ES2285845T3 - Tratamiento de la discinesia mediante antagonistas opioides mu selectivos. - Google Patents
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Abstract
La utilización de un antogonista del receptor opioide mu que, comparado con la naloxona o la naltrexona, es más selectivo para la inhibición de la actividad o activación del receptor opioide mu que para la inhibición de la actividad o activación del receptor opioide kappa en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la discinesia.
Description
Tratamiento de la discinesia mediante
antagonistas opioides mu selectivos.
La presente invención trata sobre el tratamiento
de la discinesia.
Las discinesias se caracterizan por el
desarrollo en un sujeto de movimientos involuntarios anormales, y
puede manifestarse en forma de corea (movimientos involuntarios,
irregulares del cuerpo, especialmente de la cara y extremidades) o
distonia (desorden o falta de tonicidad muscular).
Una de las formas en las cuales pueden aparecer
las discinesias es como un efecto secundario de la terapia de
reemplazo con dopamina para el Parkinsonismo u otros desórdenes del
movimiento relacionados con los ganglios basales. El Parkinsonismo
es un síndrome de síntomas que se caracteriza por lentitud del
movimiento (bradcinesia), rigidez y/o temblor. Los síntomas
Parkinsonianos aparecen en diversas condiciones, siendo la más común
el parkinsonismo idiopático (es decir, la Enfermedad de Parkinson)
pero también después de tratamientos para la esquizofrenia,
envenenamiento por manganeso, lesiones en la cabeza y similares.
El uso de agentes de reemplazo de la dopamina
(por ejemplo L-DOPA y apomorfina) como tratamientos
sintomáticos para condiciones como la enfermedad de Parkinson han
sido, sin duda, exitosos en el incremento de la calidad de vida de
los pacientes que sufren de tales condiciones. Sin embargo, la
terapia de sustitución de la dopamina tiene limitaciones,
especialmente después de un tratamiento prolongado. Los problemas
pueden incluir un desgaste de la eficacia
anti-parkinsoniana del tratamiento y en particular
la aparición de diversos efectos secundarios. Estos efectos
secundarios pueden manifestarse como discinesias como corea o
distonia. La dicinesia puede aparecer cuando el paciente se halla
bajo terapia de sustitución de la dopamina (en el caso de corea y/o
distonia) o incluso fuera de la terapia (cuando la distonia es
prevalente). Finalmente, estos efectos secundarios limitan
severamente la utilidad de los tratamientos dopaminérgicos.
Ha habido numerosos intentos para desarrollar
agentes que prevengan el desarrollo de las discinesias, o bien para
su tratamiento. Por ejemplo, se ha intentado el desarrollo de nuevas
terapias de sustitución de la dopamina que obvien o mitiguen los
efectos secundarios de discinesia, aunque tales intentos han
presentado un éxito limitado. Así pues, existe la necesidad de
desarrollar modos para tratar las discinesias.
De acuerdo con la presente invención se
proporciona el uso de un antagonista del receptor opioide mu que,
comparado con la naloxona o naltrexona, es más selectivo para
inhibir la actividad o la activación del receptor opioide mu que
para inhibir la actividad o la activación de los receptores opioides
delta o kappa, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la discinesia.
Los receptores opioides mu (\mu) son una
subclase de los receptores opioides que se encuentran en los tejidos
neuronales y pueden ser activados por ligandos endógenos como las
endomorfinas I y II.
Los antagonistas de acuerdo con la presente
invención son selectivos por los receptores opioides mu. Por
"selectivos" queremos decir que el compuesto tiene una mayor
eficacia para inhibir la actividad o activación del receptor
opioide mu que para otros tipos de receptores opioides (por ejemplo
los receptores opioides delta o kappa).
Por "discinesia" queremos decir el
desarrollo en un sujeto de movimientos involuntarios anormales.
