DE60128912T9 - Pyridoxin- und pyridoxalanaloga als cardiovasculäre therapeutika - Google Patents

Pyridoxin- und pyridoxalanaloga als cardiovasculäre therapeutika Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Pyridoxin- und Pyridoxalanalogverbindungen sowie Pyridoxin- und Pyridoxalanalogverbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die Pyridoxin- und Pyridoxalanaloge können bei der Behandlung kardiovaskulärer oder verwandter Erkrankungen und deren Symptomen eingesetzt werden.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Pyridoxal-5'-phosphat (PLP), ein Endprodukt des Vitamin B6-Metabolismus, spielt eine lebenswichtige Rolle bei der Gesundheit von Säugern. Vitamin B6 bezieht sich typischerweise auf Pyridoxin, das chemisch als 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-di(hydroxymethyl)pyridin bekannt ist und durch Formel I dargestellt wird:
    Figure 00010001
  • Zwei weitere Verbindungen, Pyridoxal der Formel II
    Figure 00010002
    und Pyridoxamin der Formel III
    Figure 00020001
    werden ebenfalls als Vitamin B6 bezeichnet. Alle drei Verbindungen dienen als Vorstufen für Pyridoxal-5'-phosphat (PLP), das chemisch als 3-Hydroxy-2-methyl-5-[(phosphonooxy)methyl]-4-pyridincarboxaldehyd bekannt ist und durch Formel IV dargestellt wird:
    Figure 00020002
  • PLP ist die biologisch aktive Form des Vitamin B6 in Zellen und Blutplasma. Säuger können PLP nicht de novo synthetisieren und müssen auf Nahrungsquellen der Vorstufen Pyridoxin, Pyridoxal und Pyridoxamin, die zu PLP verstoffwechselt werden, zurückgreifen. Säuger produzieren PLP z. B. durch Phosphorylierung von Pyridoxin mittels Pyridoxalkinasewirkung und anschließende Oxidation des phosphorylierten Produktes.
  • PLP reguliert biologische Prozesse und ist ein Cofaktor bei mehr als einhundert Enzymreaktionen. Es hat sich als Antagonist eines purinergen Rezeptors und damit als die ATP-Bindung beeinträchtigend erwiesen, ist an der Modulation der Plättchenaggregation beteiligt, ist ein Inhibitor bestimmter Phosphataseenzyme und ist an der Steuerung der Gentranskription beteiligt. In früheren Patenten ( US 6,051,587 und US 6,043,259 ) ist die Rolle von Pyridoxal-5'-phosphat und seinen Vorstufen Pyridoxal und Pyridoxin (Vitamin B6) bei der Vermittlung kardiovaskulärer Gesundheit und der Behandlung kardiovaskulärer oder verwandter Erkrankungen offenbart. PLP ist außerdem ein Coenzym bei bestimmten enzymkatalysierten Prozessen, z. B. bei der Glycogenolyse auf der Glycogenphosphorylaseebene, bei der Malat-Asparatat-Shuttle-Glycolyse und -Glycogenolyse auf der Transaminierungsebene und beim Homocysteinmetabolismus.
  • Es besteht Bedarf an der Identifizierung und Verabreichung von Medikamenten, die eine oder mehrere der bekannten biologischen Wirkungen von Vitamin B6-Kongenen imitieren können, in ihrem speziellen Wirkmodus aber wirksamer sind als die Vitamin B6-Kongene.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt Pyridoxin- und Pyridoxalanaloge, Pyridoxin- und Pyridoxalanaloge enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Behandlungsverfahren auf der Basis der Verabreichung therapeutisch wirksamer Mengen der Pyridoxin- und Pyridoxalanaloge bereit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen können bei der Behandlung kardiovaskulärer oder verwandter Erkrankungen und deren Symptomen eingesetzt werden.
  • Die Erfindung stellt Pyridoxin- und Pyridoxalanaloge der Formel V:
    Figure 00040001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon gemäß Anspruch 1 bereit.
  • In einem anderen Aspekt bezieht sich die Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger in Kombination mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel V oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel V enthält.
  • In einem weiteren Aspekt bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Verbindung der Formel V bei der Herstellung eines Medikaments, das in einem Verfahren zur Behandlung kardiovaskulärer oder verwandter Erkrankungen und deren Symptomen nützlich ist. Das Verfahren beinhaltet die Verabreichung einer Verbindung der Formel V oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel V in einer Einheitsdosierungsform an einen Säuger. Das Verfahren kann weiterhin die gleichzeitige Verabreichung eines weiteren Therapeutikums beinhalten.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung stellt Pyridoxal- und Pyridoxinanaloge sowie diese Pyridoxin- und Pyridoxalanaloge enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen bereit. Die Pyridoxin- und Pyridoxalanaloge können bei der Behandlung kardiovaskulärer oder verwandter Erkrankungen und deren Symptomen eingesetzt werden.
  • Kardiovaskuläre oder verwandte Erkrankungen sind z. B. cerebrale Ischämie, Hirnblutung, ischämischer Schlaganfall, hämorrhagischer Schlaganfall, Bluthochdruck, Myokardinfarkt, Ischämie/Reperfusionsverletzung, myokardiale Ischämie, dekompensierte Herzinsuffizienz, Blutgerinnungsstörungen, Herzhypertrophie und Plättchenaggregation. Kardiovaskuläre oder verwandte Erkrankungen sind weiterhin Erkrankungen, die sich aus thrombotischen und prothrombotischen Zuständen ergeben, bei denen die Gerinnungskaskade aktiviert wird, z. B. tiefe Venenthrombose, disseminierte intravaskuläre Koagulopathie und Lungenembolie.
  • Herzinsuffizienz ist ein pathophysiologischer Zustand, bei dem das Herz das Blut nicht mehr in der Geschwindigkeit pumpen kann, wie es für die Metabolisierung der Gewebe notwendig ist, bzw. nur noch bei erhöhtem Fülldruck (erhöhter Last). Daher ist das Herz nur noch in verringertem Maße in der Lage, die Arbeitslast zu bewältigen. Im Laufe der Zeit führt dieser Zustand zur Ansammlung überschüssiger Flüssigkeit, z. B. einem peripheren Ödem, was als dekompensierte Herzinsuffizienz bezeichnet wird.
  • Wird auf eine Herzkammer ein übermäßiger Druck oder eine übermäßige Volumenlast ausgeübt, entwickelt sich als Kompensationsmechanismus eine myokardiale Hypertrophie (d. h. eine Vergrößerung des Herzmuskels). Die Hypertrophie erlaubt der Herzkammer die Aufrechterhaltung einer erhöhten Last, da sich der Herzmuskel mit stärkerer Kraft zusammenziehen kann. Eine über längere Zeit einer pathologisch erhöhten Last ausgesetzte Herzkammer kann jedoch letztlich trotz des Vorliegens einer ventrikulären Hypertrophie die erhöhte Last nicht mehr aufrecht erhalten, so dass es schlussendlich zum Pumpversagen kommen kann.
  • Herzinsuffizienz kann sich aus jeder Erkrankung des Herzens, die den Kreislauf beeinträchtigt, entwickeln. Beispielsweise schwächt eine Erkrankung, die die Arbeitslast des Herzmuskels erhöht, z. B. Bluthochdruck, letztendlich die Kontraktionskraft des Herzens. Bluthochdruck ist ein Zustand, bei dem der Widerstand gegen den Blutfluss im Gefäßsystem erhöht ist. Dieser Widerstand führt zu einem erhöhten systolischen und/oder diastolischen Blutdruck. Bluthochdruck setzt das linksventrikuläre Myokard unter erhöhten Druck, was dazu führt, dass sich dieses versteift und hypertrophiert, und beschleunigt die Entwicklung einer Atherosklerose in den Koronararterien. Die Kombination aus erhöhter Beanspruchung und verringerter Versorgung erhöht die Wahrscheinlichkeit einer myokardialen Ischämie, die zu Myokardinfarkt, plötzlichem Tod, Arrhythmien und dekompensierter Herzinsuffizienz führen kann.
  • Ischämie ist ein Zustand, bei dem ein Organ oder ein Teil des Körpers nicht mehr ausreichend mit Blut versorgt wird. Wird ein Organ nicht ausreichend mit Blut versorgt, ist es hypoxisch. Ein Organ wird auch hypoxisch, wenn die Blutversorgung nur vorübergehend zum Erliegen kommt, z. B. während einer Operation oder eines vorübergehenden Arterienverschlusses. Ischämie führt zunächst zu einer Abnahme oder einem Verlust der Kontraktionsaktivität. Ist das betroffene Organ das Herz, ist dieser Zustand als myokardiale Ischämie bekannt. Myokardiale Ischämie führt zunächst zu einer pathologischen elektrischen Aktivität; diese kann eine Arrhythmie erzeugen. Bei ausreichendem Schweregrad und Dauer der myokardialen Ischämie können Zellverletzungen zum Zelltod, d. h. Myokardinfarkt, und anschließend zu einer Herzinsuffizienz, Hypertrophie oder dekompensierten Herzinsuffizienz führen.
  • Zu einer ischämischen Reperfusion des Organs kommt es, wenn das Blut nach der vorübergehenden Unterbrechung des Blutflusses wieder in das Organ strömt. Die Reperfusion eines ischämischen Myokards kann z. B. die Auswirkungen eines Koronarverschlusses, eines Zustandes, der zu myokardialer Ischämie führt, kompensieren. Eine ischämische Reperfusion in das Myokard kann zu einer Reperfusionsarrhythmie oder einer Reperfusionsverletzung führen. Der Schweregrad der Reperfusionsverletzung wird von zahlreichen Faktoren bestimmt, z. B. von der Dauer und dem Schweregrad der Ischämie der und Geschwindigkeit der Reperfusion. Zu den bei einer ischämischen Reperfusionsverletzung beobachteten Zuständen gehören Neutrophileninfiltration, Nekrose und Apoptose.
  • Pyridoxal- und Pyridoxinanalogverbindungen
  • Die Erfindung stellt Pyridoxal- und Pyridoxinanalogverbindungen der Formel V:
    Figure 00070001
    oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon gemäß Anspruch 1 bereit.
  • Der Begriff „Alkyl", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl-(1-methylethyl), Butyl, tert-Butyl-(1,1-dimethylethyl) und dergleichen. Die Alkylkette kann durch ein Heteroatom, z. B. ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom, unter-brochen sein, so dass Alkylaminoalkyl, Alkylthioalkyl oder Alkoxyalkyl entsteht. Beispiele für eine durch Heteroatome unterbrochene Alkylkette sind Methylaminoethyl, Ethylthiopropyl, Methoxymethyl und dergleichen. Das Alkyl kann am endständigen Kohlenstoff mit Gruppen wie Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyloxy, Alkoxycarbonyl oder Carboxy substituiert sein.
  • Der Begriff „Alkoxy" bezieht sich auf eine mit einem Sauerstoffatom verbundene Alkylgruppe. In einigen Ausführungsformen besitzt das Alkoxy 1 bis 4 Kohlenstoffatome in einer geraden oder verzweigten Kette, z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy-(1-methlethoxy), Butoxy, tert-Butoxy-(1,1-dimethylethoxy) und dergleichen.
  • Der Begriff „Alkanoyloxy", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine Gruppe der Formel
    Figure 00070002
  • Beispiele für ein Alkanoyloxy sind Methanoyloxy, Ethanoyloxy, Propanoyloxy und dergleichen.
