ES2285845T3 - Tratamiento de la discinesia mediante antagonistas opioides mu selectivos. - Google Patents

Abstract

La utilización de un antogonista del receptor opioide mu que, comparado con la naloxona o la naltrexona, es más selectivo para la inhibición de la actividad o activación del receptor opioide mu que para la inhibición de la actividad o activación del receptor opioide kappa en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la discinesia.

Description

Tratamiento de la discinesia mediante antagonistas opioides mu selectivos.

La presente invención trata sobre el tratamiento de la discinesia.

Las discinesias se caracterizan por el desarrollo en un sujeto de movimientos involuntarios anormales, y puede manifestarse en forma de corea (movimientos involuntarios, irregulares del cuerpo, especialmente de la cara y extremidades) o distonia (desorden o falta de tonicidad muscular).

Una de las formas en las cuales pueden aparecer las discinesias es como un efecto secundario de la terapia de reemplazo con dopamina para el Parkinsonismo u otros desórdenes del movimiento relacionados con los ganglios basales. El Parkinsonismo es un síndrome de síntomas que se caracteriza por lentitud del movimiento (bradcinesia), rigidez y/o temblor. Los síntomas Parkinsonianos aparecen en diversas condiciones, siendo la más común el parkinsonismo idiopático (es decir, la Enfermedad de Parkinson) pero también después de tratamientos para la esquizofrenia, envenenamiento por manganeso, lesiones en la cabeza y similares.

El uso de agentes de reemplazo de la dopamina (por ejemplo L-DOPA y apomorfina) como tratamientos sintomáticos para condiciones como la enfermedad de Parkinson han sido, sin duda, exitosos en el incremento de la calidad de vida de los pacientes que sufren de tales condiciones. Sin embargo, la terapia de sustitución de la dopamina tiene limitaciones, especialmente después de un tratamiento prolongado. Los problemas pueden incluir un desgaste de la eficacia anti-parkinsoniana del tratamiento y en particular la aparición de diversos efectos secundarios. Estos efectos secundarios pueden manifestarse como discinesias como corea o distonia. La dicinesia puede aparecer cuando el paciente se halla bajo terapia de sustitución de la dopamina (en el caso de corea y/o distonia) o incluso fuera de la terapia (cuando la distonia es prevalente). Finalmente, estos efectos secundarios limitan severamente la utilidad de los tratamientos dopaminérgicos.

Ha habido numerosos intentos para desarrollar agentes que prevengan el desarrollo de las discinesias, o bien para su tratamiento. Por ejemplo, se ha intentado el desarrollo de nuevas terapias de sustitución de la dopamina que obvien o mitiguen los efectos secundarios de discinesia, aunque tales intentos han presentado un éxito limitado. Así pues, existe la necesidad de desarrollar modos para tratar las discinesias.

De acuerdo con la presente invención se proporciona el uso de un antagonista del receptor opioide mu que, comparado con la naloxona o naltrexona, es más selectivo para inhibir la actividad o la activación del receptor opioide mu que para inhibir la actividad o la activación de los receptores opioides delta o kappa, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la discinesia.

Los receptores opioides mu (\mu) son una subclase de los receptores opioides que se encuentran en los tejidos neuronales y pueden ser activados por ligandos endógenos como las endomorfinas I y II.

Los antagonistas de acuerdo con la presente invención son selectivos por los receptores opioides mu. Por "selectivos" queremos decir que el compuesto tiene una mayor eficacia para inhibir la actividad o activación del receptor opioide mu que para otros tipos de receptores opioides (por ejemplo los receptores opioides delta o kappa).

Por "discinesia" queremos decir el desarrollo en un sujeto de movimientos involuntarios anormales. Estos movimientos puede manifestarse en forma de corea (movimientos irregulares, involuntarios del cuerpo, especialmente en la cara y extremidades) o distonia (desorden o falta de tonicidad muscular). Tales movimientos incluyen movimientos balísticos y movimientos atetoides del tronco, de los miembros y de la musculatura facial.

La invención está basada en nuestros estudios sobre los mecanismos neuronales que subyacen la discinesia inducida por L-DOPA. Aunque no queremos estar limitados por ninguna hipótesis, creemos que las discinesias (por ejemplo la discinesia inducida por L-DOPA) está causada por una transmisión desminuida del ácido \gamma-aminobutírico (GABA) en el segmento lateral del globus pallidus. Esta transmisión está a su vez mediada por la activación de los receptores de la dopamina D2. Creemos que los compuestos que inhiben de forma selectiva la activación o la actividad de los receptores opioides mu pueden ser efectivos para el tratamiento de las discinesias porque regulan la transmisión del GABA.

