JP2003528136A - 運動障害の治療 - Google Patents

運動障害の治療

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マイケル・ヒル
アラン・クロスマン
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Motac Neuroscience Ltd
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、運動の欠如に関連する運動障害（パーキンソン病など）の治療における使用のための代謝調節型グルタミン酸受容体の活性または活性化を阻害する化合物の使用に関する。該化合物は、他の治療薬と組み合せて用いる場合に特に有用であり、驚いたことに、このような治療薬に関連する副作用（ジスキネジーなど）の範囲や発生率を減少させる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、運動の欠如に関連する運動障害の治療、さらに詳しくはパーキンソ
ニズムの治療に関する。 大脳基底核および関連脳構造の機能不全による運動および他の障害は、社会経
済学的に大きな重要性をもつ。このような障害は、遺伝的または後天的疾患、突
発性神経変性の結果として起こりうるか、あるいは医原性であるかもしれない。
障害の範囲は、非常に多様であり、運動の欠如（無運動、運動低下、運動緩徐）
および緊張過度（パーキンソン病、いくつかの形態のジストニーなど）に関連す
るものから、不随意運動障害（ハンティングトン病、レボドパ誘発性ジスキネジ
ー、バリスム、いくつかの形態のジストニーなどの運動過剰またはジスキネジー
）までに及ぶ。
【０００２】 パーキンソン病および関連する身体状態は、運動の欠如に関連する最も流行し
ている疾患の１つである。パーキンソン症候群の症状は、運動が遅いこと（運動
緩徐）、硬直および／または震せんによって特徴付けられる症候群として現れる
。パーキンソン症候群の症状は、種々の新太状態において見られ、突発性パーキ
ンソニズム（すなわち、パーキンソン病）において最も一般的であるが、精神分
裂病，マンガン中毒および頭部損傷などの治療に付随して起こる場合もある。 パーキンソン病の根底にある一次的病理が、脳における黒質から線条体へのド
ーパミン作用性発射の変性であることは今日広く認められている。この認識から
、パーキンソン病の症候的治療としてのドーパミン置換剤（Ｌ−ＤＯＰＡおよび
アポモルフィンなど）の使用が広く行われ、このような治療は、パーキンソン病
を患っている患者の生活の質を向上させることに確実に成功している。
【０００３】 しかし、ドーパミン置換療法は、特に長期治療の場合に制限がある。問題点と
して、治療の抗パーキンソン効力が徐々に消滅すること、特に、一連の副作用の
出現が挙げられる。これらの副作用は、舞踏病およびジストニーといったような
ジスキネジーとして現れる。ジスキネジーは、患者がドーパミン置換療法を受け
ているとき（舞踏病および／またはジスキネジーの場合）または療法をやめてい
るとき（ジストニーが優勢である場合）のいずれにおいても見られる。最終的に
これらの副作用が、ドーパミン作用性の治療に、厳しい制限をもたらしている。 ジスキネジー性の副作用を予防あるいは緩和する新規なドーパミン置換療法を
開発するための多くの試みがなされている。しかし、このような試みは、一般に
、制限された成功しか得ておらず、パーキンソン病を治療しうる新規な改善され
た方法の開発が依然として必要である。 運動の欠如に関連する他の運動障害は、パーキンソン病を治療するよりもなお
治療が困難であり、有効な療法がある程度欠如している。
【０００４】 本発明の第１の態様は、運動の欠如に関連する運動障害の治療用薬剤を製造す
るための代謝調節型グルタミン酸受容体の活性または活性化を阻害する化合物の
使用を提供する。 本発明の第２の態様は、治療が必要なヒトまたは動物に、治療上有効量の、代
謝調節型グルタミン酸受容体の活性を阻害する化合物を投与することを特徴とす
る運動の欠如に関連する運動障害の治療方法を提供する。
【０００５】 “運動の欠如に関連する運動障害”は、無運動、運動低下または運動緩徐によ
って特徴付けられる医学上の身体状態および緊張過度によって特徴付けられる医
学上の身体状態を意味する。このような障害として、ウィルソン病、進行性核上
麻痺、いくつかの形態のジストニーおよび特にパーキンソニズムが挙げられる。 代謝調節型グルタミン酸受容体は、神経組織に見出されるグルタミン酸受容体
のサブクラスである。これらの受容体は、それらの薬理に基いてさらにグループ
Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの代謝調節型グルタミン酸受容体に分けることができ、表
１に示す受容体型にさら細分してもよい。
【０００６】
【表１】 我々は、代謝調節型グルタミン酸受容体の活性を阻害する化合物が、本明細書
で定義した運動障害の治療に有用であることを見出した。
