RU2524573C2 - Способ получения (e)-n-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2н)-ил)-2-метокси-стирил)фенил)метансульфонамида и промежуточные соединения для его получения - Google Patents
Способ получения (e)-n-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2н)-ил)-2-метокси-стирил)фенил)метансульфонамида и промежуточные соединения для его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2524573C2 RU2524573C2 RU2011142757/04A RU2011142757A RU2524573C2 RU 2524573 C2 RU2524573 C2 RU 2524573C2 RU 2011142757/04 A RU2011142757/04 A RU 2011142757/04A RU 2011142757 A RU2011142757 A RU 2011142757A RU 2524573 C2 RU2524573 C2 RU 2524573C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- tert
- methanesulfonamide
- butyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 141
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical class CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 90
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- -1 3-tert-butyl-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-2-methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- PZPGRFITIJYNEJ-UHFFFAOYSA-N disilane Chemical compound [SiH3][SiH3] PZPGRFITIJYNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 25
- WADRRWNFCCELAC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-tert-butyl-5-ethynyl-4-methoxyphenyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=C(C#C)C=C1N1C(=O)NC(=O)C=C1 WADRRWNFCCELAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 claims description 22
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZTRPQRNGMGNOMB-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[3-tert-butyl-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-2-methoxyphenyl]ethynyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=C(C#CC=2C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=2)C=C1N1C=CC(=O)NC1=O ZTRPQRNGMGNOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- PCYCKBYJMSESBN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-tert-butyl-4-methoxy-5-(2-trimethylsilylethynyl)phenyl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=C(C#C[Si](C)(C)C)C=C1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PCYCKBYJMSESBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- NMTUVHBZOJYGDO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=C(Cl)C(=O)C(Cl)=CC1=CC=CC=C1 NMTUVHBZOJYGDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 claims description 11
- OTYPIDNRISCWQY-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);tris(2-methylphenyl)phosphane;dichloride Chemical compound Cl[Pd]Cl.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C OTYPIDNRISCWQY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 claims description 9
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RFAABRLZVLYULW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-tert-butyl-5-iodo-4-methoxyphenyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=C(I)C=C1N1C(=O)NC(=O)C=C1 RFAABRLZVLYULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XMZSTQYSBYEENY-RMKNXTFCSA-N n-[4-[(e)-2-[3-tert-butyl-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-2-methoxyphenyl]ethenyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C(N2C(NC(=O)C=C2)=O)C=C(C(C)(C)C)C(OC)=C1\C=C\C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 XMZSTQYSBYEENY-RMKNXTFCSA-N 0.000 claims description 7
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 claims description 6
- QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M (3r,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound CC1=C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M 0.000 claims description 6
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 claims description 6
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims description 6
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 claims description 6
- UCHWGULVMAZIMT-UHFFFAOYSA-N n-(4-ethynylphenyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(C#C)C=C1 UCHWGULVMAZIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LBEQYQWWUKGANV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-trimethylsilylethynyl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 LBEQYQWWUKGANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SREMDYGUGILBIV-UHFFFAOYSA-N n-(4-iodophenyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(I)C=C1 SREMDYGUGILBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FNGHDYXUPRSGRD-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-5-tert-butyl-4-methoxyphenyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=C(Br)C=C1N1C(=O)NC(=O)C=C1 FNGHDYXUPRSGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SPUULICDQYEYNV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-tert-butyl-5-chloro-4-methoxyphenyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=C(Cl)C=C1N1C(=O)NC(=O)C=C1 SPUULICDQYEYNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si](C)(C)C NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KKOIRAFXKFYZHQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 KKOIRAFXKFYZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TZBQEYJPVLKASB-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 TZBQEYJPVLKASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 claims description 3
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IIOOIYHUTINYQO-UHFFFAOYSA-N [dimethyl(phenyl)silyl]-dimethyl-phenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C)(C)[Si](C)(C)C1=CC=CC=C1 IIOOIYHUTINYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZBCKWHYWPLHBOK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylphosphane Chemical compound PC1CCCCC1 ZBCKWHYWPLHBOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UTUAUBOPWUPBCH-UHFFFAOYSA-N dimethylsilylidene(dimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)=[Si](C)C UTUAUBOPWUPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GWIVSKPSMYHUAK-UHFFFAOYSA-N ethoxy-[ethoxy(dimethyl)silyl]-dimethylsilane Chemical compound CCO[Si](C)(C)[Si](C)(C)OCC GWIVSKPSMYHUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CWGBHCIGKSXFED-UHFFFAOYSA-N methoxy-[methoxy(dimethyl)silyl]-dimethylsilane Chemical compound CO[Si](C)(C)[Si](C)(C)OC CWGBHCIGKSXFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMQGXNPPTQOGDG-UHFFFAOYSA-N trimethoxy(trimethoxysilyl)silane Chemical compound CO[Si](OC)(OC)[Si](OC)(OC)OC LMQGXNPPTQOGDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZMHATUZXFSOVSC-UHFFFAOYSA-N triphenyl(triphenylsilyl)silane Chemical compound C1=CC=CC=C1[Si]([Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZMHATUZXFSOVSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N tris(trimethylsilyl)silicon Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MFGYVDCLUQJMIH-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethyl(phenyl)silane Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[SiH2]CC(OCC)OCC MFGYVDCLUQJMIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZXPDYFSTVHQQOI-UHFFFAOYSA-N diethoxysilane Chemical compound CCO[SiH2]OCC ZXPDYFSTVHQQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQGOWXYZDLJBFL-UHFFFAOYSA-N dimethoxysilane Chemical compound CO[SiH2]OC YQGOWXYZDLJBFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH2]C1=CC=CC=C1 VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JTGAUXSVQKWNHO-UHFFFAOYSA-N ditert-butylsilicon Chemical compound CC(C)(C)[Si]C(C)(C)C JTGAUXSVQKWNHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- SWGZAKPJNWCPRY-UHFFFAOYSA-N methyl-bis(trimethylsilyloxy)silicon Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)O[Si](C)(C)C SWGZAKPJNWCPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PARWUHTVGZSQPD-UHFFFAOYSA-N phenylsilane Chemical compound [SiH3]C1=CC=CC=C1 PARWUHTVGZSQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QXZGXRIXJAVMTI-UHFFFAOYSA-N tribenzylsilicon Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[Si](CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 QXZGXRIXJAVMTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ISEIIPDWJVGTQS-UHFFFAOYSA-N tributylsilicon Chemical compound CCCC[Si](CCCC)CCCC ISEIIPDWJVGTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AKQNYQDSIDKVJZ-UHFFFAOYSA-N triphenylsilane Chemical compound C1=CC=CC=C1[SiH](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AKQNYQDSIDKVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZHOVAWFVVBWEGQ-UHFFFAOYSA-N tripropylsilane Chemical compound CCC[SiH](CCC)CCC ZHOVAWFVVBWEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 abstract description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 abstract description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 28
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 16
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical group [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 12
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 12
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 12
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 11
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 11
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 11
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 9
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 9
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- GWXMWBGQUUJAKJ-UHFFFAOYSA-M copper(1+);methylsulfanylmethane;iodide Chemical compound I[Cu].CSC GWXMWBGQUUJAKJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 5
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 5
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 5
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 4
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N hydron;triethylazanium;trifluoride Chemical compound F.F.F.CCN(CC)CC IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 4
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 4
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 4
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- PBISNKVQOXSGFO-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-3,5-diiodo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=C(I)C=C(I)C=C1C(C)(C)C PBISNKVQOXSGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 0 CC(C)(C)c1cc(*(C=CC(N2)=O)C2=O)cc(*)c1OC Chemical compound CC(C)(C)c1cc(*(C=CC(N2)=O)C2=O)cc(*)c1OC 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- PENAXHPKEVTBLF-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);prop-1-ene;dichloride Chemical compound [Pd+]Cl.[Pd+]Cl.[CH2-]C=C.[CH2-]C=C PENAXHPKEVTBLF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009265 virologic response Effects 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJQOZHYUIDYNHM-UHFFFAOYSA-N 2-tert-Butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1O WJQOZHYUIDYNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPWFFORDEDWHPL-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4,6-diiodophenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(I)=CC(I)=C1O QPWFFORDEDWHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1 VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- CJRLGJMJJDVUFE-UHFFFAOYSA-N CS(Nc(cc1)ccc1[Tl])(=O)=O Chemical compound CS(Nc(cc1)ccc1[Tl])(=O)=O CJRLGJMJJDVUFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940124683 HCV polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940122604 HCV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010065604 Suicidal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 230000001553 hepatotropic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNZRJYXUMDPPRK-UHFFFAOYSA-N methyl-[methyl(diphenyl)silyl]-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si]([Si](C)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 JNZRJYXUMDPPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- CMOBXBANKIGTSJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyanophenyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1C#N CMOBXBANKIGTSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
- C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения (Е)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метокси-стирил)фенил) метансульфонамида (соединение I) или его соли, включающий: восстановление N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)-метансульфонамида (соединение 6) с использованием по крайней мере одного восстанавливающего агента, выбранного из группы, состоящей из источника водорода, силана и дисилана, в присутствии по крайней мере одного катализатора, основания или растворителя. Также изобретение относится к промежуточным соединениям, применимым для получения соединения I и его солей. Технический результат: разработан новый способ получения соединения I, полезного при лечении вируса гепатита С. 4 н. и 15 з.п. ф-лы. 8 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ПАТЕНТНЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка на патент заявляет преимущество приоритета предварительной патентной заявки США №61/162705 (поданной 24 марта 2009) и предварительной патентной заявки США №61/316713 (поданной 23 марта 2010). Содержание данных заявок включено в данную заявку на патент посредством ссылки в полном объеме.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Данное изобретение относится к: (a) способам получения соединения и его солей, которые, в частности, применимы для ингибирования вируса гепатита C (ВГС); (b) промежуточным соединениям, применимым для получения соединения и солей; (c) фармацевтическим композициям, содержащим соединение или соли; и (d) способам применения таких композиций.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Гепатит C является передаваемым с кровью инфекционным вирусным заболеванием, вызываемым гепатотропным вирусом, называемым ВГС. В настоящее время известно по меньшей мере шесть различных генотипов ВГС (с несколькими субтипами в каждом генотипе). В Северной Америке доминирует генотип 1a ВГС, за которым следуют генотипы ВГС 1b, 2a, 2b и 3a. В Соединенных Штатах самыми распространенными являются генотипы ВГС 1, 2 и 3, причем около 80% пациентов с гепатитом C имеют ВГС генотипа 1. В Европе доминирует ВГС генотипа 1b, за которым следуют генотипы ВГС 2a, 2b, 2c и 3a. Генотипы ВГС 4 и 5 обнаруживаются исключительно в Африке. Как обсуждается ниже, генотип ВГС пациента является важным в клинике при установлении возможного ответа пациента на лечение и требуемой длительности такого лечения.