Estos movimientos puede manifestarse en forma de corea (movimientos
irregulares, involuntarios del cuerpo, especialmente en la cara y
extremidades) o distonia (desorden o falta de tonicidad muscular).
Tales movimientos incluyen movimientos balísticos y movimientos
atetoides del tronco, de los miembros y de la musculatura
facial.
La invención está basada en nuestros estudios
sobre los mecanismos neuronales que subyacen la discinesia inducida
por L-DOPA. Aunque no queremos estar limitados por
ninguna hipótesis, creemos que las discinesias (por ejemplo la
discinesia inducida por L-DOPA) está causada por una
transmisión desminuida del ácido
\gamma-aminobutírico (GABA) en el segmento
lateral del globus pallidus. Esta transmisión está a su vez mediada
por la activación de los receptores de la dopamina D2. Creemos que
los compuestos que inhiben de forma selectiva la activación o la
actividad de los receptores opioides mu pueden ser efectivos para el
tratamiento de las discinesias porque regulan la transmisión del
GABA.
Hemos encontrado que los compuestos que inhiben
de forma selectiva la actividad o la activación de los receptores
mu opioides son altamente efectivos para el tratamiento de las
discinesias. Por ejemplo, hemos encontrado que las discinesias (por
ejemplo corea y distonia) no se desarrollan, o al menos se ven
reducidas, cuando los compuestos que inhiben la actividad del
receptor opioide mu se dan a sujetos que reciben terapias de
sustitución de dopamina para el tratamiento de desórdenes del
movimiento.
Hemos encontrado que los compuestos que inhiben
de forma selectiva la actividad de los receptores opioides mu tienen
diversas ventajas sobre el uso de inhibidores de opioides no
selectivos (por ejemplo la naltrexona), o compuestos que inhiben
selectivamente la actividad de otras clases de receptores opioides
(por ejemplo antagonistas selectivos delta o kappa).
El inventor ha establecido que no sólo los
compuestos utilizados de acuerdo con la presente invención han
mejorado la acción anti-discinética sinó que también
minimizan los efectos secundarios asociados con el bloqueo de otros
receptores opioides (por ejemplo los receptores opioides delta y
kappa). Por ejemplo, se ha propuesto un papel de la transmisión
mediada por el receptor opioide kappa en la regulación negativa de
la transmisión a través del glutamato. La estimulación de los
receptores opioides kappa reduce de esta forma la liberación del
glutamato y el bloqueo de los receptores kappa mejora la transmisión
a través del glutamato. Tal acción puede estar asociada con una
predisposición aumentada hacia la epilepsia, desórdenes
psiquiátricos (como la esquizofrenia) y procesos neurodegenerativos
(por ejemplo infarto, enfermedad de Huntington y enfermedad de
Alzheimer). Además se ha mostrado que los receptores opioides delta
desempeñan un papel en la nocicepción, y, de este modo, el bloqueo
de la transmisión a través de los opioides delta endógenos puede
conducir a hiperalgesia. El uso de inhibidores selectivos hacia los
receptores opioides mu no sólo resulta en una menor discinesia sinó
que también resulta en una reducción de los efectos secundarios
mencionados anteriormente de los agentes que modulan los receptores
kappa y delta.
El artículo de Henry y Brotchie (1996) en Drugs
and Aging Vol9/3 p149-158 identifica un antagonista
selectivo por el receptor opioide mu (cyprodime), y el mismo
artículo discute el tratamiento de la discinesia. Sin embargo este
artículo revela en realidad que los inhibidores selectivos por los
receptores opioides delta o kappa podrían ser de utilidad en el
tratamiento de la discinesia y demuestra que el cyprodime (un
antagonista selectivo por el receptor opioide mu) no reduce las
hipercinesias.
Algunos ejemplos de antagonistas selectivos por
el receptor opioide mu que son apropiados para el tratamiento de
las discinesias incluyen Clocinnamox, Etonitazenyl isotiocianato,
\beta-funaltrexamine, naloxonazine y
cyprodime.
