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Hintergrund der Erfindung
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Racemisches
Methylphenidat (MPH) ist ein Stimulans für das Zentralnervensystem,
das eine pharmakologische Aktivität besitzt, welche den Amphetaminen
qualitativ ähnlich
ist und in der Breite zur Behandlung von Konzentrationsstörungen (attention-deficient
disorder, ADD) und Überaktivitätsstörungen (attention-deficient
hyperactivity disorder, ADHD) verwendet wird. (Das l-threo-Isomer
ist in 1 dargestellt). Symptome dieser Störungen schließen Ablenkbarkeit
und Impulsivität
ein; ADHD ist weiterhin mit einer erhöhten Aktivität des Körpers verbunden.
MPH ist auch zur Behandlung kognitiver Defekte verwendet worden,
einschließend
Demenz, welche bei mindestens 70% der HIV-infizierten Personen in Erscheinung
tritt, welche ein erworbenes Immunschwächesyndrom entwickelt haben
(Navia et al. Ann. Neurol. 1986; 19:517-524). Darüber hinaus
wird d-threo-Methylphenidat
zur Behandlung von Schlafsucht verwendet (Aoyama et al. Clin. Pharmacol. Ther.
1994; 55:270-276).
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MPH
war ursprünglich
als Gemisch zweier Racemate im pharmazeutischen Handel: 80% dl-erythro
und 20% dl-threo. Spätere
Untersuchungen zeigten, dass sich die stimulierende Aktivität hauptsächlich im
threo-Racemat befindet, weswegen das erythro-Racemat aus dem Arzneimittel
entfernt wurde, um seine therapeutische Breite zu verbessern.
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dl-threo-MPH
scheint die dopaminergische und noradrenergische Übertragung
zu erleichtern (Maxwell et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1970; 173:158-164;
Breese et al., Psychopharmacology 1975; 44:5-10; Janowsky et al.,
Eur. J. Pharmacol. 1985; 108:187-191). Patrick et al. fanden, dass d-threo-MPH
in Ratten eine größere lokomotorische Aktivität induzierte
und die Aufnahme von tritiiertem Dopamin und l-Norepinephidrin in
das Striatum bzw. das hypothalmische Synaptosom stärker inhibierten als
das l-Isomer (Patrick et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 1987; 241:152-158).
Zusätzlich
zeigten Srinivas et al. bei der Behandlung von ADHD, dass die pharmakodynamische
Aktivität
des racemischen threo-MPH auf dem d-threo-Isomer beruht (Srinivas et
al., Clin. Pharmacol. Ther. 1992; 52:561-568). Die Verabreichung
von d-threo-MPH an Stelle von dl-threo-MPH an Kranke, die an ADD,
ADHD, AIDS bedingtem Gedächtnisschwund
und AIDS bedingter komplexer Demens litten, führte zu weniger ernsten Nebenwirkungen.
Diese schließen
eine Abnahme der euphorischen Wirkung ein, welche hervorgerufen wird,
wenn dl-threo-MPH intravenös
oder durch Inhalation verabreicht wird, um Reserven bei Substanzmissbrauch
in Kranken zu erzeugen (
U.S.
Patent Nr. 5,908,850 ). In Ratten, Pavianen und Menschen bewies
[
11C]d-threo-MPH die größte regionale Anreichung in
den Basalganglien; Im Gegensatz dazu zeigte [
11C]l-threo-MPH
eine ähnliche
Aufnahme in allen Gehirnbereichen, was vermuten lässt, dass
seine Verteilung im Gehirn weniger spezifisch ist. Diese Ergebnisse
stützen
die Hypothese zusätzlich,
wonach die pharmakologische Spezivität von racemischem threo-MPH
bei der Erhöhung
der stratialen Dopaminkonzentration auf dem d-threo-Isomer beruht
(Ding et al., Psychopharmacology 1997; 131:71-787); Aoyama et al.,
Pharm. Res. 1994; 11:407-411).
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
Erfindung stellt ein Verfahren bereit, um eine Dopamininhibierung
in einem Säuger,
wie einem Menschen, durch Verabreichung einer wirksamen inhibierenden
Menge von l-threo-MPH,
welches im Wesentlichen frei von d-threo-MPH ist, zu bewirken. Die
Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von l-threo-MPH zur
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhinderung von
manischen Störungen,
psychotischen Störungen
oder von Angstzuständen,
wobei das Medikament frei von d-threo-MPH ist.