Инфекция ВГС может вызывать воспаление печение (гепатит), которое часто является бессимптомным, но последующий хронический гепатит может приводить к циррозу печени (фиброзные рубцы в печени), злокачественному новообразованию печени и/или печеночной недостаточности. По оценкам Всемирной организации здравоохранения около миллионов людей по всему миру имеют хроническую инфекцию ВГС, и от около трех до около четырех миллионов человек во всем мире ежегодно вновь инфицируются. По данным Центров по контролю и профилактики заболеваемости около четырех миллионов человек в Соединенных Штатах инфицированы ВГС. Распространенным является соинфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и доля инфицирования ВГС среди ВИЧ-положительного населения является более высокой.
Существует небольшой шанс самопроизвольного излечения от вируса, но в большинстве случаев патенты с хроническим гепатитом C не будут излечиваться без терапии. Показаниями для лечения обычно являются подтвержденное инфицирование ВГС и постоянные не соответствующие норме печеночные пробы. Существует две схемы лечения, которые в основном используются для лечения гепатита C: монотерапия (используя интерферон - либо обычный, либо длительного действия ПЭГилированный интерферон) и комбинированная терапия (используя интерферон и рибавирин). Интерферон, который инъецируется в кровоток, работает посредством усиления иммунного ответа на ВГС, а рибавирин, который принимают перорально, как полагают, предотвращает репликацию ВГС. Используемый отдельно, рибавирин не эффективно уменьшает уровень ВГС, но комбинация интерферон/рибавирин является более эффективной по сравнению с одним только интерфероном. Обычно гепатит C лечат с помощью комбинации ПЭГилированного интерферона альфа и рибавирина в течение периода времени 24 или 48 недель в зависимости от генотипа ВГС.
Целью лечения является устойчивый вирусологический ответ - означающий, что ВГС не обнаруживается в крови после завершения лечения. После лечения с помощью комбинации ПЭГилированного интерферона альфа и рибавирина устойчивые показатели эффективности лечения (устойчивый вирусологический ответ) около 75% или более наблюдаются у людей с генотипом ВГС 2 и 3 за 24 недели лечения, около 50% у людей с генотипом ВГС 1 с 48-недельным лечением и около 65% у людей с генотипом ВГС 4 за 48 недель лечения.
Лечение может быть физически трудным, особенно для тех, кто ранее злоупотреблял наркотическими средствами и алкоголем, поскольку как интерферон, так и рибавирин обладают многочисленными побочными эффектами. Распространенные связанные с интерфероном побочные эффекты включают гриппоподобные симптомы, повышенную утомляемость, тошноту, потерю аппетита и кожные реакции в месте инъекции. Возможные серьезные связанные с интерфероном побочные эффекты включают психозы (например, суицидальное поведение), проблемы с сердцем (например, сердечный приступ, низкое кровяное давление), другие повреждения внутренних органов, проблемы с кровью (например, падения количества кровяных телец до опасно низкого значения) и новое или ухудшающееся аутоиммунное заболевание (например, ревматоидный артрит). Вызванные рибавирином побочные эффекты включают анемию, усталость, раздражительность, кожную сыпь, заложенность носа, синусит и кашель. Рибавирин может также вызывать врожденные дефекты, так что необходимо избегать беременности пациентам женщинам, а также женщинам - партнерам пациентов мужчин, в течение лечения и в течение шести месяцев после него.
Некоторые пациенты не доводят лечение до конца из-за серьезных побочных эффектов, обсуждаемых выше, у других пациентов (пациенты, не ответившие на лечение) продолжают оставаться измеримые уровни ВГС несмотря на лечение, а иные пациенты (пациенты с рецидивом заболевания) «освобождаются» от вируса в течение терапии, но вирус иногда возвращается после окончания курса лечения. Соответственно, остается необходимость в альтернативных композициях и способах лечения (применяемых либо в комбинации с, либо вместо интерферона и/или рибавирина) для облегчения симптомов гепатита C, таким образом, обеспечивая частичное или полное купирование. Данное изобретение относится к способу получения одного такого соединения - (E)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксистирил)фенил)метансульфонамида (соединение I) - и его солей.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к способу получения (E)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксистирил)фенил)метансульфонамида (соединение I) или его соли, включающему восстановление N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамида (соединение 6).
Данное изобретение также относится к соединению I и его соли, полученным указанным выше способом.
Данное изобретение также относится к способу получения соединения 6.
Данное изобретение также относится к соединению 6.
Данное изобретение также относится к различным промежуточным соединениям, применимым для получения соединения 6, а также способам получения этих промежуточных соединений.
Данное изобретение также относится к композициям (включая фармацевтические композиции), которые содержат соединение I или его соль, которые получают вышеупомянутыми способами. Необязательно композиции могут содержать один или несколько дополнительных терапевтических агентов.
Данное изобретение также относится к способам применения вышеупомянутых композиций, например, для ингибирования репликации рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса (включая ВГС) или лечения заболевания, поддающегося лечению путем ингибирования РНК-полимеразы ВГС (включая гепатит C).
Дополнительные преимущества изобретения заявителей будут очевидны специалисту в данной области после ознакомления с данной заявкой на патент.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное подробное описание предназначено только для ознакомления других специалистов в данной области с изобретением заявителей, его принципами и его практическим применением, так что другие специалисты в данной области техники могут адаптировать и применять изобретение в его различных вариантах, поскольку они могут в большей степени соответствовать требованиям конкретного применения. Данное описание и конкретные примеры являются только иллюстративными. Данное изобретение, по этой причине, не ограничивается описанными в данной патентной заявке примерами осуществления и может быть различным образом модифицировано.
A. Способ получения (E)-N-(4-(3-трет-бутил-5-
(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксистирил)фенил)метансульфонамида (соединение I)
Как указано выше, данное изобретение относится, в его части, к способу получения (E)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксистирил)фенил)метансульфонамида (соединение I) или его соли. Способ включает восстановление N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамида (соединение 6):
Получение исходного соединения 6 рассматривается ниже.
Соединение 6 восстанавливают, используя восстановитель.
В некоторых вариантах осуществления восстановитель представляет собой источник водорода.
В некоторых вариантах осуществления восстановитель представляет собой силан. Подходящие силаны включают, например, триэтилсилан, фенилсилан, дифенилсилан, трипропилсилан, трифенилсилан, трибензилсилан, 1,1,1,3,5,5,5-гептаметилтрисилоксан, трибутилсилан, ди-трет-бутилсилан, диэтилоксисилан, диметоксисилан, фенилдиэтоксиэтилсилан, диметилсилан, галогенсилан и трис(триметилсилил)силан. В некоторых вариантах осуществления силан представляет собой триэтилсилан. В других вариантах осуществления силан представляет собой фенилсилан. В еще других подобных вариантах осуществления силан представляет собой дифенилсилан. В еще других вариантах осуществления силан представляет собой трипропилсилан. В еще других вариантах осуществления силан представляет собой трифенилсилан. В еще других вариантах осуществления силан представляет собой трибензилсилан. В еще других вариантах осуществления силан представляет собой 1,1,1,3,5,5,5-гептаметилтрисилоксан. В дополнительных вариантах осуществления силан представляет собой трибутилсилан. В еще дополнительных вариантах осуществления силан представляет собой ди-трет-бутилсилан. В еще дополнительных вариантах осуществления силан представляет собой диэтилоксисилан. В еще дополнительных вариантах осуществления силан представляет собой диметоксисилан. В еще других вариантах осуществления силан представляет собой фенилдиэтоксиэтилсилан. В еще дополнительных вариантах осуществления силан представляет собой диметилсилан. В еще дополнительных вариантах осуществления силан представляет собой галогенсилан. В еще дополнительных вариантах осуществления силан представляет собой трис(триметилсилил)силан.
В некоторых вариантах осуществления восстановитель представляет собой дисилан. Подходящие дисиланы включают, например, гексаметилдисилан, гексафенилдисилан, 1,2-дифенилтетраметилдисилан, 1,2-диметил-1,1,2,2-тетрафенилдисилан, 1,1,2,2-тетраметилдисилан, 1,2-диэтокси-1,1,2,2-тетраметилдисилан, 1,2-диметокси-1,1,2,2-тетраметилдисилан и гексаметоксидисилан. В некоторых вариантах осуществления дисилан представляет собой гексаметилдисилан. В других вариантах осуществления дисилан представляет собой гексафенилдисилан. В еще других вариантах осуществления дисилан представляет собой 1,2-дифенилтетраметилдисилан. В еще других вариантах осуществления дисилан представляет собой 1,2-диметил-1,1,2,2,-тетрафенилдисилан. В дополнительных вариантах осуществления дисилан представляет собой 1,1,2,2-тетраметилдисилан. В еще дополнительных вариантах осуществления дисилан представляет собой 1,2-диэтокси-1,1,2,2-тетраметилдисилан. В еще дополнительных вариантах осуществления дисилан представляет собой 1,2-диметокси-1,1,2,2-тетраметилдисилан. В еще дополнительных вариантах осуществления дисилан представляет собой гексаметоксидисилан.