El inventor ha encontrado que otros antagonistas
selectivos hacia los receptores opioides, menos selectivos, como
naloxona o naltrexona (que inhiben los receptores opioides mu así
como otros tipos de receptores opioides), poseen cierta eficacia
para el tratamiento de las discinesias, pero son menos efectivos que
los compuestos utilizados de acuerdo con la presente invención (ver
el Ejemplo).
Los compuestos (y composiciones o medicamentos
que los contengan) pueden utilizarse para tratar diversos tipos de
discinesias. Por ejemplo, los compuestos pueden utilizarse para
tratar la discinesia asociada a la enfermedad de Huntington,
distonia de torsión idiopática, discinesia tardía o distonia off en
la enfermedad de Parkinson, y de forma más particular para la
discinesia asociada a los desórdenes del movimiento como el
parkinsonismo (por ejemplo la enfermedad de Parkinson idiopática,
el parkinsonismo post-encefalítico o el
parkinsonismo resultante de lesiones en la cabeza), tratamiento de
la esquizofrenia, intoxicación por drogas, envenenamiento por
manganeso y similares.
Los compuestos también son útiles para el
tratamiento de discinesias que aparecen como efecto secundario de
otros agentes terapéuticos. Por ejemplo, los compuestos son de
utilidad para el tratamiento de la discinesia asociada al
tratamiento con ropinirole, pramipexole, cabergoline, bromcriptine,
lisuride, pergolide, L-DOPA o apomorfina. Los
compuestos se utilizan preferiblemente para el tratamiento de la
discinesia asociada al tratamiento con L-DOPA o
apomorfina.
Los compuestos son particularmente útiles para
el tratamiento de las discinesias causadas por agentes utilizados
en el tratamiento de desórdenes del movimiento como el
parkinsonismo. A este respecto, uno de los usos preferidos de los
compuestos es en el tratamiento de los efectos secundarios de
discinesia asociados con la terapia de L-DOPA o
apomorfina para el parkinsonismo.
Los compuestos pueden utilizarse para el
tratamiento de discinesias ya presentes, pero también puede
utilizarse como tratamiento profiláctico si ello se considera
médicamente necesario. Por ejemplo, cuando se considere necesario
iniciar una terapia con L-DOPA y se tema que puedan
desarrollarse discinesia.
Los compuestos puede utilizarse para el
tratamiento de la discinesia como monoterapia (es decir, uso del
compuesto en solitario); como un adyuvante de los medicamentos
destinados a prevenir los efectos secundarios de discinesia
provocados por el medicamento (por ejemplo, como un adyuvante de la
L-DOPA o a la apomorfina suministradas para tratar
a los pacientes con parkinson) o de forma alternativa los compuestos
pueden darse en combinación con otros compuestos que también
reducen la discinesia.
Los medicamentos de acuerdo con la invención
pueden tomar cierto número de formas distintas dependiendo de, en
particular, la forma en que se va a utilizar la composición. Así,
por ejemplo, la composición puede estar en la forma de polvo,
tableta, cápsula, líquido, ungüento, crema, gel, hidrogel, aerosol,
spray, micela, liposoma o cualquier otra forma apropiada que pueda
ser administrada a una persona o animal. Se apreciará que el
vehículo de la composición de la invención debería ser uno que sea
bien tolerado por el sujeto al cual se suministra y que permita que
el compuesto llegue al cerebro.
La composición de la invención puede utilizarse
de diversas formas. Por ejemplo, puede necesitarse administración
sistémica, en cuyo caso el compuesto puede estar contenido en una
composición que pueda, por ejemplo, ingerirse de oralmente en la
forma de una tableta, cápsula o líquido. De forma alternativa la
composición puede administrarse mediante inyección en el flujo
sanguíneo. Las inyecciones pueden ser intravenosas (bolo o infusión)
o subcutáneas (bolo o infusión).