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Unter
einem verwandten Gesichtspunkt schließt die Erfindung weiterhin
ein Verfahren zur Inhibierung der Wirkung eines Stimulans durch
Verabreichung von l-threo-MPH an einen Säuger ein. Die Erfindung betrifft
speziell die Verwendung von l-threo-MPH zur Herstellung eines Medikaments
zur Behandlung oder Verhinderung toxischer Wirkungen einer Überdosis
eines Stimulans, wobei das Medikament frei von d-threo-MPH ist.
Stimulantien, welche erfindungsgemäß inhibiert werden können, schließen Kokain,
Amphetamine, Methcathinon, Caffein und d-threo-MPH ein. Die erfindungsgemäßen Verfahren können auch
zur Behandlung oder Verhinderung toxischer Wirkungen einer Überdosis
eines Stimulans verwendet werden. Unter „Wirkung eines Stimulans" ist das Auftreten
von Dopamin- oder l-Norepinephrinaufnahme, Zerstreutheit, Impulsivität oder Hyperaktivität zu verstehen.
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l-threo-MPH
wird an einen Säuger
oral, intramuskulär,
intravenös
oder subkutan verabreicht. l-threo-MPH wird im Allgemeinen zusammen
mit einem pharmazeutisch vertraglichen Träger verabreicht. Die Dosis
liegt im Allgemeinen im gleichen Bereich wie die Dosis, welche gegenwärtig für d-threo-MPH
verwendet wird.
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Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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1 gibt
die Struktur von l-threo-MPH [(S,S(-)-threo-Methylphenidat] wieder.
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2.
ist ein Diagramm, welches die Inhibierung des lokomotorischen Arousalverhaltens
von Ratten durch l-threo-MPH zeigt (N = 6/Dosis l-threo-MPH), welche
mit einer festen Dosis von d-threo-MPH [3 mg/kg, intraperitoneal
(i. p.)] behandelt wurden. Der ID50 von
l-threo-MPH beträgt
ungefähr
2,5 mg/kg, i. p.
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3 ist
ein Diagramm, welches die Inhibierung des lokomotorischen Arousalverhaltens
von Ratten durch l-threo-MPH zeigt (N = 6/Dosis), welche mit einer
festen Dosis des Stimulans Kokain·HCl (3 mg/kg, i. p.) behandelt
wurden. Der ID50 von l-threo-MPH beträgt ungefähr 2,0 mg/kg
i. p.
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4 ist
ein Diagramm, welches die Inhibierung des lokomotorischen Arousalverhaltens
von Ratten durch l-threo-MPH zeigt (N = 6/Dosis), verglichen mit
einer festen Dosis des direkten Dopaminagonisten R(-)-Apomorphin·HCl (1
mg/kg, i. p.). Der ID50 von l-threo-MPH
beträgt
ungefähr
2,5 mg/kg, i. p.
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Detaillierte Beschreibung
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Wir
haben gefunden, dass das d-threo-Isomer von MPH mehr als das Doppelte
so wirksam ist als die klinisch verwendete dl-Racematmischung. Wir
nehmen an, dass das l-Isomer antagonistisch mit dem pharmakologisch
aktiven d-Isomer in Wechselwirkung steht. Dieser neue Befund wurde
durch die Reduktion der spontanen Beweglichkeit von Ratten gestützt, welche
nach Verabreichung von l-threo-MPH mit d-threo-MPH behandelt wurden (2).
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Es
wurde weiterhin gezeigt, dass l-threo-MPH die stimulierende Wirkung
anderer indirekter oder direkter Dopaminagonisten inhibiert. Insbesondere übte l-threo-MPH
eine kräftige,
dosisabhängige
Inhibierung auf die Beweglichkeit von Ratten aus, welche durch eine
feste Dosis des indirekten Dopaminagonisten Kokain als Stimulans
(3) oder des klassischen direkten Dopaminagonisten R(-)-Apomorphin
(4) induziert wurde. Die vorerwähnten Befunde zeigen, dass
l-threo-MPH als Antagonist für
die dopaminergische Aktivität
des Zentralnervensystems fungiert. Die Erfindung bietet demzufolge
ein Verfahren zur Behandlung oder Verhinderung von manischen Störungen,
psychotischen Störungen
oder Angstzuständen
in einem Säuger,
wie einem kranken Menschen, durch Verabreichung einer pharmazeutisch
wirksamen Menge l-threo-MPH an den Säuger, die im Wesentlichen frei
von d-threo-Isomer ist. Darüber
hinaus schließt
die Erfindung ein Verfahren zur Inhibierung der Wirkung von Stimulantien
durch Verabreichung von im Wesentlichen reinem l-threo-MPH-Isomer
an einen Säuger ein.