Hemos encontrado que los compuestos que inhiben de forma selectiva la actividad o la activación de los receptores mu opioides son altamente efectivos para el tratamiento de las discinesias. Por ejemplo, hemos encontrado que las discinesias (por ejemplo corea y distonia) no se desarrollan, o al menos se ven reducidas, cuando los compuestos que inhiben la actividad del receptor opioide mu se dan a sujetos que reciben terapias de sustitución de dopamina para el tratamiento de desórdenes del movimiento.

Hemos encontrado que los compuestos que inhiben de forma selectiva la actividad de los receptores opioides mu tienen diversas ventajas sobre el uso de inhibidores de opioides no selectivos (por ejemplo la naltrexona), o compuestos que inhiben selectivamente la actividad de otras clases de receptores opioides (por ejemplo antagonistas selectivos delta o kappa).

El inventor ha establecido que no sólo los compuestos utilizados de acuerdo con la presente invención han mejorado la acción anti-discinética sinó que también minimizan los efectos secundarios asociados con el bloqueo de otros receptores opioides (por ejemplo los receptores opioides delta y kappa). Por ejemplo, se ha propuesto un papel de la transmisión mediada por el receptor opioide kappa en la regulación negativa de la transmisión a través del glutamato. La estimulación de los receptores opioides kappa reduce de esta forma la liberación del glutamato y el bloqueo de los receptores kappa mejora la transmisión a través del glutamato. Tal acción puede estar asociada con una predisposición aumentada hacia la epilepsia, desórdenes psiquiátricos (como la esquizofrenia) y procesos neurodegenerativos (por ejemplo infarto, enfermedad de Huntington y enfermedad de Alzheimer). Además se ha mostrado que los receptores opioides delta desempeñan un papel en la nocicepción, y, de este modo, el bloqueo de la transmisión a través de los opioides delta endógenos puede conducir a hiperalgesia. El uso de inhibidores selectivos hacia los receptores opioides mu no sólo resulta en una menor discinesia sinó que también resulta en una reducción de los efectos secundarios mencionados anteriormente de los agentes que modulan los receptores kappa y delta.

El artículo de Henry y Brotchie (1996) en Drugs and Aging Vol9/3 p149-158 identifica un antagonista selectivo por el receptor opioide mu (cyprodime), y el mismo artículo discute el tratamiento de la discinesia. Sin embargo este artículo revela en realidad que los inhibidores selectivos por los receptores opioides delta o kappa podrían ser de utilidad en el tratamiento de la discinesia y demuestra que el cyprodime (un antagonista selectivo por el receptor opioide mu) no reduce las hipercinesias.

Algunos ejemplos de antagonistas selectivos por el receptor opioide mu que son apropiados para el tratamiento de las discinesias incluyen Clocinnamox, Etonitazenyl isotiocianato, \beta-funaltrexamine, naloxonazine y cyprodime.

El inventor ha encontrado que otros antagonistas selectivos hacia los receptores opioides, menos selectivos, como naloxona o naltrexona (que inhiben los receptores opioides mu así como otros tipos de receptores opioides), poseen cierta eficacia para el tratamiento de las discinesias, pero son menos efectivos que los compuestos utilizados de acuerdo con la presente invención (ver el Ejemplo).

Los compuestos (y composiciones o medicamentos que los contengan) pueden utilizarse para tratar diversos tipos de discinesias. Por ejemplo, los compuestos pueden utilizarse para tratar la discinesia asociada a la enfermedad de Huntington, distonia de torsión idiopática, discinesia tardía o distonia off en la enfermedad de Parkinson, y de forma más particular para la discinesia asociada a los desórdenes del movimiento como el parkinsonismo (por ejemplo la enfermedad de Parkinson idiopática, el parkinsonismo post-encefalítico o el parkinsonismo resultante de lesiones en la cabeza), tratamiento de la esquizofrenia, intoxicación por drogas, envenenamiento por manganeso y similares.

Los compuestos también son útiles para el tratamiento de discinesias que aparecen como efecto secundario de otros agentes terapéuticos. Por ejemplo, los compuestos son de utilidad para el tratamiento de la discinesia asociada al tratamiento con ropinirole, pramipexole, cabergoline, bromcriptine, lisuride, pergolide, L-DOPA o apomorfina. Los compuestos se utilizan preferiblemente para el tratamiento de la discinesia asociada al tratamiento con L-DOPA o apomorfina.

