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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung
und ein Verfahren zur Verhinderung von nicht-absichtlichem Problemverhalten,
wie etwa stereotypem Verhalten, Verhalten verursacht durch Trennungsangst,
Verhalten verursacht durch OCD (obsessiv-zwanghafte Störungen) (WO 99/45906 und W.
A. Hewlett, Psychiatric Annals 23: 6, 309–315). Insbesondere bezieht
sich die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung
und deren Verwendung zur Verhinderung von exzessivem Bellen von
Begleittieren (
US 5,762,960 ).
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In
Begleittieren ist Problemverhalten, wie beispielsweise exzessives
Bellen von Hunden oder Kratzen unter Verletzung der Haut in vielerlei
Hinsicht ein kontroverses Problem. Es wurde jedoch nicht klar aufgeklärt, warum
derartige Verhalten auftreten, beispielsweise warum Hunde bellen.
Im allgemeinen ist Bellen ein normales und natürliches Kommunikationsmittel
für Hunde
und es ist bekannt, dass die natürlichen
Ursachen für Bellen
von Hunden z. B. die internen Bedürfnisse zur Lösung von
Konflikten sind, wie etwa das Bedürfnis Eindringlinge von ihren
Territorien fern zu halten, instinktive Wünsche und das Auftreten von
Angst oder Konflikten. In vielen Fällen ist jedoch der Grund für das Bellen
nicht spezifiziert und es gibt viele Fälle in denen zugegeben werden
sollte, dass das Bellen nicht-absichtlich ist.
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Als
Lösung
hierfür
wurden im allgemeinen Verfahren angewandt, bei denen exzessives
Bellen durch Training verhindert wird. Derartige Methoden beinhalten
Methoden der Strafe durch beispielsweise eine Wasserpistole oder
eine Dose mit Kieseln oder Ultraschallstrahlen. Es gibt auch Ansätze des
Schlagens von Hunden oder des Anschreiens der Hunde, welche ungewünschte Verhaltensweisen
von Hunden verstärken
können
und welche nicht erfolgreich wären.
Andererseits wird auch versucht, die Kontrolle von exzessivem Bellen oder
stereotypen Verhaltensweisen von Begleittieren mittels spezieller
Vorrichtungen zu bewerkstelligen. Beispielsweise wird das Produkt
AboistopR (Dynavet, Frankreich) als effiziente
Vorrichtung beschrieben, bei der Hunde die Position eines aus der
Vorrichtung freigesetzten Zitronellalduftes suchen und im Ergebnis
die Hunde abgelenkt werden können.
Diese Vorrichtung ist aber in manchen Fällen nicht notwendigerweise
effektiv, wie beispielsweise in dem Fall, wo die Hunde aus Angst
bellen (beispielsweise im Falle einer Trennungsangststörung). Weiterhin
sind auch ein Training, um den Hund an diese Vorrichtung zu akklimatisieren
bevor AboistopR eingesetzt wird oder eine
ein Spielzeug bereitstellende Arbeit, eine Person, die bei dem Hund
bleibt, während
man nicht daheim ist, oder ein Hundegefährte erforderlich.
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Überdies
wird mit Ausnahme von England ein Halsband häufig verkauft, welches automatisch
einen elektrischen Schlag auslöst.
Dieses Halsband verursacht einen Schockkreislauf durch ein Mikrofon,
wenn der Hund bellt. Die Verwendung dieser Vorrichtung ist nicht
wünschenswert,
da die Vorrichtung als grausam angesehen wird und in vielen Fällen nicht
erfolgreich ist und auch da die Möglichkeit besteht, den Grad
des Wohlergehens von Hunden signifikant zu verletzen.