Соединение 6 обычно восстанавливают в присутствии катализатора. В некоторых вариантах осуществления катализатор представляет собой катализатор на основе переходного металла. В некоторых таких вариантах осуществления катализатор представляет собой палладиевый катализатор. Подходящие палладиевые катализаторы включают, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II), ацетат палладия(II), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлор(дибензилиденацетон)дипалладий(II), дихлортрис(циклогексилфосфин)палладий(II), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) и димер хлор(η3-аллил)палладий(II) трифенилфосфина. В некоторых вариантах осуществления катализатор представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). В других вариантах осуществления катализатор представляет собой дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II). В других вариантах осуществления катализатор представляет собой ацетат палладия(II). В других вариантах осуществления катализатор представляет собой [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). В еще других вариантах осуществления катализатор представляет собой трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). В еще других вариантах осуществления катализатор представляет собой дихлор(дибензилиденацетон)дипалладий(II). В дополнительных вариантах осуществления катализатор представляет собой дихлортрис(циклогексилфосфин)палладий(II). В еще дополнительных вариантах осуществления катализатор представляет собой дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II). В еще дополнительных вариантах осуществления катализатор представляет собой димер хлор(η3-аллил)палладий(II) трифенилфосфин.
В некоторых вариантах осуществления соединение 6 восстанавливают в присутствии растворителя. Подходящие растворители включают, например, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметилацетамид и N-метилпирролидон. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В некоторых подобных других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилформамид. В еще других подобных вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилацетамид. В еще других подобных вариантах осуществления растворитель представляет собой N-метилпирролидон.
В некоторых вариантах осуществления соединение 6 восстанавливают при температуре от приблизительно 20°C до приблизительно 130°C. В некоторых таких вариантах осуществления температура составляет от приблизительно 65°C до приблизительно 85°C.
В некоторых вариантах осуществления соединение 6 восстанавливают в инертной атмосфере. В некоторых таких вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается посредством азота. В некоторых других подобных вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается посредством аргона.
B. Способ получения N-(4-((3-трет-бутил-5-
(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамида (соединение 6)
В некоторых вариантах осуществления соединение 6 получают путем взаимодействия 1-(3-трет-бутил-5-этинил-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 4) с соединением 2, выбранным из группы, состоящей из N-(4-йодфенил)метансульфонамида (соединение 2a), N-(4-бромфенил)метансульфонамида (соединение 2b), N-(4-хлорфенил)метансульфонамида (соединение 2c), N-(4-[(арилсульфонил)окси]фенил)метансульфонамида (соединение 2d) и N-(4-[(перфторалкилсульфонил)окси]фенил)метансульфонамида (соединение 2e), следующим образом:
Получение исходного соединения 2 и соединения 4 рассматривается далее.
В некоторых вариантах осуществления соединение 4 и соединение 2 взаимодействуют в реакции Соногашира.
В некоторых вариантах осуществления соединение 4 и соединение 2 вводят в реакцию в присутствии палладиевого катализатора. Подходящие палладиевые катализаторы включают, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II), ацетат палладия(II), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлор(дибензилиден ацетон)дипалладий(II) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II). В некоторых вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). В других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II). В других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой ацетат палладия(II). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлор(дибензилиденацетон)дипалладий(II). В дополнительных вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II).
В некоторых вариантах осуществления соединение 4 и соединение 2 вводят в реакцию в присутствии медного катализатора (в дополнение к палладиевому катализатору). Подходящие медные катализаторы включают, например, оксид меди(I) и галогениды меди (I). Подходящие галогениды меди (I) включают, например, йодид меди(I), бромид меди(I), йодид меди(I)-диметилсульфид и хлорид меди(I). В некоторых вариантах осуществления медный катализатор представляет собой оксид меди(I). В других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой йодид меди(I). В других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой бромид меди(I). В еще других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой йодид меди(I)-диметилсульфид. В еще других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой хлорид меди(I).
В некоторых вариантах осуществления соединение 4 и соединение 2 вводят в реакцию в присутствии основания. Подходящие основания включают, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат натрия, карбонат цезия и карбонат калия. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой триэтиламин. В других вариантах осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат натрия. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат цезия. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат калия.
В некоторых вариантах осуществления соединение 4 и соединение 2 вводят в реакцию в присутствии растворителя. Подходящие растворители включают, например, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметоксиэтан, диметилацетамид, N-метилпирролидон и толуол. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилформамид. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметоксиэтан. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилацетамид. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой N-метилпирролидон. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой толуол.
В некоторых вариантах осуществления соединение 4 и соединение 2 вводят в реакцию в инертной атмосфере. В некоторых таких вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается посредством азота. В других подобных вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается посредством аргона.
В некоторых вариантах осуществления соединение 4 и соединение 2 вводят в реакцию при температуре от приблизительно 20°C до приблизительно 130°C. В некоторых таких вариантах осуществления температура составляет от приблизительно 20°C до приблизительно 30°C.
В некоторых вариантах осуществления соединение 2 представляет собой соединение 2a. В других вариантах осуществления соединение 2 представляет собой соединение 2b. В еще других вариантах осуществления соединение 2 представляет собой соединение 2c. В еще других вариантах осуществления соединение 2 представляет собой соединение 2d. В некоторых таких вариантах осуществления арил представляет собой фенил в соединении 2d. В некоторых других подобных вариантах осуществления арил представляет собой нафтил в соединении 2d. В еще других вариантах осуществления соединение 2 представляет собой соединение 2e. В некоторых таких вариантах осуществления перфторалкил представляет собой перфтор-C1-C6-алкил в соединении 2e.
В некоторых вариантах осуществления соединение 4 и соединение 2 вводят в реакцию следующим образом:
C. N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамид (соединение 6)
Данное изобретение относится, в его части, к N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамиду (соединение 6) или его соли:
D. Получение соединения 2
Как указано выше, соединение 2 выбирали из группы, состоящей из N-(4-йодфенил)метансульфонамида (соединение 2a), N-(4-бромфенил)метансульфонамида (соединение 2b), N-(4-хлорфенил)метансульфонамида (соединение 2c), N-(4-[(арилсульфонил)окси]фенил)метансульфонамида (соединение 2d) и N-(4-[(перфторалкилсульфонил)окси]фенил)метансульфонамида (соединение 2e). Для заявителей понятно, что соединение 2 является коммерчески доступным. Оно также может быть получено специалистом в данной области без проведения большого количества экспериментов.
В некоторых вариантах осуществления соединение 2 получают путем взаимодействия метансульфонилхлорида (MsCl) с соединением 1, выбранным из группы, состоящей из 4-йоданилина (соединение 1a), 4-броманилина (соединение 1b), 4-хлоранилина (соединение 1c) и 4-гидроксианилина (соединение 1d). В случае соединения 1d последующее получение соединения 2d (R1=арилсульфонилокси) и соединения 2e (R1=перфторалкилсульфонилокси) может быть осуществлено путем проведения, например, сульфонилирования соединения 1d с помощью арил-SO2Cl или перфторалкил-SO2Cl, соответственно:
Заявители понимают, что соединение 1 является коммерчески доступным. Оно также может быть получено специалистом в данной области без проведения большого количества экспериментов.
E. Получение 1-(3-трет-бутил-5-этинил-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 4)
В некоторых вариантах осуществления соединение 4 получают путем взаимодействия этинилтриметилсилана (≡-ТМС) (соединение 7) с соединением 3, выбранным из группы, состоящей из 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 3a), 1-(3-бром-5-трет-бутил-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 3b) и 1-(3-трет-бутил-5-хлор-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 3c), с получением, таким образом, 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-((триметилсилил)этинил)фенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 8):
и затем удаления триметилсилильной (ТМС) группы из полученного 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-((триметилсилил)этинил)фенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 8):
Получение соединения 3 рассматривается ниже. Соединение 7 может быть приобретено у коммерческих фирм или может быть получено обычным специалистом в данной области техники.
В некоторых вариантах осуществления соединение 3 и соединение 7 вводят в реакцию в присутствии палладиевого катализатора. Подходящие палладиевый катализатор включает, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II), ацетат палладия(II), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлор(дибензилиденацетон)дипалладий(II) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II). В некоторых вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). В других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II). В других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой ацетат палладия(II). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлор(дибензилиденацетон)дипалладий(II). В дополнительных вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II).
В некоторых вариантах осуществления соединение 3 и соединение 7 вводят в реакцию в присутствии медного катализатора (в дополнение к палладиевому катализатору). Подходящие медные катализаторы включают, например, оксид меди(I) и галогениды меди (I). Подходящие галогениды меди (I) включают, например, йодид меди(I), бромид меди(I), йодид меди(I)-диметилсульфид и хлорид меди(I). В некоторых вариантах осуществления медный катализатор представляет собой оксид меди(I). В других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой йодид меди(I). В других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой бромид меди(I). В еще других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой йодид меди(I)-диметилсульфид. В еще других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой хлорид меди(I).
В некоторых вариантах осуществления соединение 3 и соединение 7 вводят в реакцию в присутствии основания. Подходящие основания включают, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат натрия, карбонат цезия и карбонат калия. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой триэтиламин. В других подобных вариантах осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин. В других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат натрия. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат цезия. В дополнительных вариантах осуществления основание представляет собой карбонат калия.
В некоторых вариантах осуществления соединение 3 и соединение 7 вводят в реакцию в присутствии растворителя. Подходящие растворители включают, например, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметоксиэтан, N-метилпирролидон, диметилацетамид и толуол. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилформамид. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметоксиэтан. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой N-метилпирролидон. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилацетамид. В дополнительных вариантах осуществления растворитель представляет собой толуол.
