合物3是化合物3c。
在一些实施方案中，通过化合物8与碱反应，除去TMS基团。合适的碱，包括，例如，磷酸三钾，碳酸钾，甲醇钾，氢氧化钾，碳酸钠，和甲醇钠。在一些实施方案中，碱是磷酸三钾。在其它实施方案中，碱是碳酸钾。在其它实施方案中，碱是甲醇钾。在进一步的实施方案中，碱是氢氧化钾。在其它这样的实施方案中，碱是碳酸钠。在进一步的实施方案中，碱是甲醇钠。
在一些实施方案中，通过化合物8与氟化物源反应，除去TMS基团。合适的氟化物源包括，例如，氟化钾，氟化四丁铵，氟化吡啶鎓(pyridinium fluoride)，和氟化三乙铵。在一些实施方案中，氟化物源是氟化钾。在其它实施方案中，氟化物源是氟化四丁铵。在其它实施方案中，氟化物源是氟化吡啶鎓(pyridinium fluoride)。在进一步的实施方案中，氟化物源是氟化三乙铵。
在一些实施方案中，在溶剂的存在下进行TMS基团除去。合适的溶剂包括，例如，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲氧基乙烷，N-甲基-吡咯烷酮，甲醇，乙醇，和异丙醇。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在其它实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺。在其它实施方案中，溶剂是二甲氧基乙烷。在其它实施方案中，溶剂是N-甲基吡咯烷酮。在其它实施方案中，溶剂是甲醇。在其它实施方案中，溶剂是乙醇。在进一步的实施方案中，溶剂是异丙醇。
F. 1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物8)。
本发明部分地涉及1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物8)或其盐：
。
G. 1-(3-叔丁基-5-乙炔基-4-甲氧苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物4)。
本发明部分地涉及1-(3-叔丁基-5-乙炔基-4-甲氧苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物4)或其盐：
。
H. 制备N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧苯基)乙炔基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物6)的备选方法。
在一些实施方案中，化合物6是通过以下过程制备的：N-(4-乙炔基苯基)甲烷磺酰胺(化合物5)与化合物3反应，所述化合物3选自1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物3a)，1-(3-溴-5-叔丁基-4-甲氧苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物3b)，和1-(3-叔丁基-5-氯-4-甲氧苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物3c)，由此形成N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧苯基)乙炔基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物6)：
。
以下讨论化合物3和化合物5的制备。
在一些实施方案中，化合物3和化合物5在钯催化剂的存在下反应。合适的钯催化剂包括，例如，四(三苯膦)钯(0)，二氯双(三-o-甲苯基膦)钯(II)，乙酸钯(II)，[1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，二氯(二亚苄基-丙酮)二钯(II)，和二氯双(三苯膦)钯(II)。在一些实施方案中，钯催化剂是四(三苯膦)钯(0)。在其它实施方案中，钯催化剂是二氯双(三-o-甲苯基膦)钯(II)。在其它实施方案中，钯催化剂是乙酸钯(II)。在其它这样的实施方案中，钯催化剂是[1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)。在其它实施方案中，钯催化剂是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。在其它实施方案中，钯催化剂是二氯(二亚苄基丙酮)二钯(II)。在进一步的实施方案中，钯催化剂是二氯双(三苯膦)钯(II)。