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Überdies
verschreiben manche Tierärzte
Clomipramin oder Monaminoxidaseinhibitoren als Wirkstoff mit einem
anxiolytischen Effekt, aber diese sind in vielen Fällen nicht
effektiv. Beispielsweise wird angenommen, dass Clomipramin reduzierte
Wirksamkeit aufweist im Falle von exzessivem Bellen. Monaminoxidaseinhibitoren
sind ursprünglich
die Wirkstoffe, die eingesetzt wurden zur Behandlung von Depression
bei Menschen, deren Wirksamkeit bei Begleittieren nicht bestätigt wurde
und die auch nicht einer symptomatischen Behandlung eingesetzt werden
sollten.
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Schlussendlich
kann der Prozess empfohlen werden, bei dem die Stimmbänder entfernt
werden, aber dies entspricht einem endgültigen Prozess und ist nicht
wünschenswert.
Tatsächlich
akzeptieren die meisten Tierärzte
in Europa dieses Verfahren nicht.
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Andererseits
wurden unabhängig
von den obigen klinischen Untersuchungen viele Versuche unternommen,
die sich auf die Laufaktivität,
insbesondere auf die Nacht-Laufaktivität während des
Studiums von Neuronen konzentrierten. Beispielsweise haben die Erfinder
der vorliegenden Erfindung berichtet, dass, wenn der ventromediale
Nucleus des Hypothalamus (im folgenden einfach mit "VMH" bezeichnet) der
Ratte stimuliert wurde durch wasserabsorbierende Polymere, wurde
die Laufaktivität
der Ratte durch den Druckstimulus induziert (Yokawa et al., Physiology & Behavior (1989),
46, 713–717).
Nach diesem Bericht wurden Signale des VMH angegeben als erforderlich
für die
Induzierung der Laufaktivität
bei der Ratte, basierend auf der Beobachtung, dass die Laufaktivität nicht
auftrat, wenn die VMH-Region den Tieren entnommen worden war. Zudem
zeigten die Erfinder, dass die obige durch Polymere verursachte
Induzierung der Laufaktivität
von Ratten durch die Verabreichung von GABA (γ-Aminobuttersäure) inhibiert
werden konnte (Yokawa et al., Physiol. & Behav. (1990), 47, 1261–1264).
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Die
Erfinder berichteten auch, dass die Laufaktivität bei Ratten durch die Kainat-Rezeptoragonisten induziert
werden könnte
(Narita et al., Brain Res. (1993), 603, 243–247). Nach diesem Bericht
wurde die Laufaktivität
bei Ratten durch Kainat induziert und wurde durch GABA nicht inhibiert;
die Laufaktivität
wurde jedoch durch DNQX (6,7-Dinitrochinoxalin-2,3-dion)
(
US 4,975,430 ), einem
Kainat-Rezeptorantagonist,
inhibiert, was andeutet, dass das die Laufaktivität in der
Ratte kontrollierende Neuron durch Kainat-Rezeptoren stimuliert werden
kann und dass GABA
A-Rezeptoren das die Laufaktivität in der
Ratte kontrollierende Neuron präsynaptisch
inhibieren gegen die Kainat-Rezeptoren. Andererseits wurde auch
für GABA
B-Rezeptoren
bereichtet, dass Substanzen mit einer kompetitiv inhibitorischen
Aktivität
gegen GABA
B-Rezeptoren gleichermaßen geeignet
sind in der Behandlung von neurologischen Krankheiten die von Krämpfen begleitet
sind, Alzheimer-Krankheit oder Gedächtnisstörungen (ungeprüfte japanische
Patentveröffentlichung
JP 4-243853),
EP 1,138,332
A , welches eine verwandte Patentanmeldung ist, die sich
auf GABA
B-Rezeptoragonisten, GABA
A-Rezeptoragonisten und/oder GABA
A-Rezeptorverstärkende Substanzen bezieht.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Der
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung der
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung
von unbeabsichtigten Problemverhalten von Tieren (außer von Menschen),
insbesondere von Begleittieren.
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Insbesondere
ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung
der Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung
stereotyper Verhaltensweisen, Verhaltensweisen die durch Trennungsangst
verursacht werden und Verhaltensweisen die durch OCD in Begleittieren
verursacht werden.