【０００７】 本発明者らは、本発明にしたがって用いられる化合物が、大部分の常套の療法
よりも副作用が少ないことを確立した。たとえば、代謝調節型グルタミン酸受容
体を阻害する化合物を用いると、ジスキネジー（舞踏病およびジストニーなど）
などの副作用は、出現しないか、または軽い程度で出現する。さらに、該化合物
を組合せ療法において用いる場合、我々は、(ｉ)常套の薬物が少なくてすむこと
（このために常套の療法に関連する副作用が少なくなる）；または(ｉｉ)代謝調
節型グルタミン酸受容体の活性を阻害する化合物がジスキネジーなどの公知の療
法に関連する副作用を減少させるように作用することのいずれかを見出した。
【０００８】 “ジスキネジー”は、患者に異常不随意運動が発生することを意味する。これ
らの運動は、舞踏病（不規則な不随意運動、特に顔面および四肢）またはジスト
ニー（筋肉緊張の障害または欠乏）として現れる。このような運動には、体幹、
四肢および顔面筋肉の弾道運動およびアテトーシス様運動が含まれる。 本発明は、運動障害の根底にある神経機構に関する我々の研究に基く。我々は
、いずれの仮説に結び付けられるのも望まないが、運動障害が、大脳基底核出力
経路の異常な活動に関連し、多くの場合、これが線条体遠心性神経経路の異常な
作用によって引き起こされると考える。これらは、淡蒼球の内側および内部セグ
メントならびに黒質の神経膠部への“直接”経路および淡蒼球の外側および外部
セグメントへの“間接”経路からなる。パーキンソニズムの病態生理学的顕著な
特徴の１つは、間接線条体出力経路の過剰活性である（これは、ドーパミンＤ２ 受容体における異常な不活発性によって引き起こされると思われる）。ドーパミ
ン置換療法は、これを逆にする。しかし、このようなドーパミン置換療法は、Ｄ １ 受容体を介する“直接”経路の刺激から得られる。我々は、代謝調節型グルタ
ミン酸受容体の活性または活性化を阻害する化合物が、直接線条体出力経路にお
けるドーパミンの効果を減少させ、それによってパーキンソニズムおよび代謝調
節型グルタミン酸受容体の運動低下障害などの運動障害の症状が、より効果的に
軽減されると考える。
【０００９】 いくつかのクラスの化合物を、本発明にしたがって代謝調節型グルタミン酸受
容体の活性を阻害するのに用いることができる。これらの化合物として、次のも
のが挙げられる： (ｉ)代謝調節型グルタミン酸受容体における伝達を減弱する化合物(代謝調節
型グルタミン酸受容体アンタゴニストおよび部分アゴニスト；代謝調節型グルタ
ミン酸受容体遺伝子に対するアンチセンス分子；および代謝調節型グルタミン酸
受容体−エフェクターカップリングを減弱する分子など)； (ii)代謝調節型グルタミン酸受容体の刺激を逆にする化合物(すなわち、逆ア
ゴニスト)； (iii)先駆体の合成を減少させること、または代謝調節型グルタミン酸受容体
活性化リガンドへの先駆体の変換を減少させることによって内在性代謝調節型グ
ルタミン酸受容体アゴニストの合成を阻害する化合物； (iv)代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストの放出を阻害する化合物(エナ
ドリン、ＷＩＮ５５−２１２，２、ラモトリジン、ＩＬ−１β、クロニジン、ナ
トリウムニトロプルシド、Ｎ６−シクロペンチルアデノシン、イメチット、リル
ゾールなど)； (ｖ)代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストの不活性化または代謝の速度を
増加する化合物(グルタミンシンセターゼ、グルタミン酸デカルボキシラーゼな
ど)；および (vi)代謝調節型グルタミン酸受容体の発現および／または転写を減少させる化
合物。
【００１０】 化合物は、いずれのタイプのグルタミン酸受容体をも調節することができ、代
謝調節型グルタミン酸受容体の活性が阻害されることを提供する。しかし、化合
物が代謝調節型グルタミン酸受容体の活性を選択的に阻害するのが好ましい。“
選択的に”は、化合物が、他のタイプのグルタミン酸受容体よりも大きな程度ま
で、または少ない用量で、代謝調節型グルタミン酸受容体の活性または活性化を
阻害することを意味する。 Ｉ型の代謝調節型グルタミン酸受容体の活性を阻害する化合物を用いるのがよ
り好ましい。これは、我々が、Ｉ型の代謝調節型グルタミン酸受容体の活性を特
異的に調節する化合物が運動低下性運動障害の治療に最も有効であることを見出
したからである。しかし、ＩＩ型またはＩＩＩ型の受容体の活性を阻害する化合
物も、運動障害の治療に有用であり、したがって、本発明に用いてもよいことを
理解すべきである。
【００１１】 本発明の使用にとって、代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト（上記
(ｉ)）が、好ましい化合物である。運動障害の治療に適した選択的アンタゴニス
トの例を表２に記載する。表２に記載したグループＩのアンタゴニストが、好ま
しいアンタゴニストである。 表２：代謝調節型グルタミン酸受容体に対する選択的リガンド
