MXPA00009704A - Administracion pulmonar y nasal del raloxifeno - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a:Unos métodos y formulaciones para la administración pulmonar y nasal del raloxifeno.

Description

ADMINISTRACIÓN PULMONAR Y NASAL DEL RALOXIFENO Campo de la Invención La presente invención se refiere a unos métodos y formulaciones para la administración pulmonar y nasal del raloxifeno.

Antecedentes de la Invención El raloxifeno está descrito en la Patente Estadounidense 4,418,068, y es conocido por ser efectivo en el tratamiento de síntomas del sindrome postmenopáusico, particularmente la osteoporosis. De hecho, el clorhidrato de raloxifeno fue aprobado para comercializarse como un tratamiento preventivo para la osteoporosis, por la Administración Norteamericana de Alimentos y Medicamentos (USFDA) a finales de 1997. El clorhidrato de raloxifeno tiene la siguiente estructura: REF.: 123356 Hasta aqui, la administración del clorhidrato de raloxifeno ha sido realizada generalmente via oral, es decir, por medio de la ingestión de tabletas ó cápsulas. La determinación de una dosis efectiva más pequeña para un agente farmacéutico es un objetivo general de las pruebas clínicas. La ruta y/ó formulación de administración de un fármaco en particular puede afectar significativamente el tamaño de la menor dosis efectiva. El administrar la menor cantidad de fármaco que proporcione el efecto deseado, tiende a minimizar la posibilidad de cualquier efecto secundario no deseable atribuido al fármaco y proporciona adicionalmente beneficios económicos al fabricante del medicamento y al consumidor. En la mayoria de los casos, con relación a las vias orales de administración, la administración respiratoria y/ó nasal de un medicamento resulta en menores niveles de sangre del fármaco dentro del recipiente. Asi, la dosis efectiva más pequeña para el tracto respiratorio y la administración nasal es frecuentemente más alta que para la administración oral.

Mas aún, la administración de fármacos por medio de inhalación dentro de los pulmones, ó a través de la nariz, no es común ya que la inhalación de algunos fármacos " altera negativamente los parámetros de respiración del recipiente.

Breve Compendio de la Invención La presente invención se refiere a un método de administrar pulmonarmente raloxifeno a un paciente, que comprende : hacer que el paciente inhale una cantidad en aerosol de raloxifeno a través de la boca del paciente hacia los pulmones; y repetir opcionalmente el paso de inhalación por un número suficiente de veces hasta que la cantidad efectiva de raloxifeno sea entregada al paciente.

En añadidura, la presente invención se refiere a un método para administrar nasalmente raloxifeno a un paciente, que comprende: hacer que el paciente inhale una cantidad en aerosol de raloxifeno a través y hacia la nariz del paciente; y repetir opcionalmente el paso de inhalación por un número suficiente de veces hasta que la cantidad efectiva de raloxifeno sea entregada al paciente.

Mas aún, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprenda raloxifeno disuelto ó suspendido en un solvente farmacéutico a una concentración entre 1 mg/mL y 100 mg/mL, opcionalmente en la presencia de uno ó más conservadores, surfactantes ó gases, dicha formulación apropiada para nebulización ó roció . Mas aún, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende al raloxifeno presente en la forma de un polvo seco, con un diámetro aerodinámico equivalente de masa media (MMEAD) de entre 0.5 ?m y 100 ?m, un propulsor de aerosol, opcionalmente en la presencia de etanol, dicha formulación apropiada para utilizarse en un inhalador de dosis medida. Los métodos de la presente invención proporcionan un inesperado alto nivel de biodisponibilidad de raloxifeno, lo cual resulta de la administración del raloxifeno a través de la nariz y/ó el pulmón.