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Insbesondere
ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung
der Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung
von exzessivem Bellen von Begleittieren.
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Die
Erfinder haben vorgeschlagen, dass es einige Neuronen in dem VMH
gibt, für
die es starke Hinweise gibt, dass sie in der Laufaktivität von Ratten
involviert sind, insbesondere in der Nacht-Laufaktivität, wie oben
erwähnt.
Die Erfinder bezeichneten das in der VMH-Region vorliegende Neuron
als "Laufneuron" und folgerten, dass
das Laufneuron das Neuron ist, welches die nicht-absichtliche Fortbewegung bei Ratten
reguliert. Bei Ratten wird, wie oben beschrieben, das Laufneuron
in dem VMH gefunden. Die das VMH beinhaltende Hypothalamus-Region
wird als unterer Teil des zentralen Nervensystems und unser Wirbeltieren
als hoch konserviert angesehen. Folglich glauben die Erfinder, dass
das Laufneuron auch in anderen Wirbeltieren, wie Mensch und Hund,
existiert. Weiterhin kamen die Erfinder zu dem Glauben, dass das
Laufneuron in Wirbeltieren, wie Mensch und Hund, existieren muss,
und dass die Aktivierung des Neurons mit exzessivem Bellen, repetitivem
Verhalten, wie etwa stereotypem Verhalten, verknüpft ist, in der Hinsicht, das Problemverhalten von
Begleittieren, beinhaltend beispielsweise stereotype Verhaltensweisen,
durch Trennungsangst verursachte Verhaltensweisen, durch OCD verursachte
Verhaltensweisen, insbesondere exzessives Bellen als Problemverhalten, "nicht-absichtliche
Verhaltensweisen" ähnlich der
Fortbewegung von Ratten sind. Zudem wurden die Erfinder zur Erfindung
der Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Unterdrückung der Aktivität des Laufneurons
geführt,
welches Problemverhalten, wie etwa stereotype Verhaltensweisen,
Verhaltensweisen die durch Trennungsangst verursacht sind, durch
OCD verursachte Verhaltensweisen oder exzessives Bellen, inhibieren
kann, die jedoch beabsichtigte Fortbewegung nicht inhibiert.
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Somit
bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Verhinderung
von Problemverhalten, wie etwa stereotypen Verhaltensweisen, durch
Trennungsangst verursachte Verhaltensweisen, durch OCD verursachte
Verhaltensweisen oder exzessives Bellen in Tieren (ausgenommen menschliche
Wesen), umfassend eine Verbindung, die geeignet ist zur Inhibierung
des Laufneurons auf präsynaptische
oder postsynaptische Art. Insbesondere bezieht sich die vorliegende
Erfindung auf die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung
zur Verhinderung von Problemverhalten, wie etwa stereotypem Verhalten,
durch Trennungsangst verursachten Verhaltensweisen, durch OCD verursachten
Verhaltensweisen und insbesondere exzessivem Bellen in Tieren (ausgenommen
menschliche Wesen), umfassend eine Substanz, die ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus GABAB-Rezeptoragonisten,
GABAA-Rezeptoragonisten und Kainat-Rezeptorantagonisten.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur
Verhinderung von Problemverhalten, wie etwa stereotypem Verhalten,
durch Trennungsangst verursachten Verhaltensweisen und durch OCD
verursachten Verhaltensweisen, insbesondere exzessivem Bellen in
Tieren (ausgenommen menschliche Wesen) durch Verabreichung derartiger
pharmazeutischer Zusammensetzungen.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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1 zeigt
die dosisabhängige
Wirkung der Verabreichung von SKF97541 (GABAB-Rezeptoragonist) auf
exzessives Bellen. Die Werte sind durch Mittelwerte und Standardabweichungen
dargestellt.