Los compuestos que inhiben la actividad de los
receptores opioides mu también pueden administrarse centralmente a
través de sistemas de distribución intracerebral,
intracerebroventricular o intratecal.
El compuesto también puede ser incorporado
mediante un aparato de liberación lenta o retrasada. Tales aparatos
pueden, por ejemplo, insertarse bajo la piel y el compuesto que
inhibe la actividad del receptor opioide mu puede ser liberado en
un período de semanas o incluso meses. Tal aparato puede ser
especialmente útil para pacientes con que padecen discinesia
durante un largo período de tiempo, como pacientes en terapia
continua de L-DOPA para el tratamiento del
Parkinsonismo. Los aparatos serán particularmente ventajosos cuando
se utiliza un compuesto que normalmente requeriría una
administración frecuente (por ejemplo, por lo menos la ingestión
diaria de una tableta o una inyección diaria).
Se apreciará que la cantidad de compuesto
requerido viene determinada por la actividad biológica y la
biodisponibilidad, que a sus vez dependen del modo de
administración, las propiedades físico-químicas del
compuesto empleado y de si el compuesto se utiliza como monoterapia
o bien en una terapia combinada. La frecuencia de administración
también vendrá influida por los factores mencionados anteriormente
y, en particular, por la vida media del compuesto con el que se
está tratando al sujeto.
Se pueden utilizar algunos de los procedimientos
conocidos, como aquellos que se utilizan de forma convencional en
la industria farmacéutica (por ejemplo experimentación in vivo,
ensayos clínicos, etc...) para establecer formulaciones específicas
de las composiciones y los regímenes terapéuticos precisos (como
dosis diarias de los compuestos y la frecuencia de
administración).
Generalmente, se puede utilizar una dosis diaria
de entre 0.01 \mug/kg de peso corporal y 1.0 g/kg de peso
corporal de un compuesto que inhibe la actividad del receptor
opioide mu para el tratamiento de la discinesia dependiendo de que
compuesto específico se utiliza, aunque de forma más preferible la
dosis diaria se encuentra entre 0.01 mg/kg de peso corporal y 100
mg/kg de peso corporal.
Puramente como ejemplo, una dosis apropiada de
cyprodime para el tratamiento de la discinesia inducida por
L-DOPA en pacientes con la enfermedad de Parkinson
se halla entre 0.1 mgs/kg/día y 500 mgs/kg/día (dependiendo del
estado de salud del individuo). Se prefiere que se suministren entre
0.3 mgs/kg/día y 100 mgs/kg/día de cyrpodime diariamente a una
persona y, de forma más preferida, alrededor de 10 mgs/kg/día (por
ejemplo 8 mgs/kg/día). El cyprodime se puede administrar mediante
cualquier ruta apropiada, incluyendo la vía oral.
Las dosis diarias pueden darse en la forma de
administración única (por ejemplo una tableta diaria para consumo
oral o una única inyección diaria). De forma alternativa el
compuesto utilizado puede necesitar que se administre dos o más
veces al día. Por ejemplo, el clocinnamox para el tratamiento de la
discinesia inducida por L-DOPA en pacientes con la
enfermedad de Parkinson puede administrarse como dos (o más,
dependiendo de la severidad de la discinesia) dosis diarias de
entre 25 mgs y 5000 mgs en forma de tableta. Un paciente bajo
tratamiento puede tomar una primera dosis cuando se levante y una
segunda dosis por la tarde (si está en un tratamiento de dos dosis)
o a intervalos de 3 o 4 horas. De forma alternativa se puede
utilizar un aparato de administración lenta para proporcionar dosis
óptimas a un paciente sin la necesidad de administrar repetidas
dosis.
Un modo preferido de utilizar compuestos
proteicos o peptídicos que inhiben la actividad del receptor mu
opioide para el tratamiento de las discinesias consiste en
administrar el compuesto al cerebro mediante terapia génica. Por
ejemplo, la terapia génica podría utilizarse para aumentar la
expresión de un péptido antagonista hacia el receptor opioide
mu.