В некоторых вариантах осуществления соединение 3 и соединение 7 вводят в реакцию в инертной атмосфере. В некоторых таких вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается посредством азота. В некоторых других подобных вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается посредством аргона.
В некоторых вариантах осуществления соединение 3 и соединение 7 вводят в реакцию при температуре от приблизительно 20°C до приблизительно 130°C. В некоторых таких вариантах осуществления температура составляет от приблизительно 20°C до приблизительно 50°C. В других подобных вариантах осуществления температура составляет от приблизительно 20°C до приблизительно 30°C. В еще других подобных вариантах осуществления температура составляет от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C.
В некоторых вариантах осуществления соединение 3 представляет собой соединение 3a. В некоторых других вариантах осуществления соединение 3 представляет собой соединение 3b. В еще других вариантах осуществления соединение 3 представляет собой соединение 3c.
В некоторых вариантах осуществления ТМС-группу удаляют путем взаимодействия соединения 8 с основанием. Подходящие основания, включают, например, трехосновный фосфат калия, карбонат калия, метилат калия, гидроксид калия, карбонат натрия и метилат натрия. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой трехосновный фосфат калия. В других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат калия. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой метилат калия. В дополнительных вариантах осуществления основание представляет собой гидроксид калия. В еще других подобных вариантах осуществления основание представляет собой карбонат натрия. В дополнительных вариантах осуществления основание представляет собой метилат натрия.
В некоторых вариантах осуществления ТМС-группу удаляют путем взаимодействия соединения 8 с содержащим фторид соединением. Подходящие содержащие фторид соединения включают, например, фторид калия, тетрабутиламмония фторид, пиридиния фторид и триэтиламмония фторид. В некоторых вариантах осуществления содержащее фторид соединение представляет собой фторид калия. В других вариантах осуществления содержащее фторид соединение представляет собой тетрабутиламмония фторид. В еще других вариантах осуществления содержащее фторид соединение представляет собой пиридиния фторид. В дополнительных вариантах осуществления содержащее фторид соединение представляет собой триэтиламмония фторид.
В некоторых вариантах осуществления удаление ТМС-группы проводят в присутствии растворителя. Подходящие растворители включают, например, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметоксиэтан, N-метилпирролидон, метанол, этанол и изопропанол. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилформамид. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметоксиэтан. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой N-метилпирролидон. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой метанол. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой этанол. В дополнительных вариантах осуществления растворитель представляет собой изопропанол.
F. 1-(3-Трет-бутил-4-метокси-5-((триметилсилил)этинил)фенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (соединение 8)
Данное изобретение относится, в его части, к 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-((триметилсилил)этинил)фенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диону (соединение 8) или его соли:
G. 1-(3-Трет-бутил-5-этинил-4-метоксифенил)пиримидин-
2,4(1H,3H)-дион (соединение 4)
Данное изобретение относится, в его части, к 1-(3-трет-бутил-5-этинил-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диону (соединение 4) или его соли:
H. Альтернативный способ получения N-(4-((3-трет-бутил-
5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамида (соединение 6)
В некоторых вариантах осуществления соединение 6 получают путем взаимодействия N-(4-этинилфенил)метансульфонамида (соединение 5) с соединением 3, выбранным из группы, состоящей из 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 3a), 1-(3-бром-5-трет-бутил-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 3b) и 1-(3-трет-бутил-5-хлор-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 3c), с получением, таким образом, N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамида (соединение 6):
Получение соединения 3 и соединения 5 рассматривается далее.
В некоторых вариантах осуществления соединение 3 и соединение 5 вводят в реакцию в присутствии палладиевого катализатора. Подходящий палладиевый катализатор включает, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II), ацетат палладия(II), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлор(дибензилиденацетон)дипалладий(II) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II). В некоторых вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). В других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II). В других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой ацетат палладия(II). В еще других подобных вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлор(дибензилиденацетон)дипалладий(II). В дополнительных вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II).
В некоторых вариантах осуществления соединение 3 и соединение 5 вводят в реакцию в присутствии медного катализатора (в дополнение к палладиевому катализатору). Подходящие медные катализаторы включают, например, оксид меди(I) и галогениды меди (I). Подходящие галогениды меди (I) включают, например, йодид меди(I), бромид меди(I), йодид меди(I)-диметилсульфид и хлорид меди(I). В некоторых вариантах осуществления медный катализатор представляет собой оксид меди(I). В других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой йодид меди(I). В других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой бромид меди(I). В еще других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой йодид меди(I)-диметилсульфид. В еще других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой хлорид меди(I).
В некоторых вариантах осуществления соединение 3 и соединение 5 вводят в реакцию в присутствии основания. Подходящие основания включают, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат натрия, карбонат цезия и карбонат калия. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой триэтиламин. В других вариантах осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат натрия. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат цезия. В дополнительных вариантах осуществления основание представляет собой карбонат калия.
В некоторых вариантах осуществления соединение 3 и соединение 5 вводят в реакцию в присутствии растворителя. Подходящие растворители включают, например, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметоксиэтан, N-метилпирролидон, диметилацетамид и толуол. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилформамид. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметоксиэтан. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой N-метилпирролидон. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилацетамид. В дополнительных вариантах осуществления растворитель представляет собой толуол.
В некоторых вариантах осуществления соединение 3 и соединение 5 вводят в реакцию в инертной атмосфере. В некоторых таких вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается посредством азота. В некоторых других подобных вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается посредством аргона.
В некоторых вариантах осуществления соединение 3 представляет собой соединение 3a. В некоторых других вариантах осуществления соединение 3 представляет собой соединение 3b. В еще других вариантах осуществления соединение 3 представляет собой соединение 3c.
I. Получение соединения 3
Получение соединения 3 рассматривается в Примере 1 далее, а также в международной заявке на патент PCT/US08/76576.
J. Получение N-(4-этинилфенил)метансульфонамида
(соединение 5)
В некоторых вариантах осуществления N-(4-этинилфенил)метансульфонамид (соединение 5) получают путем взаимодействия этинилтриметилсилана (≡-ТМС) (соединение 7) с соединением 2 с получением, таким образом, N-(4-((триметилсилил)этинил)фенил)метансульфонамида (соединение 9):
и затем удаления триметилсилильной (ТМС) группы из полученного N-(4-((триметилсилил)этинил)фенил)метансульфонамида (соединение 9):
Получение соединения 2 рассматривается ниже. Соединение 7 является коммерчески доступным или, альтернативно, может быть получено обычным специалистом в данной области техники.
В некоторых вариантах осуществления соединение 2 и соединение 7 вводят в реакцию в присутствии палладиевого катализатора. Подходящие палладиевые катализаторы включают, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II), ацетат палладия(II), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлор(дибензилиденацетон)дипалладий(II) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II). В некоторых вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). В других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой ацетат палладия(II). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлор(дибензилиденацетон)дипалладий(II). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II).
В некоторых вариантах осуществления соединение 2 и соединение 7 вводят в реакцию в присутствии медного катализатора (в дополнение к палладиевому катализатору). Подходящие медные катализаторы включают, например, оксид меди(I) и галогениды меди (I). Подходящие галогениды меди (I) включают, например, йодид меди(I), бромид меди(I), йодид меди(I)-диметилсульфид и хлорид меди(I). В некоторых вариантах осуществления медный катализатор представляет собой оксид меди(I). В других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой йодид меди(I). В других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой бромид меди(I). В еще других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой йодид меди(I)-диметилсульфид. В еще других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой хлорид меди(I).
В некоторых вариантах осуществления соединение 2 и соединение 7 вводят в реакцию в присутствии основания. Подходящие основания включают, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат натрия, карбонат цезия и карбонат калия. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой триэтиламин. В других вариантах осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат натрия. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат цезия. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат калия.
В некоторых вариантах осуществления соединение 2 и соединение 7 вводят в реакцию в присутствии растворителя. Подходящие растворители включают, например, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметоксиэтан, N-метилпирролидон, диметилацетамид и толуол. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилформамид. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметоксиэтан. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой N-метилпирролидон. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилацетамид. В дополнительных вариантах осуществления растворитель представляет собой толуол.
В некоторых вариантах осуществления соединение 2 и соединение 7 вводят в реакцию в инертной атмосфере. В некоторых таких вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается посредством азота. В некоторых других подобных вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается посредством аргона.
В некоторых вариантах осуществления соединение 2 и соединение 7 вводят в реакцию при температуре от приблизительно 20°C до приблизительно 130°C. В некоторых таких вариантах осуществления температура составляет от приблизительно 20°C до приблизительно 50°C. В некоторых других подобных вариантах осуществления температура составляет от приблизительно 20°C до приблизительно 30°C. В еще других подобных вариантах осуществления температура составляет от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C.
В некоторых вариантах осуществления соединение 2 представляет собой соединение 2a. В некоторых других вариантах осуществления соединение 2 представляет собой соединение 2b. В еще других вариантах осуществления соединение 2 представляет собой соединение 2c. В еще других вариантах осуществления соединение 2 представляет собой соединение 2d. В некоторых таких вариантах осуществления арил представляет собой фенил в соединении 2d. В некоторых других подобных вариантах осуществления арил представляет собой нафтил в соединении 2d. В еще других вариантах осуществления соединение 2 представляет собой соединение 2e. В некоторых таких вариантах осуществления перфторалкил представляет собой перфтор-C1-C6-алкил в соединении 2e.
В некоторых вариантах осуществления ТМС-группу удаляют путем взаимодействия соединения 9 с основанием. Подходящие основания включают, например, трехосновный фосфат калия, карбонат калия, метилат калия, гидроксид калия, карбонат натрия и метилат натрия. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой трехосновный фосфат калия. В других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат калия. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой метилат калия. В дополнительных вариантах осуществления основание представляет собой гидроксид калия. В еще других подобных вариантах осуществления основание представляет собой карбонат натрия. В дополнительных вариантах осуществления основание представляет собой метилат натрия.
