NO309705B1 - Anvendelse av insulin-liknende vekstfaktor for fremstilling av et medikament for redusering av perifer neuropati - Google Patents
Anvendelse av insulin-liknende vekstfaktor for fremstilling av et medikament for redusering av perifer neuropati Download PDFInfo
- Publication number
- NO309705B1 NO309705B1 NO944780A NO944780A NO309705B1 NO 309705 B1 NO309705 B1 NO 309705B1 NO 944780 A NO944780 A NO 944780A NO 944780 A NO944780 A NO 944780A NO 309705 B1 NO309705 B1 NO 309705B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- igf
- insulin
- neuropathy
- vincristine
- iii
- Prior art date
Links
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 title claims abstract description 73
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 title claims abstract description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 10
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 claims abstract description 69
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 7
- 101710155565 Insulin-like growth factor III Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 34
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 34
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 33
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 33
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 24
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 20
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 20
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 20
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 18
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 claims description 15
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 claims description 15
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 7
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 6
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 claims description 5
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 claims description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000010366 Postpoliomyelitis syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 12
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 12
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 8
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 5
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 3
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 3
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 210000001590 sural nerve Anatomy 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 210000002972 tibial nerve Anatomy 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N Alfalone Chemical compound CON(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 2
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010055 Globoid Cell Leukodystrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000028226 Krabbe disease Diseases 0.000 description 2
- 201000011442 Metachromatic leukodystrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 208000005587 Refsum Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010067722 Toxic neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 231100000126 Toxic neuropathy Toxicity 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 208000004622 abetalipoproteinemia Diseases 0.000 description 2
- 208000030597 adult Refsum disease Diseases 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 201000011452 Adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000018126 Adrenomyeloneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000003130 Alcoholic Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003808 Amyloid Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008992 Charcot-Marie-Tooth disease type 1B Diseases 0.000 description 1
- 201000006868 Charcot-Marie-Tooth disease type 3 Diseases 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 206010057645 Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001730 Familial dysautonomia Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006411 Hereditary Sensory and Motor Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003623 Hypoalbuminemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005531 Immunoglobulin Light-chain Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 208000034624 Leukocytoclastic Cutaneous Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032514 Leukocytoclastic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010190 Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance Diseases 0.000 description 1
- 206010027918 Mononeuropathy multiplex Diseases 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 101001055320 Myxine glutinosa Insulin-like growth factor Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010036106 Polyneuropathy alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 241000097929 Porphyria Species 0.000 description 1
- 208000010642 Porphyrias Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000001638 Riley-Day syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040037 Sensory neuropathy hereditary Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 1
- 229920006328 Styrofoam Polymers 0.000 description 1
- 208000004732 Systemic Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001163 Tangier disease Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000020701 alcoholic polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000002226 anterior horn cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 208000021018 autosomal dominant inheritance Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002925 chemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000018261 cutaneous leukocytoclastic angiitis Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 206010061811 demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 108700001680 des-(1-3)- insulin-like growth factor 1 Proteins 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000037584 hereditary sensory and autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000006847 hereditary sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 102000044162 human IGF1 Human genes 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 231100000663 medical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000018731 motor weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000032405 negative regulation of neuron apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020469 nerve plexus disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- HWLDNSXPUQTBOD-UHFFFAOYSA-N platinum-iridium alloy Chemical compound [Ir].[Pt] HWLDNSXPUQTBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006380 plexopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000022256 primary systemic amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000008261 styrofoam Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008542 thermal sensitivity Effects 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 201000011296 tyrosinemia Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/30—Insulin-like growth factors (Somatomedins), e.g. IGF-1, IGF-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
Denne oppfinnelse angår anvendelse av insulinliknende vekstfaktor for fremstilling av et medikament for redusering av perifer neuropati.