Descripción Detallada de la Invención Cuando se hace referencia al "raloxifeno", debe entenderse que dicho término se refiere especialmente al clorhidrato de raloxifeno, aunque dicho término también incluye a otras sales y solventes de este mismo. Los términos "administración pulmonar" y "administración respiratoria" se refieren a una administración sistémica del raloxifeno a un paciente por medio de la inhalación a través de la boca ó hacia los pulmones. El término "administración nasal" se refiere a una administración sistémica del raloxifeno a un paciente por medio de la inhalación a través y hacia la nariz . El término "paciente" se refiere a un mamífero, en particular a un ser humano femenino que necesita el raloxifeno. Una necesidad preferida se origina en seres humanos femeninos en menopausia que ya sea, sufren ó son susceptibles a sufrir de osteoporosis. El uso del raloxifeno para inhibir la osteoporosis está ya descrito en las Patentes Estadounidenses 5,393,763, 5,457,117, 5,478,847, 4,698,328, cuyas descripciones de cada una están incorporadas aquí para su referencia. Otros usos (necesidades) del raloxifeno y las condiciones patológicas susceptibles para la inhibición por medio del raloxifeno, están por lo menos establecidos en las Patentes Estadounidenses 5,389,670, 5391,557, 5,393,763, 5,441,966, 5,446,053, 5,447,941, 5,451,589, 5,457,113, 5,447,116,' 5,464,845, 5,478,847, 5,502,074, 5,510,370, 5,534,526, 5,552,416, 5,571,808, 5,593,987, 5,610,168, y 5,698,572, cuyas instrucciones de cada una están incorporadas aquí para su referencia. Como es utilizado aquí, el término "cantidad efectiva" significa una cantidad de raloxifeno que sea capaz de inhibir las varias condiciones patológicas descritas aquí, por ejemplo, la osteoporosis. Los términos "inhibición" e "inhibir" sustentan su significado usual, el cual incluye prohibir, tratar, aliviar, aminorar, cesar, impedir, disminuir ó invertir la progresión, ó reducir la severidad de una condición patológica de las descritas anteriormente. Como tales, estos métodos incluyen administraciones tanto terapéutica médica (aguda) , como profiláctica (prevención), como sea apropiado. El término "farmacéutico", cuando es usado como un adjetivo aquí, significa el no ser substancialmente tóxico para el paciente. La presente invención se refiere a los métodos para la administración pulmonar y/ó nasal del raloxifeno a un paciente mamífero, preferentemente un paciente humano, y formulaciones farmacéuticas adaptadas para dicha administración pulmonar y nasal. Los métodos de la presente invención son llevados a cabo por medio de dispersar " una cantidad de raloxifeno dentro de un volumen de gas para producir una cantidad en aerosol. La dispersión puede ser producida por medio de la respiración inspiratoria del paciente, por medio de la introducción de un polvo seco de raloxifeno dentro de un chorro de gas de alta velocidad, por medio de la nebulización ó rocío de una solución ó suspensión líquida de raloxifeno, ó por medio de liberar un propulsor que contenga raloxifeno a través de una salida. El paciente inhala una cantidad en aerosol a través de la boca y/ó a través de la nariz hacia los pulmones y/ó la nariz. Por medio de repetir los pasos de dispersión e inhalación por un número suficiente de veces, puede ser administrada una dosis total deseada (una cantidad efectiva) de raloxifeno al paciente. El raloxifeno puede ser elaborado por medio de procedimientos establecidos, tales como aquellos detallados en las Patentes Estadounidenses 4,418,068 y 5,629,425, cuyas instrucciones están incorporadas aquí para su referencia. Formulaciones particulares del raloxifeno apropiadas para la administración respiratoria ó nasal a un paciente, incluyen a polvos secos, soluciones ó suspensiones líquidas apropiadas para la nebulización ó rocío, y formulaciones propulsoras apropiadas para su uso en inhaladores de dosificación medida (MDI) . La preparación de dichas formulaciones está descrita en publicaciones médicas, científicas y de patentes, y en los siguientes Ejemplos. La más grande diferencia entre una formulación respiratoria y una nasal, es que el requerimiento del tamaño de partícula del raloxifeno no está limitado para la administración nasal y lo está para la administración respiratoria. De hecho, el rango del tamaño de partícula operable para una formulación respiratoria es un subconjunto del rango del tamaño de partícula operable para la formulación nasal. Consiguientemente, pueden ser más frecuentemente utilizados dispositivos más simples, por ejemplo, los rociadores de bomba nasales, para administrar nasalmente al raloxifeno. La siguiente discusión de formulaciones apropiadas para la administración nasal y/ó pulmonar no pretende limitar de ninguna manera, en tanto la práctica de la presente invención no depende de un tipo particular de formulación/sistema de administración nasal y/ó pulmonar. Las formulaciones en polvo seco comprenderán típicamente al raloxifeno en una forma seca, usualmente