在一些实施方案中，化合物3和化合物5在铜催化剂(除钯催化剂之外)的存在下反应。合适的铜催化剂包括，例如，氧化铜(I)和铜(I)的卤化物盐。合适的铜(I)的卤化物盐包括，例如，碘化铜(I)，溴化铜(I)，碘化铜(I)二甲基硫醚，和氯化铜(I)。在一些实施方案中，铜催化剂是氧化铜(I)。在其它实施方案中，铜催化剂是碘化铜(I)。在其它实施方案中，铜催化剂是溴化铜(I)。在其它实施方案中，铜催化剂是碘化铜(I)二甲基硫醚。在其它实施方案中，铜催化剂是氯化铜(I)。
在一些实施方案中，化合物3和化合物5在碱的存在下反应。合适的碱包括，例如，三乙胺，二异丙基乙基胺，碳酸钠，碳酸铯，和碳酸钾。在一些实施方案中，碱是三乙胺。在其它实施方案中，碱是二异丙基乙基胺。在其它实施方案中，碱是碳酸钠。在其它实施方案中，碱是碳酸铯。在进一步的实施方案中，碱是碳酸钾。
在一些实施方案中，化合物3和化合物5在溶剂的存在下反应。合适的溶剂包括，例如，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲氧基乙烷，N-甲基吡咯烷酮，二甲基乙酰胺，和甲苯。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在其它实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺。在其它实施方案中，溶剂是二甲氧基乙烷。在其它实施方案中，溶剂是N-甲基吡咯烷酮。在其它实施方案中，溶剂是二甲基乙酰胺。在进一步的实施方案中，溶剂是甲苯。
在一些实施方案中，化合物3和化合物5在惰性气氛中反应。在一些这样的实施方案中，惰性气氛由氮气提供。在一些其它这样的实施方案中，惰性气氛由氩气提供。
在一些实施方案中，化合物3是化合物3a。在一些其它实施方案中，化合物3是化合物3b。在其它实施方案中，化合物3是化合物3c。
I. 制备化合物3。
化合物3的制备描述于以下实施例1以及国际专利申请No. PCT/US08/76576中。
J. 制备N-(4-乙炔基苯基)甲烷磺酰胺(化合物5)。
在一些实施方案中，N-(4-乙炔基苯基)甲烷磺酰胺(化合物5)是通过以下过程制备的：乙炔基三甲基甲硅烷()(化合物7)与化合物2反应，由此形成N-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物9)：
从所形成的N-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物9)除去三甲基甲硅烷基(TMS)基团：
以上讨论了化合物2的制备。化合物7是市售可得的，或者，备选地，可以由本领域普通技术人员制备。
在一些实施方案中，化合物2和化合物7在钯催化剂的存在下反应。合适的钯催化剂包括，例如，四(三苯膦)钯(0)，二氯双(三-o-甲苯基膦)钯(II)，乙酸钯(II)，[1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，二氯(二亚苄基-丙酮)二钯(II)，和二氯双(三苯膦)钯(II)。在一些实施方案中，钯催化剂是四(三苯膦)钯(0)。在其它实施方案中，钯催化剂是二氯双(三-o-甲苯基膦)钯(II)。在其它实施方案中，钯催化剂是乙酸钯(II)。在其它实施方案中，钯催化剂是[1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]二氯钯(II)。在其它实施方案中，钯催化剂是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。在其它实施方案中，钯催化剂是二氯(二亚苄基丙酮)二钯(II)。在其它实施方案中，钯催化剂是二氯双(三苯膦)钯(II)。
在一些实施方案中，化合物2和化合物7在铜催化剂(除钯催化剂之外)的存在下反应。合适的铜催化剂包括，例如，氧化铜(I)和铜(I)的卤化物盐。合适的铜(I)的卤化物盐包括，例如，碘化铜(I)，溴化铜(I)，碘化铜(I)二甲基硫醚，和氯化铜(I)。在一些实施方案中，铜催化剂是氧化铜(I)。在其它实施方案中，铜催化剂是碘化铜(I)。在其它实施方案中，铜催化剂是溴化铜(I)。在其它实施方案中，铜催化剂是碘化铜(I)二甲基硫醚。在其它实施方案中，铜催化剂是氯化铜(I)。