Un ejemplo de realización de la presente
invención se describirá a continuación, mediante un ejemplo,
haciendo referencia a los dibujos que se adjuntan, en los
cuales:
la figura 1 es un gráfico en el que se contrasta
el efecto de vehículo, cyprodime, naltrindole,
nor-BNI y naltrexona sobre la discinesia.
Ejemplo
Se comprobó el efecto del antagonista selectivo
del receptor opioide mu Cyprodine sobre la discinesia en el modelo
de la enfermedad de Parkinson de monos tití tratados con
1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(MPTP).
Estos efectos se contrastaron con los efectos
del antagonista no selectivo de los receptores opioides naltrindole
y el antagonista del receptor opoide kappa
nor-BNI.
Se obtuvieron seis titíes comunes adultos
(Callithrix jacchus) de una colonia cerrada criada en la Universidad
de Manchester, BSU. Este estudio se llevó a cabo en el Reino Unido
de acuerdo con los requerimientos del acta The Animals (Scientific
Procedures) Act, 1986. Los animales se mantuvieron en unas
condiciones de alojamiento controladas, a temperatura (25ºC) y
humedad relativa (50%) constantes y en ciclos de luz/oscuridad de 12
horas (08.00-20.00 con luz). Los animales tenían
acceso libre a comida (dieta E para primates, Scientific Dietary
Services, UK), suplementos de fruta fresca y agua. Se indujo
parkinsonismo a los titíes mediante el tratamiento con hidrocloruro
de
1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(MPTP) (Sigma, 2 mg/kg s.c. durante 5 días consecutivos). Se ha
demostrado previamente que este régimen resulta en un síndrome
parkinsoniano estable. Se dejó que los animales se recuperaran
durante un período de 14 semanas hasta que empezaron los ensayos de
comportamiento. Se definió el parkinsonismo estable cuando en tres
ensayos consecutivos de locomoción separados entre sí por una
semana (ver más adelante) dieron valores que no diferían el uno del
otro en un valor superior al 10%.
La discinesia se indujo en estos animales
mediante un tratamiento dos veces al día con L-DOPA
(10 mg/kg, por vía oral, en forma de Madopar Dispersible®) durante
3 semanas.
Los antagonistas de opioides, o el vehículo, se
administraron con L-DOPA para confirmar los efectos
del tratamiento adyuvante soble la discinesia inducida por
L-DOPA y la eficacia
anti-parkinsoniana de la L-DOPA.
Todos los animales recibieron todos los tratamientos. Los
tratamientos en cualquiera de los animales se separaron por al
menos tres días. El Naltrexone (antagonista no selectivo) se
administró a una dosis de 10 mg/kg (i.p), el cyprodime (antagonista
selectivo mu) se administró a una dosis de 10 mg/kg (i.p.), el
naltrindole (antagonista selectivo delta) se administró a una dosis
de 10 mg/kg (i.p.), el nor-binaltorphimine
(nor-BNI, antagonista selectivo kappa) se
administró a una dosis de 20 mg/kg (i.p.). Los fármacos o el
vehículo se administraron con tratamiento de L-DOPA
(8 mg/kg por vía oral). La evaluación del comportamiento se llevaron
a cabo durante tres horas después de la administración de los
fármacos.
Se llevaron a cabo una batería de evaluaciones
del comportamiento para evaluar la intensidad, alcance y velocidad
de los movimientos. Además, se evaluaron anormalidades posturales y
de discinesia.