Insulinliknende vekstfaktor I (IGF-I; somatomedin C) er et medlem av en familie av strukturelt og funksjonelt beslektede polypeptider som også innbefatter insulin, og insulinliknende vekstfaktorer II (IGF-II) og III (IGF-III). Alle disse protein-faktorer kan spille en rolle ved neuron-utvikling og -opprettholdelse (E. Recio-Pinto et al., 1988, Neurochem. Int. 12:397-414). Dessuten er det tegn på at nivåene av IGF-I og IGF-II øker vesentlig under regenerering etter isjiasnerve-transeksjon (H. A. Hansson et al., 1986, Acta Physiol. Scand., 126:609-614). De er blitt vist å under-støtte overlevelsen av dyrkede sensoriske og sympatiske neuroner (D.N. Ischii et al., 1987, i: Insulin, IGFs and Their Receptors in the Central Nervous System, red. M.K. Raizada et al., Plenum Press, NY, s. 315-348) og, når det gjelder IGF-I, å under-støtte overlevelsen av kortikalneuroner (Y. Aizenman et al., 1987, Brain Res., 406:32-42). Endelig har undersøkelser både in vitro og in vivo vist at IGF-I og IGF-II understøtter motorneuronoverlevelse og neurittutvekst (P. Caroni et al., 1990, J. Cell Biol., 110:1307-1317).
Perifer neuropati angir generelt en forstyrrelse som påvirker de perifere nerver, som oftest tilkjennegitt som én, eller en kombinasjon av, motorisk, sensorisk, sensorimotorisk eller autonom neuraldysfunksjon. Den store mangfoldighet av morfologier som perifere neuropatier viser, kan hver entydig tilskrives en like stor mangfoldighet av årsaker. For eksempel kan perifere neuropatier erverves genetisk, de kan fremkomme ved en systemisk sykdom, eller de kan bevirkes ved et toksisk middel. En del toksiske midler som forårsaker neurotoksisiteter, er terapeutiske legemidler, antineoplastiske midler, forurensninger i matvarer eller medisiner, og miljømessige og industrielle forurensninger.
Spesielt innbefatter kjemoterapeutiske midler som er kjent for å forårsake sensoriske og/eller motoriske neuropatier, vincristin, et anti-neoplastisk legemiddel som anvendes til behandling av hematologiske ondartetheter og sarkomer. Neurotoksisiteten er dosetilknyttet og viser seg som redusert tarmbevegelighet og perifer neuropati, særlig i de distale muskler i hender og føtter, postural hypotensjon og slapphet av urinblæren. Liknende problemer er blitt dokumentert med taxol og cisplatin (J.E. Mollman, 1990, New Engl. Jour Med. 322:126-127), skjønt cisplatin- tilknyttet neurotoksisitet kan lindres med nerve-vekstfaktor (NGF) (S.C.Apfel et al., 1992, Annals of Neurology 31:76-80). Skjønt neurotoksisiteten noen ganger er reversibel etter fjerning av det neurotoksiske middel, kan helbredelse være en meget langsom prosess (S. Legha, 1986, Medical Toxicology 1:421-427; Olesen et al., 1991, Drug Safety 6:302-314).
Det finnes en rekke arvelige perifere neuropatier, innbefattende: Refsums sykdom, Abetalipoproteinemi, Tangier- sykdom, Krabbes sykdom, metakromatisk leukodystrofi, Fabrys sykdom, Dejerine-Sottas syndrom, og andre. Blant alle de arvelige neuropatier, er den langt mest vanlige Charcot-Marie-Tooth-sykdom.
Charcot-Marie-Tooth-(CMT)-sykdom (også kjent som peroneal muskulær atrofi, eller arvelig motorisk-sensorisk neuropati (HMSN)) er den mest vanlige
arvelige neurologiske forstyrrelse. Den er kjennetegnet ved svakhet og atrofi, hovedsakelig i leggmusklene, på grunn av segmentær demyelinering av perifere nerver og tilknyttet degenerering av aksoner og for-hornceller. Autosomal-dominant arvelighet er vanlig, og tilknyttede degenerative CNS-forstyrrelser, så som Friedreichs ataksi, er alminnelig.
Det er to hovedformer av CMT-sykdom. Type I (70% av tilfellene) er blitt antatt å ha demyelinering som sin begynnende patofysiologi, men distal klinisk innblanding tyder på en primær akson-degenerering, som for type II. Type II (30% av tilfellene) er hovedsakelig en akson-degenerering uten demyelinering, og er muligens ikke så alvorlig som type I. Svekkelse av nerveledning er ofte tilstede ved fødselen, skjønt dette ikke er noen forutsielse av den eventuelle alder for start eller alvorsgrad ved utviklingen. Det finnes også meget sjeldne former av type III og IV, som er resessivt koplet.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig anvendelse av insulinliknende vekstfaktor I (IGF-I) eller insulinliknende vekstfaktor III (IGF-III) for fremstilling av et medikament for redusering av perifer neuropati som ikke er forårsaket av et unormalt insulin-nivå i et pattedyr.