liofilizado, de un tamaño de partícula apropiado ó dentro de un rango de tamaño de partícula apropiado. El tamaño de partícula mínimo apropiado para la expulsión dentro del pulmón es de típicamente 0.5 ?m de diámetro aerodinámico equivalente de masa media (MMEAD) , pero será preferentemente de 1 ?m de MMEAD, y más preferentemente de 2 ?m de MMEAD. El tamaño de partícula máximo apropiado para la expulsión dentro del pulmón es típicamente de 10 ?m de MMEAD, pero es preferente 8 ?m de MMEAD, y más preferente de 4 ?m de MMEAD. Un tamaño de partícula de aproximadamente 3 ?m de MMEAD es más preferido aún. El tamaño mínimo de partícula apropiado para la expulsión dentro de la nariz es de típicamente 0.5 ?m de MMEAD, pero es preferible 3 ?m de MMEAD, y es más preferible aún, 5 ?m de MMEAD. El tamaño máximo de partícula apropiado de expulsión dentro de la nariz es de típicamente 100 ?m de MMEAD, pero es preferible 50 ?m de MMEAD, y es más preferible 20 ?m de MMEAD. Los polvos respirables de raloxifeno dentro del rango de tamaño preferido pueden ser producidos por medio de una gran variedad de técnicas convencionales, tales como molido a chorro, secado por rocío, precipitación de solventes, condensación supercrítica de fluidos y similares. Puesto que el tamaño de partícula es menos importante para la administración nasal, puede ser suficiente la cristalización a partir de la solución. Si ésta no es suficiente, puede ser aumentada por medio de molido a chorro ó molido por esferas. Estos polvos secos de un diámetro aerodinámico equivalente de masa media (MMEAD) apropiado pueden ser administrados a un paciente a través de inhaladores de polvo seco convencionales (DPI), los cuales dependen de la respiración del paciente hasta su inhalación, para dispersar el polvo en una cantidad en forma de aerosol. Alternativamente, el polvo seco puede ser administrado a través de dispositivos asistidos por aire que utilicen una fuente de energía externa para dispersar el polvo en una cantidad en forma de aerosol, por ejemplo, una bomba de pistón. Los dispositivos de polvo seco requieren típicamente de una masa de polvo dentro del rango entre aproximadamente 1 mg a 20 mg, para producir una sola dosis en forma de aerosol ("aplicación"). Si la dosis requerida ó deseada de raloxifeno es menor que ésta cantidad, como se ha discutido anteriormente, el polvo de raloxifeno será combinado típicamente con un polvo seco de abultamiento, farmacéutico, para proporcionar la masa de polvo total requerida. Los polvos de abultamiento preferidos incluyen a la sucrosa, lactosa, dextrosa, manitol, glicina, trehalosa, albúmina sérica humana (HSA) y almidón. Otros polvos de abultamiento secos apropiados incluyen a la celobiosa, dextranes, maltotriosa, pectina, citrato de sodio, ascorbato de sodio y similares. Cuando el polvo seco es preparado por medio de precipitación de solventes, son típicamente utilizados amortiguadores y sales para estabilizar al raloxifeno dentro de la solución, antes de la formación de partículas. Los amortiguadores adecuados incluyen, pero no están limitados al ascorbato, fosfato, citrato, acetato, y tris-HCl, típicamente concentraciones desde aproximadamente 5 mM hasta 50 mM. Sales adecuadas incluyen al cloruro de sodio, carbonato de sodio, cloruro de calcio y similares. Las formulaciones líquidas de raloxifeno para utilizarse dentro de un sistema nebulizador, por ejemplo, nebulizadores de aire comprimido, de chorro., piezoeléctricos, pueden emplear raloxifeno disuelto ó suspendido dentro de un solvente farmacéutico, por ejemplo, agua, etanol, ó una mezcla de estos mismos. Típicamente, la concentración mínima de raloxifeno disuelto/suspendido es de aproximadamente 1 mg/mL, pero es preferible 5 mg/mL y más preferible aún de 10 mg/mL. Generalmente, la concentración máxima de raloxifeno disuelto/suspendido es de aproximadamente 100 mg de una mL, pero es preferible de 60 mg/mL, y más preferible aún de 20 mg/mL. El volumen total del líquido nebulizado, necesario para administrar la cantidad en forma de aerosol, está generalmente dentro del rango de aproximadamente 0.1 mL a 5 mL. El solvente farmacéutico empleado también puede ser un amortiguador acuoso, ligeramente acídico (pH 4-6) . Los amortiguadores adecuados son como los descritos anteriormente. Pueden añadirse otros componentes para mejorar ó mantener la estabilidad química, incluyendo a conservadores, surfactantes, dispersantes ó gases. Conservadores adecuados incluyen, pero no están limitados al fenol, metilparaben, paraben, m-cresol, tiomersal, cloruro de bencilalcónimo y similares. Surfactantes adecuados incluyen, pero no están limitados al ácido oléico, trioleato de sorbitan, polisorbatos, lecitina, colinas de fosfotidil, así como varios diglicéridos y fosfolípidos de cadena larga. Dispersantes adecuados incluyen, pero no están limitados al ácido etilenodiaminatetracético y similares. Gases adecuados incluyen, pero no están limitados al nitrógeno, helio, dióxido de carbono, aire y similares.

