DE60128911T2 - Verwendung von l-threo-methylphenidat zur herstellung eines medikamentes zur behandlung von psychischen erkrankungen - Google Patents
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Description
- Hintergrund der Erfindung
- Racemisches Methylphenidat (MPH) ist ein Stimulans für das Zentralnervensystem, das eine pharmakologische Aktivität besitzt, welche den Amphetaminen qualitativ ähnlich ist und in der Breite zur Behandlung von Konzentrationsstörungen (attention-deficient disorder, ADD) und Überaktivitätsstörungen (attention-deficient hyperactivity disorder, ADHD) verwendet wird. (Das l-threo-Isomer ist in
1 dargestellt). Symptome dieser Störungen schließen Ablenkbarkeit und Impulsivität ein; ADHD ist weiterhin mit einer erhöhten Aktivität des Körpers verbunden. MPH ist auch zur Behandlung kognitiver Defekte verwendet worden, einschließend Demenz, welche bei mindestens 70% der HIV-infizierten Personen in Erscheinung tritt, welche ein erworbenes Immunschwächesyndrom entwickelt haben (Navia et al. Ann. Neurol. 1986; 19:517-524). Darüber hinaus wird d-threo-Methylphenidat zur Behandlung von Schlafsucht verwendet (Aoyama et al. Clin. Pharmacol. Ther. 1994; 55:270-276). - MPH war ursprünglich als Gemisch zweier Racemate im pharmazeutischen Handel: 80% dl-erythro und 20% dl-threo. Spätere Untersuchungen zeigten, dass sich die stimulierende Aktivität hauptsächlich im threo-Racemat befindet, weswegen das erythro-Racemat aus dem Arzneimittel entfernt wurde, um seine therapeutische Breite zu verbessern.
- dl-threo-MPH scheint die dopaminergische und noradrenergische Übertragung zu erleichtern (Maxwell et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1970; 173:158-164; Breese et al., Psychopharmacology 1975; 44:5-10; Janowsky et al., Eur. J. Pharmacol. 1985; 108:187-191). Patrick et al. fanden, dass d-threo-MPH in Ratten eine größere lokomotorische Aktivität induzierte und die Aufnahme von tritiiertem Dopamin und l-Norepinephidrin in das Striatum bzw. das hypothalmische Synaptosom stärker inhibierten als das l-Isomer (Patrick et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 1987; 241:152-158). Zusätzlich zeigten Srinivas et al. bei der Behandlung von ADHD, dass die pharmakodynamische Aktivität des racemischen threo-MPH auf dem d-threo-Isomer beruht (Srinivas et al., Clin. Pharmacol. Ther. 1992; 52:561-568). Die Verabreichung von d-threo-MPH an Stelle von dl-threo-MPH an Kranke, die an ADD, ADHD, AIDS bedingtem Gedächtnisschwund und AIDS bedingter komplexer Demens litten, führte zu weniger ernsten Nebenwirkungen. Diese schließen eine Abnahme der euphorischen Wirkung ein, welche hervorgerufen wird, wenn dl-threo-MPH intravenös oder durch Inhalation verabreicht wird, um Reserven bei Substanzmissbrauch in Kranken zu erzeugen (
U.S. Patent Nr. 5,908,850 ). In Ratten, Pavianen und Menschen bewies [11C]d-threo-MPH die größte regionale Anreichung in den Basalganglien; Im Gegensatz dazu zeigte [11C]l-threo-MPH eine ähnliche Aufnahme in allen Gehirnbereichen, was vermuten lässt, dass seine Verteilung im Gehirn weniger spezifisch ist. Diese Ergebnisse stützen die Hypothese zusätzlich, wonach die pharmakologische Spezivität von racemischem threo-MPH bei der Erhöhung der stratialen Dopaminkonzentration auf dem d-threo-Isomer beruht (Ding et al., Psychopharmacology 1997; 131:71-787); Aoyama et al., Pharm. Res. 1994; 11:407-411). - Zusammenfassung der Erfindung
- Die Erfindung stellt ein Verfahren bereit, um eine Dopamininhibierung in einem Säuger, wie einem Menschen, durch Verabreichung einer wirksamen inhibierenden Menge von l-threo-MPH, welches im Wesentlichen frei von d-threo-MPH ist, zu bewirken. Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von l-threo-MPH zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhinderung von manischen Störungen, psychotischen Störungen oder von Angstzuständen, wobei das Medikament frei von d-threo-MPH ist.