在一些实施方案中，化合物2和化合物7在碱的存在下反应。合适的碱包括，例如，三乙胺，二异丙基乙基胺，碳酸钠，碳酸铯，和碳酸钾。在一些实施方案中，碱是三乙胺。在其它实施方案中，碱是二异丙基乙基胺。在其它实施方案中，碱是碳酸钠。在其它实施方案中，碱是碳酸铯。在其它实施方案中，碱是碳酸钾。
在一些实施方案中，化合物2和化合物7在溶剂的存在下反应。合适的溶剂包括，例如，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲氧基乙烷，N-甲基吡咯烷酮，二甲基乙酰胺，和甲苯。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在其它实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺。在其它实施方案中，溶剂是二甲氧基乙烷。在其它实施方案中，溶剂是N-甲基吡咯烷酮。在其它实施方案中，溶剂是二甲基乙酰胺。在进一步的实施方案中，溶剂是甲苯。
在一些实施方案中，化合物2和化合物7在惰性气氛中反应。在一些这样的实施方案中，惰性气氛由氮气提供。在一些其它这样的实施方案中，惰性气氛由氩气提供。
在一些实施方案中，化合物2和化合物7在约20℃至约130℃的温度下反应。在一些这样的实施方案中，温度是约20℃至约50℃。在一些其它这样的实施方案中，温度是约20℃至约30℃。在其它这样的实施方案中，温度是约40℃至约50℃。
在一些实施方案中，化合物2是化合物2a。在一些其它实施方案中，化合物2是化合物2b。在其它实施方案中，化合物2是化合物2c。在其它实施方案中，化合物2是化合物2d。在一些这样的实施方案中，在化合物2d中芳基是苯基。在一些其它这样的实施方案中，在化合物2d中芳基是萘基。在其它实施方案中，化合物2是化合物2e。在一些这样的实施方案中，在化合物2e中全氟烷基是全氟C1-C6-烷基。
在一些实施方案中，通过化合物9与碱反应，除去TMS基团。合适的碱，包括，例如，磷酸三钾，碳酸钾，甲醇钾，氢氧化钾，碳酸钠，和甲醇钠。在一些实施方案中，碱是磷酸三钾。在其它实施方案中，碱是碳酸钾。在其它实施方案中，碱是甲醇钾。在进一步的实施方案中，碱是氢氧化钾。在其它这样的实施方案中，碱是碳酸钠。在进一步的实施方案中，碱是甲醇钠。
在一些实施方案中，通过化合物9与氟化物源反应，除去TMS基团。合适的氟化物源包括，例如，氟化钾，氟化四丁铵，氟化吡啶鎓(pyridinium fluoride)，和氟化三乙铵。在一些实施方案中，氟化物源是氟化钾。在其它实施方案中，氟化物源是氟化四丁铵。在其它实施方案中，氟化物源是氟化吡啶鎓(pyridinium fluoride)。在进一步的实施方案中，氟化物源是氟化三乙铵。
在一些实施方案中，在溶剂的存在下进行TMS基团除去。合适的溶剂包括，例如，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲氧基乙烷，N-甲基-吡咯烷酮，甲醇，乙醇，和异丙醇。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在其它实施方案中，溶剂是二甲基甲酰胺。在其它实施方案中，溶剂是二甲氧基乙烷。在其它实施方案中，溶剂是N-甲基吡咯烷酮。在其它实施方案中，溶剂是甲醇。在其它实施方案中，溶剂是乙醇。在进一步的实施方案中，溶剂是异丙醇。
K. N-(4-乙炔基苯基)甲烷磺酰胺(化合物5)。
本发明还部分地涉及N-(4-乙炔基苯基)甲烷磺酰胺(化合物5)或者其盐：
。
L. 组合物。
通过上述方法制备的(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物I)和它的盐可用于制备组合物。这些组合物典型地还包括一种或多种常规的药用可接受的载体，助剂和/或溶媒(一起称为"赋形剂")。
用于口服，和特别地固体剂型的组合物是优选的。这样的固体剂型包括，例如，胶囊，片剂，丸剂，粉末，和颗粒。在这样的固体剂型中，化合物或盐通常与一种或多种赋形剂相结合。如果口服给药的话，化合物或盐可以与例如乳糖，蔗糖，淀粉，链烷酸的纤维素酯，纤维素烷基酯，滑石，硬脂酸，硬脂酸镁，氧化镁，磷酸和硫酸的钠和钙盐，明胶，金合欢胶，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，和/或聚乙烯醇混合，然后压片或封装以便方便给药。这样的胶囊或者片剂可包含受控释放制剂，其可以例如以化合物或盐/羟丙基甲基纤维素的分散体的形式提供。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可能包括缓冲剂，如柠檬酸钠，或者镁或钙的碳酸盐或碳酸氢盐。片剂和丸剂另外可以用肠溶衣制备。