【表２】
【００１２】 表１(前記)から、グループＩのｍＧｌｕＲがmGlu１(1a,1b,1c,1d) mGlu５(5a,5b)受容体を包含することが理解されるであろう。我々は、mGlu５受
容体を阻害する化合物が運動障害の治療に特に有用であることを見出した。たと
えば、この点で、2-メチル-6-(フェニルエチニル)ヒ゜リシ゛ン(MPEP)、SIB-1757またはSIB-1893が 特に有用である。 化合物（および組成物またはそれらを含有する医薬）を用いて、運動の欠如（
すなわち、無運動、運動低下または運動緩徐）に関連する多くのタイプの運動障
害を治療することができる。たとえば、化合物を用いて、ウィルソン病、進行性
核上麻痺、いくつかの形態のジストニーおよび特にパーキンソニズム（突発性パ
ーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、頭部損傷由来のパーキンゾニズム、毒
素誘発パーキンソニズムなど）を治療することができる。
【００１３】 化合物は、他のパーキンソニズム療法と組合せる場合に特に有用である。たと
えば、代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストである化合物を公知の抗パ
ーキンソン症候群療法と組合せてパーキンソン症候群の症状を有意に軽減するこ
とができる。実際、代謝調節型グルタミン酸受容体の活性を阻害する化合物と抗
パーキンソン症候群療法／薬剤のある組合せは、実際に、相乗効果が得られた。
さらに、本発明者らは、研究されてきたすべての最新の抗パーキンソン症候群療
法が、驚いたことに、代謝調節型グルタミン酸受容体の活性または活性化を阻害
する化合物による治療と組み合わせた場合に、より有効であることを見出した。
したがって、本発明者らは、公知の抗パーキンソン症候群療法のいずれかおよび
まだ企図されていない療法と共に、該化合物を有益に用いることができることを
期待する。 したがって、本発明の好ましい具体例として、運動の欠如に関連する運動障害
を治療するために用いられる他の療法薬剤と組合せた、代謝調節型グルタミン酸
受容体の活性または活性化を阻害する化合物の使用が挙げられる。
【００１４】 本発明にしたがって、化合物を、特異的な治療的活性薬剤を利用する抗パーキ
ンソン症候群療法と組合せるのが好ましい。好ましい薬剤として、クロロ−ＡＰ
Ｂ、Ｌ−ＤＯＰＡ、アポモルフィン、ロピニロール、プラミペキソール、カベル
ゴリン、ブロモリプチン、キンピロール、リスリドおよびペルゴリドが挙げられ
る。化合物は、他のドーパミンＤ１受容体アゴニスト、他のドーパミンＤ２受容
体アゴニスト、他の混合ドーパミン受容体アゴニスト、アデノシンＡ２Ａ−受容
体アンタゴニスト、ムスカリン様Ｍ４−アンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、
デルタオピオイドアゴニストおよびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストなどの薬剤と
組合せて用いることもできる。
【００１５】 化合物を、大脳基底核出力の活性を低下させるための他の療法と組合せて用い
ることもできる。たとえば、細胞移植（インプランテーション）／移植（トラン
スプランテーション）、遺伝子デリバリーシステム（後記参照）、視床下核損傷
／脳深部刺激療法およびＧｐｉ損傷／脳深部刺激療法。 上記言及した組合せ療法の驚くべき利点（実施例２にて説明）は、代謝調節型
グルタミン酸受容体の活性を阻害する化合物が、公知の治療薬に関連する副作用
の範囲や発生率を減少させる効果をもつことである。したがって、ジスキネジー
などの副作用における有意な減少があるので、組合せ療法は、Ｌ−ＤＯＰＡなど
の常套の単一療法にまさる有意な改善を意味する。
【００１６】 本発明に用いる化合物は、存在する運動障害を治療するのに用いることができ
るが、予防的処置が医学的に必要であるとみなされる場合にも用いることができ
る。たとえば、頭部損傷後にパーキンソン症候群が発病する恐れがある場合など
。 パーキンソン病を患っているヒト患者の治療に化合物を用いるのが好ましい。 代謝調節型グルタミン酸受容体の活性を阻害する化合物は、特に組成物が用い
られることになっている作法に応じて多くの方法で製剤することができる。した
がって、たとえば、本発明組成物は、散剤、錠剤、カプセル剤、液剤、軟膏、ク
リーム剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、エアロゾル剤、スプレー剤、ミセル剤、リポ
ソーム剤、あるいはヒトまたは動物に投与することができるその他の適当な形態
のいずれかといったような形態をとることができる。本発明組成物のビヒクルは
、投与される患者が十分に耐性をもち、脳へ本発明化合物をデリバリーしうるも
のであるべきであることが理解されるであろう。 組合せ療法で用いる場合、化合物を、他の抗パーキンソニズム薬も含む単一組
成物として製剤してもよい。別法として、本発明化合物と該薬を分離製剤として