  • Der Begriff „Halo" bezieht sich auf eine Brom-, Chlor- oder Fluorgruppe. In einigen Ausführungsformen ist Halo Fluor.
  • Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel V sind z. B. die von nicht-toxischen anorganischen Säuren wie Salz-, Salpeter-, Phosphor-, Schwefel-, Bromwasser-stoff-, Jodwasserstoff, Fluorwasserstoff-, Phosphonsäure und dergleichen abgeleiteten Salze sowie die von nicht-toxischen organischen Säuren wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenyl-substituierten Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren, Alkandicarbonsäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, usw. abgeleiteten Salze. Solche Salze sind daher z. B. Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Jodid, Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Caprylat, Isobutyrat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Phthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Phenylacetat, Citrat, Lactat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat und dergleichen. Es werden auch Salze von Aminosäuren wie Arginat und dergleichen sowie Gluconat, Galacturonat, N-Methylglutamin, usw. erwogen (siehe z. B. Berge et al., J. Pharmaceutical Science, 66: 1–19, 1977).
  • Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden auf herkömmliche Weise durch Kontaktieren der freien Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure zur Bildung des Salzes hergestellt. Die freie Basenform kann durch Kontaktieren der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf herkömmliche Weise wiederhergestellt werden. Zwar unterscheiden sich die freien Basenformen bezüglich bestimmter physikalischer Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln etwas von ihren jeweiligen Salzformen, doch ansonsten entsprechen die Salze ihrer jeweiligen freien Base für die erfindungsgemäßen Zwecke.
  • In einer Ausführungsform der Formel V ist R1
    Figure 00080001
  • R2 ist vorzugsweise Wasserstoff, Alkyl oder Amino.
  • In einer anderen Ausführungsform der Formel V ist R1
    Figure 00090001
  • R2 und R3 sind vorzugsweise jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Amino oder Nitro.
  • In einer anderen Ausführungsform der Formel V ist R1
    Figure 00090002
  • R2, R3 und R4 sind vorzugsweise jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder Amino. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R2 Wasserstoff, R3 Methyl und R4 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform der Formel V ist R1
    Figure 00090003
  • In wieder einer anderen Ausführungsform der Formel V ist R1
    Figure 00100001
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R1
    Figure 00100002
  • Verfahren zur Herstellung der Pyridoxal- und Pyridoxinanalogverbindungen
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung der Pyridoxin- und Pyridoxalanaloge bereit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich aus einer Verbindung der Formel VI, VII, VIII, IX oder X herstellen.
    Figure 00100003
    VI R6 = (CH2)pOH mit p = 1 bis 5
    VII R6 = (CH2)qBr mit q = 1 bis 5
    VIII R6 = (CH2)rCOH mit r = 0 bis 4
    IX R6 = (CH2)sN3 mit s = 1 bis 5
    X R6 = (CH2)tNH2 mit t = 1 bis 5
  • Zur Bildung der Verbindungen der Formel V durch eine Reihe chemischer Reaktionen zur Herstellung der Pyridoxinanaloge kann eine Verbindung der Formel VI, VII, VIII, IX oder X verwendet werden. Die Pyridoxinanaloge können anschließend oxidiert werden, so dass die entsprechenden Pyridoxalanaloge entstehen.
  • In einigen Ausführungsformen der Erfindung werden die Pyridoxin- und Pyridoxalanaloge durch Umsetzung einer Bromidverbindung der Formel VII mit einem substituierten oder nicht-substituierten Tetrazol, einem substituierten oder nicht-substituierten Triazol oder einem substituierten oder nicht-substituierten Imidazol hergestellt. Das Tetrazol, Triazol oder Imidazol kann mit einem Aryl, Biaryl, Amino, Acylamino, Anilino oder Guanidin substituiert sein. Ein Aryl oder Biaryl kann weiterhin mit einer Cyano-, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Hydroxy-, Halo-, Nitro- oder Alkanoyloxygruppe substituiert sein. Ein Anilin kann weiterhin mit einer Cyano-, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Hydroxy-, Halo-, Nitro- oder Alkanoyloxygruppe substituiert sein.
  • Wie in Schema 1 dargestellt kann zur Herstellung des Derivats XI z. B. eine Bromidverbindung der Formel VII (q = 1) mit 1H-Tetrazol umgesetzt werden. Das Derivat XI wird anschließend mit Essigsäure behandelt, so dass 5-Tetrazolpyridoxin XII entsteht. Zur Herstellung des entsprechendes Pyridoxals XIII kann 5-Tetrazolpyridoxin XII in Gegenwart eines Katalysators wie z. B. Mangandioxid oxidiert werden.
  • Figure 00110001
    Schema 1
  • In anderen Ausführungsformen der Erfindung wird durch Umsetzung eines Alkohols der Formel VI mit einem geeigneten Oxidationsmittel wie z. B. Mangandioxid ein Aldehyd der Formel VIII hergestellt. Die Pyridoxin- und Pyridoxalanaloge der Formel V werden durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel VIII mit einem substituierten oder nicht-substituierten Triazol, einem substituierten oder nicht-substituierten Imidazol oder einem substituierten oder nicht-substituierten Anilin hergestellt. Das Triazol oder Imidazol kann mit einem Aryl, Biaryl, Amino, Acylamino, Anilino oder Guanidin substituiert sein. Ein Aryl oder Biaryl kann weiterhin mit einer Cyano-, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Hydroxy-, Halo-, Nitro- oder Alkanoyloxygruppe substituiert sein. Ein Anilin kann weiterhin mit einer Cyano-, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Hydroxy-, Halo-, Nitro- oder Alkanoyloxygruppe substituiert sein.
  • Zur Bildung des geschützten Imidazolinderivats XXVIII gemäß Schema 2 kann z. B. ein Aldehyd der Formel VIII (r = 0) mit 2-Methylimidazolin umgesetzt werden. Das geschützte Imidazolinderivat XXVII kann zu dem Imidazolin XXIX hydrolysiert werden.
  • Figure 00120001
    Schema 2
  • In einem anderen Beispiel kann eine erfindungsgemäße Verbindung wie in Schema 3 dargestellt durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel VIII (r = 0) mit 4-Cyanoanilin zu einer Schiffschen Base hergestellt werden. Die Schiffsche Base XXXII wird mit einem starken Reduktionsmittel wie z. B. Natriumborhydrid umgesetzt. Das entstandene Amin XXXIII kann in Gegenwart von trockenem Wasserstoffchloridgas mit Ethanol zu einer Verbindung der Formel XXXIV reagieren. Die Verbindung der Formel XXXIV kann zur Bildung der Verbindung der Formel XXXV mit 2 M NH3, in MeOH in einem Druckbehälter behandelt werden.
  • Figure 00130001
    Schema 3
  • In einer anderen Ausführungsform zur Herstellung der Verbindungen der Formel V kann ein Amin der Formel X mit einem substituierten Guanidin reagieren.
  • Wie in Schema 4 dargestellt kann eine Aminverbindung der Formel X (s = 1) z. B. mit einer geschützten Guanidinverbindung zu dem Guanidinderivat XXIII reagieren. Die Schutzgruppen können mit Trifluoressigsäure entfernt werden, so dass eine Verbindung der Formel XXV entsteht.
  • Figure 00130002
    Schema 4
  • In einer anderen Ausführungsform zur Herstellung der Verbindungen der Formel V ist ein Azid der Formel IX die Vorstufe. Die Isopropylidengruppe wird zunächst hydrolysiert. Die in der Hydrolysereaktion gebildeten Hydroxygruppen werden anschließend durch Umsetzung mit einem Reagens wie z. B. tert-Butyldimethylsilylchlorid geschützt. Die Azidgruppe kann zu einer Amin-gruppe hydriert werden. Die entstandene Aminverbindung kann mit einer aromatischen Gruppe reagieren, die ein substituiertes oder nicht-substituiertes Aryl- oder Biarylisocyanat oder ein substituiertes Thioisocyanat enthält. Das Aryl oder Biaryl kann mit einem Cyano, Alkyl, Alkoxy, Amino, Hydroxy, Halo, Nitro oder Alkanoyloxy substituiert sein. Die nach der Hydrolysereaktion zugesetzten Schutzgruppen können entfernt werden, so dass eine Pyridoxinverbindung entsteht.
  • Wie in Schema 5 dargestellt kann z. B. eine mit Arylharnstoff und Arylthioharnstoff substituierte erfindungsgemäße Verbindung mittels einer Azidverbindung der Formel IX (s = 1) hergestellt werden. Die Isopropylidengruppe kann durch Behandlung mit Essigsäure hydrolysiert werden, so dass eine Verbindung der Formel XLI entsteht. Die ungeschützten Hydroxylgruppen werden mit tert-Butyldimethylsilylchlorid zu XLII umgesetzt. Die Azidgruppe kann in Gegenwart eines Katalysators mit Wasserstoff zu dem Amin XLIII hydriert werden. Das Amin kann mit 4-Fluorphenylisocyanat zu der Verbindung XLIV reagieren. Die Synthese der Verbindungen XLVI und XLVII erfolgt nach dem für XLIV und XLV dargelegten Verfahren unter Verwendung von 4-Fluorphenylthioisocyanat anstelle von 4-Fluorphenylisocyanat.
  • Figure 00150001
    Schema 5
  • Die Produkte der hierin beschriebenen Reaktionen werden mittels herkömmlicher Verfahren wie Extraktion, Destillation, Chromatographie und dergleichen isoliert.
  • Der Fachmann kann aus den dargestellten oder anderweitig bekannten Analogreaktionen auch andere Variationen der Reaktionsreihenfolge und geeigneten Reaktionsbedingungen erkennen, die in den zuvor beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel V hierin geeigneterweise eingesetzt werden können.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Zwar kann die erfindungsgemäße Pyridoxin- und Pyridoxalanalogverbindung allein in einer Einheitsdosierungsform verabreicht werden, doch die Verbindungen werden typischerweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Mischung als Einheitsdosierungsform verabreicht. Die Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die mindestens eine Pyridoxin- oder Pyridoxalanalogverbindung der Formel V enthält. Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfasst einen pharmazeutisch annehmbaren Träger in Kombination mit einer Verbindung der Formel V oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel V.
  • Pharmazeutisch annehmbare Träger sind z. B., aber nicht ausschließlich physiologische Kochsalzlösung, Ringer-Lösung, phosphatgepufferte Kochsalzlösung und andere im Stand der Technik bekannte Träger. Pharmazeutische Zusammensetzungen können auch Zusatzstoffe wie z. B. Stabilisatoren, Antioxidationsmittel, Farbmittel, Arzneimittelträger, Bindemittel, Verdickungsmittel, Dispersionsmittel, Resorptionsverstärker, Puffer, Tenside, Konservierungsmittel, Emulgatoren, Isotonisierungsmittel und Verdünnungsmittel einschließen. Pharmazeutisch annehmbare Träger und Zusatzstoffe werden so ausgewählt, dass die Nebenwirkungen der pharmazeutischen Verbindung minimiert werden und das Leistungsvermögen der Verbindung nicht verloren geht oder bis zu einem Grad inhibiert wird, dass die Behandlung unwirksam ist.
  • Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus einem pharmazeutisch annehmbaren Träger in Kombination mit einer therapeutischen Verbindung der Formel V oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel V sind dem Fachmann bekannt. Alle Verfahren können den Schritt des Kontaktierens der erfindungsgemäßen Verbindung mit dem Träger und den Zusatzstoffen einschließen. Die Formulierungen werden im Allgemeinen durch gleichmäßiges und intimes Kontaktieren der erfindungsgemäßen Verbindung mit einem flüssigen Träger und/oder einem fein verteilten festen Träger und ggf. anschließendes Formen des Produkts zu den gewünschten Einheitsdosierungsformen hergestellt.
  • Zur oralen Verabreichung als Suspension können die Zusammensetzungen nach im Stand der Technik bekannten Techniken zur pharmazeutischen Formulierung hergestellt werden. Die Zusammensetzungen können mikrokristalline Cellulose zur Verleihung von Volumen, Alginsäure oder Natriumalginat als Suspensionsmittel, Methylcellulose als Viskositätsverstärker sowie Süßungsmittel oder Aromastoffe enthalten. Als Tabletten mit sofortiger Freisetzung können die Zusammensetzungen mikrokristalline Cellulose, Stärke, Magnesiumstearat und Lactose oder andere im Stand der Technik bekannte Arzneimittelträger, Bindemittel, Streckmittel, Aufschlussmittel, Verdünnungsmittel und Schmiermittel enthalten.
  • Zur Verabreichung mittels Inhalation oder als Aerosol können die Zusammensetzungen nach im Stand der Technik bekannten Techniken zur pharmazeutischen Formulierung hergestellt werden. Die Zusammensetzungen können mit Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungs-mitteln, Absorptionsverstärkern zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit, Fluorkohlenwasserstoffen oder anderen im Stand der Technik bekannten Lösungsvermittlern oder Dispersionsmitteln als Lösungen in Kochsalzlösung hergestellt werden.
  • Zur Verabreichung als injizierbare Lösungen oder Suspensionen können die Zusammensetzungen nach im Stand der Technik bekannten Techniken mit geeigneten Dispersions- oder Benetzungs- und Suspensionsmitteln wie sterilen Ölen, z. B. synthetischen Mono- oder Diglyceriden, und Fettsäuren wie Oleinsäure formuliert werden.
  • Zur rektalen Verabreichung als Zäpfchen können die Zusammensetzungen durch Mischen mit einem geeigneten, nicht reizenden Arzneimittelträger wie z. B. Kakaobutter, synthetischen Glycerid-estern oder Polyethylenglycolen, die bei Umgebungstemperaturen fest sind, sich aber im Rektum verflüssigen oder auflösen, so dass das Medikament freigesetzt wird, hergestellt werden.
  • Medizinische Verwendung von Pyridoxal- und Pyridoxinanalogverbindungen
  • In einem anderen Aspekt der Erfindung wird die Verwendung der Verbindungen der Formel V bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung kardiovaskulärer oder verwandter Erkrankungen und deren Symptomen bereitgestellt.
  • Die Begriffe „Behandlung" und „behandeln", wie sie hierin verwendet werden, schließen die Vorbeugung, Inhibierung, Linderung und Heilung kardiovaskulärer oder verwandter Vitamin B6-Erkrankungen oder deren Symptomen ein. Die Behandlung kann durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung erfolgen. Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge", wie er hierin verwendet wird, ist eine prophylaktische Menge, z. B. eine Menge, die den zuvor genannten Erkrankungen und deren Symptomen wirksam vorbeugt oder vor diesen schützt, oder eine Menge, die die zuvor genannten Erkrankungen und deren Symptome wirksam lindert oder heilt.
  • Ein Arzt oder Veterinär mit normaler Fachkenntnis kann einen Säuger, der Symptome einer oder mehrerer der zuvor beschriebenen Erkrankungen aufweist, leicht feststellen. Ungeachtet des ausgewählten Verabreichungsweges kann eine Verbindung der Formel V oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel V mittels herkömmlicher, im pharmazeutischen Stand der Technik bekannter Verfahren zu pharmazeutisch annehmbaren Einheitsdosierungsformen formuliert werden. Bei der Behandlung wird eine wirksame aber nicht-toxische Menge der Verbindung eingesetzt. Die Verbindungen können in enteralen Einheitsdosierungsformen wie z. B. als Tabletten, Retard-Tabletten, magensaftresistente Tabletten, Kapseln, Retard-Kapseln, magensaftresistente Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Lösungen und dergleichen verabreicht werden. Sie können auch parenteral, z. B. subkutan, intramuskulär, intradermal, intramammär, intravenös und nach anderen im Stand der Technik bekannten Verabreichungsverfahren verabreicht werden.
  • Ein Arzt oder Veterinär mit normaler Fachkenntnis kann die therapeutisch wirksame Menge der Verbindung zur Behandlung der Erkrankung, gegen die die Behandlung verabreicht wird, leicht feststellen und verschreiben. Dabei kann der Arzt oder Veterinär zunächst relativ niedrige Dosierungen anwenden und die Dosis nachfolgend bis zum Erreichen einer maximalen Response steigern. Typischerweise werden die jeweilige Erkrankung, der Schweregrad der Erkrankung, die zu verabreichende Verbindung, der Verabreichungsweg und die Charakteristiken des zu behandelnden Säugers, z. B. Alter, Geschlecht und Gewicht bei der Bestimmung der wirksamen Verabreichungsmenge berücksichtigt. Die Verabreichung einer therapeutischen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Behandlung kardiovaskulärer oder verwandter Erkrankungen und deren Symptomen liegt im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten, noch bevorzugter im Bereich von 0,5 bis 50 mg/kg Körpergewicht des Patienten als Tagesdosis. Die Verbindung kann kurz- oder langfristig verabreicht werden. Auch wenn im Einzelfall das Gegenteil zutreffen kann, wird die kurzfristige Verabreichung, z. B. über 30 Tage oder weniger, einer Dosis von mehr als 25 mg/kg Körpergewicht des Patienten einer langfristigen Verabreichung vorgezogen. Ist eine langfristige Verabreichung, z. B. über Monate oder Jahre, notwendig, überschreitet die vorgeschlagene Dosis für gewöhnlich 25 mg/kg Körpergewicht des Patienten nicht.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel V oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel V zur Behandlung der zuvor genannten Erkrankungen oder deren Symptomen kann vor, gleichzeitig oder nach Einsetzen der Erkrankung oder des Symptoms verabreicht werden. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann gleichzeitig verabreicht werden. Die Begriffe „gleichzeitige Verabreichung" und „gleichzeitig verabreicht", wie sie hierin verwendet werden, beinhalten die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung in Mischung mit einem anderen Therapeutikum, z. B. in einer pharmazeutischen Zusammensetzung bzw. Lösung, oder separat, z. B. als separate pharmazeutische Zusammensetzungen oder Lösungen, die nacheinander, gleichzeitig oder zu verschiedenen Zeitpunkten verabreicht werden, jedoch zeitlich nicht so weit auseinander liegend, dass die erfindungsgemäße Verbindung und das andere Therapeutikum nicht miteinander in Wechselwirkung treten können und keine niedrigere Dosierung des Wirkstoffes verabreicht werden kann.
  • Das Verfahren zur Behandlung kardiovaskulärer oder verwandter Erkrankungen umfasst außerdem die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel V oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel V in einer Einheitsdosierungsform an einen Säuger. Die kardiovaskulären oder verwandten Erkrankungen, die behandelt werden können, sind z. B. Hypertrophie, Bluthochdruck, dekompensierte Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt, myokardiale Ischämie, cerebrale Ischämie, Ischämie/Reperfusionsverletzung, Arrhythmie, Blutgerinnungsstörungen oder Plättchenaggregation. Vorzugsweise ist die behandelte kardiovaskuläre Erkrankung Hypertrophie, dekompensierte Herzinsuffizienz, Arrhythmie oder Ischämie/Reperfusionsverletzung.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen oder anderer Erkrankungen, die sich aus thrombotischen und prothrombotischen Zuständen, bei denen die Gerinnungskaskade aktiviert wird, ergeben, verabreicht werden, z. B. tiefe Venenthrombose, disseminierte intravaskuläre Koagulopathie, Kasabach-Merritt-Syndrom, Lungenembolie, Myokardinfarkt, Schlaganfall, thromboembolische OP-Komplikationen und peripherer Arterienverschluss. Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch zur Behandlung von ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome), septischem Schock, Septikämie oder Entzündungsreaktionen wie Ödemen und akuter oder chronischer Atherosklerose nützlich sein, da sich herausgestellt hat, dass Thrombin eine große Anzahl Zellen außerhalb des Gerinnungsprozesses aktiviert, z. B. Neutrophile, Fibroblasten, Endothelzellen und Zellen der glatten Muskulatur.
  • Das Verfahren zur Behandlung kardiovaskulärer oder verwandter Erkrankungen kann weiterhin die gleichzeitige Verabreichung anderer Therapeutika, die sich bekanntermaßen für die Behandlung der zuvor genannten Erkrankungen eignen, umfassen.
  • Erfindungsgemäße Verfahren sind z. B. die gleichzeitige Verabreichung einer Verbindung der Formel V oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel V in Kombination mit einer therapeutischen kardiovaskulären Verbindung zur Behandlung von Hypertrophie, Bluthochdruck, dekompensierter Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt, myokardialer Ischämie, Ischämie/Reperfusionsverletzung, Arrhythmie oder Myokardinfarkt. Vorzugsweise ist die behandelte kardiovaskuläre Erkrankung Hypertrophie, dekompensierte Herzinsuffizienz, Arrhythmie oder Ischämie/Reperfusionsverletzung.
  • Andere therapeutische kardiovaskuläre Verbindungen, die gleichzeitig mit einer erfindungsgemäßen Verbindung oder Zusammensetzung verabreicht werden können, sind z. B. ein Inhibitor des Angiotensin-Converting-Enzyme, ein Angiotensin II-Rezeptor-Antagonist, ein Calciumkanalblocker, ein antithrombotisches Mittel, ein Antagonist des β-adrenergen Rezeptors, ein Vasodilatator, ein Diuretikum, ein Antagonist des α-adrenergen Rezeptors, ein Antioxidationsmittel und eine Mischung davon. In einer Ausführungsform wird eine erfindungsgemäße Verbindung gleichzeitig mit PPADS (Pyridoxalphosphat-6-azophenyl-2',4'-disulfonsäure), ebenfalls einer therapeutischen kardiovaskulären Verbindung, oder mit PPADS und einer weiteren bekannten therapeutischen kardiovaskulären Verbindung wie bereits beschrieben verabreicht.
  • Vorzugsweise ist die andere therapeutische kardiovaskuläre Verbindung, die gleichzeitig mit einer Verbindung der Formel V oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel V verabreicht wird, ein Inhibitor des Angiotensin-Converting-Enzyme, ein Angiotensin II-Rezeptor-Antagonist, ein Diuretikum, ein Antagonist des α-adrenergen Rezeptors oder ein Calciumkanalblocker.
  • Bekannte Inhibitoren des Angiotensin-Converting-Enzyme sind z. B. Captopril, Enalapril, Lisino-pril, Benazapril, Fosinopril, Quinapril, Ramipril, Spirapril, Imidapril und Moexipril.