i) Puntuación de actividad motora (perfil), 0 =
ningún movimiento en absoluto, 1 = movimiento de la cabeza o
tronco, 2 = movimiento de las extremidades pero sin locomoción,
sobre el suelo de la jaula, 3 = en las paredes de la jaula/barra,
movimiento de la cabeza o el tronco, 4 = en las paredes de la
jaula/movimiento de las extremidades pero sin locomoción, 5 =
paseando/comiendo en el suelo de la jaula, 6 = saltando en el suelo
de la jaula, 7 = subiendo por la pared de la jaula o la barra, 8 =
subiendo y bajando por las paredes de la jaula o por la barra, 9 =
corriendo, saltando, subiendo por las paredes de la jaula/la
barra/el techo, utilizando las extremidades en un amplio rango
motor y de actividad.
ii) Puntuación de bradcinesia: 0 = velocidad de
movimiento normal, 1 = ralentización moderada del movimiento,
dificultad para iniciar y mantener el movimiento, 2 = acinético,
incapaz de moverse (máxima puntuación en 30 minutos = 12).
iii) Puntuación postural: 0 = normal, de pie,
mantiene la cabeza en alto, 1 = impedido, agachado, con la cara
bajada (puntuación máxima en 30 minutos = 6).
- 0 = ausente
- 1 = moderada, transitoria
- 2 = moderada, no interfiere en la actividad normal
- 3 = marcada, a veces interfiere en la actividad normal
- 4 = severa, continua, reemplaza la actividad normal.
Los parámetros 1 y 2 se evaluaron cada 30
minutos durante un período de seis horas mediante un análisis
post-hoc de grabaciones de vídeo. La evaluación fue
llevada a cabo por un observador desconocedor del tipo de
tratamiento administrado.
1.4. Análisis estadístico
Las mediciones no paramétricas de mobilidad,
bradcinesia, posturales y de discinesia se recogieron y compararon
entre tratamientos con un test de Friedman con un test
post-hoc de Dunn cuando ello era apropiado.
La Figura 1 presenta los resultados de los
experimentos en los cuales la discinesia en los titíes se evaluó
después del tratamiento con L-DOPA en los titíes con
lesiones MPTP. Los datos representan las puntuaciones acumuladas
para cada uno de los períodos de evaluación de 60 minutos después de
la administración. Los datos se presentan como mediana (línea
horizontal) y valores individuales, n = 6.
* indica que se observó una diferencia
significativa (P = 0.05) entre el control (vehículo) y los animales
tratados con naltrindole o naltrexona.
** indica que se observó una diferencia
altamente significativa (P = 0.01) entre los animales control
(vehículo) y los animales tratados con cyprodime.
(i) Los titíes desarrollaron parkinsonismo
después del tratamiento con MPTP y cuando posteriormente fueron
tratados con L-DOPA (8 mg/kg) los síntomas
parkinsonianos remitieron. La discinesia se inició durante los 5
minutos posteriores a la administración de la L-DOPA
y se mantuvo durante el período de evaluación. Las puntuaciones de
discinesia de los animales tratados con el vehículo para los
antagonistas opioides (es decir, los controles) se presentan en la
primera columna de la Figura 1.
(ii) La segunda columna de la Figura 1 ilustra
como los valores de la mediana de la discinesia total de los
animales tratados con L-DOPA y cyprodime (10 mg/kg)
se redujo de forma marcada en comparación con los animales tratados
solamente con L-DOPA y vehículo para cyprodime. De
hecho, cada uno de los animales tratados con cyprodime mostró una
discinesia mínima, o ninguna en absoluto.
(iii) Los valores de la mediana de la discinesia
total para los animales tratados con L-DOPA y el
antagonista opioide delta naltrindole (10 mg/kg) se presentan en la
tercera columna de la Figura 1. La discinesia se redujo en
comparación con los animales tratados con solamente
L-DOPA y vehículo para naltrindole. Aunque los
animales tratados con naltrindole mostraron menos discinesia, éste
tuvo menos eficacia que 10 mg/kg de cyprodime debido a que la
mayoria de los animales tratados con naltrindole también se les
podía observar al menos algo de discinesia.