Los compuestos son particularmente útiles para el tratamiento de las discinesias causadas por agentes utilizados en el tratamiento de desórdenes del movimiento como el parkinsonismo. A este respecto, uno de los usos preferidos de los compuestos es en el tratamiento de los efectos secundarios de discinesia asociados con la terapia de L-DOPA o apomorfina para el parkinsonismo.

Los compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de discinesias ya presentes, pero también puede utilizarse como tratamiento profiláctico si ello se considera médicamente necesario. Por ejemplo, cuando se considere necesario iniciar una terapia con L-DOPA y se tema que puedan desarrollarse discinesia.

Los compuestos puede utilizarse para el tratamiento de la discinesia como monoterapia (es decir, uso del compuesto en solitario); como un adyuvante de los medicamentos destinados a prevenir los efectos secundarios de discinesia provocados por el medicamento (por ejemplo, como un adyuvante de la L-DOPA o a la apomorfina suministradas para tratar a los pacientes con parkinson) o de forma alternativa los compuestos pueden darse en combinación con otros compuestos que también reducen la discinesia.

Los medicamentos de acuerdo con la invención pueden tomar cierto número de formas distintas dependiendo de, en particular, la forma en que se va a utilizar la composición. Así, por ejemplo, la composición puede estar en la forma de polvo, tableta, cápsula, líquido, ungüento, crema, gel, hidrogel, aerosol, spray, micela, liposoma o cualquier otra forma apropiada que pueda ser administrada a una persona o animal. Se apreciará que el vehículo de la composición de la invención debería ser uno que sea bien tolerado por el sujeto al cual se suministra y que permita que el compuesto llegue al cerebro.

La composición de la invención puede utilizarse de diversas formas. Por ejemplo, puede necesitarse administración sistémica, en cuyo caso el compuesto puede estar contenido en una composición que pueda, por ejemplo, ingerirse de oralmente en la forma de una tableta, cápsula o líquido. De forma alternativa la composición puede administrarse mediante inyección en el flujo sanguíneo. Las inyecciones pueden ser intravenosas (bolo o infusión) o subcutáneas (bolo o infusión).

Los compuestos que inhiben la actividad de los receptores opioides mu también pueden administrarse centralmente a través de sistemas de distribución intracerebral, intracerebroventricular o intratecal.

El compuesto también puede ser incorporado mediante un aparato de liberación lenta o retrasada. Tales aparatos pueden, por ejemplo, insertarse bajo la piel y el compuesto que inhibe la actividad del receptor opioide mu puede ser liberado en un período de semanas o incluso meses. Tal aparato puede ser especialmente útil para pacientes con que padecen discinesia durante un largo período de tiempo, como pacientes en terapia continua de L-DOPA para el tratamiento del Parkinsonismo. Los aparatos serán particularmente ventajosos cuando se utiliza un compuesto que normalmente requeriría una administración frecuente (por ejemplo, por lo menos la ingestión diaria de una tableta o una inyección diaria).

Se apreciará que la cantidad de compuesto requerido viene determinada por la actividad biológica y la biodisponibilidad, que a sus vez dependen del modo de administración, las propiedades físico-químicas del compuesto empleado y de si el compuesto se utiliza como monoterapia o bien en una terapia combinada. La frecuencia de administración también vendrá influida por los factores mencionados anteriormente y, en particular, por la vida media del compuesto con el que se está tratando al sujeto.

Se pueden utilizar algunos de los procedimientos conocidos, como aquellos que se utilizan de forma convencional en la industria farmacéutica (por ejemplo experimentación in vivo, ensayos clínicos, etc...) para establecer formulaciones específicas de las composiciones y los regímenes terapéuticos precisos (como dosis diarias de los compuestos y la frecuencia de administración).

Generalmente, se puede utilizar una dosis diaria de entre 0.01 \mug/kg de peso corporal y 1.0 g/kg de peso corporal de un compuesto que inhibe la actividad del receptor opioide mu para el tratamiento de la discinesia dependiendo de que compuesto específico se utiliza, aunque de forma más preferible la dosis diaria se encuentra entre 0.01 mg/kg de peso corporal y 100 mg/kg de peso corporal.