化合物或者盐的优选的总日剂量(单次或分次剂量给药)典型地是约0.001至约100mg/kg，更优选地约0.001至约30mg/kg，和更优选地约0.01至约10mg/kg(即，mg的化合物或盐/每kg体重)。剂量单元组合物可包含这样的量或者其约数以便构成日剂量。在许多情况中，化合物或盐的给药将被重复多次。每天多剂量典型地可以用于提高总日剂量，如果期望的话。
影响优选的给药方案的因素包括患者的类型、年龄、重量、性别、饮食和状况；病理状况的严重程度；病理状况的严重程度；药理学因素，如所用的特定的化合物或盐的活性、效力、药物动力学和毒性曲线；是否使用药物输送系统；和特定的药物组合。由此，实际上使用的给药方案可以变化很大，并且因此，可以源于上述的优选的给药方案。
M. 使用方法。
本发明还部分地涉及抑制RNA病毒的复制的方法。该方法包括使病毒暴露于本发明的组合物。在一些实施方案中，体外抑制RNA病毒的复制。典型地，体内抑制RNA病毒的复制。在一些实施方案中，其复制正被抑制的RNA病毒是单链正义RNA病毒。在一些这样的实施方案中，其复制正被抑制的RNA病毒是来自黄病毒科(Flaviviridae family)的病毒。在一些这样的实施方案中，其复制正被抑制的RNA病毒是HCV。
本发明还部分地涉及抑制HCV RNA聚合酶的方法。该方法包括将聚合酶暴露于本发明的化合物、盐和/或组合物。在一些实施方案中，体外抑制HCV RNA聚合酶活性。典型地，体内抑制HCV RNA聚合酶活性。
术语"抑制"是指体外或体内降低RNA病毒复制/HCV聚合酶活性的水平。例如，相比于在病毒被暴露到组合物前的RNA病毒复制的水平，如果本发明的组合物降低了RNA病毒复制的水平达至少约10%，那么该组合物抑制了RNA病毒复制。在一些实施方案中，组合物可抑制RNA病毒复制达至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%或至少约95%。
本发明还部分地涉及治疗可以通过抑制HCV RNA聚合酶治疗的疾病的方法。因此，本发明还部分地涉及在需要这样的治疗的动物中治疗丙型肝炎的方法。这些方法包括将本发明的化合物、盐和/或组合物给予动物。在一些实施方案中，将治疗有效量的化合物(或其盐)给予动物。"治疗"是指改善、抑制、根除、预防、降低正被治疗的疾病的风险，和/或延迟正被治疗的疾病的发作。申请者特别地意欲术语"治疗"包括将本发明的组合物给予HCV-阴性患者，该患者是器官移植的候选者。治疗方法特别合适用于人，但可以用于其它动物，特别地哺乳动物。"治疗有效量"或"有效量"是将实现治疗目标状况的目标的量。
在一些实施方案中，所述方法包括联合治疗，其中本发明的化合物、盐和/或组合物与一种或多种另外的治疗剂，例如用于治疗丙型肝炎的另一治疗剂(例如干扰素或干扰素/利巴韦林组合，或HCV抑制剂，例如HCV聚合酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂)共同给予。本发明的化合物、盐和/或组合物还可与非用于治疗丙型肝炎的治疗剂的治疗剂(例如抗HIV药剂)共同给予。在这些共同给予的实施方案中，本发明的化合物、盐和/或组合物与另外的治疗剂(一种或多种)以基本上同时的方式(例如，或者彼此约5分钟内)，以顺序的方式，或者两者给予。预期的是这样的联合疗法可以包括在给予其它治疗剂之间，给予一种治疗剂多次。在每一种药剂给予之间的时间段可以为数秒(或更小)至数小时或天，并且例如，将取决于每一种组合物和活性成分的性能(例如效力、溶解度、生物利用率、半衰期和动力学曲线)，以及患者的状况。
本发明还部分地涉及本发明的化合物、盐和/或组合物，和任选地一种或多种另外的治疗剂用于制备药物的用途。
在一些实施方案中，药物用于与一种或多种另外的治疗剂共同给予。
在一些实施方案中，药物用于抑制RNA病毒的复制。
在一些实施方案中，药物用于治疗丙型肝炎。