(iv) Los valores de la mediana de la discinesia
total para los animales tratados con L-DOPA y el
antagonista opioide kappa nor-BNI (20 mg/kg) se
presentan en la cuarta columna de la Figura 1. El
nor-BNI (20 mg/kg) no tuvo ningún efecto sobre la
discinesia inducida por L-DOPA.
(v) Los valores de la mediana de la discinesia
total para los animales tratados con L-DOPA y
naltrexona (10 mg/kg) se presentan en la quinta columna de la
Figura 1. La discinesia se redujo en comparación con los animales
tratados solamente con L-DOPA y vehículo para
naltrexone. Aunque los animales tratados con naltrexona mostraron
menos discinesia, ésta tuvo menos eficacia que 10 mg/kg de
cyprodime, ya que a la mayoría de los animales tratados con
naltrexona también se les podía observar al menos algo de
discinesia.
En resumen, el cyprodime elimina completamente
la discinesia en el 100% de los animales, mientras que el
naltrindole y la naltrexona sólo eliminaron la discinesia en el 50
y el 33% de los animales respectivamente. Ello demuestra que los
compuestos que inhiben la actividad o la activación del receptor
opioide mu de acuerdo con la presente invención presentan unas
ventajas sorprendentes sobre los antagonistas no selectivos de los
receptores opioides o los antagonistas selectivos de los receptores
opioides kappa y delta.
Aunque estos datos demuestran que los
inhibidores de la actividad de los receptores opioides mu son
útiles para el tratamiento de la discinesia asociada con la terapia
de L-DOPA para la enfermedad de Parkinson, se
apreciará que los inhibidores de la actividad del receptor opioide
mu serán igualmente útiles para el tratamiento de otro tipo de
discinesias.
Claims (18)
1. La utilización de un antogonista del receptor
opioide mu que, comparado con la naloxona o la naltrexona, es más
selectivo para la inhibición de la actividad o activación del
receptor opioide mu que para la inhibición de la actividad o
activación del receptor opioide kappa en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la discinesia.
2. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 1 donde el antagonista se selecciona de entre el
grupo consistente en Clocinnamox, Etonitazenyl isocianato,
\beta-funaltrexamine, naloxonazine o
cyprodime.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2
donde el antagonista es cyprodime.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3,
para la administración a un sujeto que necesita tratamiento a una
dosis de cyprodime de entre 0.1 mgs/kg/día y 500 mgs/kg/día.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4,
para la administración a un sujeto que necesita tratamiento a una
dosis de cyprodime de entre 0.3 mgs/kg/día y 100 mgs/kg/día.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5,
para la administración a un sujeto que necesita tratamiento a una
dosis de cyprodime de alrededor de 10 mgs/kg/día.
7. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, para el tratamiento de la discinesia
asociada con desórdenes del movimiento.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7,
para el tratamiento de la discinesia asociada con el
parkinsonismo.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8
donde el parkinsonismo es la enfermedad de Parkinson idiopática o
parkinsonismo post-encefalítico.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8
donde el parkinsonismo resulta de lesiones en la cabeza, el
tratamiento de la esquizofrenia, intoxicación por drogas o
envenenamiento con manganeso.
11. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-6 para el tratamiento de la
discinesia asociada con la enfermedad de Huntington, distonia de
torsión idiopática, discinesia tardía, o distonia off en la
enfermedad de Parkinson.
12. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-6 para el tratamiento de la
discinesia que aparece como efecto secundario de un tratamiento
terapéutico.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12
del tratamiento de la discinesia asociada con los agentes utilizados
para tratar los desórdenes del movimiento.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 12 o
13 donde el agente es L-DOPA o apomorfina.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14
donde la L-DOPA o la apomorfina se utilizan para
tratar el parkinsonismo.
16. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde el medicamento está en
cualquiera de las formas polvo, tableta, cápsula, líquido,
ungüento, crema, gel, hidrogel, aerosol, spray, micela o
liposoma.
17. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes donde el medicamento es de
administración oral.
18. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes para el tratamiento profiláctico de la
discinesia.
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