  • Beispiele für bekannte Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten sind Angiotensin I-Rezeptor-Antagonisten und Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten. Geeignete Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten sind z. B. Losartan und Valsartan.
  • Geeignete Calciumkanalblocker sind z. B. Verapamil, Diltiazem, Nicardipin, Nifedipin, Amlodipin, Felodipin, Nimodipin und Bepridil.
  • Beispiele für bekannte Antagonisten des β-adrenergen Rezeptors sind Atenolol, Propanolol, Timolol und Metoprolol.
  • Geeignete Vasodilatatoren sind z. B. Hydralazin, Nitroglycerin und Isosorbiddinitrat.
  • Geeignete Diuretika sind z. B. Furosemid, Diuril, Amilorid und Hydrodiuril.
  • Geeignete Antagonisten des α-adrenergen Rezeptors sind z. B. Prazosin, Doxazocin und Labetalol.
  • Geeignete Antioxidationsmittel sind z. B. Vitamin B, Vitamin C und Isoflavone.
  • Diese anderen therapeutischen kardiovaskulären Verbindungen werden im Allgemeinen zur Behandlung kardiovaskulärer oder verwandter Erkrankungen und deren Symptomen eingesetzt. Ein Arzt oder Veterinär mit normaler Fachkenntnis kann einen Probanden, der Symptome einer oder mehrerer der zuvor beschriebenen Erkrankungen aufweist, leicht feststellen und bestimmen, welche Verbindung sich im Allgemeinen für die Behandlung spezifischer kardiovaskulärer Zustände und Symptome eignet.
  • Myokardiale Ischämie kann z. B. durch Verabreichung einer Verbindung der Formel V oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel V zusammen mit einem weiteren Therapeutikum behandelt werden. Andere geeignete Therapeutika sind z. B. ein Inhibitor des Angiotensin-Converting-Enzyme, ein Angiotensin II-Rezeptor-Antagonist, ein Calciumkanalblocker, ein antithrombotisches Mittel, ein Antagonist des β-adrenergen Rezeptors, ein Diuretikum, ein Antagonist des α-adrenergen Rezeptors oder eine Mischung davon.
  • Als weiteres Beispiel kann eine dekompensierte Herzinsuffizienz durch Verabreichung einer Verbindung der Formel V oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel V zusammen mit einem weiteren Therapeutikum behandelt werden. Andere geeignete Therapeutika sind z. B. ein Inhibitor des Angiotensin-Converting-Enzyme, ein Angiotensin II-Rezeptor-Antagonist, ein Calciumkanalblocker, ein Vasodilatator, ein Diuretikum oder eine Mischung davon.
  • Ein Myokardinfarkt kann durch Verabreichung einer Verbindung der Formel V oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel V zusammen mit einem weiteren Therapeutikum behandelt werden. Andere geeignete Therapeutika sind z. B. ein Inhibitor des Angiotensin-Converting-Enzyme, ein Calciumkanalblocker, ein antithrombotisches Mittel, ein Antagonist des β-adrenergen Rezeptors, ein Diuretikum, ein Antagonist des α-adrenergen Rezeptors oder eine Mischung davon.
  • Bluthochdruck kann durch Verabreichung einer Verbindung der Formel V oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel V zusammen mit einem weiteren Therapeutikum behandelt werden. Andere geeignete Therapeutika sind z. B. ein Inhibitor des Angiotensin-Converting-Enzyme, ein Calciumkanalblocker, ein Antagonist des β-adrenergen Rezeptors, ein Vasodilatator, ein Diuretikum, ein Antagonist des α-adrenergen Rezeptors oder eine Mischung davon.
  • Eine Arrhythmie kann durch Verabreichung einer Verbindung der Formel V oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel V zusammen mit einem weiteren Therapeutikum behandelt werden. Andere geeignete Therapeutika sind z. B. ein Calciumkanalblocker, ein Antagonist des β-adrenergen Rezeptors oder eine Mischung davon.
  • Blutgerinnsel in den Arterien können durch Verabreichung einer Verbindung der Formel V oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel V zusammen mit einem antithrombotischen Mittel reduziert oder entfernt werden. Im Stand der Technik bekannte antithrombotische Mittel sind Plättchenaggregationshemmer, Aspirin und Heparin.
  • Hypertrophie kann durch Verabreichung einer Verbindung der Formel V oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel V zusammen mit einem weiteren Therapeutikum behandelt werden. Andere geeignete Therapeutika sind z. B. ein Inhibitor des Angiotensin-Converting-Enzyme, ein Angiotensin II-Rezeptor-Antagonist, ein Calciumkanal-blocker oder eine Mischung davon.
  • Eine Ischämie/Reperfusionsverletzung kann durch Verabreichung einer Verbindung der Formel V oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel V zusammen mit einem weiteren Therapeutikum behandelt werden. Andere geeignete Therapeutika sind z. B. ein Inhibitor des Angiotensin-Converting-Enzyme, ein Angiotensin II-Rezeptor-Antagonist, ein Calciumkanalblocker oder eine Mischung davon.
  • Die vorliegende Erfindung ist weiterhin durch die nachfolgenden Beispiele gekennzeichnet.
  • BEISPIELE
  • Herstellung der Ausgangsmaterialien
  • Das Bromid VII (q = 1) wurde nach einem Verfahren aus der Literatur hergestellt (Imperalli et al., J. Org. Chem., 60, 1891–1894, 1995). Der Alkohol VI (p = 1) wurde hergestellt, indem man HCl-Gas bei 0 bis 5°C (Eisbad) durch eine Lösung von Pyridoxinhydrochlorid (50 g, 0,24 Mol) in Aceton (500 ml) perlen ließ, bis die Lösung klar wurde. Um die Ausfällung des danach abfiltrierten Hydrochloridsalzes zu induzieren, wurde Diethylether (ca. 1 l) zugesetzt. Das Salz wurde in einer Mischung aus Methylenchlorid (ca. 1 l) und gesättigter wässriger NaHCO3 (ca. 500 ml) gelöst. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht mit gesättigter wässriger NaHCO3 gewaschen. Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und verdampft, so dass 40,5 g (80%) eines farblosen Feststoffes entstanden.
  • Der Alkohol VI (p = 1) wurde in Dichlormethan gelöst und auf 0°C abgekühlt. Über einen Zeitraum von etwa fünf Minuten wurden kleine Mengen Triphenylphosphin bzw. N-Bromsuccinimid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 20 Minuten lang gerührt und anschließend in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt, das Bromid VII (q = 1), wurde mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung einer 2:1-Mischung aus Ether und Hexan als Eluierungsmittel gereinigt. Das Produkt wurde unverzüglich verwendet.
  • Das Aldehyd VIII (r = 0) wurde durch Vergleich mit Literaturdaten identifiziert (Kortynk et al., J. Org. Chem., 29, 574–579, 1964). Eine Lösung des Alkohols VI (p = 1) (25 g, 119,6 mmol) in Toluol (900 ml) wurde mit MnO2 (Aldrich 21, 764–6) (49,9 g, 85%, 487 mmol) versetzt. Das entstandene Gemisch wurde bei 40°C 24 Stunden lang gerührt und anschließend durch Celite filtriert. Die Stammlösung wurde verdampft, so dass ein hellgelber Feststoff entstand. Der Feststoff wurde aus Hexan:Ethylether (1:1) umkristallisiert, so dass ein hellgelber Feststoff entstand. Der Feststoff wurde filtriert und mit Hexan:Ethylether (1:1) gewaschen, so dass das reine Aldehyd VIII (17,51 g, 71%) entstand.
  • Das Azid IX (s = 1) und das Amin X (t = 1) wurden aus dem Bromid VII (q = 1) hergestellt. Das Bromid VII (q = 1) (1,08 g, 4,0 mmol) in wasserfreiem DMF (20 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Natriumazid (260 mg, 4,0 mmol) behandelt. Nach 1- stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Diethylether (5 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (10 ml) und Salzsole (10 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde verdampft und das Rohprodukt mittels Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ether:Hexan (2:1) als Eluierungsmittel gereinigt, so dass das Azid IX (s = 1) als farblose Flüssigkeit (552 mg, 60%) entstand.
    1H NMR (CDCl3, TMS) δ 1,57 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 7,96 (s, 1H).
  • Das gereinigte Azid IX (s = 1) (100 mg, 0,4 mmol) wurde in 95% Ethanol gelöst und in Gegenwart eines Lindlar-Katalysators (50 mg) eine Stunden lang bei 1 atm hydriert. Der Katalysator wurde mittels Filtration (Celite) entfernt und das Lösungsmittel entfernt, so dass das Rohamin X (t = 1) entstand. Die Reinigung erfolgte mittels Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von CH2Cl2:MeOH (5:1) als Eluierungsmittel, so dass das Produkt (80 mg, 82%) entstand.
    1H NMR (CD2Cl2) 1,53 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 7,93 (s, 1H).
  • Alle anderen, in den nachfolgenden Beispielen verwendeten Reagenzien können von Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI oder Allentown, PA) bezogen werden.
  • Beispiel 1
  • Synthese des tetrazol-substituierten Pyridoxinanalogs der Formel XII
  • Figure 00240001
    Schema 1
  • Ein Gemisch aus Tetrazol (94,2 mg, 1,29 mmol) und pulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat (1,5 g) in wasserfreiem Acetonitril (10 ml) wurde bei 0°C 15 Minuten lang gerührt. Dann wurde dem Reaktionsgemisch das Bromid VII (q = 1) (350 mg, 1,29 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (3 ml) zugesetzt und die Reaktionstemperatur die nächsten 30 Minuten lang gehalten. Nach Abschluss der Reaktion lieferte die Routineaufarbeitung das Rohprodukt. Die Reinigung des Rohgemisches auf einer Silicagelsäule ergab das gewünschte Produkt XI in beträchtlicher Ausbeute.
    1H NMR (CDCl3, TMS): δ 1,52 (6H, s), 2,44 (3H, s), 4,77 (2H, s), 5,47 (2H, s), 8,07 (1H, s), 8,55 (1H, s, Tetrazol-H).
  • Das gereinigte Derivat XI (100 mg, 0,4 mmol) wurde in 80% wässriger Essigsäure (10 ml) aufgenommen und bei 60°C 1 Stunde lang erwärmt. Die Reinigung mittels Chromatographie auf Silicagel lieferte 5-Tetrazolpyridoxin XII in guter Ausbeute.
    1H NMR (CD3OD, TMS): δ 2,42 (3H, s), 4,96 (2H, s), 5,97 (2H, s), 7,92 (1H, s), 8,69 (1H, s, Tetrazol-H).
  • Beispiel 2
  • Synthese des tetrazol-substituierten Pyridoxalanalogs der Formel XIII
  • 5-Tetrazolpyridoxin XII (100 mg, 0,42 mmol) wurde in wasserfreiem Toluol (10 ml) gelöst. Der Lösung wurde aktiviertes Mangandioxid (243 mg, 2,76 mmol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei 40°C 2 Stunden lang erwärmt, um eine vollständige Oxidation zu gewährleisten. Die Filtration des Katalysators und die anschließende Verdampfung des Lösungsmittels lieferten den Rohrückstand, der mittels Chromatographie auf Silicagel leicht gereinigt wurde, so dass das gewünschte Aldehyd XIII in einer Ausbeute von 70% entstand.