製剤し、同時あるいは逐次的に患者に共投与してもよい。
【００１７】 本発明化合物は、多くの投与経路で使用することができる。たとえば、全身投
与が必要な場合、本発明化合物は、錠剤、カプセル剤または液剤という剤形で経
口摂取されるような組成物に包含される。別法として、注射によって本発明組成
物を血流内へ投与することもできる。静脈内(瞬時投与または点滴)または皮下注
射(瞬時投与または点滴)を行うことができる。本発明化合物は、吸入（鼻腔内な
ど）によって投与することもできる。 代謝調節型グルタミン酸受容体の活性を阻害する化合物は、大脳内、大脳室内
または鞘内デリバリーという手段によって中枢神経投与することもできる。
【００１８】 本発明化合物は、徐放性または遅延放出性デバイスに入れることもできる。こ
のようなデバイスは、たとえば、皮膚下に挿入することができ、該化合物を数週
間または数ヶ月にわたって放出することができる。他方では、経皮デリバリーを
用いて、同様な結末に達することもできる。このようなデバイスは、パーキンソ
ン病のための長期および／または持続的療法を必要とする者にとって特に有用で
ある。該デバイスは、標準的に頻繁な投与（少なくとも錠剤を毎日摂取するか毎
日注射を行う場合など）を必要とする化合物を用いる場合に特に有利である。 必要とされる化合物の量は、生物学的活性ならびに投与モード、使用する化合
物の物理化学的特性および該化合物が組合せ療法薬として用いられるかどうかな
どによって変わるバイオアベイラビリティによって決定されることが理解される
であろう。 投与頻度は、上記ファクターおよび特に治療される患者における化合物の半減
期によっても影響される。
【００１９】 薬品製造業において従来から用いられているような公知の手順（インビボ実験
、臨床試行など）を用いて、本発明化合物を含む特定の製剤（上記薬またはその
他のものと製剤するかどうか）および正確な治療養生法（化合物の１日当たりの
用量および投与頻度など）を確立することができる。 一般に、運動障害の治療には、用いる特定の化合物に応じて、０．０１μｇ〜
１．０ｇ／体重ｋｇ／日の代謝調節型グルタミン酸受容体の活性を阻害する化合
物を用いることができる。０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日がより好ま
しく、０．０５ｍｇ〜１０ｍｇ／体重ｋｇ／日が最も好ましい。
【００２０】 単なる例示であるが、パーキンソン病の患者においてクロロ−ＡＰＢと共に用
いるためのＡＩＤＡの適当な用量は、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ／日（個人
の健康状態に応じて変わる）である。０．１ｍｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ／日のＡＩＤ
Ａをヒトに毎日投与するのが好ましく、約５ｍｇ／ｋｇ／日を投与するのが最も
好ましい。 さらなる単なる例示であるが、パーキンソン病の患者においてＬ−ＤＯＰＡと
共に用いるためのＳＩＢ−１８９３の適当な用量は、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／
ｋｇ／日（個人の健康状態に応じて変わる）である。０．１ｍｇ〜５０ｍｇ／ｋ
ｇ／日のＳＩＢ−１８９３をヒトに毎日投与するのが好ましく、約２０ｍｇ／ｋ
ｇ／日を投与するのが最も好ましい。
【００２１】 １日の用量を１回投与（経口消費用１日錠または１日１回の注射など）で投与
してもよい。別法として、１日の用量を２ないし３回以上に分けて投与すること
もできる。たとえば、アミノインダン−１,５−ジカルボン酸（ＡＩＤＡ）は、
１日２回（あるいは身体状態の重篤度に応じてそれ以上）、２５ｍｇ〜５０００
ｍｇの用量を錠剤にて投与することができる。別法として、徐放性デバイスを用
いて、繰り返し投与を必要とすることなく患者に最適用量を提供することもでき
る。
【００２２】 運動の欠如を特徴とする障害を治療するために、代謝調節型グルタミン酸受容
体を阻害するタンパク質またはペプチド化合物を用いる好ましい手段は、遺伝子
治療の方法によって大脳へ化合物をデリバリーすることである。たとえば、遺伝
子治療を用いて、代謝調節型グルタミン酸受容体の発現を減少させるか、内因性
代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニスト（たとえばグルタミン酸を代謝する酵
素自体）の減成に関与する酵素の発現を増加するか、代謝調節型グルタミン酸受
容体の分解または減感を促進するか、または代謝調節型グルタミン酸受容体アゴ
ニストの分解を促進するタンパク質の発現を増加することができる。したがって
、本発明の第４の態様にしたがって、遺伝子治療技術に用いるデリバリーシステ
ムが提供され、該デリバリーシステムは、代謝調節型グルタミン酸受容体の活性
を直接または間接的に阻害するタンパク質をコードするＤＮＡ分子を特徴とし、
該ＤＮＡ分子が転写されて該タンパク質が発現し、それによって運動の欠如に関