Puramente como ejemplo, una dosis apropiada de cyprodime para el tratamiento de la discinesia inducida por L-DOPA en pacientes con la enfermedad de Parkinson se halla entre 0.1 mgs/kg/día y 500 mgs/kg/día (dependiendo del estado de salud del individuo). Se prefiere que se suministren entre 0.3 mgs/kg/día y 100 mgs/kg/día de cyrpodime diariamente a una persona y, de forma más preferida, alrededor de 10 mgs/kg/día (por ejemplo 8 mgs/kg/día). El cyprodime se puede administrar mediante cualquier ruta apropiada, incluyendo la vía oral.

Las dosis diarias pueden darse en la forma de administración única (por ejemplo una tableta diaria para consumo oral o una única inyección diaria). De forma alternativa el compuesto utilizado puede necesitar que se administre dos o más veces al día. Por ejemplo, el clocinnamox para el tratamiento de la discinesia inducida por L-DOPA en pacientes con la enfermedad de Parkinson puede administrarse como dos (o más, dependiendo de la severidad de la discinesia) dosis diarias de entre 25 mgs y 5000 mgs en forma de tableta. Un paciente bajo tratamiento puede tomar una primera dosis cuando se levante y una segunda dosis por la tarde (si está en un tratamiento de dos dosis) o a intervalos de 3 o 4 horas. De forma alternativa se puede utilizar un aparato de administración lenta para proporcionar dosis óptimas a un paciente sin la necesidad de administrar repetidas dosis.

Un modo preferido de utilizar compuestos proteicos o peptídicos que inhiben la actividad del receptor mu opioide para el tratamiento de las discinesias consiste en administrar el compuesto al cerebro mediante terapia génica. Por ejemplo, la terapia génica podría utilizarse para aumentar la expresión de un péptido antagonista hacia el receptor opioide mu.

Un ejemplo de realización de la presente invención se describirá a continuación, mediante un ejemplo, haciendo referencia a los dibujos que se adjuntan, en los cuales:

la figura 1 es un gráfico en el que se contrasta el efecto de vehículo, cyprodime, naltrindole, nor-BNI y naltrexona sobre la discinesia.

Ejemplo

Se comprobó el efecto del antagonista selectivo del receptor opioide mu Cyprodine sobre la discinesia en el modelo de la enfermedad de Parkinson de monos tití tratados con 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP).

Estos efectos se contrastaron con los efectos del antagonista no selectivo de los receptores opioides naltrindole y el antagonista del receptor opoide kappa nor-BNI.

1. Métodos 1.1 Animales utilizados en el estudio

Se obtuvieron seis titíes comunes adultos (Callithrix jacchus) de una colonia cerrada criada en la Universidad de Manchester, BSU. Este estudio se llevó a cabo en el Reino Unido de acuerdo con los requerimientos del acta The Animals (Scientific Procedures) Act, 1986. Los animales se mantuvieron en unas condiciones de alojamiento controladas, a temperatura (25ºC) y humedad relativa (50%) constantes y en ciclos de luz/oscuridad de 12 horas (08.00-20.00 con luz). Los animales tenían acceso libre a comida (dieta E para primates, Scientific Dietary Services, UK), suplementos de fruta fresca y agua. Se indujo parkinsonismo a los titíes mediante el tratamiento con hidrocloruro de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) (Sigma, 2 mg/kg s.c. durante 5 días consecutivos). Se ha demostrado previamente que este régimen resulta en un síndrome parkinsoniano estable. Se dejó que los animales se recuperaran durante un período de 14 semanas hasta que empezaron los ensayos de comportamiento. Se definió el parkinsonismo estable cuando en tres ensayos consecutivos de locomoción separados entre sí por una semana (ver más adelante) dieron valores que no diferían el uno del otro en un valor superior al 10%.

La discinesia se indujo en estos animales mediante un tratamiento dos veces al día con L-DOPA (10 mg/kg, por vía oral, en forma de Madopar Dispersible®) durante 3 semanas.