Los sistemas rociadores para la administración respiratoria y/ó nasal del raloxifeno emplean formulaciones similares a las descritas para los nebulizadores. Para una descripción de dichos sistemas pulmonares' y otros descritos aquí mismo, referirse por ejemplo a, Wolff, R. K. and Nlven , R . W. , "Genera tion of Aerolized Drugs X' J. Aerosol Med. , 7 : 89, 1994. Los sistemas de administración nasal han sido descritos en Transdermal Systemic Medi ca tion , Y. W. Chien Ed. , Elsevier Publishers, Nueva York, 1985 y en la Patente Estadounidense 4,778,810, cuyas instrucciones están incorporadas aquí para su referencia. Para la utilización de inhaladores de dosificación medida (MDI), el raloxifeno puede ser disuelto ó suspendido dentro de un propulsor en forma de aerosol apropiado, tal como un clorofluorocarburo (CFC) ó un hidrofluorocarburo (HFC) . Dichas suspensiones pueden contener entre 10 mg y 100 mg de raloxifeno por dosis en aerosol. Los clorofluorocarburos apropiados incluyen al tricloromonofluorometano (propulsor 11) , diclorotetrafluorometano (propulsor 114), y diclorodifluorometano (propulsor 12).

Hidrofluorocarburos apropiados incluyen al tetrafluoroetano (HFC-134a) y el heptafluoropropano (HFC-227) . Para incorporarse dentro del propulsor en aerosol, el raloxifeno es procesado preferentemente en partículas de los tamaños descritos anteriormente para las formulaciones de polvos seco. Las partículas" pueden ser entonces suspendidas dentro del propulsor como tal, pero son típicamente cubiertas con un surfactante para mejorar/facilitar su dispersión. Los surfactantes apropiados son como los definidos anteriormente para la formulación en líquido. Una formulación de propulsor puede incluir adicionalmente a un alcohol bajo, tal como el etanol (hasta el 30% por peso) y otros aditivos para mantener ó mejorar la estabilidad química y aceptabilidad fisiológica. Los aditivos apropiados para las formulaciones del propulsor incluyen a un surfactante tal como el que ha sido descrito anteriormente, tal como los sorbitales, ácido oléico y lecitinas . Para mayor información acerca de dichos aditivos, referirse a G. W. Hallworth . " The formula tion and evalua tion of pressurised metered-dose inhaiers , " Drug Delivery to the Lung, D. Ganderton y T. Jones (eds), Ellis Horword, Chichester, Ingla terra, págs. 87-118. La dosificación precisa del raloxifeno necesaria, variará de acuerdo con la edad, tamaño, sexo y condición del sujeto, la naturaleza y severidad del desorden que le será tratado, y similares; y así, debe ser determinada una cantidad efectiva precisa por el especialista.