連する運動障害を治療することができる。
【００２３】 本発明の第４の態様であるデリバリーシステムは、ほとんどの常套の治療処方
が可能な期間よりも長期にわたって、代謝調節型グルタミン酸受容体の活性を直
接または間接的に阻害するタンパク質のレベル維持を達成するのに非常に適して
いる。該デリバリーシステムを用いて、該ＤＮＡ分子で形質転換された脳内細胞
からの継続的なタンパク質の発現を誘発することができる。したがって、該タン
パク質がインビボで作用剤としての半減期が非常に短くても、治療される組織に
おいて、治療上有効量のタンパク質を継続的に発現させることができる。 さらに、本発明のデリバリーシステムを用いると、錠剤、カプセル剤または液
剤に必要とされた常套の医薬的ビヒクルを用いることなく、該ＤＮＡ分子（およ
びそれによって、有効な治療剤であるタンパク質）を提供することができる。
【００２４】 本発明のデリバリーシステムは、デリバリーシステムが患者に投与されると、
ＤＮＡ分子が発現され、それによって代謝調節型グルタミン酸受容体の活性を直
接または間接的に阻害する活性をもつタンパク質が産生されうるというものであ
る。“直接的”とは、遺伝子発現産物それ自体が必要とされる活性をもつことを
意味する。“間接的”とは、遺伝子発現産物が、少なくとも１つのさらなる反応
を経験するかまたは媒介して（たとえば酵素として）、代謝調節型グルタミン酸
受容体の活性を阻害することによって運動障害を治療するのに有効な化合物が得
られることを意味する。
【００２５】 ＤＮＡ分子は、適当なベクターに入れて組換えベクターを形成することができ
る。たとえば、ベクターはプラスミド、コスミドまたはファージである。このよ
うな組換えベクターは、本発明のデリバリーシステムにおいて該ＤＮＡ分子で細
胞を形質転換するのに非常に有用である。
【００２６】 組換えベクターに、他の機能性エレメントを含めることもできる。たとえば、
ベクターが細胞内で自律的に複製するように組換えベクターを設計することがで
きる。この場合、ＤＮＡの複製を誘発するエレメントが、組換えベクター内に必
要である。別法として、ベクターおよび組換えＤＮＡ分子が細胞のゲノム内へ組
込まれるように組換えベクターを設計することができる。この場合、標的化され
た組み込み（相同性組換えなどによる）に好都合であるＤＮＡ配列が望ましい。
組換えベクターは、クローニングプロセスにおいて選択可能なマーカーとして用
いることができる遺伝子をコードするＤＮＡも含むことができる。 組換えベクターは、さらに、必要に応じて遺伝子の発現をコントロールするプ
ロモーターまたはレギュレーターを含むことができる。
【００２７】 ＤＮＡ分子を、治療される患者の細胞のＤＮＡ内に組込んでもよい（必ずしも
ではないが）。未分化細胞は、安定して形質転換され、遺伝子的に修飾された娘
細胞が産生される（この場合、特異的転写因子または遺伝子アクチベーターなど
による患者における発現の調節が必要とされる）。別法として、治療される患者
の分化細胞の不安定または一時的な形質転換に有利なようにデリバリーシステム
を設計することもできる。この場合、形質転換された細胞が死亡するときにＤＮ
Ａ分子の発現が停止するか、または（理想的には、運動障害が治療または予防さ
れたときに）タンパク質の発現が停止するので、発現の調節の重要性はやや少な
い。
【００２８】 本発明デリバリーシステムは、ベクターに組込まれることなく患者にＤＮＡ分
子を提供する。たとえば、ＤＮＡ分子をリポソームまたはウイルス粒子に組込む
ことができる。別法として、直接的エンドサイトーシス取り込みなどの適当な手
段によって、“裸の”ＤＮＡ分子を患者の細胞に挿入することができる。 トランスフェクション、感染、マイクロインジェクション、細胞融合、プロト
プラスト融合または弾道照射によって、治療される患者の細胞にＤＮＡ分子を移
動させることができる。たとえば、被覆した金粒子を用いる弾道トランスフェク
ション、ＤＮＡ分子を含むリポソーム、ウイルスベクター（アデノウイルスなど
）およびＤＮＡ分子を脳に局所的に直接適用する直接ＤＮＡ取り込み（エンドサ
イトーシスなど）を提供する手段、または注射によって移動を行う。 本発明デリバリーシステムはさらに、抗パーキンソン症候群薬をコードするＤ
ＮＡ分子（必要に応じて同じベクターに組込まれる）を含むこともできる。した
がって、上記組合せ療法が、遺伝子療法によって成し遂げられる。 例示として、添付図面を参照して、本発明の具体例を述べる。
【００２９】 実施例１ クロロ−ＡＰＢ（０.２ｍｇ／ｋｇ）またはキンピロール（０.１ｍｇ／ｋｇ）
の抗パーキンソン症候群効果における代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニ
ストの効果を、レセルピン処置パーキンソン病ラットモデルにおいて評価した。 １．１ 方法 １．１．１ 処置 雄性スプラーグ−ドーリーラットをＡおよびＢの２つのグループに分けた。レ
セルピン（３ｍｇ／ｋｇ）を１８時間皮下投与することにより両グループのラッ