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BESCHREIBUNG
DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Die
gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendete pharmazeutische Zusammensetzung kann bei nicht-absichtlichem Problemverhalten,
umfassend stereotypem Verhalten, durch Trennungsangst verursachten
Verhaltensweisen, durch OCD verursachten Verhaltensweisen in Tieren,
die ein Laufneuron haben, beispielsweise allgemeiner Wirbeltiere,
insbesondere Begleittiere, angewendet werden.
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"Begleittier", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf Tiere gemäß der Definition
von beispielsweise "Bailliere's Comprehensive Verterinary
Dictionary", 1988,
Bailliere Thindall), d. h., "Tiere,
umfassend Hund, Katze, Pferd, kleine Vögel, Maus, Murmeltier und andere
exotische Tierarten die vom Mensch gefüttert werden als Begleiter,
zum Vergnügen,
als psychologische Stütze,
als Schmückung
zur Darstellung gegenüber
anderen oder als Wesen, welches eine Funktion besitzt, die von allen
Menschen mit nicht-menschlichen
Tieren geteilt wird, welche die emotionale der psychologische Überlegenheit
des Menschen nicht stören und
welche Begleiter sind, die sich in den meisten Fällen treu verhalten" (supra). Diese Tiere
können
im allgemeinen als "Haustiere" gefüttert werden.
Insbesondere bezieht sich "Begleittier", wie hier verwendet,
auf Wirbeltiere, vorzugsweise Säugetiere.
Begleittiere beinhalten Hund, Katze, Pferd, Maus und Murmeltier.
Der Begriff "Begleittier" ist der zur Erläuterung
der Art von Tieren eingesetzten Begriff und es ist nicht beabsichtigt,
den besonderen Zweck oder die Situation, in der die Tiere tatsächlich gefüttert werden,
einzuschränken.
Somit hat beispielsweise ein Hund nicht immer lediglich den Zweck
gefüttert
zu werden, wie beispielsweise im Fall eines Blindenhundes oder eines
professionell eingesetzten Hundes, Hunde sind jedoch dennoch Begleittiere,
da sie auch in vielen Fällen
als Begleittiere gefüttert
werden können.
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"Problemverhalten", wie hierin verwendet,
bezieht sich im allgemeinen auf Verhaltensweisen bei denen das Verhalten
zu einem nachteiligen Effekt bei dem Tier oder anderen Tieren oder
dem Menschen führt. Es
beinhaltet jedoch Verhaltensweisen, die von den üblichen Verhaltensweisen des
Tieres abweichen, selbst wenn die Verhaltensweisen tatsächlich nicht
nachteilig sind für
das Tier, andere Tiere oder den Menschen. Die Problemverhaltensweisen
umfassen stereotype Verhaltensweisen, durch Trennungsangst verursachte
Verhaltensweisen, durch OCD verursachte Verhaltensweisen.
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"Stereotype Verhaltensweisen", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf ein Muster von Verhaltensweisen, das wiederholt
auftritt ohne Zweck für
das Tier, d. h. irgendeinem ersichtlichen Sinn und Zweck. Beispielsweise
beinhaltet es das exzessive Bellen, andauerndes Wundern ("wondering"), unablässiges Lecken
der Vorderläufe,
das Verhalten des Schwanzjagens, kreiselnde Bewegungen, mit dem
Kopf wackeln und dergl. Diese Verhaltensweisen werden etiologisch
als identisch angesehen.
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"Durch Trennungsangst
verursachte Verhaltensweisen",
wie hierin verwendet, bezieht sich auf die Verhaltensweisen, die
dem Eigener abträglich
sind und die auftreten, wenn das Tier alleine gelassen wird. Die durch
Trennungsangst verursachten Verhaltensweisen beinhalten Bellen,
im Boden graben, etwas kauen, das Verhalten des Exkrementierens
an Stellen wo es verboten ist und dergl.
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"Durch OCD (obsessiv-zwanghafte
Störung,
obsessive compulsive disorder) verursachte Verhaltensweisen", wie hierin verwendet,
beziehen sich auf das Verhalten des unangemessenen Reagierens auf
auslösende
Stimuli, was zu wiederholten und rituellen asyndetischen Verhaltensmustern
führt.