Pattedyret som kan behandles er et menneske, eller et landbruks- eller husdyr som utvikler en neuropati, f.eks. som et resultat av behandling av en neoplasme med et kjemoterapeutisk middel. IGF-I eller IGF-III kan administreres på en måte som regnes for effektiv av en fagmann på området; foretrukkede administreringsmåter er intravenøs administrering og subkutan injeksjon.
Anvendt i det foreliggende angir "perifer neuropati" en forstyrrelse som påvirker et segment av det perifere nervesystem. IGF-I eller IGF-III, medlemmer av insulinfamilien av vekstfaktorer, kan anvendes for redusering av en neurotoksisitet som ikke er tydelig eller direkte forårsaket av et unormalt insulin-nivå, innbefattende, men ikke begrenset til, distal sensorimotorisk neuropati, eller autonome neuropatier så som redusert bevegelighet av gastrointestinalsystemet eller slapphet av urinblæren. Foretrukkede neuropatier som effektivt kan behandles med IGF-I eller IGF-III, innbefatter neuropatier som er forbundet med systemisk sykdom, f.eks. postpolio-syndrom; genetisk ervervede neuropatier, f.eks. Charcot-Marie-Tooth-sykdom; og neuropatier forårsaket av et toksisk middel, f.eks. et kjemoterapeutisk middel, fortrinnsvis vincristin.
Når IGF-I eller IGF-III anvendes for behandling av en neuropati som er bevirket av et toksisk middel, kan den administreres før, samtidig med eller etter utsettelse for det toksiske middel, eller før, under eller etter administrering av et kjemoterapeutisk middel. IGF-I og det kjemoterapeutiske middel administreres hvert fortrinnsvis med effektive tidsmellomrom, i løpet av et overlappende behandlings-tidsrom. IGF-I eller IGF-III kan administreres til pattedyret etter at det er blitt utsatt for det neurotoksiske middel, eller etter kjemoterapi, for gjenopprettelse av i det minste en del av neurofunksjonen som er ødelagt av det neurotoksiske eller kjemoterapeutiske middel. Det kjemoterapeutiske middel kan være hvilket som helst kjemoterapeutisk middel som forårsaker neurotoksisitet, fortrinnsvis vincristin, taxol, dideoksyinosin eller cisplatin. Ved et foretrukket eksempel er vektforholdet mellom IGF-I eller IGF-III (des-(1-3)IGF-l) og vincristin mellom 1:400 og 75:1, fortrinnsvis mellom 1:40 og 8:1.
Når IGF-I og et kjemoterapeutisk middel administreres samtidig, anvendes en blanding som innbefatter en hovedsakelig ren IGF-I og et kjemoterapeutisk middel, i et vektforhold på mellom 1:400 og 75:1. Det kjemoterapeutiske middel er fortrinnsvis vincristin, cisplatin, dideoksyinosin eller taxol. Betegnelsen "hovedsakelig ren" som anvendt i det foreliggende angir IGF-I eller IGF-III som, før blanding med en annen komponent i blandingen, er minst 50% (på vektbasis) av proteinet som finnes i preparatet. Ved foretrukkede utførelsesformer er minst 75%, mer foretrukket minst 90% og mest foretrukket minst 99% (på vektbasis) av proteinet som finnes i preparatet, IGF-I eller IGF-III. Mest foretrukket er IGF-I eller IGF-III som anvendes i blandingen ren ifølge bedømmelse ved sekvensanalyse av aminoterminale aminosyrer.