В некоторых вариантах осуществления ТМС-группу удаляют путем взаимодействия соединения 9 с содержащим фторид соединением. Подходящие содержащие фторид соединения включают, например, фторид калия, тетрабутиламмония фторид, пиридиния фторид и триэтиламмония фторид. В некоторых вариантах осуществления содержащее фторид соединение представляет собой фторид калия. В других вариантах осуществления содержащее фторид соединение представляет собой тетрабутиламмония фторид. В еще других вариантах осуществления содержащее фторид соединение представляет собой пиридиния фторид. В дополнительных вариантах осуществления содержащее фторид соединение представляет собой триэтиламмония фторид.
В некоторых вариантах осуществления удаление ТМС-группы проводят в присутствии растворителя. Подходящие растворители включают, например, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметоксиэтан, N-метилпирролидон, метанол, этанол и изопропанол. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилформамид. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметоксиэтан. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой N-метилпирролидон. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой метанол. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой этанол. В дополнительных вариантах осуществления растворитель представляет собой изопропанол.
K. N-(4-этинилфенил)метансульфонамид (соединение 5)
Данное изобретение также относится, в его части, к N-(4-этинилфенил)метансульфонамиду (соединение 5) или его соли:
L. Композиции
(E)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксистирил)фенил)метансульфонамид (соединение 1) и его соли, полученные указанными выше способами, могут применяться для приготовления композиций. Указанные композиции обычно также содержат один или несколько общепринятых фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов и/или наполнителей (вместе называемых «вспомогательные вещества»).
Предпочтительными являются композиции для перорального применения и твердые лекарственные формы в частности. Такие твердые лекарственные формы включают, например, капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах соединения или соли сочетают с одним или несколькими вспомогательными веществами. Соединения или соли, если вводятся перорально, могут смешиваться с, например, лактозой, сахарозой, порошком крахмала, сложными эфирами целлюлозы и алкановых кислот, алкиловыми эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, гуммиарабиком, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом и затем таблетироваться или инкапсулироваться для удобного применения. Такие капсулы или таблетки могут содержать составы с контролируемым высвобождением, что может быть обеспечено, например, при диспергировании соединения или соли в гидроксипропилметилцеллюлозе. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут содержать буферные агенты, такие как цитрат натрия или карбонат или бикарбонат магния или кальция. Таблетки и пилюли дополнительно могут быть получены с кишечнорастворимыми оболочками.
Общая суточная доза соединения или соли (вводимая в виде разовой или разделенных на несколько введений доз) составляет обычно от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг, более предпочтительно от приблизительно 0,001 до приблизительно 30 мг/кг и даже более предпочтительно, от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг (например, мг соединения или соли на кг массы тела). Композиции дозированных единиц могут содержать такие количества или их части, чтобы составлять суточную дозу. Во многих случаях введение соединения или соли будет повторяться некоторое количество раз. Если необходимо, многократные дозы в течение суток обычно могут использоваться для повышения общей суточной дозы.
Факторы, влияющие на режим дозирования, включают конституцию, возраст, массу, пол, диету и состояние пациента; тяжесть патологического состояния; фармакологические факторы, такие как активность, эффективность, фармакокинетический и токсикологический профили конкретного используемого соединения или соли; будет ли использоваться система доставки лекарственного средства и конкретную комбинацию лекарственных средств. Таким образом, фактически используемый режим дозирования может широко варьировать и поэтому может быть разработан на основе указанного выше предпочтительного режима дозирования.
M. Способы применения
Данное изобретение также относится, в его части, к способу ингибирования репликации РНК вируса. Способ включает подвергание вируса действию композиции по изобретению. В некоторых вариантах осуществления осуществляется ингибирование in vitro репликации РНК вируса. Как правило, осуществляется ингибирование репликации РНК вируса in vivo. В некоторых вариантах осуществления РНК вируса, репликация которого ингибируется, представляет собой однонитевую РНК вируса положительной полярности. В некоторых таких вариантах осуществления вирус, ингибирование репликации РНК которого осуществляется, представляет собой вирус из семейства Flaviviridae. В некоторых таких вариантах осуществления вирус, ингибирование репликации РНК которого осуществляется, представляет собой ВГС.
Данное изобретение также относится, в его части, к способу ингибирования РНК-полимеразы ВГС. Способ включает подвергание полимеразы действию соединения, соли и/или композиции по изобретению. В некоторых вариантах осуществления ингибирование активности РНК-полимеразы ВГС осуществляется in vitro. Как правило, ингибирование активности РНК-полимеразы ВГС осуществляется in vivo.
Термин "ингибирование" означает снижение уровня репликации РНК вируса/активности полимеразы ВГС in vitro или in vivo. Например, если композиция по изобретению уменьшает уровень репликации РНК вируса по меньшей мере на приблизительно 10% по сравнению с уровнем репликации РНК вируса до воздействия на вирус композиции, тогда композиция ингибирует репликацию РНК вируса. В некоторых вариантах осуществления композиция может ингибировать репликацию РНК вируса на по меньшей мере приблизительно 20%, по меньшей мере приблизительно 30%, по меньшей мере приблизительно 40%, по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90% или по меньшей мере приблизительно 95%.
Данное изобретение также относится, в его части, к способу лечения заболеваний, которое может лечиться путем ингибирования РНК-полимеразы ВГС. Таким образом, данное изобретение также относится, в его части, к способу лечения гепатита C у животного, нуждающегося в таком лечении. Данные способы включают введение животному соединения, соли и/или композиции по изобретению. В некоторых вариантах осуществления животному вводится терапевтически эффективное количество соединения (или его соли). "Лечение" означает уменьшение интенсивности, ликвидацию, устранение, предотвращение, уменьшение риска и/или задерживание наступления заболевания, подвергаемого лечению. Заявители, в частности, подразумевают, что термин «лечение» охватывает введение композиции по изобретению отрицательным на ВГС пациентам, которые являются кандидатами для трансплантации органа. Способы лечения являются особенно подходящими для применения у людей, но могут применяться у других животных, в частности млекопитающих. «Терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» представляет собой количество, при котором будет достигаться цель лечения конкретного состояния.
В некоторых вариантах осуществления способы включают комбинированную терапию, где соединение, соль и/или композиция по изобретению вводится совместно с одним или несколькими дополнительными терапевтическими агентами, такими как, например, другой терапевтический агент, используемый в терапии гепатита C (например, интерферон или комбинация интерферон/рибавирин или ингибитор ВГС, такой как, например, ингибитор полимеразы ВГС или ингибитор протеазы ВГС). Соединение, соли и/или композиции по данному изобретению могут также вводиться совместно с терапевтическими агентами, отличными от терапевтических агентов, применяемых при лечении гепатита C (например, агенты против ВИЧ). В данных вариантах осуществления с совместным введением соединение, соли и/или композиции по изобретению и дополнительный(е) терапевтический(е) агент(ы) могут вводиться по существу одновременно (например, или в пределах приблизительно 5 мин один от другого), поочередно или обоими способами. Предполагается, что указанные комбинированные терапии могут включать многократное введение одного терапевтического агента в промежутке между введениями другого. Временной промежуток между введением каждого агента может варьировать от нескольких секунд (или менее) до нескольких часов или дней и будет зависеть от, например, свойств каждой композиции и активного компонента (например, активности, растворимости, биодоступности, периода полувыведения и кинетического профиля), а также от состояния пациента.
Данное изобретение также относится, в его части, к применению соединения, соли и/или композиции по изобретению и, необязательно, одного или нескольких дополнительных терапевтических агентов для получения лекарственного средства.
В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство составлено для совместного применения с одним или несколькими дополнительными терапевтическими агентами.
В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство ингибирует репликацию РНК вируса.
В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство лечит гепатит C.
Данное изобретение также относится, в его части, к одной или нескольким композициям по изобретению и, необязательно, одному или нескольким дополнительным терапевтическим агентам для применения в качестве лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления лекарственно средство ингибирует репликацию РНК вируса. В других вариантах осуществления лекарственное средство лечит гепатит C.
ПРИМЕРЫ
Следующие далее примеры являются только иллюстративными и не предназначены ограничивать данное описание каким-либо образом.
Пример 1. Получение 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона
Стадия A. Получение 2-трет-бутил-4,6-дийодфенола
Растворяли 2-трет-бутилфенол (99,95 г, 665,36 ммоль) в 1250 мл метанола и превращали в соответствующий фенолят с помощью 31,96 г (799,0 ммоль, 1,2 экв.) гидроксида натрия путем перемешивания гранул гидроксида натрия при комнатной температуре и затем охлаждения реакционной смеси на бане из смеси льда с солью. К холодной реакционной смеси добавляли йодид натрия (299,34 г, 1997,07 ммоль, 3,0 экв.) и 8,3% гипохлорит (1265,83 г, 1411,39 ммоль, 2,1 экв.) четырьмя равными порциями, причем при добавлении гипохлорита реакционную смесь поддерживали при <0°C. Добавляли в течение 18 минут 500 мл 20% (масс./масс.) раствора тиосульфата натрия с повышением температуры от -0,6°C до 2,5°C. Доводили значение рН реакционной смеси до приблизительно значения 3 путем добавления 197,5 мл конц. HCl в течение 97 мин, причем температура реакции повышалась от 1,2°C до 4,1°C. Полученную в результате суспензию фильтровали и влажный осадок на фильтре промывали 2 л воды. Влажный осадок оставляли на воронке Бюхнера в вакууме на ночь (приблизительно 15 часов) с получением 289,33 г (потенциально возможный установленный выход = 254,61 г) указанного в заголовке продукта.