    1H NMR (CD2Cl2, TMS): δ 2,82 (3H, s), 6,00 (1H, s), 6,15 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,57 (1H, s, Tetrazol-H), 10,77 (1H, s, Aldehyd-H).
  • Beispiel 3
  • Synthese des tetrazol-substituierten Pyridoxinanalogs der Formel XV
  • Figure 00260001
    Schema 6
  • Eine Mischung aus Tetrazol (94,2 mg, 1,29 mmol) und pulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat (1,5 g) in wasserfreiem Acetonitril (10 ml) wurde bei 0°C 15 Minuten lang gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit dem Bromid VII (q = 1) (350 mg, 1,29 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (3 ml) versetzt und die nächsten 30 Minuten lang bei 0°C gehalten. Die Routineaufarbeitung lieferte das Rohprodukt. Die Reinigung des Rohgemisches mittels Chromatographie auf Silicagel ergab das gewünschte Produkt XIV in beträchtlicher Ausbeute.
    1H NMR (CDCl3, TMS): δ 1,53 (6H, s), 2,42 (3H, s), 4,91 (2H, s), 5,66 (2H, s), 8,14 (1H, s), 8,50 (1H, s, Tetrazol-H).
  • Das gereinigte Derivat XIV (100 mg, 0,4 mmol) wurde in 80% wässriger Essigsäure (10 ml) gelöst und bei 60°C 1 Stunde lang erwärmt. Die Reinigung mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule lieferte 5-Tetrazolpyridoxin XV in guter Ausbeute.
    1H NMR (CD3OD, TMS): δ 2,43 (3H, s), 4,89 (2H, s), 5,77 (2H, s), 7,91 (1H, s), 9,17 (1H, s, Tetrazol-H).
  • Beispiel 4
  • Synthese des tetrazol-substituierten Pyridoxinanalogs der Formel XVII
  • Figure 00270001
    Schema 7
  • Eine Mischung aus Aminotetrazol (110,2 mg, 1,30 mmol) und pulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat (1,5 g) in wasserfreiem Acetonitril (10 ml) wurde bei 0°C 15 Minuten lang gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit dem Bromid VII (q = 1) (360 mg, 1,30 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (3 ml) versetzt und die nächsten 30 Minuten lang bei 0°C gehalten. Die Routineaufarbeitung lieferte das Rohprodukt. Die Reinigung des Rohgemisches mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule ergab das gewünschte Produkt XVI in beträchtlicher Ausbeute.
    1H NMR (CD3OD, TMS): δ 1,52 (6H, s), 2,36 (3H, s), 4,96 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,96 (1H, s).
  • Das gereinigte Derivat XVI (100 mg, 0,37 mmol) wurde in 80% wässriger Essigsäure (10 ml) gelöst und bei 60°C 1 Stunde lang erwärmt. Die Reinigung mittels Chromatographie auf Silicagel lieferte 5-Tetrazolpyridoxin XVII in guter Ausbeute.
    1H NMR (CD3OD, TMS): δ 2,42 (3H, s), 4,94 (2H, s), 5,66 (2H, s), 7,91 (1H, s), 7,87 (1H, s).
  • Beispiel 5
  • Synthese des triazol-substituierten Pyridoxinanalogs der Formel XIXa
  • Figure 00280001
    Schema 8
  • Eine Mischung aus Triazol (136 mg, 2,00 mmol) und pulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat (2,5 g) in wasserfreiem Acetonitril (20 ml) wurde bei 0°C 15 Minuten lang gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit dem Bromid VII (q = 1) (720 mg, 2,00 mmol) in wasserfreiem Acetoni-tril (5 ml) versetzt und die nächsten 30 Minuten lang bei 0°C gehalten. Die Routineaufarbeitung lieferte das Rohprodukt. Die Reinigung des Rohgemisches mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule ergab das gewünschte Produkt XVIIIa in beträchtlicher Ausbeute.
    1H NMR (CDCl3, TMS): δ 1,53 (6H, s), 2,42 (3H, s), 4,80 (2H, s), 5,24 (2H, s), 7,94 (1H, s, Triazol-H), 7,99 (1H, s, Triazol-H), 8,15 (1H, s).
  • Das gereinigte Derivat XVIIIa (100 mg, 0,35 mmol) wurde in 80% wässriger Essigsäure (10 ml) gelöst und bei 60°C erwärmt. Die Reinigung mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule lieferte 5-Triazolpyridoxin XIXa in guter Ausbeute.
    1H NMR (CD3OD, TMS): δ 2,42 (3H, s), 4,91 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,82 (1H, s, Triazol-H), 7,97 (1H, s, Triazol-H), 8,52 (1H, s).
  • Beispiel 6
  • Synthese des triazol-substituierten Pyridoxalanalogs der Formel XXa
  • Entsprechend Schema 8 wurde 5-Triazolpyridoxin XIXa (100 mg, 0,42 mmol) in wasserfreiem Toluol (10 ml) gelöst. Der Lösung wurde aktiviertes Mangandioxid (243 mg, 2,76 mmol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei 40°C 2 Stunden lang erwärmt, um eine vollständige Oxidation zu gewährleisten. Die Filtration des Katalysators und die anschließende Verdampfung des Lösungsmittels lieferten den Rohrückstand, der mittels Chromatographie auf Silicagel leicht gereinigt wurde, so dass das gewünschte Aldehyd XXa in einer Ausbeute von 70% entstand.
    1H NMR (CD3OD, TMS): δ 2,70 (3H, s), 6,00 (2H, s), 6,28 (2H, s), 8,41 (1H, s, Triazol-H), 8,85 (1H, s, Triazol-H), 9,85 (1H, s).
  • Beispiel 7
  • Synthese des triazol-substituierten Pyridoxinanalogs der Formel XIXb
  • Entsprechend Schema 8 wurde eine Mischung aus 3-Aminotriazol (142 mg, 2,00 mmol) und pulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat (2,5 g) in wasserfreiem Acetonitril (20 ml) 15 Minuten lang bei 0°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit dem Bromid VII (q = 1) (720 mg, 2,00 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (5 ml) versetzt und die nächsten 30 Minuten lang bei 0°C gehalten. Die Routineaufarbeitung lieferte das Rohprodukt. Die Reinigung des Rohgemisches mittels Chromatographie auf Silicagel ergab das gewünschte Produkt XVIIIb in beträchtlicher Ausbeute.
    1H NMR (CD3OD, TMS): δ 1,57 (6H, s), 2,36 (3H, s), 4,84 (2H, s), 4,99 (2H, s), 7,84 (1H, s, Triazol-H), 8,13 (1H, s).
  • Das gereinigte Derivat XVIIIb (100 mg, 0,35 mmol) wurde in 80% wässriger Essigsäure (10 ml) gelöst und bei 60°C 1 Stunde lang erwärmt. Die Reinigung mittels Chromatographie auf Silicagel lieferte 3-Aminotriazolpyridoxin XIXb in guter Ausbeute.
    1H NMR (DMSO-d6, TMS): δ 2,34 (3H, s), 4,72 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,79 (1H, s, Triazol-H), 8,03 (1H, s).
  • Beispiel 8
  • Synthese des triazol-substituierten Pyridoxinanalogs der Formel XIXc
  • Entsprechend Schema 8 wurde eine Mischung aus 5-Aminotriazol (142 mg, 2,00 mmol) und pulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat (2,5 g) in wasserfreiem Acetonitril (20 ml) 15 Minuten lang bei 0°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit dem Bromid VII (q = 1) (720 mg, 2,00 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (5 ml) versetzt und die nächsten 30 Minuten lang bei 0°C gehalten. Die Routineaufarbeitung lieferte das Rohprodukt. Die Reinigung des Rohgemisches mittels Chromatographie auf Silicagel ergab das gewünschte Produkt XVIIIc in beträchtlicher Ausbeute.
    1H NMR (CD3OD, TMS): δ 1,53 (6H, s), 2,36 (3H, s), 4,84 (2H, s), 5,04 (2H, s), 7,46 (1H, s, Triazol-H), 7,68 (1H, s).
  • Das gereinigte Derivat XVIIIc (100 mg, 0,35 mmol) wurde in 80% wässriger Essigsäure (10 ml) gelöst und bei 60°C 1 Stunde lang erwärmt. Die Reinigung mittels Chromatographie auf Silicagel lieferte 3-Aminotriazolpyridoxin XIXc in guter Ausbeute.
    1H NMR (DMSO-d6, TMS): δ 2,32 (3H, s), 4,75 (2H, s), 5,11 (2H, s), 7,35 (1H, s, Triazol-H), 7,58 (1H, s).
  • Beispiel 9
  • Synthese des imidazol-substituierten Pyridoxinanalogs der Formel XXIIa
  • Figure 00300001
    Schema 9
  • Eine Mischung aus 2-Methylimidazol (164 mg, 2,00 mmol) und pulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat (2,5 g) in wasserfreiem Acetonitril (20 ml) wurde 15 Minuten lang bei 0°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit dem Bromid VII (q = 1) (720 mg, 2,00 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (5 ml) versetzt und die nächsten 30 Minuten lang bei 0°C gehalten. Die Routineaufarbeitung lieferte das Rohprodukt. Die Reinigung des Rohgemisches mittels Chromato-graphie auf Silicagel ergab das gewünschte Produkt XXIa in beträchtlicher Ausbeute.
    1H NMR (CDCl3, TMS): δ 1,51 (6H, s), 2,40 (3H, s), 2,42 (3H, s, Imidazol-CH3), 4,50 (2H, s), 4,88 (2H, s), 6,65 (1H, s, Imidazol-H), 6,93 (1H, s, Imidazol-H), 7,82 (1H, s).
  • Das gereinigte Derivat XXIa (100 mg, 0,35 mmol) wurde in 80% wässriger Essigsäure (10 ml) gelöst und bei 60°C 1 Stunde lang erwärmt. Die Reinigung mittels Chromatographie auf Silicagel lieferte 2-Methylimidazolpyridoxin XXIIa in guter Ausbeute.
    1H NMR (DMSO-d6, TMS): δ 2,40 (3H, s), 2,21 (3H, s, Imidazol-CH3), 5,11 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,77 (1H, s, Imidazol-H), 6,92 (1H, s, Imidazol-H), (2H, s), 7,47 (1H, s).
  • Beispiel 10
  • Synthese des imidazol-substituierten Pyridoxinanalogs der Formel XXIIb
  • Entsprechend Schema 9 wurde eine Mischung aus 4-Methylimidazol (164 mg, 2,00 mmol) und pulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat (2,5 g) in wasserfreiem Acetonitril (20 ml) 15 Minuten lang bei 0°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit dem Bromid VII (q = 1) (720 mg, 2,00 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (5 ml) versetzt und die nächsten 30 Minuten lang bei 0°C gehalten. Die Routineaufarbeitung lieferte das Rohprodukt. Die Reinigung des Rohgemisches mittels Chromatographie auf Silicagel ergab das gewünschte Produkt XXIb in beträchtlicher Ausbeute.
    1H NMR (CDCl3, TMS): δ 1,50 (6H, s), 2,43 (3H, s), 2,20 (3H, s, Imidazol-CH3), 4,54 (2H, s), 4,92 (2H, s), 6,52 (1H, s, Imidazol-H), 7,42 (1H, s, Imidazol-H), 7,94 (1H, s).