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"Exzessives Bellen", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf das Verhalten, bei dem ein Hund exzessiv bellt.
Exzessives Bellen kann von stereotypen Verhaltensweisen, durch Trennungsangst
oder OCD herrühren.
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Im
allgemeinen sind Problemverhalten eines Begleittieres jene, die
zu Problemen für
den Eigner führen,
ein soziales Leben mit dem Tier zu führen, wie oben beschrieben.
Unter Begleittieren sind Problemverhalten von Hunden von großem Interesse
und exzessives Bellen als eine der unbeabsichtigten Problemverhaltensweisen
kann die Ursache für
ein zunehmendes soziales Problem werden. Wie bereits erwähnt ist
ein Typ des exzessiven Bellens die Trennungsangst, die bekannt ist
als ein Verhalten, bei dem der Hund auf die Trennung von dessen
Eigner exzessives Bellen wiederholt. Diese Verhalten wird als von
dem Verhalten verschieden angesehen, bei dem nach Bedarf gebellt
wird, wie etwa im Falle, wenn ein Fremder getroffen wird.
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Verhinderung
von lediglich nicht-absichtlichem Problemverhalten von Begleittieren,
wie etwa exzessives Bellen von Hunden.
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Insbesondere
ist die vorliegende Erfindung geeignet zur Verhinderung von nicht-absichtlichen
Verhaltensweisen von Begleittieren, insbesondere zur Verhinderung
von exzessivem Bellen oder stereotypem Verhalten.
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Zudem
umfasst "Tier" nicht menschliche
Wesen, wenn der Begriff eingesetzt wird im Zusammenhang mit "Problemverhalten" oder mit einem ähnlichen
Konzept, selbst wenn das nicht ausdrücklich angegeben ist.
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Die
pharmazeutische Zusammensetzung kann eingesetzt werden für nicht-absichtliches
Problemverhalten von Tieren im allgemeinen, insbesondere kann sie
vorzugsweise eingesetzt werden zur Verhinderung von exzessivem Bellen,
stereotypen Verhaltensweisen und dergl.
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Das
Laufneuron inhibierende Substanzen, die gemäß der vorliegenden Erfindung
eingesetzten pharmazeutischen Zusammensetzung beinhaltet sein können, umfassen
GABAB-Rezeptoragonisten,
GABAA-Rezeptoragonisten und Kainat-Rezeptorantagonisten.
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Insbesondere
umfassen GABAA-Rezeptoragonisten neben GABA
Isoguvacin (1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridincarbonsäure), Muscimol (5-Aminomethyl-3-hydroxyisoxazol),
THIP (4,5,6,7-Tetrahydroisoxazol-[5,4-c]-pyridin-3-ol)
und dergl., sind aber nicht darauf beschränkt. GABAB-Rezeptoragonisten
umfassen Baclofen (4-Amino-3-(4-chlorphenyl)-butansäure), SKF97541
(3-Aminopropyl(methyl)phosphinsäure)
und dergl., sind aber nicht darauf beschränkt. Kainat-Rezeptorantagonisten umfassen CNQX (6-Cyano-7-nitrochinoxalin-2,3-dion),
CNQX Dinatriumsalz (6-Cyano-7-nitrochinoxalin-2,3-dion
dinatrium), DNQX, GAMS (γ-D-Glutamylaminomethylsulfonsäure), NBQX
(2,3-Dioxo-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[f]chinoxalin-7-sulfonamid),
NBQX Dinatrium (2,3-Dioxo-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[f]chinoxalin-7-sulfonamid
dinatrium) und dergl., sind aber nicht darauf beschränkt.