本发明还部分地涉及用作药物的一种或多种本发明的组合物，和，任选地一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，药物用于抑制RNA病毒的复制。在其它实施方案中，药物用于治疗丙型肝炎。
实施例
以下实施例仅仅是说明性的，而非以任何方式限制本公开内容。
实施例1.  制备1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
部分A.  制备2-叔丁基-4,6-二碘苯酚。
2-叔丁基苯酚(99.95g，665.36mmol)被溶解在1250ml甲醇中并且用31.96g(799.0mmol，1.2当量)的氢氧化钠通过在室温下搅拌氢氧化钠粒料，并且然后在冰/盐浴中冷却反应混合物而转化为相应的酚盐。分四等份将碘化钠(299.34g，1997.07mmol，3.0当量)和8.3%漂白剂(bleach)(1265.83g，1411.39mmol，2.1当量)添加到冷反应溶液，添加漂白剂的同时保持反应混合物<0℃。在18分钟内添加500ml的20%(w/w)硫代硫酸钠溶液，其中温度从-0.6℃升高到2.5℃。在97分钟的时间内通过添加197.5ml的浓HCl，调节反应混合物的pH值到大约3，其中反应温度从1.2℃到4.1℃。过滤所得的浆液，用约2L的水洗涤湿滤饼。在真空条件下将湿滤饼置于布氏漏斗上过夜(大约15小时)，得到289.33g(效力调节产量(potency adjusted yield)=254.61g)的标题产物。
部分B.  制备1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯。
来自部分A的产物(93%分析，21.6g，50mmol)被溶解在140ml的丙酮中。添加甲基碘(4.2ml，67.5mmol，1.35当量)，随后50%氢氧化钠水溶液(5.0g，62.5mmol，1.25当量)。搅拌反应过夜，然后浓缩至大约50-60mL。添加80ml的庚烷，随后50ml的水，摇动和分离各层，用20ml的庚烷反萃水层。合并有机层和用每次50ml的10%NaCl水溶液洗涤两次，得到91.1克的庚烷溶液，其分析为19.1g的标题化合物。
部分C.  制备1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
将尿嘧啶(33.3g，297mmol，1.2当量)，K3PO4(106g，500mmol，2.1当量)，CuI(4.6g，24.2mmol，0.1当量)，和N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(6.4g，28.7mmol，0.12当量)装入烧瓶并且用氩气惰性化。将1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯溶剂切换到(solvent switched)MeCN中，溶于1L DMSO中并且用氩气鼓泡(sparged)并且添加到固体中。加热反应至60℃16小时。在冷却后，反应用2L EtOAc稀释并且用2.6L水洗涤(用3×1L EtOAc反萃)。将合并的有机层用2×1L的0.25M(CuOAc)2、然后2×830mL 15%NH4Cl、然后800ml盐水洗涤。然后浓缩有机层并且追加1L庚烷，然后用回流的85:15(v/v)庚烷:iPrOAc研磨4小时。冷却后，通过过滤收集产物并且用另外的330mL的85:15v/v 庚烷:EtOAc洗涤，干燥后得到66.9g(70%收率)的产品，白色固体。
实施例2.  制备1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
向具有冷凝器的烧瓶中，依次装入1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(3)(30g；75mmol)，碘化铜(I)(0.086g；0.450mmol)和双(三苯膦)氯化钯(II)(0.158g；0.225mmol)，然后装入先前用氮气吹扫的四氢呋喃(60ml)和三乙胺(55.4ml；397mmol)的溶液。在25℃搅拌该混合物15分钟。向溶液中滴加乙炔基三甲基甲硅烷(8.83g；90mmol)和在25℃混合溶液15分钟，然后调节温度至45℃18.5小时。反应混合物被冷却至环境温度并且用乙酸乙酯(230mL)稀释。反应混合物用1% L-半胱氨酸/5%碳酸氢盐溶液、随后5%碳酸氢钠、然后15%氯化钠溶液洗涤两次。用活性炭处理有机层并且在减压下浓缩。向剩余的乙酸乙酯中加入庚烷并且在减压浓缩至合适的体积。在回流下加热庚烷浆液2小时，然后冷却至25℃12小时。固体被过滤并且用庚烷洗涤和通过真空过滤干燥而得到25克的标题化合物4a. 。