  • Das gereinigte Derivat XXIb (100 mg, 0,35 mmol) wurde in 80% wässriger Essigsäure (10 ml) gelöst und bei 60°C 1 Stunde lang erwärmt. Die Reinigung mittels Chromatographie auf Silicagel lieferte 4-Methylimidazolpyridoxin XXIIb in guter Ausbeute.
    1H NMR (CDCl3, TMS): δ 2,20 (3H, s, Imidazol-CH3), 2,46 (3H, s), 4,72 (2H, s), 4,90 (2H, s), 6,48 (1H, s, Imidazol-H), 7,24 (1H, s, Imidazol-H), 7,84 (1H, s).
  • Beispiel 11
  • Synthese des imidazol-substituierten Pyridoxinanalogs der Formel XXIIc
  • Entsprechend Schema 9 wurde eine Mischung aus 4-Nitroimidazol (172 mg, 2,00 mmol) und pulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat (2,5 g) in wasserfreiem Acetonitril (20 ml) 15 Minuten lang bei 0°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit dem Bromid VII (q = 1) (720 mg, 2,00 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (5 ml) versetzt und die nächsten 30 Minuten lang bei 0°C gehalten. Die Routineaufarbeitung lieferte das Rohprodukt. Die Reinigung des Rohgemisches mittels Chromatographie auf Silicagel ergab das gewünschte Produkt XXIc in beträchtlicher Ausbeute.
    1H NMR (CDCl3, TMS): δ 1,52 (6H, s), 2,42 (3H, s), 4,60 (2H, s), 5,09 (2H, s), 7,46 (1H, s, Imidazol-H), 7,69 (1H, s, Imidazol-H), 8,01 (1H, s).
  • Das gereinigte Derivat XXIc (110 mg, 0,35 mmol) wurde in 80% wässriger Essigsäure (10 ml) gelöst und bei 60°C 1 Stunde lang erwärmt. Die Reinigung mittels Chromatographie auf Silicagel lieferte 4-Nitroimidazolpyridoxin XXIIc in guter Ausbeute.
    1H NMR (DMSO-d6, TMS): δ 2,42 (3H, s), 4,74 (2H, s), 5,35 (2H, s), 7,77 (1H, s, Imidazol-H), 7,95 (1H, s), 8,14 (1H, s, Imidazol-H).
  • Beispiel 12
  • Synthese des imidazol-substituierten Pyridoxinanalogs der Formel XXIId
  • Entsprechend Schema 9 wurde eine Mischung aus 2-Aminoimidazol (132 mg, 2,00 mmol) und pulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat (2,5 g) in wasserfreiem Acetonitril (20 ml) 15 Minuten lang bei 0°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit dem Bromid VII (q = 1) (720 mg, 2,00 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (5 ml) versetzt und die nächsten 30 Minuten lang bei 0°C gehalten. Die Routineaufarbeitung lieferte das Rohprodukt. Die Reinigung des Rohgemisches mittels Chromatographie auf Silicagel ergab das gewünschte Produkt XXId in beträchtlicher Ausbeute.
    1H NMR (CD3OD, TMS): δ 1,52 (6H, s), 2,35 (3H, s), 4,68 (2H, s), 4,88 (2H, s), 6,44 (1H, s, Imidazol-H), 6,53 (1H, s, Imidazol-H), 7,64 (1H, s).
  • Das gereinigte Derivat XXId (106 mg, 0,35 mmol) wurde in 80% wässriger Essigsäure (10 ml) gelöst und bei 60°C 1 Stunde lang erwärmt. Die Reinigung mittels Chromatographie auf Silicagel lieferte 2-Aminoimidazolpyridoxin XXIId in guter Ausbeute.
    1H NMR (CD3OD, TMS): δ 2,15 (3H, s), 4,55 (2H, s), 4,75 (2H, s), 6,24 (1H, s, Imidazol-H), 6,32 (1H, s, Imidazol-H), 7,23 (1H, s).
  • Beispiel 13
  • Synthese des guanidin-substituierten Pyridoxinanalogs der Formel XXV
  • Figure 00330001
    Schema 4
  • Eine Lösung des 5-Aminopyridoxinderivats X (t = 1) (90 mg, 0,43 mmol) in wasserfreiem Di-chlormethan (5 ml) wurde mit einer Lösung eines mit Triflat behandelten BOC-Guanidinderivats (153,6 mg, 0,39 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) und wasserfreiem Triethylamin (60 μl) versetzt. Diese Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsge-misch wurde mit 2 M Natriumbisulfit (10 ml) und anschließend gesättigter wässriger NaHCO3 gewaschen. Das Verdampfen des Dichlormethans hinterließ einen Rückstand, der mittels Chromatographie auf Silicagel gereinigt wurde, so dass das Guanidinderivat XXIII in beträchtlicher Ausbeute entstand.
    1H NMR (CD2Cl2, TMS): δ 1,46 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,54 (6H, s), 4,40 (2H, s), 4,88 (2H, s), 7,95 (1H, s), 8,43 (NH, s), 11,48 (NH, s).
  • Das gereinigte Derivat XXIII (100 mg, 0,36 mmol) wurde in 20% wässriger Trifluoressigsäure in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reinigung des Reaktionsgemisches lieferte die beiden Produkte XXIV und XXV.
    1H NMR (XXIV) (MeOD, TMS): δ 1,64 (6H, s), 2,63 (3H, s), 4,55 (2H, s), 5,10 (2H, s), 7,52 (1H, m), 8,13 (1H, s).
    1H NMR (XXV) (DMSO-d6, TMS): δ 2,54 (3H, s), 3,96 (1H, s), 4,54 (2H, d), 4,81 (2H, s), 5,96 (1H, br s, NH), 7,44 (3H, br, NH), 8,07 (1H, s).
  • Beispiel 14
  • Synthese des aminotriazol-substituierten Pyridoxalanalogs der Formel XXVIII
  • Figure 00340001
    Schema 10
  • Das Pyridoxalderivat VIII (r = 0) (400 mg, 1,91 mmol) und 3-Aminotriazol (178 mg, 2,12 mmol) in wasserfreiem Toluol (20 ml) wurden in einem dreihalsigen Kolben mit einem Kondensator und einer Dean-Stark-Falle bei 100°C 24 Stunden lang erwärmt. Die Routineaufarbeitung lieferte das Rohprodukt, das mittels Chromatographie auf Silicagel gereinigt wurde, so dass das geschützte Triazolinderivat XVI in mäßiger Ausbeute entstand.
    1H NMR (CD3OD, TMS): δ 1,58 (6H, s), 2,46 (3H, s), 3,31 (1H, s), 5,31 (2H, s), 8,41 (1H, s), 9,23 (1H, s, Triazolin-CH).
  • Das vollständig geschützte Pyridoxinderivat XXVI (206 mg, 0,88 mmol) wurde in 80% wässriger Essigsäure (10 ml) gelöst und bei 60°C 1 Stunde lang erwärmt. Die Reinigung mittels Chromato-graphie auf Silicagel lieferte das triazolin-substituierte Pyridoxin XXVII in guter Ausbeute.
    1H NMR (CD3OD, TMS): δ 2,46 (3H, s), 5,10 (2H, m), 6,78 (2H, s, Triazolin-CH), 7,92 (1H, s).
  • Beispiel 15
  • Synthese des imidazol-substituierten Pyridoxinanalogs der Formel XXIX
  • Figure 00350001
    Schema 2
  • Das Pyridoxalderivat VIII (r = 0) (2,07 g, 10,00 mmol) und 2-Methylimidazol (1,68 g, 20,00 mmol) in wasserfreiem Toluol (50 ml) wurden in einem dreihalsigen Kolben mit einem Kondensator und einer Dean-Stark-Falle bei 100°C 24 Stunden lang erwärmt. Die Routineaufarbeitung lieferte das Rohprodukt, das mittels Chromatographie auf Silicagel gereinigt wurde, so dass das geschützte Imidazolinderivat XXVIII in mäßiger Ausbeute entstand.
    1H NMR (CD3OD, TMS): δ 1,56 (6H, s), 2,38 (3H, s), 3,76 (4H, s), 4,98 (2H, s), 6,63 (1H, s, Vinyl-CH), 7,26 (1H, s, Vinyl-CH), 8,20 (1H, s).
  • Das vollständig geschützte Pyridoxinderivat XXVIII (100 mg, 0,43 mmol) wurde in 80% wässriger Essigsäure (5 ml) gelöst und bei 60°C 1 Stunde lang erwärmt. Die Reinigung mittels Chromato-graphie auf Silicagel lieferte Imidazolin XXIX in guter Ausbeute.
    1H NMR (CD3OD, TMS): δ 2,14 (3H, s), 3,09 (2H, s), 3,56 (4H, s), 4,74 (1H, s, Vinyl-CH), 4,87 (1H, s, Vinyl-CH), 5,24 (1H, d, NH), 7,26 (1H, s).
  • Beispiel 16
  • Synthese des imidazol-substituierten Pyridoxinanalogs der Formel XXXI
  • Figure 00360001
    Schema 11
  • Das Pyridoxalderivat VIII (r = 0) (800 mg, 3,82 mmol) und 2-Aminoimidazol (346 mg, 4,2 mmol) in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (75 ml) wurden in einem dreihalsigen Kolben mit einem Kondensator und einer Dean-Stark-Falle bei 100°C 3 Tage lang erwärmt. Die Routineaufarbeitung lieferte das Rohprodukt, das mittels Chromatographie auf Silicagel gereinigt wurde, so dass das geschützte zyklische Guanidinderivat XXX in mäßiger Ausbeute entstand.
    1H NMR (MeOD, TMS): δ 1,58 (6H, s), 2,49 (3H, s), 5,26 (2H, s), 7,07 (2H, s, Imidazol-H), 8,49 (1H, s), 9,27 (1H, s, Vinyl-H).
  • Das geschützte Pyridoxinderivat XXX (110 mg, 0,44 mmol) wurde in 80% wässriger Essigsäure (5 ml) gelöst und bei 60°C 1 Stunde lang erwärmt. Die Reinigung mittels Chromatographie auf Silicagel lieferte das zyklische Guanidin XXXI in guter Ausbeute.
    1H NMR (MeOD, TMS): δ 2,45 (3H, s), 4,96 (2H, m), 5,12 (2H, dd), 6,43 (1H, d), 7,92 (1H, s).
  • Beispiel 17
  • Synthese des aminophenylamidin-substituierten Pyridoxinanalogs der Formel XXXV
  • Figure 00370001
    Schema 3
  • In einen dreihalsigen 250 ml-Kolben mit einem Kondensator und einer Dean-Stark-Falle wurden geschütztes Pyridoxinaldehyd VIII (r = 0) (3,31 g, 16 mmol), 4-Cyanoanilin (1,89 g, 15,9 mmol), p-Toluolsulfonsäure (0,3 g, 1,6 mmol) und trockenes Benzol (60 ml) gefüllt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 16 Stunden lang mittels Reflux erwärmt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 2 N NaOH (5 ml) und danach mit Salzsole (10 ml) gewaschen und die organische Schicht mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels entstand das Rohprodukt, das mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von CH2Cl2:2 M NH3-MeOH (100:1) als Eluierungsmittel gereinigt wurde. XXXII wurde als reiner gelber Feststoff gewonnen (2,98 g, 61% Ausbeute).