Sin embargo, la dosificación en forma de aerosol total del raloxifeno para el tratamiento de la osteoporosis, estará típicamente dentro del rango de aproximadamente 2 mg hasta 16 mg/por día, usualmente estando dentro del rango de 4 mg hasta 8 mg/por día. Dichas dosificaciones resultarán en una disponibilidad sistémica total (es decir, la cantidad que es administrada a la sangre) dentro del rango de aproximadamente 0.5 mg hasta 5 mg/por día, usualmente de 1 mg hasta 2.5 mg/por día. Desde luego, las dosificaciones precisas variarán dependiendo de los factores farmacocinéticos conocidos y de las características individuales del sistema inhalador (referirse particularmente a la discusión anterior de los inhaladores de dosificación medida) . Usualmente, la dosificación total de raloxifeno será administrada en pocas dosis separadas en forma de aerosol, siendo típicamente de 1 a 3, y más típicamente de 1 a 2, en donde cada cantidad en forma de aerosol contiene de 1 mg a 8 mg de raloxifeno. En el caso de una formulación en polvo seco ó una formulación líquida apropiada para utilizarse dentro de un nebulizador ó rociador, puede alcanzarse una dosificación • total de raloxifeno dentro de los rangos arriba mencionados, con una ó más cantidades en forma de aerosol, inhaladas por el paciente. A causa de las ineficiencias en los dispositivos inhaladores de dosificación medida (MDI), solamente una pequeña porción, típicamente dentro del rango de 5% a 20% del medicamento llegará a los pulmones. Consiguientemente, puede ser administrada una cantidad efectiva de raloxifeno de 2 a 5 cantidades en forma de aerosol, con aproximadamente 20 mg del raloxifeno estando en cada una de las cantidades. El siguiente Ejemplo de Trabajo ilustra adicionalmente la práctica de la presente invención, mas no se pretende que limite al campo de la invención en ningún aspecto y no deberá ser interpretado de esta manera .