Med "toksisk middel" eller neurotoksisk middel menes en substans som ved sin kjemiske påvirkning skader, svekker eller inhiberer aktiviteten av en komponent i nervesystemet. Listen over neurotoksiske midler som forårsaker neuropatier, er lang, og innbefatter, men er ikke begrenset til, neoplastiske midler så som vincristin, vinblastin, cisplatin, taxol eller dideoksyforbindelser, f.eks. dideoksyinosin; alkohol; metaller; industrielle toksiner som inngår ved ervervs- eller miljøutsettelse; forurensninger i matvarer eller medisiner; eller overdoser av vitaminer eller terapeutiske legemidler, f.eks. antibiotika så som penicillan eller kloramfenikol, eller megadoser av vitaminene A, D eller B6. En omfattende, skjønt ikke fullstendig, liste over kjemiske forbindelser med neurotoksiske bivirkninger finnes i tabell 5. Andre toksiske midler kan forårsake neuropatier og kan karakteriseres ved hjelp av fremgangsmåter kjent for en fagmann på området. Med "utsettelse for et toksisk middel" menes at det toksiske middel er gjort tilgjengelig for eller kommer i kontakt med et pattedyr. Utsettelse for et toksisk middel kan finne sted ved direkte administrering, f.eks. ved inntak eller administrering av en matvare eller et medisinsk eller terapeutisk middel, f.eks. et kjemoterapeutisk middel, ved tilfeldig forurensing eller ved miljøutsettelse, f.eks. for luft eller vann.
Betegnelsene IGF-I og IGF-III innbefatter fragmenter eller analoger til disse som viser den biologiske aktivitet ifølge oppfinnelsen, d.v.s. evne til redusering av en neuropati bevirket ved et toksisk middel. Fremgangsmåter for bestemmelse av om hvorvidt et IGF-I- eller IGF-lll-fragment eller analog har den biologiske aktivitet er beskrevet nedenfor. Generelt vil egnede analoger og fragmenter ha minst 65% homologi med naturlig forekommende IGF-I eller IGF-III. Fragment-polypeptidene av IGF-I eller IGF-III er under-sett av (henholdsvis) IGF-I- eller IGF-lll-molekylene, inneholdende færre aminosyrerester enn de naturlige molekyler. Anvendt i det foreliggende kan et fragment av IGF-I eller IGF-III vanligvis være minst ca. 5 etter hverandre følgende aminosyrer og kan ha en lengde på minst ca. 30-40 aminosyrer, og fortrinnsvis en lengde på ca. 50-65 aminosyrer. Foretrukkede sekvenser er på 6-25 rester. En del av aminosyrene i fragmentet kan være substituert med konser-vative erstatninger eller utelukkelser som forbedrer produktpeptidenes kjemiske eller biologiske stabilitet. Fortrinnsvis er ikke mer enn 35%, og mer foretrukket ikke mer enn 20%, av aminosyrerestene erstattet eller utelukket. Følgende angir eksempler på foretrukkede IGF-l-sekvenser: 1) IGF-I (55-70) (SEKV. ID NR: 1), beskrevet i en ko-overdradd patentsøknad av Lewis et al., US-patentsøknad 07/869 913; og 2) Lang R<3>IGF-I, som er et koplingsprotein som består av human IGF-I med et forlengelsespeptid på 13 aminosyrer i den N-terminale ende, og substitusjon av Glu med Arg i stilling 3 (G.L. Francis et al. 1992. Art to Sei. In Tissue Culture. HyClone Laboratories, Inc. 11:3-7; GROPEP PTY. LTD. PCT-patentsøknad WO89/05822; US-patent nr. 5 164 370; PCT/AU90/00210).
"Homologi" anvendt i det foreliggende angir sekvenslikheten mellom to polypeptidmolekyler. Når en stilling i begge de to sammenliknede sekvenser er opptatt av den samme aminosyremonomer-underenhet, f.eks. hvis en stilling i hvert av to polypeptidmolekyler er opptatt av lysin, er molekylene homologe i denne stilling. Homologien mellom to sekvenser er en funksjon av antallet stillinger som passer til hverandre, eller homologe stillinger, som de to sekvenser har felles. Hvis for eksempel 6 av 10 av stillingene i de to sekvenser passer til hverandre eller er homologe, er de to sekvenser 60% homologe. Som eksempel har aminosyre-sekvensene LTVSFR og LPVSAT 50% homologi.