实施例3.  制备1-(3-叔丁基-5-乙炔基-4-甲氧苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
向容器中装入实施例4a(11g；29.7mmol)和甲醇(60ml)。向该混合物中添加19%磷酸三钾水溶液(30ml)，然后调节温度为45℃和混合3小时。冷却反应温度为35℃，将13%乙酸溶液(69ml)滴加到混合物。在55℃混合浆液90分钟，冷却至25℃，和搅拌12小时。固体被过滤，用水洗涤，和干燥而得到8.78克标题化合物4. 。
实施例4.  制备N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧苯基)乙炔基)苯基)甲烷磺酰胺。
向烧瓶中添加1-(3-叔丁基-5-乙炔基-4-甲氧苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4)(6.0g；20.11mmol)和N-(4-碘苯基)甲烷磺酰胺(2)(6.0g；20.11mmol)。向其中添加双(三苯膦)氯化钯(II)(0.141g；0.201mmol)和氯化铜(I)(0.077g；0.402mmol)。向其中装入先前用氮气吹扫的四氢呋喃(60ml)和三乙胺(17.8ml；121mmol)的溶液。在25℃搅拌反应过夜。
固体的分离：反应混合物被溶剂交换(solvent exchanged)到甲醇中并且过滤所得的浆液。用甲醇洗涤固体，然后以大约7.5mL甲醇/每克固体再次打浆。将其加热至回流，冷却至环境温度，过滤，并且用甲醇洗涤而得到标题化合物6. 
。
实施例5.  制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺酰胺。
向烧瓶中依次添加N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧苯基)乙炔基)苯基)甲烷磺酰胺(6)(20g；42.60mmol)；烯丙基氯化钯(II)(0.39g；1.06mmol)；三苯膦(1.12g；4.26mmol)和先前用氮气吹扫的二甲基乙酰胺(80ml)/水(2.3ml)溶液。在70℃加热溶液30分钟。然后在3小时内向反应混合物中添加三乙基甲硅烷(7.42g；63.90mmol)。在70℃搅拌该混合物12小时。在23℃冷却反应，然后用四氢呋喃(180ml)稀释和依次用1%半胱氨酸/2.5%NaHCO3/7%NaCl溶液和2.5%NaHCO3/7%NaCl溶液洗涤。用活性炭处理有机层和浓缩滤液并且溶剂切换为甲醇。在62℃混合浆液60分钟，冷却到25℃，混合2小时，过滤，并且用甲醇洗涤而得到标题化合物. 
。
实施例6.  制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺酰胺。
向烧瓶中添加烯丙基氯化钯(II)(0.98g；2.67mmol)和三苯膦(2.8g；10.69mmol)。抽真空和氮气吹扫。添加鼓泡的二甲基乙酰胺(50ml)(氮气鼓泡)并且在室温下混合溶液2小时。在单独的烧瓶中N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧苯基)乙炔基)苯基)甲烷磺酰胺(6)(50g；107mmol)被溶解在100ml的氮气鼓泡的二甲基乙酰胺中。在溶解后，用氮气使其惰性化。将催化剂溶液转移到含底物(6)的第二个烧瓶中。然后将水(5ml)和1,1,1,2,2,2-六甲基乙硅烷(16.1mL；160mmol)添加到反应混合物。加热混合物至81℃总共18小时。冷却反应混合物至环境温度并且用500mlTHF和500ml的7%NaCl，2.5%NaHCO3和1%的半胱氨酸的溶液猝灭(quench)。搅拌猝灭的混合物1小时并且过滤而除去颗粒物。分离滤液。用250mlTHF反萃水层并且再次用250mL的7%NaCl，2.5%NaHCO3和1%的半胱氨酸的溶液的溶液洗涤合并的有机层。有机相用活性炭处理并且浓缩滤液和溶剂切换为500ml的甲醇。在50℃混合浆液60分钟，冷却至环境温度过夜。过滤浆液，和用甲醇洗涤固体，和干燥而得到43.86克的标题化合物.