Стадия B. Получение 1-трет-бутил-3,5-дийод-2-метоксибензола
Продукт Стадии А (93% по данным анализа, 21,6 г, 50 ммоль) растворяли в 140 мл ацетона. Добавляли метилйодид (4,2 мл, 67,5 ммоль, 1,35 экв.) с последующим добавлением 50% водного раствора гидроксида натрия (5,0 г, 62,5 ммоль, 1,25 экв.). Реакцию перемешивали в течение ночи, затем концентрировали до приблизительно 50-60 мл. Добавляли 80 мл гептанов с последующим добавлением 50 мл воды, слои встряхивали и разделяли и водный слой обратно экстрагировали 20 мл гептанов. Органические слои объединяли и промывали дважды 50 мл каждый раз 10% водного раствора NaCl с получением 91,1 граммов гептанового раствора, в котором по данным количественного анализа 19,1 г указанного в заголовке соединения.
Стадия C. Получение 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона
Загружали в колбу урацил (33,3 г, 297 ммоль, 1,2 экв.), K3PO4 (106 г, 500 ммоль, 2,1 экв.), CuI (4,6 г, 24,2 ммоль, 0,1 экв.) и N-(2-цианофенил)пиколинамид (6,4 г, 28,7 ммоль, 0,12 экв.) и заполняли инертным газом аргоном. Заменяли растворитель 1-трет-бутил-3,5-дийод-2-метоксибензола на MeCN, растворяли в 1 л ДМСО, пропускали через него аргон и добавляли к твердым веществам. Реакцию нагревали до 60°C в течение 16 ч. После охлаждения реакцию разбавляли 2 л EtOAc и промывали 2,6 л воды (обратно экстрагировали 3×1 л EtOAc). Объединенные органические слои промывали 2×1 л 0.25 М (CuOAc)2, затем 2×830 мл 15% NH4Cl, затем 800 мл насыщенного водного раствора соли. Затем органический слой концентрировали и заменяли с помощью 1 л гептана, затем затирали с помощью кипящей смеси гептан: iPrOAc с объемным соотношением 85:15 в течение 4 ч. После охлаждения продукт собирали фильтрованием и промывали дополнительно 330 мл смеси гептаны: EtOAc с объемным соотношением 85:15 с получением после высушивания 66,9 г (выход 70%) продукта в виде белого твердого вещества.
Пример 2. Получение 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-((триметилсилил)этинил)фенил)пиримидин-2,4(1Н, 3H)-диона
В колбу с обратным холодильником последовательно загружали 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1Н, 3H)-дион (3) (30 г, 75 ммоль), йодид меди(I) (0,086 г, 0,450 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (0,158 г, 0,225 ммоль), затем загружали предварительно продутый азотом раствор тетрагидрофурана (60 мл) и триэтиламина (55,4 мл, 397 ммоль).
Смесь перемешивали при 25°C в течение 15 минут. К раствору по каплям добавляли этинилтриметилсилан (8,83 г, 90 ммоль) и перемешивали раствор при 25°C в течение 15 минут перед доведением температуры до 45°C на 18,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли этилацетатом (230 мл). Реакционную смесь дважды промывали раствором 1% L-цистеина/5% бикарбоната, затем 5% бикарбонатом натрия и затем 15% раствором хлорида натрия. Раствор обрабатывали активированным углем и концентрировали при пониженном давлении. Для замены оставшегося этилацетата добавляли гептан и концентрировали при пониженном давлении до соответствующего объема. Суспензию в гептане нагревали до кипения в течение 2 часов, затем охлаждали до 25°C в течение 12 часов. Твердое вещество отфильтровывали и промывали гептаном и сушили путем вакуумного фильтрования с получением 25 грамм указанного в заголовке соединения 4а. 1H ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ 8,8 (с, 1H), 7,34-7,27 (м, 2H), 7,21 (д, J=2,8, 1H), 5,83 (д, J=7,9, 1H), 4,13 (с, 3H), 1,41 (с, 9H), 0,29 (с, 9H). МС (APCI) m/z 371,2 (М+Н)+ .
Пример 3. Получение 1-(3-трет-бутил-5-этинил-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H, 3H)-диона
В сосуд загружали соединение 4a Примера (11 г, 29,7 ммоль) и метанол (60 мл). К смеси добавляли 19% водный раствор трехосновного фосфата калия (30 мл), затем температуру повышали до 45°C и перемешивали в течение 3 часов. Температуру реакции понижали до 35°C и добавляли к смеси по каплям 13% раствор уксусной кислоты (69 мл). Суспензию перемешивали при 55°C в течение 90 минут, охлаждали до 25°C и перемешивали в течение 12 часов. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением 8,78 грамм указанного в заголовке соединения 4. 1H ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ 8,77 (ушир.с, 1Н), 7,30 (д, J=2,7, 1H), 7,27 (д, J=7,9), 7,21 (д, J=2,7, 1Н), 5,80 (д, J=7,9, 1Н), 4,09 (с, 3H), 3,41 (с, 1Н), 1,38 (с, 9H). МС (APCI) m/z 299,2 (M+H)+.
Пример 4. Получение N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамида
В колбу загружали 1-(3-трет-бутил-5-этинил-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (4) (6,0 г, 20,11 ммоль) и N-(4-йодфенил)метансульфонамид (2) (6,0 г, 20,11 ммоль). Затем туда добавляли бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (0,141 г, 0,201 ммоль) и хлорид меди(I) (0,077 г, 0,402 ммоль). Затем туда загружали раствор тетрагидрофурана (60 мл) и триэтиламина (17,8 мл, 121 ммоль), который предварительно продули азотом. Реакцию перемешивали в течение ночи при 25°C.
Извлечение твердого вещества: заменяли растворитель реакционной смеси на метанол и полученную суспензию фильтровали. Осадок промывали метанолом и затем ресуспендировали в приблизительно 7,5 мл метанола на грамм твердого вещества. Суспензию нагревали до кипения, охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали и промывали метанолом с получением указанного в заголовке соединения 6. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,40 (ушир.с, 1Н), 10,08 (ушир.с, 1Н), 7,71 (д, J=7,8, 1Н), 7,57-7,51 (м, 2H), 7,45 (д, J=2,6, 1Н), 7,31-7,21 (м, 3H), 5,63 (д, J=7,8, 1Н), 4,08 (с, 3H), 3,05 (с, 3H), 1,35 (с, 9H). МС (APCI) m/z 468,2 (M+H)+.
Пример 5. Получение (E)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксистирил)фенил)метансульфонамида
В колбу последовательно добавляли N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамид (6) (20 г, 42,60 ммоль), аллилпалладий(II) хлорид (0,39 г, 1,06 ммоль), трифенилфосфин (1,12 г, 4,26 ммоль) и раствор диметилацетамида (80 мл)/воды (2,3 мл), который предварительно продули азотом. Раствор нагревали до 70°C в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли в течение 3 часов триэтилсилан (7,42 г, 63,90 ммоль). Смесь перемешивали в течение 12 часов при 70°C. Реакцию охлаждали до 23°C, затем разбавляли тетрагидрофураном (180 мл) и последовательно промывали раствором 1% цистеина/2,5% NaHCO3/7% NaCl и раствором 2,5% NaHCO3/7% NaCl. Органический слой обрабатывали активированным углем и фильтрат концентрировали и растворитель заменяли на метанол. Суспензию перемешивали при 62°C в течение 60 минут, охлаждали до 25°C, перемешивали в течение 2 часов, фильтровали и промывали метанолом с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ м.д. 1,35 (с, 9H), 2,99 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 5,62 (д, J=7,82 Гц, 1H), 7,12-7,29 (м, 5H), 7,51-7,65 (м, 3H), 7,72 (д, J=7,82 Гц, 1H), 9,83 (с, 1H), 11,39 (с, 1H); МС (APCI) m/z 470,1(M+H)+.
Пример 6. Получение (E)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксистирил)фенил)метансульфонамида
В колбу добавляли аллилпалладий(II) хлорид (0,98 г, 2,67 ммоль) и трифенил фосфин (2,8 г, 10,69 ммоль). Обеспечивали вакуум и продували азотом. Добавляли барботированный диметилацетамид (50 мл) (барботированный азотом) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В отдельной колбе растворяли N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамид (6) (50 г, 107 ммоль) в 100 мл барботированного азотом диметилацетамида. Затем после растворения создавали инертную атмосферу с помощью азота. Переносили раствор катализатора во вторую колбу, содержащую субстрат (6). Затем к реакционной смеси добавляли воду (5 мл) и 1,1,1,2,2,2-гексаметилдисилан (16,1 мл, 160 ммоль). Смесь нагревали до 81°C в течение в общем 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и гасили с помощью 500 мл ТГФ и 500 мл раствора 7% NaCl, 2,5% NaHCO3 и 1% цистеина. Остановленную реакцию перемешивали в течение 1 часа и фильтровали для удаления твердых частиц. Фильтрат разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью 250 мл ТГФ и объединенные органические слои снова промывали 250 мл раствора 7% NaCl, 2,5% NaHCO3 и 1% цистеина. Органический слой обрабатывали активированным углем и фильтрат концентрировали и растворитель заменяли на 500 мл метанола. Суспензию перемешивали при 50°C в течение 60 минут, охлаждали до температуры окружающей среды в течение ночи. Суспензию фильтровали, осадок промывали метанолом и сушили с получением 43,86 граммов указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ м.д. 1,35 (с, 9H), 2,99 (с, 3H) 3,76 (с, 3H), 5,62 (д, J=7,82 Гц, 1H), 7,12-7,29 (м, 5H), 7,51-7,65 (м, 3H), 7,72 (д, J=7,82 Гц, 1H), 9,83 (с, 1H), 11,39 (с, 1H); МС (APCI) m/z 470,1 (M+H)+.