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Zur
Bestimmung, ob eine gegebene Substanz eine inhibierende Wirkung
auf das Laufneuron aufweist, kann ein Bioassay-System eingesetzt
werden. Beispielsweise kann eine Edelstahlkanüle der Stärke 26 in das Ratten-VMH implantiert
werden und den Ratten werden zumindest 7 Tage zur Erholung von der
Operation gegeben. Nach der Erholungsperiode werden etwa 100 pmol
Kainat in etwa 0,5 μl
Salzlösung
durch die interne Kanüle
injiziert zur Sicherstellung, dass Position der Führungskanüle das Laufneuron
trifft. Die Ratten, welche kein Laufverhalten zeigen, was bedeutet,
dass sie nicht auf die Behandlung ansprechen, werden von den folgenden
Experimenten ausgeschlossen. Drei Tage später kann die Mischung aus Kainat
(etwa 100 pmol) und der mutmaßlichen
inhibierenden Verbindung (etwa 50 pmol bis etwa 50 nmol) durch die
Kanüle
injiziert werden. Wenn die gleichzeitig mit Kainat injizierte Verbindung
die Kainat-induzierte Laufaktivität entweder reduziert oder verhindert,
kann die Verbindung als Laufneuron-inhibierende Substanz anerkannt
werden.
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Die
pharmazeutische Zusammensetzung kann oral oder parenteral, vorzugsweise
oral, verabreicht werden.
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Parenterale
Verabreichung umfasst transkutane Verabreichung, intravenöse Infusion
und intraperitoneale Verabreichung. Die Dosis kann bestimmt werden
in Abhängigkeit
von dem Alter des Patienten, dem Krankheitszustand, dem Allgemeinzustand,
dem Körpergewicht,
einem therapeutischen Plan, den gewünschten Wirkungen und dergl.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann verabreicht werden als
Tagesdosis, so dass die Menge der effektiven Komponente oder der
das Laufneuron-inhibierenden
Substanz im Bereich von etwa 1 mg/kg Körpergewicht bis etwa 500 mg/kg
Körpergewicht,
vorzugsweise etwa 10 ml/kg Körpergewicht
bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht
bei der oralen Verabreichung liegt, und vorzugsweise etwa 0,001
mg/kg Körpergewicht
bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht
und stärker
bevorzugt von etwa 0,01 mg/kg Körpergewicht
bis etwa 0,1 mg/kg Körpergewicht
bei der parenteralen Verabreichung liegt.
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Die
pharmazeutische Zusammensetzung wird im allgemeinen 1- bis 6-mal pro Tag
an einen Patienten verabreicht und vorzugsweise 1- bis 3-mal am
Tag. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann kontinuierlich verabreicht
werden über
eine lange Zeitdauer. Falls ein Problemverhalten zu einer spezifischen
Zeit oder während
einer spezifischen Periode auftritt, kann jedoch die pharmazeutische
Zusammensetzung eine begrenzte Anzahl von malen an spezifischen
Zeitpunkten verabreicht werden oder während den spezifischen Perioden
in Abhängigkeit
von der Intensität
des Symptoms. In jedem Fall wird, wenn andere therapeutische Mittel oder
andere Therapien simultan eingesetzt werden, die Dosis der pharmazeutischen
Zusammensetzung in Abhängigkeit
von den Mengen und charakteristischen Eigenschaften dieser Mittel
und Therapien eingestellt. Falls die pharmazeutische Zusammensetzung
oral verabreicht wird, kann die Zusammensetzung eingesetzt werden
in üblichen
Formulierungen, wie etwa Sirup und Suspension. Die pharmazeutische
Zusammensetzung kann vorteilhafter Weise in Futter oder Trinkwasser
eingeführt
werden. In solchen Fällen
kann die Frequenz der Verabreichung identisch sein mit jener der
Fütterung,
im allgemeinen etwa 1- bis 2-mal am Tag. (1–2/Tag)
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Die
pharmazeutische Zusammensetzung kann weiterhin pharmazeutisch akzeptable
Trägerstoffe
enthalten. Falls erforderlich, kann die pharmazeutische Zusammensetzung
zusätzlich
Aromastoffe, Farbstoffe, Desintegrationsmittel, Konservierungsstoffe
zur Stabilisierung, Suspensionsmittel, Emulgatoren und Gleitmittel
enthalten. Falls die pharmazeutische Zusammensetzung parenteral
verabreicht wird, kann der osmotische Druck davon bei Bedarf eingestellt
werden. Pharmazeutisch und physiologisch akzeptable Substanzen können als
Trägerstoffe
oder als zusätzliche
Substanzen eingesetzt werden und spezifische Beispiele hierfür sind Zucker,
wie etwa Lactose und Galactose; Stärken, wie etwa Maisstärke; Fettsäuresalze,
wie etwa Magnesiumstearat, Algininsäure, Talk und Polyethylenglycol.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch irgendwelche anderen
Substanzen enthalten die geeignet sind für Tierfutter.