トをパーキンソン症候群にした。 １８時間後、グループＡをクロロ−ＡＰＢ（０.２ｍｇ／ｋｇ）またはキンピ
ロール（０.１ｍｇ／ｋｇ）で処置し、次いで、グループＡ１、Ａ２およびＡ３
に細分した。これらのサブグループにさらに、以下の選択的代謝調節型グルタミ
ン酸受容体アンタゴニスト（１ｍｇ／ｋｇ）を投与した： Ａ１：(Ｒ,Ｓ)−１−アミノインダン−１,５−ジカルボン酸(ＡＩＤＡ−グル
ープＩの代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト)； Ａ２：(２Ｓ)−α−エチルグルタミン酸(ＥＧＬＵ−グループＩＩの代謝調節
型グルタミン酸受容体アンタゴニスト)；および Ａ３：(Ｒ,Ｓ)−α−メチルセリン−Ｏ−ホスフェート(ＭＳＯＰ−グループＩ
ＩＩの代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト)。 グループＢはクロロ−ＡＰＢ（０.２ｍｇ／ｋｇ）およびアンタゴニストに対
するビヒクルのみで処置した。
【００３０】 １．１．２ 活動性および運動性の評価 ベンウィック歩行運動モニターを用い、グループＡおよびＢのラットの歩行運
動を１時間にわたって測定した。これらの歩行運動モニターは、視覚的に遮蔽さ
れた開放領域、５ｃｍの間隔で配列された一連の赤外線ビームで囲まれた周辺か
らなる。ＰＣベースソフトウェア（Amlogger）が、遮断されたビームの数を評価
する。歩行運動の動きの一部として遮断されたビームの数（可動カウント）また
は動物が歩行運動していないときに遮断されたビームの数（静止カウント）を測
定した。さらに、該システムは、動物が可動または静止している時間を評価する
。
【００３１】 １．２ 結果 図１は、ＡＩＤＡ（グループＩのアンタゴニスト）およびクロロ−ＡＰＢ；お
よびＭＳＯＰ（グループＩＩＩのアンタゴニスト）およびクロロ−ＡＰＢ処置動
物の合計可動カウントが、ビヒクルおよびクロロ−ＡＰＢのみ処置動物よりも多
かったことを説明する。 図２は、ＥＧＬＵ（グループＩＩのアンタゴニスト）およびキンピロール処置
動物もまた、ビヒクルおよびキンピロールのみ処置動物よりも可動性が大きかっ
たことを説明した。
【００３２】 １．３ 結論 これらのデータは、組合せ療法を受けた動物の合計可動カウントが、公知の抗
パーキンソン症候群薬（クロロ−ＡＰＢまたはキンピロール）およびビヒクルの
みで処置した動物よりも有意に多いことを説明する。このことは、可動性が改善
され、その結果、本発明組合せ療法を受けた動物においてパーキンソン症候群状
態が改善されることを証明する。本発明者らは、本発明化合物がＤ１−ドーパミ
ン受容体依存性歩行運動を増加する（すなわち、直接線条体出力経路を介する歩
行運動活性が増加する）ので、このことが起こると思う。 これらのデータはさらに、グループＩ、ＩＩおよびＩＩＩのアンタゴニストは
、それぞれ本発明において有効であるが、本発明に用いるのに好ましい化合物で
あるグループＩのアンタゴニスト（ＡＩＤＡなど）が特に有効であることを説明
する。
【００３３】 実施例２ ＭＰＴＰ損傷パーキンソン病キヌザルモデルにおけるＬ−ＤＯＰＡと組合せた
ｍＧｌｕＲグループＩ（ｍＧｌｕ５に対して選択的）受容体アンタゴニストであ
るＳＩＢ−１８９３の効果を評価した。伝統的な抗パーキンソン症候群薬である
Ｌ−ＤＯＰＡの症状緩和能力を、組合せ療法と比較した。 ２．１ 方法 ２．１．１ ＭＰＴＰ損傷パーキンソン病キヌザルモデルの準備 ２ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰの皮下注射を５日続けて行うことによって、キヌザル
（Callithrix jacchus）（マンチェスター大学閉鎖コロニーで飼育）をパーキン
ソン症候群にする。キヌザルのパーキンソニズムが安定するまで最短で１０週間
回復させる。下記の評価基準の組み合わせを用い、ＭＰＴＰ処置前および処置後
の活動性および無力性の度合いを評価する。次いで、実験動物を少なくとも３週
間Ｌ−ＤＯＰＡで処置して、ジスキネジーを誘発する。
【００３４】 ２．１．２ 行動の評価 以下の評価基準を用いて行動を評価した。 １）活動性−実験期間中、コンピューターベースの活動性モニターを用いる量
的評価を５分毎に得た。 ２）パーキンソン症候群無力性−以下の評価基準に基くノンパラメトリック測
定： 可動性スコア：０＝全く運動せず；１＝ケージの床における頭の運動；２＝ケ
ージの床における歩行運動なしの手足の運動；３＝ケージの壁または止まり木に
おける頭または胴体の運動；４＝ケージの壁または止まり木における歩行運動な
しの手足の運動；５＝ケージの床における歩き回りまたは床におけるホッパーか
ら食べる動作；６＝ケージの床におけるホッピング；７＝ケージの壁または止ま
り木へのクライミング；８＝ケージの壁または止まり木に沿っての登り降り；９
＝ケージの壁／止まり木／屋根の間における、広範囲の手足の動作および活動を