    1H NMR (CDCl3): δ 1,58 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,44 (s, 1H).
  • Die Schiffsche Base XXXII (358 mg, 1,0 mmol) wurde in HOAc (5 ml) gelöst und die Lösung auf 0°C abgekühlt. Unter Rühren (10 Minuten bei 0°C und anschließend weitere 10 Minuten bei Raumtemperatur) wurde Natriumborhydrid (57 mg, 1,5 mmol) portionsweise zugesetzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 5 N NaOH (1,8 ml) abgeschreckt, um den pH-Wert der Lösung auf 9 einzustellen. Dann wurde das Produkt mit Diethylether (2 × 10 ml) extrahiert und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels und die anschließende Reinigung mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule in EtOAc:Hexan (1:1) lieferte XXXIII als hellgelben Feststoff (300 mg, 90%).
    1H NMR (CDCl3): δ 1,54 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 4,36 (br, 1H), 4,84 (s, 2H), 6,62 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 8,00 (s, 1H).
  • Durch eine Lösung des Amins XXXIII (81 mg, 0,3 mmol) in Ethanol (6 ml) ließ man bei 0°C 30 Minuten lang Wasserstoffchloridgas (trocken) perlen. Das Reaktionsgemisch durfte sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 16 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Die Lösung wurde erneut auf 0°C abgekühlt und anschließend entgast, indem man 2 Stunden lang N2 hindurchperlen ließ. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man XXXIV als hellgelben Feststoff.
    1H NMR (MeOD): δ 1,57 (t, 3H), 2,64 (s, 3H), 4,54 (q, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 8,00 (s, 1H).
  • Die Rohverbindung XXXIV (106 mg, 0,3 mmol) wurde in einem abgedichteten Hochdruckkolben mit 2 M NH3-MeOH (10 ml) versetzt, das Gemisch auf –78°C abgekühlt und 15 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde allmählich auf Raumtemperatur und anschließend 2 Stunden lang auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf –78°C abgekühlt und der abgedichtete Kolben geöffnet. Anschließend wurde die Lösung in einen Rundkolben überführt und das Lösungsmittel zur Trockne verdampft. Die Reinigung auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von CH2Cl2:MeOH:H2O (100:20:1) als Eluierungsmittel lieferte XXXV als weißen Feststoff (88 mg, 82%).
    1H NMR (MeOD): δ 2,43 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,84 (s, 1H).
  • Beispiel 18
  • Synthese des aminophenylamidin-substituierten Pyridoxinanalogs der Formel XL
  • Figure 00390001
    Schema 12
  • Das Verfahren zur Herstellung von XXXVI ähnelte dem Verfahren, das zur Synthese der Verbindung XXXIII eingesetzt wurde. Das Rohprodukt XXXVI war ein rotbrauner Feststoff, der im nächsten Schritt ohne Reinigung eingesetzt wurde.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,59 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,47 (s, 1H).
  • Das Verfahren zur Herstellung von XXXVII ähnelte dem Verfahren, das zur Synthese der Verbindung XXXIII eingesetzt wurde. Das Rohprodukt XXXVII wurde auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von CH2Cl2:MeOH:H2O (5:1:1,5) als Eluierungsmittel gereinigt und lieferte einen weißen Feststoff (66% Ausbeute).
    1H NMR (CDCl3): δ 1,55 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 3,68 (br, 1H), 4,12 (d, 2H), 4,87 (s, 2H), 6,51 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 8,01 (s, 1H).
  • Die Verbindung XXXVII (665 mg, 1,83 mmol) wurde in Diglyme (15 ml) gelöst und anschließend mit Pd(PPh3)4 (63 mg, 0,05 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt und anschließend zunächst mit p-Cyanophenylborsäure (269 mg, 2,01 mmol) und anschließend mit Natriumbicarbonat (461 mg in 8 ml H2O, 5,49 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Ölbad 5 Minuten lang auf 95°C erwärmt und anschließend 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man das dunkelviolette Rohprodukt XXXVIII, das mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von EtOAc:Hexan (1:1) gereinigt wurde (32% Ausbeute).
    1H NMR (CDCl3): δ 1,56 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 3,96 (br, 1H), 4,22 (d, 2H), 4,91 (s, 2H), 6,72 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,65 (q, 4H), 8,06 (s, 1H).
  • Die Synthese der Verbindungen XXXIX und XL erfolge nach den für die Verbindungen XXXIV und XXXV dargelegten Verfahren. Die XL-Gesamtausbeute betrug für beide Schritte 63%.
    1H NMR (XXXIX) (MeOD): δ 1,62 (t, 3H), 2,62 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 4,63 (q, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,05 (d, 2H).
    1H NMR (XL) (MeOD): δ 2,43 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,80 (m, 4H), 7,89 (s, 1H).
  • Beispiel 19
  • Synthese der arylharnstoff- und arylthioharnstoff-substituierten Pyridoxinanaloge der Formeln XLIII und XLIV
  • Figure 00410001
    Schema 5
  • Das Azid IX (t = 1) (790 mg, 3,4 mmol) wurde in 80% wässriger HOAc (40 ml) gelöst und 16 Stunden lang bei 60°C erwärmt, um die Isopropylidengruppe zu hydrolysieren. Die gleichzeitige Destillation mit Toluol zur Entfernung der Essigsäure lieferte das Rohprodukt, das mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von EtOAc:Hexan (1:1 → 4:1) gereinigt wurde, so dass XLI als weißer Feststoff entstand (410 mg, 63% Ausbeute).
    1H NMR (MeOD): δ 2,43 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 7,86 (s, 1H).
  • Das deblockierte Azid XLI (388 mg, 2,0 mmol) in trockenem DMF (10 ml) wurde mit Imidazol (545 mg, 8,8 mmol) und TBDPSiCl (1,2 ml, 4,4 mmol) versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 50°C erwärmt und über Nacht gerührt. Dann wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Diethylether (2 × 25 ml) extrahiert und der Etherextrakt mit Wasser (2 × 10 ml) und Salzsole (1 × 10 ml) gewaschen. Die ätherische Lösung wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel bis zur Trockne verdampft, so dass XLII als weißer Feststoff entstand (1,3 g, 97% Ausbeute).
    1H NMR (CDCl3): δ 0,87 (s, 9H), 0,96 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 7,38 (m, 2OH), 8,03 (s, 1H).
  • Der in Methanol (20 ml) gelösten Verbindung XLII (1,3 g, 1,94 mmol) wurde Lindlar-Katalysator (600 mg) zugesetzt und das Gemisch unter einem H2-Strom 1,5 Stunden lang hydriert, um die Reaktion abzuschließen. Die Routineaufarbeitung und Reinigung lieferten das Amin XLIII (0,95 g, 76%).
    1H NMR (CDCl3): δ 0,83 (s, 9H), 0,96 (s, 9H), 1,51 (br, 2H), 2,11 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 7,33 (m, 20), 8,09 (s, 1H).
  • Ein Gemisch aus XLIII (645 mg, 1,0 mmol) und 4-Fluorphenylisocyanat (0,12 ml, 1,0 mmol) in trockenem Toluol (10 ml) wurde 16 Stunden lang mittels Reflux erwärmt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von CH2Cl2:95% EtOH (100:1 → 100:2) als Eluierungsmittel gereinigt, so dass XLIV als weißer Feststoff entstand (619 mg, 79%).
    1H NMR (CDCl3): δ 0,87 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 4,87 (d, 2H), 4,62 (s, 2H); 5,05 (br, 1H), 6,15 (br, 1H), 7,33 (m, 20H), 8,19 (s, 1H). 19F NMR (CDCl3): δ –120,40 (s).
  • Eine Lösung von XLIV (391 mg, 0,5 mmol) in trockenem THF (10 ml) wurde mit TBAF (0,32 ml, 2,2 mmol) versetzt und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Entfernung des Lösungsmittels und die anschließende Reinigung mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von CH2Cl2:MeOH (20:1 → 10:1) als Eluierungsmittel lieferten XLV als weißen Feststoff (135 mg, 89%).
    1H NMR (MeOD): δ 2,40 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 8,78 (s, 1H). 19F NMR (MeOD): δ –123,51 (m).
  • Die Synthese der Verbindungen XLVI und XLVII erfolge nach den für XLIV und XLV dargelegten Verfahren unter Verwendung von 4-Fluorphenylthioisocyanat anstelle von 4-Fluorphenylisocyanat. Die Ausbeute betrug 65% für XLVI und 60% für XLVII.
    1H NMR (XLVI) (CDCl3): δ 0,82 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 2,09 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 5,00 (d, 2H), 5,29 (s, 1H), 6,36 (t, 1H), 7,33 (m, 20H), 8,02 (s, 1H). 19F NMR (CDCl3): δ –113,42 (s).
    1H NMR (XLVII) (MeOD): δ 2,41 (s, 3H), 3,07 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 7,09 (t, 2H), 7,32 (q, 2H), 7,89 (s, 1H). 19F NMR (MeOD): δ –118,80 (m).
  • Beispiel 20
  • Inhibition der Plättchenaggregation
  • Durch Aufziehen von Vollblut in Natriumcitrat-Röhrchen (3,2%) und 10-minütiges Zentrifugieren mit 700 UpM erhielt man plättchenreiches Plasma (PRP). Durch Zentrifugieren der restlichen Probe bis zur Entfernung der Plättchen (10 Minuten mit 3200 UpM) erhielt man plättchenarmes Plasma (PPP). Das PRP wurde durch Mischen von PRP und PPP auf eine Plättchenzahl vom 280 × 109/l eingestellt. Das Inkubationsgemisch bestand aus 200 μl Plättchen und 25 μl der geeigneten Verbindung (18 mM-Stammlösung für eine Endkonzentration von 2 mM, 4,5 mM-Stammlösung für eine Endkonzentration von 500 μM), was eine ungefähre endgültige Plättchenzahl in dem Inkubationsgemisch von 250 × 109/l ergab. Nach 30-minütiger Inkubation bei Raumtemperatur wurden die Küvetten 3 Minuten lang bei 37°C inkubiert und in die Vertiefungen zum Mischen überführt. Nach Messung der Baseline-Durchlässigkeit mittels eines Aggregometers (Chrono-Log 4) wurden 25 μl des Agonisten zugesetzt, so dass eine Endkonzentration von 4 μM ADP, 1 μg/ml Kollagen, 5 μg/ml Kollagen oder 12 μM TRAP (Thrombinrezeptor aktivierendes Peptid) entstand. Anschließend wurde die endgültige Durchlässigkeit mittels Aggregometer gemessen (eine geringere prozentuale Durchlässigkeit bedeutet eine höhere Aggregation). Die Agonistenkonzentrationen wurden auf der Basis früheren Erfahrungen ausgewählt, die zeigten, dass dies die kleinsten Konzentrationen sind, die den vollen Aggregationsgrad in der normalen Population liefern. Tabelle V stellt die Ergebnisse des Aggregationsgrades für verschiedene Verbindungen als direkt vom Aggregometer abgelesene prozentuale Amplitude dar. Tabelle V – Aggregationsgrad als direkt vom Aggregometer abgelesene prozentuale Amplitude
    Getestete Verbindung 5 μg/ml Kollagen 1 μg/ml Kollagen 4 μM ADP 12 μM TRAP Verdünnungsmittel der Verbindung
    Kochsalzlösung Kontrolle 82% 87% 83% 93%
    DMSO Kontrolle 85% 86% 55% 88%
    XL 2 mM 5% 4% 4% 4% Kochsalzlösung
    XL 500 μM 52% 4% 9% 3% Kochsalzlösung
    XLVII 2 mM 49% 30% 31% 42% 20% DMSO Kochsalzlösung
    XXXV 2 mM 67% 79% 15% 11% Kochsalzlösung
    XXXV 500 μM 75% 83% 70% 90% Kochsalzlösung
    XXIIb 2 mM 77% 32% 46% 84% 1 Teil DMSO 1 Teil Kochsalzlösung
    XXIIb 500 μM 82% 79% 59% 91% 1 Teil DMSO 1 Teil Kochsalzlösung
    PLP 2 mM 89% 84% 16% 91% Kochsalzlösung
    PLP 500 μM 87% 89% 69% 90% Kochsalzlösung
  • Es ist zu beachten, dass die Singularformen „ein, einer, eine" und „der, die das", wie sie in dieser Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen verwendet werden, auch den Plural einschließen, sofern der Inhalt dem nicht eindeutig widerspricht. Daher schließt die Bezugnahme auf eine Zusammensetzung aus „einer Verbindung" auch eine Mischung aus zwei oder mehr Verbindungen ein.