En analog til IGF-I eller IGF-III kan være forskjellig fra en naturlig forekommende IGF-I eller IGF-III ved forskjeller i konservativ aminosyresekvens eller ved modifikasjoner som ikke påvirker sekvensen, eller ved begge. Modifikasjoner innbefatter kjemisk derivatisering av polypeptider, f.eks. acetylering, karboksylering, glyko-sylering eller fosforylering; substituering eller utelukkelse av aminosyrerester som forandrer bindingsproteinaffiniteten, men som ikke i noen vesentlig grad forandrer reseptoraffiniteten og/eller forandrer den biologiske aktivitet av polypeptidet; eller kjemiske forandringer i polypeptidet som øket polypeptidets stabilitet.
Til tross for de meget uensartede morfologier og årsaker som tilskrives perifere neuropatier in vivo, har søkerne gått ut fra at IGF-I kan være et effektivt middel til forebygging eller behandling av slike neuropatier hos et pattedyr, til tross for det faktum at disse neuropatier ikke direkte eller sannsynlig kan knyttes til en mangel av, eller på annen måte unormalt nivå av, insulin. For å illustrere dette, har søkerne vist at administrering av IGF-I til dyr som har fått et legemiddel med neurotoksiske bivirkninger, d.v.s. anti-tumor-legemidlet vincristin, reduserer den tilknyttede neurotoksisitet. Dette funn mildner ikke bare den neurotoksiske bivirkning, men kan også i vesentlig grad øke anvendelsen av vincristin som anti-tumormiddel. Anvendelse av vincristin, et kjemoterapeutisk middel som er effektivt på annen måte, har hittil vært begrenset på grunn av medfølgende neurotoksisitet. Dette funn kan også på liknende måte øke anvendelsen av andre forbindelser som er begrenset på grunn av neurotoksisitetsproblemer. Samtidig administrering av IGF-I eller IGF-III kan minske forekomsten av disse ledsagende perifere neuropatier.
Andre trekk og fordeler ved oppfinnelsen vil fremgå av følgende beskrivelse av de foretrukkede utførelsesformer og av kravene.
Tegningene vil først bli beskrevet.
Tegninger
Fig. 1 er et søylediagram som viser effekten av rhlGF-l på motorisk funksjon etter vincristinbehandling. Fig. 2 er et søylediagram som viser effekten av rhlGF-l på tibialnerve-funksjonen etter vincristinbehandling. Fig. 3 er et søylediagram som viser effekten av rhlGF-l på halenerve-funksjonen etter vincristinbehandling. Fig. 4 er et søylediagram som viser effekten av taxol og rhlGF-l på latenstiden for haleslåing. Fig. 5 er et søylediagram som viser effekten av taxol og rhlGF-l på varmeplate-latenstider.
Søkerne kom på den tanke at IGF-I, så vel som IGF-l-tilknyttede proteiner og peptider, kan befordre funksjonen og/eller overlevelsen av neuroner som ellers er utsatt for å miste sin funksjon og/eller som er døende på grunn av utsettelse for toksiske midler. For spesifikk undersøkelse av denne tanke, har søkerne under-søkt om hvorvidt IGF-l-administrering kan forebygge den neurotoksisitet som er et resultat av administrering av anti-tumormidlet vincristin i en dyremodell. Klinisk er vincristins egnethet begrenset ved forekomst av polyneuropati med fremtredende motorisk dysfunksjon, så vel som sensoriske og autonome abnormiteter (S.S. Legha, som ovenfor). Inntil i dag har man intet effektivt middel til forebygging av denne neuropati, bortsett fra å begrense dosen av vincristin. Søkerne har vist at IGF-I- administrering kan forhindre denne svekkende og dosebegrensende bivirkning av vincristin.
Ved en annen test av denne idé har søkerne undersøkt om hvorvidt IGF-l-administrering kan forebygge den neurotoksisitet som fremkommer ved administrering av antitumor-midlet taxol i en dyremodell.
Forsøkseksempel: Vincristin
Metoder
Legemiddeladministreringer
Vincristinsulfat (Sigma Chemical, St. Louis, MO) ble administrert i en dose på 2 mg/kg intraperitonealt to ganger i uken i seks etter hverandre følgende uker. Det var utformet i en konsentrasjon på 0,16 mg pr. ml normal saltløsning.