。
实施例7.  制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺酰胺。
向容器中装入N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧苯基)乙炔基)苯基)甲烷磺酰胺(6)(5.00g；10.69mmol)和双(三苯膦)氯化钯(II)(0.375g；5.35mmol)并且容器用氮气吹扫。将氮气吹扫的二甲基乙酰胺(20ml)和水(0.578g, 32.1mmol)装入容器并且加热混合物至70℃。在70℃的温度下在2小时内装入三乙基甲硅烷(2.49g, 21.4mmol)。在70℃加热混合物大约5小时并且冷却至环境温度。混合物用四氢呋喃(40g)稀释并且用1%半胱氨酸/2.5%NaHCO3/7%NaCl溶液萃取。通过过滤除去所形成的固体并且用四氢呋喃(18g)洗涤。用四氢呋喃(18g)萃取水层。依次用1%半胱氨酸/2.5%NaHCO3/7%NaCl溶液和2.5%NaHCO3/7%NaCl溶液洗涤合并的四氢呋喃萃取物。装入甲醇(28g)并且溶液被浓缩至28g。装入甲醇(28g)并且使产物结晶。装入甲醇(28g)并且浆液被浓缩至45g。装入甲醇(60g)并且混合物被浓缩至75g。加热浆液至60℃30分钟并且然后冷却至环境温度。通过过滤分离固体，用甲醇(2×8gm)洗涤并且在50℃真空干燥而得到4.42g的标题化合物. 。
实施例8.  遗传毒性测试。
如上所述，化合物I(包括其盐)可用作在人中治疗HCV的药物。因此，重要的是将其这样制备以便其对于给予人来说是安全的。本领域技术人员将理解，药物安全的一个方面是最小化遗传毒性杂质的量，所述遗传毒性杂质与给定的药物的生产有关，并且可能因此也存在于药物产品中。使用一些沿用已久的测试来测量化合物的基因毒性。一个这样的测试是基于计算机的德里克(Derek)分析，另一个是艾姆斯(Ames)测试，其是评价化合物的诱变潜能的生物分析。如可以从以下结果看出的，制备本发明的化合物I(或其盐)的方法(示于以下方案3和4中)，比以下方案1和2中所示的方法相比，导致使用和/或形成了更少的遗传毒性杂质。
基于德里克分析和艾姆斯测试，方案2中的五个带下划线的化合物是遗传毒性的。
在艾姆斯测试中，方案2中的化合物1a和2a为测试阴性的。在德里克分析中化合物3a、4和6为测试安全的并且因此没有进行艾姆斯测试。
以上援引的全部参考文献(专利和非专利)作为参考引入本专利申请中。那些参考文献的讨论内容仅仅意欲总结由它们的作者得出的主张。不承认任何参考文献(或参考文献的一部分)是相关的现有技术(或现有技术)。申请者保留质疑所援引的参考文献的准确性和相关性的权利。

Claims (19)

1.一种用于制备(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物I)或其盐的方法，其中该方法包括：
还原N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧苯基)乙炔基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物6)：
。
2.权利要求1的方法，其中使用甲硅烷还原化合物6。
3.  权利要求2的方法，其中甲硅烷选自三乙基甲硅烷，苯基甲硅烷，二苯基甲硅烷，三丙基甲硅烷，三苯基甲硅烷，三苄基甲硅烷，1,1,1,3,5,5,5-七甲基三硅氧烷，三丁基甲硅烷，二叔丁基甲硅烷，二乙基氧基甲硅烷，二甲氧基甲硅烷，苯基二乙氧基乙基甲硅烷，二甲基甲硅烷，卤代甲硅烷，和三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷。
4.  权利要求1的方法，其中使用乙硅烷还原化合物6。
5.  权利要求4的方法，其中乙硅烷选自六甲基乙硅烷，六苯基乙硅烷，1,2-二苯基四甲基乙硅烷，1,2-二甲基-1,1,2,2-四苯基乙硅烷，1,1,2,2-四甲基乙硅烷，1,2-二乙氧基-1,1,2,2-四甲基乙硅烷，1,2-二甲氧基-1,1,2,2-四甲基乙硅烷，和六甲氧基乙硅烷。
6.  权利要求1-5中任一项的方法，其中化合物6在催化剂的存在下被还原。
7.  权利要求6的方法，其中催化剂是钯催化剂。
8.  权利要求7的方法，其中催化剂选自四(三苯膦)钯(0)，二氯双(三-o-甲苯基膦)钯(II)，乙酸钯(II)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，二氯(二亚苄基丙酮)二钯(II)，二氯三(环己基膦)-钯(II)，二氯双(三苯膦)钯(II)，和氯(η3-烯丙基)钯(II)二聚物-三苯膦。
9.  权利要求1的方法，其中化合物6在溶剂的存在下被还原。
10.权利要求9的方法，其中溶剂选自四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，和N-甲基吡咯烷酮。
11.权利要求1的方法，其中化合物6是通过使1-(3-叔丁基-5-乙炔基-4-甲氧苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物4)与化合物2反应制备的，所述化合物2选自N-(4-碘苯基)甲烷磺酰胺(化合物2a)，N-(4-溴苯基)甲烷磺酰胺(化合物2b)，N-(4-氯苯基)甲烷磺酰胺(化合物2c)，N-(4-[(芳基磺酰)氧基]苯基)甲烷磺酰胺(化合物2d)，和N-(4-[(全氟烷基磺酰基)氧基]苯基)甲烷磺酰胺(化合物2e)：
。
12.权利要求11的方法，其中化合物4和化合物2在碱的存在下反应。
13.权利要求11和12中任一项的方法，其中化合物4和化合物2在溶剂的存在下反应。
14.权利要求11的方法，其中化合物4通过以下过程制备：
乙炔基三甲基甲硅烷()(化合物7)与化合物3反应，所述化合物3选自1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物3a)，1-(3-溴-5-叔丁基-4-甲氧苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物3b)，和1-(3-叔丁基-5-氯-4-甲氧苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物3c)，因此形成1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物8)：
从所形成的1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物8)除去三甲基甲硅烷基(TMS)基团：
。
15.权利要求1的方法，其中化合物6是通过以下过程制备的：N-(4-乙炔基苯基)甲烷磺酰胺(化合物5)与化合物3反应，所述化合物3选自1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物3a)，1-(3-溴-5-叔丁基-4-甲氧苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物3b)，和1-(3-叔丁基-5-氯-4-甲氧苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物3c)，由此形成N-(4-((3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧苯基)乙炔基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物6)：
。
16.权利要求15的方法，其中化合物5通过以下过程制备：
乙炔基三甲基甲硅烷()(化合物7)与化合物2反应，所述化合物2选自N-(4-碘苯基)甲烷磺酰胺(化合物2a)，N-(4-溴苯基)甲烷磺酰胺(化合物2b)，N-(4-氯苯基)甲烷磺酰胺(化合物2c)，N-(4-[(芳基磺酰)氧基]苯基)甲烷磺酰胺(化合物2d)，和N-(4-[(全氟烷基磺酰基)氧基]苯基)甲烷磺酰胺(化合物2e)，由此形成N-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物9)：
从所形成的N-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物9)除去三甲基甲硅烷基(TMS)基团：
。
17.一种化合物或其盐，其中该化合物在结构上相应于下式：
。
18.一种化合物或其盐，其中该化合物在结构上相应于下式：
。
19.一种化合物或其盐，其中该化合物在结构上相应于下式：
。
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