Das nachstehende Beispiel soll die Erfindung veranschaulichen.
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Inhibierung der lokomotorischen Aktivität durch l-threo-MPH
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Junge
erwachsene Albino Raten (Charles River CD-VAF, 200-300 g Körpergewicht)
wurden mit Prüfdrogen
oder Trägern
injiziert und einzeln in ihren angestammten Käfigen zwischen 10:00 und 16:00 getestet,
um die Wirkungen von zirkadischen Veränderungen des Reizverhaltens
auf ein Mindestmaß zu beschränken. Es
wurden sechs Ratten unter gleichen Bedingungen geprüft und mit
18 gemeinsam gehaltenen Kontrolltieren verglichen. l-threo-MPH wurde
in Dosen von 0,03; 1,0; 3,0 und 10,00 mg/kg [0,429; 1,29; 4,29;
12,9 und 42,9 μMole/kg
intraperitoneal (i. p.)] bei einem Volumen von 1,0 mg/kg in physiologischer
Kochsalzlösung
(150 mM NaCl in gereinigtem Wasser) als Träger in Ratten bei einer konstanten
Dosis an Stimulans d-threo-MPH (3 mg/kg, i. p.), an Stimulans Kokain·HCl (3
mg/kg, i. p.) oder an direktem Dopaminantagonist R-(-)-Apomorphin·HCl (1
mg/kg, i. p.) geprüft.
Die lokomotorische Bewegung als Maß für das Verhaltensarousal wurde mit
einem elektronischen Stoelting 12-Kanal Aktivitätsmonitor (Wood Dale, IL) aufgezeichnet,
der von einem Apple Macintosh Mikrocomputer gesteuert wurde. Die
Sensoren wurden in einen elektrisch abgeschirmten und geerdeten,
von Geräusch
isolierten Behältnis
angeordnet, um umweltbedingte Reizeinbrüche zu minimieren, waren im
Abstand von mindestens 50 cm angeordnet, um Hochfrequenzkopplung
zu vermeiden und so angeordnet, dass sie auf lokomotorische Bewegungen
selektiv reagieren und kleine Bewegungen wie Putzen und Kauen ausschlossen.
Die Sensorempfindlichkeit wurde häufig nachgeeicht und mithilfe
eines Pendels standardisiert. Die lokomotorischen Aktivitätswerte
wurden während
einer Prüfdauer
von 60 Minuten alle 5 Minuten gesammelt und unter Verwendung des
MacLab Computer Software Systems (ADInstruments, Castle Hill, NSW,
Australien) für
den Macintosh Mikrocomputer analysiert. Die Rohwerte wurden in ein
Microsoft Excel Arbeitsblatt eingegeben, auf eine StatView Arbeitsblatt übertragen
mit einer 2-Weg ANOVA mit post-hoc Scheffé tests und SAS Stra-View-V-Programmen
analysiert und mit Cricket Graph Software als Dosis vs. Wirkung
Diagramm aufgezeichnet. Alle geprüften d-threo-MPH-, Kokain-
und Apomorphin-Dosen erhöhten
die lokomotorische Beweglichkeit beträchtlich, ausgehend von einem
Grundniveau der physiologischen Kochsalzlösung von 0,122 ± 0,007
Aktivitätseinheiten/Stunde
auf 0,692 ± 0,077 (5,68-fache
Zunahme), bzw. 1,25 ± 0,07
(10,3-fache Zunahme) und 1,18 ± 0,08 (9,78-fache
Zunahme) Einheiten/Stunde. l-threo-MPH inhibierte alle drei dieser
Stimulantien. Die Dosis/Ansprech-Kurven für die l-threo-MPH-Inhibierung
der lokomotorischen Beweglichkeit in Ratten, welche durch d-threo-MPH, Kokain
oder Apomorphin stimuliert wurden, sind jeweils in 2, 3 und 4 dargestellt.
Die aus diesen Diagrammen berechnete Wirksamkeit von l-threo-MPH
(ID50) beträgt jeweils ungefähr 2,4;
2,0 oder 2,5 mg/kg.