  • Zwar wurden zuvor Ausführungsformen der Erfindung beschrieben, doch ist diese nicht darauf beschränkt. Für den Fachmann ist offensichtlich, dass zahlreiche Modifikationen und Variationen Teil der vorliegenden Erfindung sind, sofern sie nicht vom Geist, der Beschaffenheit und dem Umfang der beanspruchten und beschriebenen Erfindung abweichen.

Claims (41)

  1. Verbindung der Formel V:
    Figure 00450001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, worin: R5 CH2OH oder CHO ist; R1
    Figure 00450002
    Figure 00460001
    n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; R2, R3 und R4 jeweils unabhängig Wasserstoff; gerades oder verzweigtes, gesättigtes, aliphatisches C1- bis C8-Alkyl; Amino; Anilino, worin der Anilinring mit einem Cyano, geraden oder verzweigten, gesättigten C1- bis C8-Alkyl, geraden oder verzweigten, gesättigten C1- bis C4-Alkoxy, Amino, Hydroxy, Halogen, Nitro oder geraden oder verzweigten, gesättigten C2- bis C8-Alkanoyloxy substituiert sein kann; Nitro; oder Guanidino sind.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1
    Figure 00470001
    ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R2 Wasserstoff, gerades oder verzweigtes, gesättigtes C1- bis C8-Alkyl oder Amino ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1
    Figure 00470002
    ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 4, worin R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff, gerades oder verzweigtes, gesättigtes C1- bis C8-Alkyl, Amino oder Nitro ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1
    Figure 00470003
    ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 6, worin R2, R3 und R4 unabhängig Wasserstoff, gerades oder verzweigtes, gesättigtes C1- bis C8-Alkyl oder Amino ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 6, worin R2 Wasserstoff ist, R3 Methyl ist und R4 Wasserstoff ist.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1
    Figure 00480001
    ist.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1
    Figure 00480002
    ist.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1
    Figure 00480003
    ist.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend: einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in einer für die enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten Form vorliegt.
  14. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer kardiovaskulären oder verwandten Erkrankung.
  15. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei das Medikament in einer Einheitsdosierungsform vorliegt.
  16. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei das Medikament die Verbindung in einem Bereich von 0,5 bis 100 mg/kg pro Tag des Körpergewichts vom Säuger umfasst.
  17. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei das Medikament für die enterale oder parenterale Verwendung ist.
  18. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei die kardiovaskuläre oder verwandte Erkrankung aus der Gruppe gewählt ist, die aus zerebraler Ischämie, Hirnblutung, ischämischem Schlaganfall und hämorrhagischem Schlaganfall besteht.
  19. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei die kardiovaskuläre oder verwandte Erkrankung Bluthochdruck ist.
  20. Verwendung gemäß Anspruch 19, wobei das Medikament ferner eine therapeutische kardiovaskuläre Verbindung umfasst, die aus einem Inhibitor für das Angiotensin-Converting-Enzym, einem Calciumkanalblocker, einem Antagonisten für β-adrenergen Rezeptor, einem Vasodilatator, einem Diuretikum, einem Antagonisten für α-adrenergen Rezeptor und Mischungen davon besteht.
  21. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei die kardiovaskuläre oder verwandte Erkrankung myocardialer Infarkt ist.
  22. Verwendung gemäß Anspruch 21, wobei das Medikament ferner eine therapeutische kardiovaskuläre Verbindung umfasst, die aus einem Inhibitor für das Angiotensin-Converting-Enzym, einem Calciumkanalblocker, einem antithrombotischen Mittel, einem Antagonisten für β-adrenergen Rezeptor, einem Diuretikum, einem Antagonisten für α-adrenergen Rezeptor und Mischungen davon gewählt wird.
  23. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei die kardiovaskuläre oder verwandte Erkrankung Ischämie-Reperfusions-Verletzung ist.
  24. Verwendung gemäß Anspruch 23, wobei das Medikament ferner eine therapeutische kardiovaskuläre Verbindung umfasst, die aus einem Inhibitor für das Angiotensin-Converting-Enzym, einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einem Calciumkanalblocker und Mischungen davon gewählt wird.
  25. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei die kardiovaskuläre oder verwandte Erkrankung myokardiale Ischämie ist.
  26. Verwendung gemäß Anspruch 25, wobei das Medikament ferner eine therapeutische kardiovaskuläre Verbindung umfasst, die aus einem Inhibitor für das Angiotensin-Converting-Enzym, einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einem Calciumkanalblocker, einem antithrombotischen Mittel, einem Antagonisten für β-adrenergen Rezeptor, einem Diuretikum, einem Antagonisten für α-adrenergen Rezeptor und Mischungen davon gewählt wird.
  27. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei die kardiovaskuläre oder verwandte Erkrankung dekompensierte Herzinsuffizienz ist.
  28. Verwendung gemäß Anspruch 27, wobei das Medikament ferner eine therapeutische kardiovaskuläre Verbindung umfasst, die aus einem Inhibitor für Angiotensin-Converting-Enzym, einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einem Calciumkanalblocker, einem Vasodilatator, einem Diuretikum und Mischungen davon gewählt wird.
  29. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei die kardiovaskuläre oder verwandte Erkrankung Arrhythmie ist.
  30. Verwendung gemäß Anspruch 29, wobei das Medikament ferner eine therapeutische kardiovaskuläre Verbindung umfasst, die aus einem Calciumkanalblocker, einem Antagonisten für β-adrenergen Rezeptor und Mischungen davon gewählt wird.
  31. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei die kardiovaskuläre oder verwandte Erkrankung eine Blutkoagulationsstörung ist.
  32. Verwendung gemäß Anspruch 31, wobei das Medikament ferner ein antithrombotisches Mittel umfasst.
  33. Verwendung gemäß Anspruch 31, wobei die kardiovaskuläre oder verwandte Erkrankung Herzhypertrophie ist.
  34. Verwendung gemäß Anspruch 33, wobei das Medikament ferner eine therapeutische kardiovaskuläre Verbindung umfasst, die aus Inhibitor für Angiotensin-Converting-Enzym, einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einem Calciumkanalblocker und Mischungen davon gewählt wird.
  35. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei die kardiovaskuläre oder verwandte Erkrankung sich aus thrombotischen und prothrombotischen Zuständen ergibt, in welchen die Koagulationskaskade aktiviert ist.
  36. Verwendung gemäß Anspruch 35, wobei die Erkrankung eine tiefe Venenthrombose, disseminierte intravaskuläre Koagulopathie oder Lungenembolismus ist.
  37. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei die kardiovaskuläre oder verwandte Erkrankung Plättchenaggregation ist.
  38. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1
    Figure 00510001
    ist, wobei das Verfahren Folgendes umfasst: (a) das Wählen einer Vorstufenverbindung der Formel VII:
    Figure 00510002
    worin R6 (CH2)qBr ist, wobei q = 1 bis 5 ist; (b) das Umsetzen der Vorstufe mit einem substituierten oder nicht-substituierten Tetrazol, Triazol oder Imidazol, wobei der Substituent aus Anilino und Guanidin gewählt wird; und (c) das Hydrolysieren zur Entfernung der Isopropylidengruppe.
  39. Verfahren der Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1
    Figure 00520001
    ist, wobei das Verfahren Folgendes umfasst: (a) das Wählen einer Vorstufenverbindung der Formel VIII:
    Figure 00520002
    worin R6 (CH2)rCHO ist, mit r = 0 bis 4; (b) das Umsetzen der Vorstufe mit einer substituierten oder nicht-substituierten Triazol-, Imidazol- oder Anilinverbindung, wobei der Triazol- oder Imidazolsubstituent gewählt wird aus Amino, Anilino und Guanidin, und der Anilinsubstituent gewählt wird aus Cyano, geradem oder verzweigtem, gesättigtem C1- bis C8-Alkyl, geradem oder verzweigtem, gesättigtem C1- bis C4-Alkoxy, Amino, Hydroxy, Halogen, Nitro und geradem oder verzweigtem C2- bis C8-Alkanoyloxy; und (c) das Hydrolysieren zur Entfernung der Isopropylidengruppe.
  40. Verfahren der Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1
    Figure 00530001
    ist, wobei das Verfahren Folgendes umfasst: (a) das Wählen einer Vorstufenverbindung der Formel IX:
    Figure 00530002
    worin R6 (CH2)sN3 ist, worin s = 1 bis 5 ist; (b) das Reduzieren der Azidgruppe zur Bildung eines Aminderivats; (c) das Umsetzen des Aminderivats mit einem Guanidin, einem aromatischen Isocyanat oder einem aromatischen Thioisocyanat, wobei der aromatische Ring mit einem Substituenten substituiert sein kann, der aus Cyano, geradem oder verzweigtem, gesättigtem C1- bis C8-Alkyl, geradem oder verzeigtem, gesättigtem C1- bis C4-Alkoxy, Amino, Hydroxy, Halogen, Nitro und geradem oder verzweigtem, gesättigtem C2- bis C8-Alkanoyloxy gewählt wird; und (c) das Hydrolysieren zur Entfernung der Isopropylidengruppe.
  41. Verfahren der Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1
    Figure 00540001
    ist, wobei das Verfahren Folgendes umfasst: (a) das Wählen einer Vorstufenverbindung der Formel X:
    Figure 00540002
    worin R6 (CH2)tNH2 ist, worin t = 1 bis 5; (b) das Umsetzen der Vorstufe mit einem geschützten Guanidinderivat, einem aromatischen Isocyanat oder einem aromatischen Thioisocyanat, wobei der aromatische Ring mit einem Substituenten substituiert sein kann, der aus Cyano, geradem oder verzweigtem, gesättigtem C1- bis C8-Alkyl, geradem oder verzweigtem, gesättigtem C1- bis C4-Alkoxy, Amino, Hydroxy, Halogen, Nitro und geradem oder verzweigtem, gesättigtem C2- bis C8-Alkanoyloxy gewählt wird; und (c) das Hydrolysieren zur Entfernung der Isopropylidengruppe.
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