Rekombinant IGF-I (rhlGF-l) for forsøksanvendelse ble tilveiebrakt av Cephalon Inc. (West Chester, PA), og den er også kommersielt tilgjengelig fra RD Systems, Inc. (Minneapolis, MN), U.B.I. (Lake Placid, NY) og Kabi Pharmacia AS (Stockholm, Sverige). rhlGF-l ble utformet for høydosegruppen i en konsentrasjon på 1 mg/ml, og for lavdosegruppen i en konsentrasjon på 0,3 mg/ml, i en eddiksyre-bufferløsning med en pH på 6,0. Høydose-gruppene (gruppene 4 og 6) fikk 1,0 mg/ kg IGF-I tre ganger i uken subkutant i seks etter hverandre følgende uker. Gruppene som ble behandlet med lav dose (gruppe 3 og 5), fikk 0,3 mg/kg IGF-I tre ganger i uken subkutant i samme tidsrom. Grupper som ikke fikk IGF-I, fikk subkutane injeksjoner av eddiksyrebuffer-bærerstoffet i samme volum pr. vektmengde, og ifølge samme skjema, som dyrene som fikk IGF-I.
Dyr
CD1 hannmus som veide 15-20 gram ved starten, ble utvalgt for denne under-søkelse. De ble tilfeldig fordelt, 12 dyr til hver av følgende behandlingsgrupper:
Gruppe nr. 1: Kontroll, kun bærerstoffinjeksjoner.
Gruppe nr. 2:Vincristin pluss IGF-l-bærerstoff.
Gruppe nr. 3: Vincristin pluss lavdose-IGF-l.
Gruppe nr. 4:Vincristin pluss høydose-IGF-l.
Gruppe nr. 5: Lavdose-IGF-I alene.
Gruppe nr. 6: Høydose-IGF-l alene.
Adferdsundersøkelse
Helningstest: Etter 6 ukers behandling ble musene undersøkt ved en blind-undersøkelse. For denne test ble hver mus anbrakt individuelt på en styroskumplate, som så ble hevet til vertikal stilling. Tiden ble målt med hensyn til hvor lenge dyrene kunne holde grepet på platen uten å falle. Testen ble stoppet vilkårlig etter 30 sekunder. Den beste tid av tre forsøk ble registrert.
Elektrofysiologisk undersøkelse
Etter adferdsundersøkelsen gjennomgikk musene elektrofysiologisk under-søkelse. Hver mus ble bedøvet med halotan før registrering. Forbindelsenes amplituder og distale latenstider ble målt i halenerven i halen. Halene ble utspent, og platina-iridium-nåloverflateelektroder ble anbrakt langs det distale snitt i halenerven. Den aktive registreringselektrode ble anbrakt i en fastsatt avstand på 40 mm distalt for den stimulerende katode. Korte pulser med konstant spennings-stimulering ble avgitt gjennom et anode-katode-par som befant seg over et proksimalsnitt av halenerven. Motoriske registreringer ble utført ortodromisk fra tibialnerven med elektrodeanbringelse over det distale innsnitt i gastrocnemius-muskelen. Sensoriske registreringer ble utført ortodromisk fra suralnerven med en avstand på 10 mm mellom elektrodene. For hver registrering regnet man ut gjennomsnittet av 5-10 stimuli, og fremgangsmåten ble gjentatt. Latenstiden ble bestemt fra starten av begynnelses-depolariseringen og ble målt til det nærmeste 0,1 msek. Amplituden ble målt fra basislinjen til toppen og ble målt til det nærmeste 0,1 uV. Rektum-temperaturen hos hver mus ble overvåket og holdt innenfor 0,5°C.
Statistikk
Dataene ble analysert under anvendelse av en varians-analyse (ANOVA) i alle tilfeller.
Resultater
Adferdsundersøkelse
Klinisk forårsaker vincristin en blandet sensorisk-motorisk neuropati, med distal motorisk svakhet som det mest fremtredende tidlige tegn. Vi gjorde derfor bruk av en enkel adferdsundersøkelse for å fastsette den motoriske styrke hos dyrene i hver gruppe. Dataene fra helningstesten er oppsummert i tabell 1 og på fig. 1. Dyrene som ble behandlet med vincristin alene, var i stand til å holde grepet bare
i halvparten av den maksimale tid. De andre undersøkte grupper var alle i stand til å holde grepet i omtrent hele det tillatte tidsrom på 30 sekunder. Gruppen som ble behandlet med vincristin alene, var forskjellig fra de andre grupper med en p < 0,0001 ifølge ANOVA.