1.2. Administración de los fármacos

Los antagonistas de opioides, o el vehículo, se administraron con L-DOPA para confirmar los efectos del tratamiento adyuvante soble la discinesia inducida por L-DOPA y la eficacia anti-parkinsoniana de la L-DOPA. Todos los animales recibieron todos los tratamientos. Los tratamientos en cualquiera de los animales se separaron por al menos tres días. El Naltrexone (antagonista no selectivo) se administró a una dosis de 10 mg/kg (i.p), el cyprodime (antagonista selectivo mu) se administró a una dosis de 10 mg/kg (i.p.), el naltrindole (antagonista selectivo delta) se administró a una dosis de 10 mg/kg (i.p.), el nor-binaltorphimine (nor-BNI, antagonista selectivo kappa) se administró a una dosis de 20 mg/kg (i.p.). Los fármacos o el vehículo se administraron con tratamiento de L-DOPA (8 mg/kg por vía oral). La evaluación del comportamiento se llevaron a cabo durante tres horas después de la administración de los fármacos.

1.3 Evaluación del comportamiento

Se llevaron a cabo una batería de evaluaciones del comportamiento para evaluar la intensidad, alcance y velocidad de los movimientos. Además, se evaluaron anormalidades posturales y de discinesia.

1) Invalidez parkinsoniana - medidas no paramétricas basadas en las siguientes escalas

i) Puntuación de actividad motora (perfil), 0 = ningún movimiento en absoluto, 1 = movimiento de la cabeza o tronco, 2 = movimiento de las extremidades pero sin locomoción, sobre el suelo de la jaula, 3 = en las paredes de la jaula/barra, movimiento de la cabeza o el tronco, 4 = en las paredes de la jaula/movimiento de las extremidades pero sin locomoción, 5 = paseando/comiendo en el suelo de la jaula, 6 = saltando en el suelo de la jaula, 7 = subiendo por la pared de la jaula o la barra, 8 = subiendo y bajando por las paredes de la jaula o por la barra, 9 = corriendo, saltando, subiendo por las paredes de la jaula/la barra/el techo, utilizando las extremidades en un amplio rango motor y de actividad.

ii) Puntuación de bradcinesia: 0 = velocidad de movimiento normal, 1 = ralentización moderada del movimiento, dificultad para iniciar y mantener el movimiento, 2 = acinético, incapaz de moverse (máxima puntuación en 30 minutos = 12).

iii) Puntuación postural: 0 = normal, de pie, mantiene la cabeza en alto, 1 = impedido, agachado, con la cara bajada (puntuación máxima en 30 minutos = 6).

2) Discinesia

0 = ausente

1 = moderada, transitoria

2 = moderada, no interfiere en la actividad normal

3 = marcada, a veces interfiere en la actividad normal

4 = severa, continua, reemplaza la actividad normal.

Los parámetros 1 y 2 se evaluaron cada 30 minutos durante un período de seis horas mediante un análisis post-hoc de grabaciones de vídeo. La evaluación fue llevada a cabo por un observador desconocedor del tipo de tratamiento administrado.

1.4. Análisis estadístico

Las mediciones no paramétricas de mobilidad, bradcinesia, posturales y de discinesia se recogieron y compararon entre tratamientos con un test de Friedman con un test post-hoc de Dunn cuando ello era apropiado.

2. Resultados

La Figura 1 presenta los resultados de los experimentos en los cuales la discinesia en los titíes se evaluó después del tratamiento con L-DOPA en los titíes con lesiones MPTP. Los datos representan las puntuaciones acumuladas para cada uno de los períodos de evaluación de 60 minutos después de la administración. Los datos se presentan como mediana (línea horizontal) y valores individuales, n = 6.

* indica que se observó una diferencia significativa (P = 0.05) entre el control (vehículo) y los animales tratados con naltrindole o naltrexona.

** indica que se observó una diferencia altamente significativa (P = 0.01) entre los animales control (vehículo) y los animales tratados con cyprodime.

(i) Los titíes desarrollaron parkinsonismo después del tratamiento con MPTP y cuando posteriormente fueron tratados con L-DOPA (8 mg/kg) los síntomas parkinsonianos remitieron. La discinesia se inició durante los 5 minutos posteriores a la administración de la L-DOPA y se mantuvo durante el período de evaluación. Las puntuaciones de discinesia de los animales tratados con el vehículo para los antagonistas opioides (es decir, los controles) se presentan en la primera columna de la Figura 1.

(ii) La segunda columna de la Figura 1 ilustra como los valores de la mediana de la discinesia total de los animales tratados con L-DOPA y cyprodime (10 mg/kg) se redujo de forma marcada en comparación con los animales tratados solamente con L-DOPA y vehículo para cyprodime. De hecho, cada uno de los animales tratados con cyprodime mostró una discinesia mínima, o ninguna en absoluto.