Пример 7. Получение (E)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксистирил)фенил)метансульфонамида
Загружали в колбу N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамид (6) (5,00 г, 10,69 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (0,375 г, 5,35 ммоль) и продували колбу азотом. Загружали в колбу диметилацетамид (20 мл) и воду (0,578 г, 32,1 ммоль), предварительно барботированные азотом, и смесь нагревали до 70°C. Загружали триэтилсилан (2,49 г, 21,4 ммоль) в течение 2 часов при температуре 70°C. Смесь нагревали до 70°C в течение приблизительно 5 часов и охлаждали до температуры окружающей среды. Смесь разбавляли тетрагидрофураном (40 г) и экстрагировали с помощью раствора 1% цистеина/2,5% NaHCO3/7% NaCl. Полученную твердую фазу отделяли фильтрованием и промывали тетрагидрофураном (18 г). Водный слой экстрагировали тетрагидрофураном (18 г). Объединенные тетрагидрофурановые экстракты промывали последовательно раствором 1% цистеина/2,5% NaHCO3/7% NaCl и раствором 2,5% NaHCO3/7% NaCl. Добавляли метанол (28 г) и раствор концентрировали до 28 г. Добавляли метанол (28 г) и оставляли продукт кристаллизоваться. Добавляли метанол (28 г) и суспензию концентрировали до 45 г. Добавляли метанол (60 г) и смесь концентрировали до 75 г. Суспензию нагревали до 60°C в течение 30 минут и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Осадок отделяли фильтрованием, промывали метанолом (2×8 г) и сушили в вакууме при 50°C с получением 4,42 г указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ м.д. 1,35 (с, 9H), 2,99 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 5,62 (д, J=7,82 Гц, 1H), 7,12-7,29 (м, 5H), 7,51-7,65 (м, 3H), 7,72 (д, J=7,82 Гц, 1H), 9,83 (с, 1H), 11,39 (с, 1H). МС (APCI) m/e 470,1 (M+H)+.
Пример 8. Исследование на генотоксичность
Как указано выше, соединение I (включая его соли) является полезным в качестве лекарственного средства для лечения ВГС у людей. Таким образом, важно, чтобы оно было получено таким образом, чтобы являлось безопасным для введения людям. Как будет понятно специалисту в данной области, одним из аспектов безопасности лекарственного средства является минимизация количества генотоксических примесей, которые являются сопутствующими в производстве данного лекарственного средства и могут поэтому присутствовать в фармацевтическом продукте. Для определения генотоксичности химического соединения применяют несколько общепризнанных тестов. Одним из таких тестов является компьютерное тестирование с применением модели Derek, а другим - тест Эймса, являющийся биологическим тестом, в котором оценивается мутагенность химического соединения. Как может быть понятно из результатов, представленных ниже, способ получения соединения I (или его соли) по данному изобретению (представленный на Схемах 3 и 4 ниже) приводит к использованию и/или формированию меньшего количества генотоксичных примесей, чем способ, представленный на Схемах 1 и 2 ниже.
Схема 1
Схема 2
Пять подчеркнутых соединений на Схеме 2 по результатам анализа в модели Derek и теста Эймса являются генотоксичными.
Схема 3
Соединения 1a и 2a на Схеме 2 показали отрицательный результат в тесте Эймса. Соединения 3a, 4 и 6 показали себя безопасными в тестировании на модели Derek, и таким образом тесты Эймса не проводились.
Схема 4
Все цитируемые выше ссылки (патентные и непатентные) включены посредством ссылки в данную заявку на патент в полном объеме. Обсуждение данных ссылок имеет целью только суммирование утверждений, сделанных их авторами. Не может быть сомнений в том, что любая ссылка (или часть ссылки) относится к предшествующему уровню техники в данной области (или предшествующему уровню техники в целом). Заявители оставляют за собой право оспаривать правильность и применимость цитированных ссылок.
Claims (19)
1. Способ получения (Е)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксистирил)фенил) метансульфонамида (соединение I) или его соли, включающий: восстановление N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамида (соединение 6) с использованием по крайней мере одного восстанавливающего агента, выбранного из группы, состоящей из источника водорода, силана и дисилана, в присутствии по крайней мере одного катализатора, основания или растворителя:
.
2. Способ по п.1, где соединение 6 восстанавливают с использованием силана.
3. Способ по п.2, где силан выбирают из группы, состоящей из триэтилсилана, фенилсилана, дифенилсилана, трипропилсилана, трифенилсилана, трибензилсилана, 1,1,1,3,5,5,5-гептаметилтрисилоксана, трибутилсилана, ди-трет-бутилсилана, диэтилоксисилана, диметоксисилана, фенилдиэтоксиэтилсилана, диметилсилана, галогенсилана и трис(триметилсилил)силана.
4. Способ по п.1, где соединение 6 восстанавливают с использованием дисилана.
5. Способ по п.4, где дисилан выбирают из группы, состоящей из гексаметилдисилана, гексафенилдисилана, 1,2-дифенилтетраметилдисилана, 1,2-диметил-1,1,2,2,-тетрафенилдисилана, 1,1,2,2-тетраметилдисилана, 1,2-диэтокси-1,1,2,2-тетраметилдисилана, 1,2-диметокси-1,1,2,2-тетраметилдисилана и гексаметоксидисилана.
6. Способ по п.1, где соединение 6 восстанавливают в присутствии катализатора.
7. Способ по п.6, где катализатор представляет собой палладиевый катализатор.
8. Способ по п.7, где катализатор выбирают из группы, состоящей из тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), дихлорбис(три-о-толилфосфин) палладия (II), ацетата палладия(II), [1,1-бис(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладия(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), дихлор(дибензилиденацетон)дипалладия(II), дихлортрис(циклогексилфосфин)-палладия(II), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) и димера хлор(η3-аллил)палладий(II)-трифенилфосфина.
9. Способ по п.1, где соединение 6 восстанавливают в присутствии растворителя.
10. Способ по п.9, где растворитель выбирают из группы, состоящей из тетрагидрофурана, диметилформамида, диметилацетамида и N-метилпирролидона.
11. Способ по п.1, где соединение 6 получают путем взаимодействия 1-(3-трет-бутил-5-этинил-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 4) с соединением 2 выбранным из группы, состоящей из N-(4-йодфенил)метансульфонамида (соединение 2a), N-(4-бромфенил)метансульфонамида (соединение 2b), N-(4-хлорфенил)метансульфонамида (соединение 2c), N-(4-[(арилсульфонил)окси]фенил)метансульфонамида (соединение 2d) и N-(4-[(перфторалкилсульфонил)окси]фенил) метансульфонамида (соединение 2e):
.
12. Способ по п.11, где соединение 4 и соединение 2 вводят в реакцию в присутствии основания, выбранного из группы, состоящей из триэтиламина, диизопропиламина, карбоната натрия, карбоната цезия и карбоната калия.
13. Способ по п.11, где соединение 4 и соединение 2 вводят в реакцию в присутствии растворителя, выбранного из группы, состоящей из тетрагидрофурана, диметилформамида, диметилацетамида и N-метилпирролидона.
14. Способ по п.11, где соединение 4 получают путем взаимодействия этинилтриметилсилана (≡-ТМС) (соединение 7) с соединением 3, выбранным из группы, состоящей из 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 3a), 1-(3-бром-5-трет-бутил-4-метоксифенил) пиримидин-2, 4(1H,3H)-диона (соединение 3b) и 1-(3-трет-бутил-5-хлор-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 3с), с получением, таким образом, 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-((триметилсилил)этинил)фенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 4a):
R2=I(3a), Br(3b), Cl(3c)
и удаления триметилсилильной (ТМС) группы из полученного 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-((триметилсилил) этинил)фенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 4a):
R2=I(3a), Br(3b), Cl(3c)
и удаления триметилсилильной (ТМС) группы из полученного 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-((триметилсилил) этинил)фенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 4a):
15. Способ по п.1, где соединение 6 получают путем взаимодействия N-(4-этинилфенил)метансульфонамида (соединение 5) с соединением 3, выбранным из группы, состоящей из 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 3a), 1-(3-бром-5-трет-бутил-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 3b) и 1-(3-трет-бутил-5-хлор-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 3c), с получением, таким образом, N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамида (соединение 6):
.
16. Способ по п.15, где соединение 5 получают путем взаимодействия этинилтриметилсилана (≡-ТМС) (соединение 7) с соединением 2, выбранным из группы, состоящей из N-(4-йодфенил)метансульфонамида (соединение 2a), N-(4-бромфенил)метансульфонамида (соединение 2b), N-(4-хлорфенил)метансульфонамида (соединение 2c), N-(4-[(арилсульфонил)окси] фенил)метансульфонамида (соединение 2d) и N-(4-[(перфторалкилсульфонил)окси]фенил)метансульфонамид (соединение 2e), с получением, таким образом, N-(4-((триметилсилил)этинил)фенил)метансульфонамида (соединение 9):
; и
удаления триметилсилильной (ТМС) группы из полученного N-(4-((триметилсилил)этинил) фенил) метансульфонамида (соединение 9):
.
удаления триметилсилильной (ТМС) группы из полученного N-(4-((триметилсилил)этинил) фенил) метансульфонамида (соединение 9):
17. Соединение или его соль, где соединение соответствует по структуре следующей формуле:
.
18. Соединение или его соль, где соединение соответствует по структуре следующей формуле:
.