用いたランニング、ジャンピング、クライミング。 ３）ジスキネジー−以下の評価基準に基くノンパラメトリック測定： ジスキネジースコア：０＝なし；１＝軽度、束の間；２＝中程度、正常な行動
を妨げない；３＝著しい、時々正常な行動を妨げる；４＝重篤、継続的、正常な
行動と入れ替わる。 処置に対してブラインドな観察者によるビデオ記録のpost-hoc分析によって、
行動試験を３０分毎に４時間評価した。
【００３５】 ２．１．３ 処置 表１および２に記載したように、６匹のキヌザルはＬ−ＤＯＰＡ＋ビヒクルお
よびＬ−ＤＯＰＡ（８ｍｇ／ｋｇ）＋ＳＩＢ−１８９３（１０ｍｇ／ｋｇ）の処
置を受けた。処置は、すべての６匹のキヌザルが毎日処置の１つを受けるように
無作為化した。処置間のウォッシュアウトは少なくとも４８時間とった。
【００３６】 ２．２ 結果 図３は、ＭＰＴＰ損傷パーキンソン病キヌザルモデルにおける、Ｌ−ＤＯＰＡ
誘発性可動性(Ａ)および歩行運動活性（Ｂ）に対するＳＩＢ−１８９３処置の効
果を説明する。これらのデータは、ＳＩＢ−１８９３およびＬ−ＤＯＰＡの利用
が、パーキンソン症候群の逆行に対してＬ−ＤＯＰＡ単独と同程度に効果的であ
り、正常な可動性および活動性を与えたことを証明する。 図４は、ＭＰＴＰ損傷パーキンソン病キヌザルモデルにおける、Ｌ−ＤＯＰＡ
誘発性ジスキネジーに対するＳＩＢ−１８９３処置の効果を説明する。これらの
データは、Ｌ−ＤＯＰＡと組合せたＳＩＢ−１８９３が、有意に程度の軽いＬ−
ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジーを引き出したことを証明する。
【００３７】 ２．２ 結論 ＭＰＴＰ損傷霊長類は、パーキンソン病の“ゴールドスタンダード”臨床前モ
デルである。示されたデータにおいて、組合せ療法（ＳＩＢ−１８９３＋Ｌ−Ｄ
ＯＰＡ）および伝統的療法（Ｌ−ＤＯＰＡ単独）の良好な抗パーキンソン症候群
作用が見られる。しかし、組合せ療法には、この伝統的療法にまさる利点があっ
た。パーキンソン症候群の運動低下の逆行が見られるだけでなく、驚いたことに
、ジスキネジーなどの不随意運動の減少も見られた。したがって、実施例におい
て示されたデータは、本発明の好ましい具体例にしたがって組合せ療法（Ｌ−Ｄ
ＯＰＡ＋グループＩのｍＧｌｕＲアンタゴニスト）を用いてパーキンソン病の患
者を治療する場合に有利な治療効果が見られることを証明する。 本発明化合物が、運動の欠乏に関連する他のタイプの運動障害を治療するのに
も有用であり、単一療法としても用いることができることが理解されるであろう
。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、実施例１において、パーキンソン症候群のラットをクロ
ロ−ＡＰＢ処置した後に起こった歩行運動に対する、グループＩおよびＩＩＩの
代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストの効果を描いた棒グラフである。
【図２】 図２は、実施例１において、パーキンソン症候群のラットをクキ
ンピロール処置した後に起こった歩行運動に対する、グループＩＩの代謝調節型
グルタミン酸受容体アゴニストの効果を描いた棒グラフである。
【図３】 図３は、実施例２における、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性可動性（Ａ）お
よび歩行運動活性（Ｂ）に対する、ＳＩＢ−１８９３の効果を、ピーク抗パーキ
ンソン症候群効果にて描いている；（Ａ）では、対応する中央値とともに個々の
動物のデータを示し、（Ｂ）では、薬物投与後の０〜１２０分における総活性カ
ウントの平均±標準誤差平均を示す。
【図４】 図４は、実施例２における、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジーに
対する、ＳＩＢ−１８９３の効果を、ピーク抗パーキンソン症候群効果にて描い
ている；対応する中央値とともに個々の動物のデータを示す；ビヒクル＋Ｌ−Ｄ
ＯＰＡに比較して＊Ｐ＜０．０５；ノンパラメトリック・ウィルコキサン・マッ
チ・ペア検定。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 25/00 25/00 25/16 25/16 25/18 25/18 39/02 39/02 39/04 39/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 213/16 Ｃ０７Ｄ 213/16 213/74 213/74 311/94 311/94 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マイケル・ヒル イギリス、オーエル９・８エイチエフ、オ ールダム、チャダートン、チェスナット・ ストリート87番 (72)発明者 アラン・クロスマン イギリス、エム13・９ピーティ、ユニバー シティ・オブ・マンチェスター、ストップ フォード・ビルディング、スクール・オ ブ・バイオロジカル・サイエンシーズ、デ パートメント・オブ・ニューロサイエンシ ーズ Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA03 BA06 BA52 BB04 CA02 CA42 DA01 4C062 HH01 4C084 AA17 AA20 BA32 BA44 CA59 MA02 NA05 NA14 ZA022 ZA182 ZA892 ZC022 ZC372 4C086 AA01 AA02 BA08 BC17 CB05 GA16 MA01 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA02 ZA18 ZA89 ZC02 ZC37 4C206 AA01 AA02 FA53 KA01 KA17 MA01 MA02 MA04 MA12 NA05 NA14 ZA02 ZA18 ZA89 ZC02 ZC37

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 運動の欠如に関連する運動障害の治療に用いるための薬剤を
    製造するための代謝調節型グルタミン酸受容体の活性または活性化を阻害する化
    合物の使用。
  2. 【請求項２】 化合物が代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストであ
    る請求項１記載の使用。
  3. 【請求項３】 化合物が選択的代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニス
    トである請求項１記載の使用。
  4. 【請求項４】 アンタゴニストが、 (Ｓ)−４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニルグリシン； ７−(ヒドロキシイミノ)シクロプロパ[β]クロメン−１α−カルボン酸エチル
    エステル； (Ｒ,Ｓ)−１−アミノインダン−１,５−ジカルボン酸(ＡＩＤＡ)； ２−メチル−６−(フェニルエチニル)ピリジン(ＭＰＥＰ)； ２−メチル−６−(２−フェニルエテニル)ピリジン(ＳＩｂ−１８９３)； ６−メチル−２−(フェニルアソ゛)−３−ピリジノール(ＳＩＢ−１７５７)；お よび (Ｓ)−(＋)−α−アミノ−４−カルボキシ−２−メチルベンゼン酢酸； からなるグループから選ばれるグループＩの選択的代謝調節型グルタミン酸受容
    体アンタゴニストである請求項３記載の使用。
  5. 【請求項５】 化合物がｍＧｌｕ受容体のアンタゴニストである請求項２ま
    たは３記載の使用。
  6. 【請求項６】 パーキンソン症候群の治療用の、上記請求項のいずれかに記
    載の使用。
  7. 【請求項７】 パーキンソニズムが、突発性パーキンソン病または脳炎後パ
    ーキンソニズムである請求項６記載の使用。
  8. 【請求項８】 パーキンソニズムが、頭部損傷、精神分裂病の治療、薬物中
    毒またはマンガン中毒に由来する請求項７記載の使用。
  9. 【請求項９】 ウィルソン病、進行性核上麻痺およびジストニーの治療用の
    請求項１〜５のいずれか１つに記載の使用。
  10. 【請求項１０】 化合物が、抗パーキンソン症候群療法と共に投与される前
    記請求項のいずれかに記載の使用。
  11. 【請求項１１】 抗パーキンソン症候群療法が、細胞移植（インプランテー
    ション）／移植（トランスプランテーション）、遺伝子療法、視床下核損傷／脳
    深部刺激療法およびＧｐｉ損傷／脳深部刺激療法の１つである請求項１０記載の
    使用。
  12. 【請求項１２】 抗パーキンソン症候群療法が、抗パーキンソン症候群薬の
    投与を含む請求項１０記載の使用。
  13. 【請求項１３】 該薬が、クロロ−ＡＰＢ、Ｌ−ＤＯＰＡ、アポモルフィン
    、ロピニロール、プラミペキソール、カベルゴリン、ブロモリプチン、キンピロ
    ール、リスリド、ペルゴリド、ドーパミンＤ１受容体アゴニスト、ドーパミンＤ ２ 受容体アゴニスト、混合ドーパミン受容体アゴニスト、アデノシンＡ２Ａ−受
    容体アンタゴニスト、ムスカリン様Ｍ４−アンタゴニスト、ニコチンアゴニスト
    、デルタオピオイドアゴニストまたはＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの１つであ
    る請求項１２記載の使用。
  14. 【請求項１４】 予防的処置用の上記請求項のいずれかに記載の使用。
  15. 【請求項１５】 治療上有効量の代謝調節型グルタミン酸受容体の活性を阻
    害する化合物を、治療を必要とするヒトまたは動物に投与することを含む運動の
    欠如に関連する運動障害の治療方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物を投与する
    ことを含む請求項１５記載の方法。
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