(iii) Los valores de la mediana de la discinesia total para los animales tratados con L-DOPA y el antagonista opioide delta naltrindole (10 mg/kg) se presentan en la tercera columna de la Figura 1. La discinesia se redujo en comparación con los animales tratados con solamente L-DOPA y vehículo para naltrindole. Aunque los animales tratados con naltrindole mostraron menos discinesia, éste tuvo menos eficacia que 10 mg/kg de cyprodime debido a que la mayoria de los animales tratados con naltrindole también se les podía observar al menos algo de discinesia.

(iv) Los valores de la mediana de la discinesia total para los animales tratados con L-DOPA y el antagonista opioide kappa nor-BNI (20 mg/kg) se presentan en la cuarta columna de la Figura 1. El nor-BNI (20 mg/kg) no tuvo ningún efecto sobre la discinesia inducida por L-DOPA.

(v) Los valores de la mediana de la discinesia total para los animales tratados con L-DOPA y naltrexona (10 mg/kg) se presentan en la quinta columna de la Figura 1. La discinesia se redujo en comparación con los animales tratados solamente con L-DOPA y vehículo para naltrexone. Aunque los animales tratados con naltrexona mostraron menos discinesia, ésta tuvo menos eficacia que 10 mg/kg de cyprodime, ya que a la mayoría de los animales tratados con naltrexona también se les podía observar al menos algo de discinesia.

En resumen, el cyprodime elimina completamente la discinesia en el 100% de los animales, mientras que el naltrindole y la naltrexona sólo eliminaron la discinesia en el 50 y el 33% de los animales respectivamente. Ello demuestra que los compuestos que inhiben la actividad o la activación del receptor opioide mu de acuerdo con la presente invención presentan unas ventajas sorprendentes sobre los antagonistas no selectivos de los receptores opioides o los antagonistas selectivos de los receptores opioides kappa y delta.

Aunque estos datos demuestran que los inhibidores de la actividad de los receptores opioides mu son útiles para el tratamiento de la discinesia asociada con la terapia de L-DOPA para la enfermedad de Parkinson, se apreciará que los inhibidores de la actividad del receptor opioide mu serán igualmente útiles para el tratamiento de otro tipo de discinesias.

Claims (18)

1. La utilización de un antogonista del receptor opioide mu que, comparado con la naloxona o la naltrexona, es más selectivo para la inhibición de la actividad o activación del receptor opioide mu que para la inhibición de la actividad o activación del receptor opioide kappa en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la discinesia.

2. La utilización de acuerdo con la reivindicación 1 donde el antagonista se selecciona de entre el grupo consistente en Clocinnamox, Etonitazenyl isocianato, \beta-funaltrexamine, naloxonazine o cyprodime.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 donde el antagonista es cyprodime.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, para la administración a un sujeto que necesita tratamiento a una dosis de cyprodime de entre 0.1 mgs/kg/día y 500 mgs/kg/día.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, para la administración a un sujeto que necesita tratamiento a una dosis de cyprodime de entre 0.3 mgs/kg/día y 100 mgs/kg/día.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, para la administración a un sujeto que necesita tratamiento a una dosis de cyprodime de alrededor de 10 mgs/kg/día.

7. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para el tratamiento de la discinesia asociada con desórdenes del movimiento.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, para el tratamiento de la discinesia asociada con el parkinsonismo.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 donde el parkinsonismo es la enfermedad de Parkinson idiopática o parkinsonismo post-encefalítico.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 donde el parkinsonismo resulta de lesiones en la cabeza, el tratamiento de la esquizofrenia, intoxicación por drogas o envenenamiento con manganeso.

11. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para el tratamiento de la discinesia asociada con la enfermedad de Huntington, distonia de torsión idiopática, discinesia tardía, o distonia off en la enfermedad de Parkinson.

12. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para el tratamiento de la discinesia que aparece como efecto secundario de un tratamiento terapéutico.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12 del tratamiento de la discinesia asociada con los agentes utilizados para tratar los desórdenes del movimiento.

14. El uso de acuerdo con la reivindicación 12 o 13 donde el agente es L-DOPA o apomorfina.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14 donde la L-DOPA o la apomorfina se utilizan para tratar el parkinsonismo.

16. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el medicamento está en cualquiera de las formas polvo, tableta, cápsula, líquido, ungüento, crema, gel, hidrogel, aerosol, spray, micela o liposoma.

17. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el medicamento es de administración oral.

18. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para el tratamiento profiláctico de la discinesia.