Ejemplo de Trabajo 1 Se ha encontrado que el mono Cinomolgus es un buen modelo farmacocinético para el metabolismo y la disposición del raloxifeno de los seres humanos. La expulsión en aerosol de un fármaco a través del pulmón y la nariz en los monos, es similar a la de los humanos. Schlesinger, R . B . , " Compara tive Deposi tion of Inha led Aerosols in Experimental Animáis and Humans : A Review, " J. Toxicol . Environ . Heal th, 15:197, 1985. En añadidura, la anatomía nasal y la cavidad mucocilial en los monos es similar al compararse al hombre ( Wolff, et al . , "Nasal Clearance in Rhesus Monkeys , " J. Aerosol Medi cine, 6:111-119, 1993). Seis monos Cinomolgus adultos (tres machos y tres hembras) fueron utilizados para este estudio. Los machos pesaron de 5.3 kg a 5.5 kg al inicio de la fase de vida. Las hembras pesaron de 3.8 kg a 4.9 kg al inicio de la fase de vida. Cada animal fue identificado exclusivamente con un número tatuado sobre el muslo interior . Los animales fueron confinados individualmente dentro de jaulas de acero inoxidable. Las habitaciones fueron ajustadas termoestáticamente para mantener una temperatura de 22 °C y mantener la temperatura real dentro del rango de 4°C a partir de aquel punto de ajuste. El sistema de control ambiental está diseñado para mantener una humedad relativa del 20% y una máxima de 80%. La luz tenía un ciclo de 12 horas, con las luces encendidas entre las 0600 y 1800. Los animales fueron alimentados dos veces al día con Purina Certified Prima te Chow No. 5048 (alimento certificado para primates), excepto en los días de prueba. En los días de prueba, se les dio a los animales alimento para primates solamente después de la terminación de las exposiciones a la inhalación. Tenían agua disponible en todo momento, exceptuando durante los momentos de exposición. Antes de empezar la fase de vida del estudio, los monos fueron acondicionados, aproximadamente durante un periodo de tres meses para ser capturados, manipulados y colocados en una silla de control utilizando el método de mango y collar. Fueron utilizados como recompensas de adiestramiento, alimentos como cacahuates (maníes), bombones y una variedad de frutas secas y frescas. El tiempo en el cual los monos fueron dejados en la silla fue incrementado gradualmente hasta 8 horas. Al final del periodo de adiestramiento, todos los monos pudieron ser capturados rápidamente, colocados fácilmente en la silla de control y permitieron la manipulación de sus extremidades, incluyendo a permitir la extracción de sangre mientras estuvieron en la silla. Cada mono fue estudiado una vez por semana durante cinco semanas. Las concentraciones de objetivo de la actividad del raloxifeno fueron de 0, 3, 10, 0, y 30 mg/m3 para las Semanas 1 a la 5, respectivamente. La actividad fue determinada por medio de corregir la cantidad de raloxifeno recolectada por la potencia del lote utilizado. Cada exposición duró 8 horas, divididas en segmentos de cuatro horas con 15 minutos entre estos. Durante el periodo de 15 minutos entre las exposiciones de 4 horas, se les ofreció a los monos jugo para beber y trozos de manzana para comer. El periodo de acondicionamiento descrito utilizó este método para evitar que los animales se agitaran debido al hambre ó a la sed. No se esperaba que un descanso de 15 minutos entre las exposiciones, afectara los niveles de raloxifeno en la sangre. Los monos fueron colocados en cautiverio antes de cada exposición. Se colocaron dos hojas de látex (0.762 mm de espesor) alrededor del cuello de los animales para formar un sello. Se colocó un domo de cabeza 7-L sobre las cabezas de los animales, tal y como se describe en J. Appl . Toxi col . , 15:13,1995. Se mantuvo un flujo de aire de 15L/min. en el domo de cabeza, a través de un transvector calibrado sobre el puerto de escape. El raloxifeno fue aerosolizado utilizando un Wrigh t Dust Feed II. El aerosol generado pasó a través de ciclona ( Environ . Sci . Tecnol . , 13:1387, 1979) designado para eliminar, utilizando propiedades de inercia, las partículas más grandes a 2 mm de MMEAD. El aerosol ingresó entonces al domo de cabeza para qué el mono respirara. Para compuestos con pesos moleculares más pequeños que la mayoría de las proteínas, incluyendo al raloxifeno, las partículas de estos tamaños se depositarán, tanto en la nariz, como los pulmones y tomarán lugar lapsos en ambos sitios. Bond, S . W. , Drug Delivery to the Respira tory Tract , D. Ganderton y T. Jones (eds) , Ellis Horwood Publishers , Chinchester, Ingla terra , págs. 133-139, 1987. Cada día, antes de que los monos fueran expuestos, el sistema de exposición fue configurado y se tomó una muestra gravimétrica para determinar la concentración de raloxifeno. El mono fue entonces colocado dentro de la silla y se generó el aerosol utilizando la misma configuración del generador. Después de suministrada la exposición al mono, éste fue retirado de la silla, el sistema fue ensamblado de nuevo y se tomó otra muestra gravimétrica. Las concentraciones derivadas a partir de las dos muestras gravimétricas fueron promediadas para obtener la concentración de raloxifeno para aquella exposición. Las concentraciones gravimétricas fueron determinadas por medio de recolectar el aerosol directamente desde el domo de cabeza, en un filtro de fibra de vidrio A/E de tipo Gelman de 25 mm. El flujo de aire suministrado a través del filtro fue de lL/min. con duraciones de prueba de 1 hora para las exposiciones de 3 mg/m3 y 20 minutos para las exposiciones de 10 y 30 mg/m3. Se hizo una determinación del tamaño de partícula para cada concentración de exposición. El tamaño de partícula fue determinado a partir de muestras recolectadas utilizando un Impactado de Cascada Sierra Modelo 218K, ajustado con los filtros de fibra de vidrio A/E de tipo Gelman de 25 mm. El flujo de aire a través del Impactador de Cascada fue de 3L/min. con duraciones de muestra de 1143, 300 y 115 minutos para las exposiciones de 3, 10 y 30 mg/m3, respectivamente. Durante las exposiciones al raloxifeno, fueron recolectados 5 mL de sangre de la arteria ó vena femoral en los siguientes momentos aproximados después del inicio a la exposición: pre-exposición, 1, 2, 4, 8, 11, "y 14 horas. La sangre fue recolectada en tubos heparinizados . Para obtener plasma, cada tubo fue centrifugado a 200 xg durante 15 minutos a 4°C ó 10°C. fue retirado el mL superior de plasma y el plasma remanente fue colocado en tubos y almacenado a -70°C hasta que fue enviado para ensayar las concentraciones de raloxifeno. Los patrones de respiración (volumen tidal, frecuencia respiratoria y volumen por minuto) fueron monitoreados utilizando un pneumotacógrafo de tamaño '0' conectado a un puerto del domo de cabeza. Las señales fueron recolectadas en una computadora personal utilizando el software LS20 de Buxco Electroni cs , Inc . Se recolectaron por lo menos 10 minutos de datos de pre-exposición antes de que las exposiciones iniciaran, seguido por la recolección de datos durante el periodo de exposición de 8 horas. Los datos de pre-exposición fueron recolectados en promedios de 1 minuto y los datos de exposición fueron recolectados en promedios de 5 minutos. Las relaciones AUC de raloxifeno/total de raloxifeno en los grupos de dosis de 10 y 30 mg/m3 fueron de 0.56 y 0.82 respectivamente. (Ver Tabla 1 siguiente) . Las relaciones AUC de raloxifeno/total de raloxifeno en este estudio de inhalación son sübstancialmente diferentes que aquellas observadas en un estudio similar después de la administración oral del raloxifeno a monos Cinomolgus en el cual se observaron valores de 0.02 a 0.04. En consecuencia, la cantidad total de raloxifeno requerido por esta vía de administración, para colocar una cantidad efectiva de raloxifeno en la sangre de un paciente, puede ser substancialmente menor que por la administración vía oral. No se observó ninguna diferencia reconocible con relación al sexo en los valores del raloxifeno, raloxifeno total, Cmax, ó AUC. En añadidura, no ocurrió ningún cambio significativo en el volumen tidal ó la frecuencia respiratoria, ocurrido durante cualquiera de las exposiciones. Algunos datos recolectados al haberse llevado a cabo el experimento del Ejemplo 1, son ilustrados en la Tabla 1 siguiente.