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Die
pharmazeutische Zusammensetzung umfasst die Laufneuron-inhibierenden
Substanzen als effektive Komponenten in einer Menge im Bereich von
etwa 1 bis 95 Gew.-% und vorzugsweise etwa 10 bis etwa 80 Gew.-%,
basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Der Gehalt
an Laufneuron-inhibierenden Substanzen kann gewählt werden in Abhängigkeit
von Faktoren, wie etwa den Formulierungen der pharmazeutischen Zusammensetzung,
den gewünschten
zu erzielenden Wirkungen und der Gesamtmenge an der zu verabreichenden
pharmazeutischen Zusammensetzung. Insbesondere umfasst, wenn die
pharmazeutische Zusammensetzung oral verabreicht wird, die Zusammensetzung
die Laufneuron-inhibierenden Substanzen als effektive Komponente
davon in einer Menge im Bereich von 1 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise
10 bis 80 Gew.-%, stärker
bevorzugt 20 bis 70 Gew.-% und insbesondere bevorzugt etwa 20 bis
etwa 60 Gew.-% auf Grundlage des Gesamtgewichts der pharmazeutischen
Zusammensetzung. Falls die pharmazeutische Zusammensetzung parenteral
verabreicht wird, umfasst sie im allgemeinen die Laufneuron-inhibierenden Substanzen
in einer Menge im Bereich von etwa 0,01 bis 30 Gew.-% und vorzugsweise
0,05 bis 20 Gew.-% auf Grundlage des Gesamtgewichts der pharmazeutischen
Zusammensetzung. In jedem Fall kann, wenn die pharmazeutische Zusammensetzung
eine Mehrzahl von Laufneuron-inhibierenden Substanzen umfasst, die Menge
der individuellen Laufneuron-inhibierenden Substanzen in Abhängigkeit
von deren Wirkung eingestellt werden.
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Die
pharmazeutische Zusammensetzung kann im allgemeinen Tieren (mit
Ausnahme von menschlichen Wesen) verabreicht werden, beispielsweise
Hunden, Katzen oder Vieh, wie etwa Rind oder Schwein, insbesondere
Hunden, die Problemverhalten entwickeln können, inklusive stereotypen
Verhaltensweisen, Verhaltensweisen, die durch Trennungsangst verursacht
werden und durch OCD verursachte Verhalten.
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BEISPIELE
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BEISPIEL 1
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Zwei
gesunde weibliche Beagle (10 kg) von zwei Jahren Alter, denen die
Eierstöcke
entfernt worden waren, wurden für
die folgenden Experimente eingesetzt.
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Die
Experimente wurden durchgeführt über sieben
(7) Tage als ein Zyklus und die Daten wurden aufgezeichnet, die über 3 Monate
(12 Zyklen) wiederholt wurden. Die Daten wurden statistisch verarbeitet.