- Unter einem verwandten Gesichtspunkt schließt die Erfindung weiterhin ein Verfahren zur Inhibierung der Wirkung eines Stimulans durch Verabreichung von l-threo-MPH an einen Säuger ein. Die Erfindung betrifft speziell die Verwendung von l-threo-MPH zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhinderung toxischer Wirkungen einer Überdosis eines Stimulans, wobei das Medikament frei von d-threo-MPH ist. Stimulantien, welche erfindungsgemäß inhibiert werden können, schließen Kokain, Amphetamine, Methcathinon, Caffein und d-threo-MPH ein. Die erfindungsgemäßen Verfahren können auch zur Behandlung oder Verhinderung toxischer Wirkungen einer Überdosis eines Stimulans verwendet werden. Unter „Wirkung eines Stimulans" ist das Auftreten von Dopamin- oder l-Norepinephrinaufnahme, Zerstreutheit, Impulsivität oder Hyperaktivität zu verstehen.
- l-threo-MPH wird an einen Säuger oral, intramuskulär, intravenös oder subkutan verabreicht. l-threo-MPH wird im Allgemeinen zusammen mit einem pharmazeutisch vertraglichen Träger verabreicht. Die Dosis liegt im Allgemeinen im gleichen Bereich wie die Dosis, welche gegenwärtig für d-threo-MPH verwendet wird.
- Kurze Beschreibung der Zeichnungen
-
1 gibt die Struktur von l-threo-MPH [(S,S(-)-threo-Methylphenidat] wieder. -
2 . ist ein Diagramm, welches die Inhibierung des lokomotorischen Arousalverhaltens von Ratten durch l-threo-MPH zeigt (N = 6/Dosis l-threo-MPH), welche mit einer festen Dosis von d-threo-MPH [3 mg/kg, intraperitoneal (i. p.)] behandelt wurden. Der ID50 von l-threo-MPH beträgt ungefähr 2,5 mg/kg, i. p. -
3 ist ein Diagramm, welches die Inhibierung des lokomotorischen Arousalverhaltens von Ratten durch l-threo-MPH zeigt (N = 6/Dosis), welche mit einer festen Dosis des Stimulans Kokain·HCl (3 mg/kg, i. p.) behandelt wurden. Der ID50 von l-threo-MPH beträgt ungefähr 2,0 mg/kg i. p. -
4 ist ein Diagramm, welches die Inhibierung des lokomotorischen Arousalverhaltens von Ratten durch l-threo-MPH zeigt (N = 6/Dosis), verglichen mit einer festen Dosis des direkten Dopaminagonisten R(-)-Apomorphin·HCl (1 mg/kg, i. p.). Der ID50 von l-threo-MPH beträgt ungefähr 2,5 mg/kg, i. p. - Detaillierte Beschreibung
- Wir haben gefunden, dass das d-threo-Isomer von MPH mehr als das Doppelte so wirksam ist als die klinisch verwendete dl-Racematmischung. Wir nehmen an, dass das l-Isomer antagonistisch mit dem pharmakologisch aktiven d-Isomer in Wechselwirkung steht. Dieser neue Befund wurde durch die Reduktion der spontanen Beweglichkeit von Ratten gestützt, welche nach Verabreichung von l-threo-MPH mit d-threo-MPH behandelt wurden (
2 ). - Es wurde weiterhin gezeigt, dass l-threo-MPH die stimulierende Wirkung anderer indirekter oder direkter Dopaminagonisten inhibiert. Insbesondere übte l-threo-MPH eine kräftige, dosisabhängige Inhibierung auf die Beweglichkeit von Ratten aus, welche durch eine feste Dosis des indirekten Dopaminagonisten Kokain als Stimulans (
3 ) oder des klassischen direkten Dopaminagonisten R(-)-Apomorphin (4 ) induziert wurde. Die vorerwähnten Befunde zeigen, dass l-threo-MPH als Antagonist für die dopaminergische Aktivität des Zentralnervensystems fungiert. Die Erfindung bietet demzufolge ein Verfahren zur Behandlung oder Verhinderung von manischen Störungen, psychotischen Störungen oder Angstzuständen in einem Säuger, wie einem kranken Menschen, durch Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge l-threo-MPH an den Säuger, die im Wesentlichen frei von d-threo-Isomer ist. Darüber hinaus schließt die Erfindung ein Verfahren zur Inhibierung der Wirkung von Stimulantien durch Verabreichung von im Wesentlichen reinem l-threo-MPH-Isomer an einen Säuger ein. Das nachstehende Beispiel soll die Erfindung veranschaulichen. - Inhibierung der lokomotorischen Aktivität durch l-threo-MPH