Tabla 1 * Valores demasiado bajos para una medición precisa - Con relación a la administración oral, tanto la administración nasal como la pulmonar, resultaron en el metabolismo reducido del primer paso al hígado de un fármaco. La sangre procedente de la nariz es tomada por el sistema venoso hacia el corazón y entonces esta es distribuida hacia el cuerpo. El material depositado en el pulmón es absorbido en la sangre capilar y entonces hacia el corazón. Acordemente, la ruta pulmonar/nasal de exposición empleada en el Ejemplo 1, resultó en una administración más alta, al compararse con la vía oral, valores iniciales de raloxifeno sin metabolizar absorbidos en la sangre. Sin embargo, ya que aproximadamente el 20% de la sangre fluye desde el corazón hacia el hígado, se podría esperar que el metabolismo de hígado pudiera disminuir rápidamente los niveles en la sangre del raloxifeno hasta valores similares a aquellos que siguen a la administración oral. Sorpresivamente, la administración pulmonar/nasal del raloxifeno a los seis monos Cinomolgus adultos descritos anteriormente, resultó en relativamente más altos niveles en la sangre de raloxifeno que duraron durante varias horas. Aquellos niveles en la sangre obtenidos mediante administración pulmonar/nasal fueron considerablemente más altos que aquellos obtenidos siguiendo a la administración oral en una dosis equivalente . Estos resultados demostraron que los métodos de la presente invención proporcionan un inesperado alto nivel de biodisponibilidad del raloxifeno. Esta biodisponibilidad más alta puede traducirse en beneficios económicos para el paciente/fabricante y puede proporcionar un perfil de seguridad ventajoso, relativo a los métodos de formulación/administración con dosis más altas.

Se ' hace constar que, con lo relativo a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitada, para llevar a cabo la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente, descubriéndose la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes .

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES Un método para la administración pulmonar del raloxifeno a un paciente, caracterizado porque comprende : hacer que el paciente inhale una cantidad en aerosol de raloxifeno a través de la boca del paciente hacia los pulmones; y repetir opcionalmente el paso de inhalación por un número suficiente de veces hasta que la cantidad efectiva de raloxifeno sea entregada al paciente .
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el raloxifeno es clorhidrato de raloxifeno.
3. El método de conformidad con reivindicación 2, caracterizado porque el paciente es un ser humano femenino .
4. El método de conformidad con reivindicación 3, caracterizado porque la cantidad en aerosol es producida por medio de introducir raloxifeno en la forma de un polvo seco, opcionalmente en la presencia de un agente del abultamiento, dentro de una corriente de gas.
5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la corriente de gas es la respiración inspiratoria del paciente.
6. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la cantidad en aerosol es producida por medio de nebulizar ó rociar una solución ó suspensión líquida de raloxifeno.
7. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la cantidad en aerosol contiene aproximadamente de 1 mg a aproximadamente 8 mg de raloxifeno y la dosificación total es aproximadamente de 2 mg a aproximadamente 16 mg por día.
8. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la cantidad en aerosol contiene aproximadamente de 1 mg a aproximadamente 8 mg de raloxifeno y la dosificación total es aproximadamente de 2 mg a aproximadamente 16 mg por día.
9. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la cantidad en aerosol es producida por medio de liberar un propulsor que contenga al raloxifeno, en la forma de un polvo seco .'
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la cantidad en aerosol contiene aproximadamente de 10 mg a aproximadamente 100 mg de raloxifeno.
11. 11. Un método para la administración nasal de raloxifeno a un paciente, caracterizado porque comprende : hacer que el paciente inhale una cantidad en aerosol de raloxifeno a través y hacia la nariz del paciente; y repetir opcionalmente el paso de inhalación por un número suficiente de veces hasta que la cantidad efectiva de raloxifeno sea entregada al paciente .
12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el raloxifeno es clorhidrato de raloxifeno.
13. 13. El método de conformidad con reivindicación 12, caracterizado porque el paciente es un ser humano femenino menopáusico ó postmenopáusico.
14. 14. El método de conformidad con reivindicación 13, caracterizado porque la cantidad en aerosol es producida por medio de introducir raloxifeno en la forma de un polvo seco, opcionalmente en la presencia de un agente del abultamiento, dentro de una corriente de gas.
15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la corriente de gas es la respiración inspiratoria del paciente.
16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la cantidad en aerosol es producida por medio de nebulizar ó rociar una solución ó suspensión líquida de raloxifeno.
17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la cantidad en aerosol contiene aproximadamente de 1 mg a aproximadamente 8 mg de raloxifeno y la dosificación total es aproximadamente de 2 mg a aproximadamente 16 mg por día.
18. 18. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la cantidad en aerosol contiene aproximadamente de 1 mg a aproximadamente 8 mg de raloxifeno y la dosificación total es aproximadamente de 2 mg a aproximadamente 16 mg por día. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la cantidad en aerosol es producida por medio de liberar un propulsor que contenga al raloxifeno, en la forma de un polvo seco. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la cantidad en aerosol contiene aproximadamente de 10 mg a aproximadamente 100 mg de raloxifeno. Una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende raloxifeno disuelto ó suspendido en un solvente farmacéutico a una concentración entre 1 mg/mL y 100 mg/mL, opcionalmente en la presencia de uno ó más conservadores, surfactantes ó gases, la formulación siendo apropiada para la nebulización ó el rociado. La formulación de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el raloxifeno es clorhidrato de raloxifeno. La formulación de conformidad con reivindicación 22, caracterizado porque el raloxifeno está presente a una concentración dentro del rango entre 5 mg/mL y 60 mg/mL. La formulación de conformidad con reivindicación 23, caracterizada porque el rango de concentración es de 10 mg/mL a 20 mg/mL. Una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende raloxifeno presente en la forma de un polvo seco, con un diámetro aerodinámico equivalente de masa media entre 0.5 ?m y 100 ?m, dentro de un propulsor en aerosol, opcionalmente en la presencia de etanol, la formulación apropiada siendo para utilizarse en un inhalador de dosis medida. La formulación de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque el raloxifeno es clorhidrato de raloxifeno. La formulación de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el raloxifeno tiene un tamaño de partícula medio dentro del rango entre 1 ?m y 8 ?m. La formulación de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el tamaño de partícula medio está dentro del rango entre 2 ?m y 4 ?m. La formulación de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el raloxifeno tiene un tamaño de partícula medio dentro del rango entre 3 ?m y 50 ?m. La formulación de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque el tamaño de partícula medio está dentro del rango entre 5 ?m y 20 ?m.