Die Versuchshunde wurden in einem Raum gefüttert, der ausgestattet war
mit einer auf 22°C
eingestellten Klimaanlage. Während
der ersten 6 Tage wurden die Tiere mit 400 g Futter (Science Diet
Maintenance, trocken, Japan Hills Colgate) um 4.00 Uhr täglich gefüttert. Wasser
wurde uneingeschränkt
bereitgestellt. Die Tiere wurden an die Versuchskäfige gewöhnt. Am
siebten (7.) Tag in jedem Zyklus wurden die Bedingungen beibehalten mit
der Ausnahme, dass die angegebene Menge von SKF97541 (GABAB-Rezeptoragonist) um 2.00 Uhr Nachmittag
intravenös
verabreicht wurde. Die Frequenz des Bellens während 5 Minuten vor dem Füttern wurde
täglich
mittels einer Videokamera aufgezeichnet. Das Verhältnis der
Frequenz des Bellens an dem Tag an dem die Tiere SKF97541 erhielten
zu den Mittelwerten der Bellfrequenz, während der ersten 6 Tage an
denen die Tiere SKF97541 nicht erhielten, ist als Prozentsatz in
Tabelle 1 und in 1 dargestellt. In dem Experiment wurde
kein bemerkenswerter Punkt bezüglich
der allgemeinen Symptome der Tiere beobachtet.
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TABELLE
1
Wirkungen der Verabreichung von SKF97541 (GABA
B-Rezeptoragonist)
auf exzessives Bellen
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BEISPIEL 2
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Das
folgende Experiment wurde durchgeführt unter Verwendung eines
11 Jahre alten Spitz (4,5 kg Gewicht) für den das Symptom der Trennungsangst
bestätigt
wurde.
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Das
Versuchstier wurde in einem Raum gefüttert, der mit einer auf 22°C geregelten
Klimaanlage ausgestattet war und er wurde versorgt mit 200 g Hundedosenfutter
(Science Diet Maintenance, Rindsdose, Japan Hills Colgate) zweimal
täglich
am Morgen und am Abend. Wasser wurde uneingeschränkt bereitgestellt. Die Tiere
wurden an die Versuchskäfige
gewöhnt
bevor die Frequenz des exzessiven Bellens mit einer aufgestellten
Videokamera aufgezeichnet wurde. Exzessives Bellen während 30
Minuten, nachdem jeder den Raum verlassen hatte, wurde über 2 Tage
aufgezeichnet. Die Bellfrequenz am ersten Tag betrug 178-mal und
203-mal am Tag 2. Um 6.00 Uhr am Nachmittag am Behandlungstag wurde
das obengenannte Hundedosenfutter in Mischung mit 150 mg ungepulvertem
GABA verfüttert
und die Bellfrequenz während
30 Minuten, nachdem jeder den Raum verlassen hatte, wurde aufgezeichnet.
Die Bellfrequenz bei dieser Aufzeichnung betrug 0 (null).
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Anstelle
von GABA wurde SKF97541 intravenös
verabreicht in einer Menge von 0,05 mg/kg Körpergewicht oder 0,1 mg/kg
Körpergewicht
und die Bellfrequenz wurde auf eine ähnliche Weise aufgezeichnet.
Das Ergebnis war, dass der Hund in beiden Fällen nicht bellte.
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Wiederum
wurde kein bemerkenswerter Punkt hinsichtlich der allgemeinen Symptome
der Tiere in diesem Experiment beobachtet.
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Die
vorliegende Erfindung stellt die Verwendung von einer pharmazeutischen
Zusammensetzung zur Verhinderung von nicht-absichtlichen Verhaltensweisen
von Tieren, umfassend stereotype Verhaltensweisen, durch Trennungsangst
verursachte Verhaltensweisen und durch OCD verursachte Verhaltensweisen
bereit. Insbesondere unbeabsichtigte Verhaltensweisen von Begleittieren,
besonders exzessives Bellen, kann durch die vorliegende Erfindung
verhindert werden. Insbesondere exzessives Bellen von Hunden durch
Trennungsangst, welches häufig
beobachtet wird, kann effektiv verhindert werden.