- Junge erwachsene Albino Raten (Charles River CD-VAF, 200-300 g Körpergewicht) wurden mit Prüfdrogen oder Trägern injiziert und einzeln in ihren angestammten Käfigen zwischen 10:00 und 16:00 getestet, um die Wirkungen von zirkadischen Veränderungen des Reizverhaltens auf ein Mindestmaß zu beschränken. Es wurden sechs Ratten unter gleichen Bedingungen geprüft und mit 18 gemeinsam gehaltenen Kontrolltieren verglichen. l-threo-MPH wurde in Dosen von 0,03; 1,0; 3,0 und 10,00 mg/kg [0,429; 1,29; 4,29; 12,9 und 42,9 μMole/kg intraperitoneal (i. p.)] bei einem Volumen von 1,0 mg/kg in physiologischer Kochsalzlösung (150 mM NaCl in gereinigtem Wasser) als Träger in Ratten bei einer konstanten Dosis an Stimulans d-threo-MPH (3 mg/kg, i. p.), an Stimulans Kokain·HCl (3 mg/kg, i. p.) oder an direktem Dopaminantagonist R-(-)-Apomorphin·HCl (1 mg/kg, i. p.) geprüft. Die lokomotorische Bewegung als Maß für das Verhaltensarousal wurde mit einem elektronischen Stoelting 12-Kanal Aktivitätsmonitor (Wood Dale, IL) aufgezeichnet, der von einem Apple Macintosh Mikrocomputer gesteuert wurde. Die Sensoren wurden in einen elektrisch abgeschirmten und geerdeten, von Geräusch isolierten Behältnis angeordnet, um umweltbedingte Reizeinbrüche zu minimieren, waren im Abstand von mindestens 50 cm angeordnet, um Hochfrequenzkopplung zu vermeiden und so angeordnet, dass sie auf lokomotorische Bewegungen selektiv reagieren und kleine Bewegungen wie Putzen und Kauen ausschlossen. Die Sensorempfindlichkeit wurde häufig nachgeeicht und mithilfe eines Pendels standardisiert. Die lokomotorischen Aktivitätswerte wurden während einer Prüfdauer von 60 Minuten alle 5 Minuten gesammelt und unter Verwendung des MacLab Computer Software Systems (ADInstruments, Castle Hill, NSW, Australien) für den Macintosh Mikrocomputer analysiert. Die Rohwerte wurden in ein Microsoft Excel Arbeitsblatt eingegeben, auf eine StatView Arbeitsblatt übertragen mit einer 2-Weg ANOVA mit post-hoc Scheffé tests und SAS Stra-View-V-Programmen analysiert und mit Cricket Graph Software als Dosis vs. Wirkung Diagramm aufgezeichnet. Alle geprüften d-threo-MPH-, Kokain- und Apomorphin-Dosen erhöhten die lokomotorische Beweglichkeit beträchtlich, ausgehend von einem Grundniveau der physiologischen Kochsalzlösung von 0,122 ± 0,007 Aktivitätseinheiten/Stunde auf 0,692 ± 0,077 (5,68-fache Zunahme), bzw. 1,25 ± 0,07 (10,3-fache Zunahme) und 1,18 ± 0,08 (9,78-fache Zunahme) Einheiten/Stunde. l-threo-MPH inhibierte alle drei dieser Stimulantien. Die Dosis/Ansprech-Kurven für die l-threo-MPH-Inhibierung der lokomotorischen Beweglichkeit in Ratten, welche durch d-threo-MPH, Kokain oder Apomorphin stimuliert wurden, sind jeweils in
2 ,3 und4 dargestellt. Die aus diesen Diagrammen berechnete Wirksamkeit von l-threo-MPH (ID50) beträgt jeweils ungefähr 2,4; 2,0 oder 2,5 mg/kg.
Claims (11)
- Verwendung von l-threo-MPH zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von manischen Störungen, psychotischen Störungen oder Angstzuständen, wobei das Medikament frei von d-threo-MPH ist.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament zur Behandlung oder Verhinderung von manischen Störungen dient.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament zur Behandlung oder Verhinderung von psychotischen Störungen dient.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament zur Behandlung oder Verhinderung von Angstzuständen dient.
- Verwendung von l-threo-MPH zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhinderung toxischer Wirkungen einer Überdosis eines Stimulans, wobei das Medikament frei von d-threo-MPH ist.
- Verwendung nach Anspruch 5, wobei das Stimulans Kokain ist
- Verwendung nach Anspruch 5, wobei das Stimulans ein Amphetamin ist.
- Verwendung nach Anspruch 5, wobei das Stimulans Methcathinon ist.
- Verwendung nach Anspruch 5, wobei das Stimulans Koffein ist.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament zur oralen, intramuskulären, intravenösen oder subkutanen Verabreichung formuliert ist.
- Verwendung nach Anspruch 10, wobei das Medikament mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger formuliert ist.
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