19. Соединение или его соль, где соединение соответствует по структуре следующей формуле:
.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16270509P | 2009-03-24 | 2009-03-24 | |
| US61/162,705 | 2009-03-24 | ||
| US31671310P | 2010-03-23 | 2010-03-23 | |
| US61/316,713 | 2010-03-23 | ||
| PCT/US2010/028433 WO2010111348A1 (en) | 2009-03-24 | 2010-03-24 | Process for preparing antiviral compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011142757A RU2011142757A (ru) | 2013-04-27 |
| RU2524573C2 true RU2524573C2 (ru) | 2014-07-27 |
Family
ID=42136100
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011142757/04A RU2524573C2 (ru) | 2009-03-24 | 2010-03-24 | Способ получения (e)-n-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2н)-ил)-2-метокси-стирил)фенил)метансульфонамида и промежуточные соединения для его получения |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2411372B1 (ru) |
| JP (1) | JP5744003B2 (ru) |
| KR (1) | KR101665955B1 (ru) |
| CN (1) | CN102361858B (ru) |
| AU (1) | AU2010229975B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI1009854A2 (ru) |
| CA (1) | CA2753825C (ru) |
| CL (1) | CL2011002278A1 (ru) |
| CO (1) | CO6450678A2 (ru) |
| CR (1) | CR20110524A (ru) |
| DO (1) | DOP2011000297A (ru) |
| EC (1) | ECSP11011415A (ru) |
| ES (1) | ES2488821T3 (ru) |
| GT (1) | GT201100241A (ru) |
| HK (1) | HK1166798A1 (ru) |
| IL (1) | IL214858A (ru) |
| MX (1) | MX2011010049A (ru) |
| MY (1) | MY169288A (ru) |
| NZ (1) | NZ594923A (ru) |
| PE (1) | PE20120519A1 (ru) |
| RU (1) | RU2524573C2 (ru) |
| SG (1) | SG174211A1 (ru) |
| WO (1) | WO2010111348A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201106511B (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3461556A1 (en) | 2010-07-16 | 2019-04-03 | AbbVie Ireland Unlimited Company | Phosphine ligands for catalytic reactions |
| EP2593439B1 (en) | 2010-07-16 | 2016-08-17 | AbbVie Bahamas Ltd. | Process for preparing antiviral compounds |
| US9255074B2 (en) | 2010-07-16 | 2016-02-09 | Abbvie Inc. | Process for preparing antiviral compounds |
| US8975443B2 (en) | 2010-07-16 | 2015-03-10 | Abbvie Inc. | Phosphine ligands for catalytic reactions |
| WO2012129099A1 (en) * | 2011-03-18 | 2012-09-27 | Abbott Laboratories | Formulations of phenyl uracil compounds |
| US20160375017A1 (en) | 2015-06-26 | 2016-12-29 | Abbvie Inc. | Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2003114858A (ru) * | 2000-10-20 | 2004-11-10 | Байер КропСайенс АГ (DE) | Замещенные фенилурацилы |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE296828T1 (de) * | 1999-09-20 | 2005-06-15 | Fuji Photo Film Co Ltd | Verbindungen zur floureszenz-kennzeichnung |
| EE200200143A (et) * | 1999-09-22 | 2003-04-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 4-bensüülaminokinoliini konjugaadid sapphappega ja nende heteroanaloogid, nende valmistamismeetod ning neid ühendeid sisaldavad ravimid ja nende kasutamine |
| BRPI0712806A2 (pt) * | 2006-05-30 | 2012-10-23 | Arrow Therapeutics Ltd | uso de um composto, derivado de bifenila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, produto, e, método para melhorar uma infecção por hepatite c em um paciente |
| CN101801935B (zh) * | 2007-09-17 | 2014-12-03 | 艾伯维巴哈马有限公司 | 治疗丙型肝炎的尿嘧啶或胸腺嘧啶衍生物 |
| US8178548B2 (en) * | 2007-09-17 | 2012-05-15 | Abbott Laboratories | Anti-infective agents and uses thereof |
| ES2383273T3 (es) * | 2008-07-23 | 2012-06-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compuestos heterocíclicos antivíricos |
-
2010
- 2010-03-24 SG SG2011063179A patent/SG174211A1/en unknown
- 2010-03-24 KR KR1020117024825A patent/KR101665955B1/ko active IP Right Grant
- 2010-03-24 JP JP2012502196A patent/JP5744003B2/ja active Active
- 2010-03-24 ES ES10711968.7T patent/ES2488821T3/es active Active
- 2010-03-24 RU RU2011142757/04A patent/RU2524573C2/ru active
- 2010-03-24 WO PCT/US2010/028433 patent/WO2010111348A1/en active Application Filing
- 2010-03-24 EP EP10711968.7A patent/EP2411372B1/en active Active
- 2010-03-24 AU AU2010229975A patent/AU2010229975B2/en active Active
- 2010-03-24 MX MX2011010049A patent/MX2011010049A/es active IP Right Grant
- 2010-03-24 PE PE2011001686A patent/PE20120519A1/es active IP Right Grant
- 2010-03-24 MY MYPI2011004471A patent/MY169288A/en unknown
- 2010-03-24 CA CA2753825A patent/CA2753825C/en active Active
- 2010-03-24 NZ NZ594923A patent/NZ594923A/xx unknown
- 2010-03-24 BR BRPI1009854-2A patent/BRPI1009854A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-03-24 CN CN201080013374.7A patent/CN102361858B/zh active Active
-
2011
- 2011-08-24 EC EC2011011415A patent/ECSP11011415A/es unknown
- 2011-08-28 IL IL214858A patent/IL214858A/en active IP Right Grant
- 2011-09-06 ZA ZA2011/06511A patent/ZA201106511B/en unknown
- 2011-09-14 CL CL2011002278A patent/CL2011002278A1/es unknown
- 2011-09-20 GT GT201100241A patent/GT201100241A/es unknown
- 2011-09-21 CO CO11123197A patent/CO6450678A2/es active IP Right Grant
- 2011-09-23 DO DO2011000297A patent/DOP2011000297A/es unknown
- 2011-10-04 CR CR20110524A patent/CR20110524A/es unknown
-
2012
- 2012-08-01 HK HK12107568.3A patent/HK1166798A1/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2003114858A (ru) * | 2000-10-20 | 2004-11-10 | Байер КропСайенс АГ (DE) | Замещенные фенилурацилы |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Micheli F., et al: "Phenylethynyl-pyrrolo[1,2-a]pyrazine: A new potent and selective tool in the mGluR5 antagonists arena", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18, 2008, pp.1804-1809 табл.3 и схемa получения 1. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PE20120519A1 (es) | 2012-06-03 |
| MY169288A (en) | 2019-03-21 |
| KR101665955B1 (ko) | 2016-10-13 |
| DOP2011000297A (es) | 2011-10-15 |
| CO6450678A2 (es) | 2012-05-31 |
| AU2010229975B2 (en) | 2015-05-21 |
| GT201100241A (es) | 2015-08-19 |
| JP2012521990A (ja) | 2012-09-20 |
| NZ594923A (en) | 2013-11-29 |
| SG174211A1 (en) | 2011-10-28 |
| IL214858A0 (en) | 2011-11-30 |
| HK1166798A1 (en) | 2012-11-09 |
| CA2753825A1 (en) | 2010-09-30 |
| ECSP11011415A (es) | 2011-11-30 |
| JP5744003B2 (ja) | 2015-07-01 |
| BRPI1009854A2 (pt) | 2015-08-25 |
| RU2011142757A (ru) | 2013-04-27 |
| AU2010229975A1 (en) | 2011-09-29 |
| CN102361858A (zh) | 2012-02-22 |
| ES2488821T3 (es) | 2014-08-29 |
| KR20110137372A (ko) | 2011-12-22 |
| MX2011010049A (es) | 2011-10-11 |
| CA2753825C (en) | 2017-10-17 |
| EP2411372B1 (en) | 2014-07-23 |
| WO2010111348A1 (en) | 2010-09-30 |
| CL2011002278A1 (es) | 2012-03-09 |
| CN102361858B (zh) | 2014-07-23 |
| CR20110524A (es) | 2012-01-19 |
| IL214858A (en) | 2015-05-31 |
| ZA201106511B (en) | 2012-05-30 |
| EP2411372A1 (en) | 2012-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2524573C2 (ru) | Способ получения (e)-n-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2н)-ил)-2-метокси-стирил)фенил)метансульфонамида и промежуточные соединения для его получения | |
| EP3227262B1 (en) | Sulfide alkyl and pyridyl reverse sulfonamide compounds for hbv treatment | |
| EP3180319B1 (en) | Novel pyridazones and triazinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection | |
| CN111836805A (zh) | 吡啶衍生物及其用于治疗hiv感染的用途 | |
| EA032239B1 (ru) | Способы лечения вирусных инфекций filoviridae | |
| US20130029940A1 (en) | Phosphonates with reduced toxicity for treatment of viral infections | |
| CN101475594B (zh) | 肝靶向抗病毒前体药物环状磷酸酯及其应用 | |
| RU2008127750A (ru) | Антивирусные нуклеозиды | |
| KR20120138242A (ko) | 뉴클레오사이드 포스포르아미데이트 | |
| KR20220133227A (ko) | 알파-1 항트립신 결핍증의 치료 방법 | |
| CN105348345A (zh) | 一种含有硫普罗宁结构的前药、其制备方法、药物组合物及其用途 | |
| US6911460B2 (en) | Antiviral agents and methods of treating viral infections | |
| US9802903B2 (en) | Process for preparing antiviral compound | |
| CN1027896C (zh) | 具有抗病毒作用的次黄苷和胸苷衍生物盐的制备方法 | |
| JP2016540776A (ja) | 分枝鎖非環式ヌクレオシドホスホン酸エステルならびにその合成法および使用 | |
| WO2009064387A2 (en) | C4'-substituted-2-deoxyadenosine analogs and methods of treating hiv | |
| AU2015213384A1 (en) | Process for preparing antiviral compound | |
| JP2001507711A (ja) | テトラゾリルベンゾピランの製法 | |
| CN114539142A (zh) | 吡啶酮类化合物，其药物组合物、制备方法和应用 | |
| CN114605417A (zh) | 双酰胺吡啶类化合物，其药物组合物、制备方法和应用 | |
| CN118176202A (zh) | 一种含氰基取代的多肽类化合物的晶型及其制备方法 | |
| JP2001139557A (ja) | チアミンジスルフィド誘導体 | |
| US20130288957A1 (en) | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations | |
| US20130261050A1 (en) | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population | |
| WO2013147749A1 (en) | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20150626 |