Elektrofysiologiske resultater
Det ble målt motorisk leding fra tibial-nerven, og resultatene er oppsummert i tabell 2 og på fig. 2. Gruppen som ble behandlet med vincristin alene, hadde forlenget latenstid og en betydelig redusert aksjonspotgensial-amplitude sammen-liknet med kontrollgruppen (p < 0,02 ifølge ANOVA). Gruppene som ble samtidig behandlet med IGF-I, var ikke forskjellig fra kontrollgruppen i noen betydelig grad.
Sammensatte registreringer ble utført fra halenerven i halen, og resultatene er oppsummert i tabell 3 og på fig. 3. Også her hadde gruppen som var blitt behandlet med vincristin alene, betydelig forlengede latenstider og reduserte amplituder (henholdsvis p < 0,001 og p < 0,05). I hvert tilfelle ble disse verdier delvis, skjønt ikke fullstendig, forbedret ved IGF-l-administrering.
Sensoriske registreringer ble utført fra suralnerven, og verdiene er oppsummert i tabell 4. Disse var ikke statistisk signifikante forskjeller mellom noen av gruppene, ifølge bestemmelse ved denne måling av ren sensorisk funksjon.
De presenterte data viser at samtidig administrering av IGF-I og vincristin kan forebygge tegnene på vincristin-neuropati som sees for denne dyremodell. Søkerne har vist tilstedeværelse av neuropati under anvendelse av både adferds- og elektrofysiologiske målinger. Denne dyremodell av vincristin-neuropati ser ut til å samsvare godt med den kliniske tilstand hos mennesker ved at motorisk dysfunksjon er det mest fremtredende tegn. Hvor vincristin-administrering forringet funksjonen av den perifere nerve, resulterte IGF-l-administrering i en betydelig forbedring.
Forsøks-eksempel: Taxol
For vurdering av om hvorvidt rhlGF-l kunne forebygge utvikling av en sensorisk neuropati forårsaket av taxol-administrering, ble CD-1-hannmus dosert daglig med taxol (21,6 mg/kg) administrert intraperitonealt i 6 dager i taxol-hjelpestoff (12% kromofor EL (Sigma, St. Louis MO), 76% fosfatbufret saltløsning, 12% etanol). rhlGF-l-hjelpestoff (100 mM eddiksyre, 50 mM NaCI, 1% humant serumalbumin) eller rhlGF-l (1 mg/kg) ble administrert subkutant i 10 dager, idet man begynte én dag før starten av taxol-injeksjonene. Siste dag for administrering av rhlGF-l-hjelpestoff eller rhlGF-l ble evnen hos musene til å føle og svare på et skadelig stimulus vurdert ved bestemmelse av varmeplate- (55°C) og haleslag-latenstider (D'Amour et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 72:74-79, 1941; Eddy et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 107:385-393, 1953; Vaughtet al., Life Sei. 48:2233-2241, 1991). Varmeplate- og haleslag-latenstider ble bestemt to ganger for hver mus. Uteluk-kelsestiden for slikking av én bakpote eller rysting av en bakpote tre ganger ved varmeplate-analysen var 20 sekunder, og for bevegelse av halen fra en varmespiral i haleslag-analysen 10 sekunder. Betydelige forskjeller mellom bærerstoff- og taxol-behandlede grupper ble bestemt ved hjelp av Dunnetts t-test (Tallarida et al., Manual of Pharmacologic Calculation with Computer Programs, 2. utg., Springer-Verlag, NY, s. 145-148, 1987), og forskjeller mellom alle grupper ifølge en Newman-Keuls-test (Tallarida et al., som ovenfor, s. 121-125).
Bare musene som var behandlet med taxol/rhlGF-l-bærerstoff, hadde haleslag- og varmeplate-latenstider som var betydelig større enn for bærerstoff-behandlede mus. Taxol øket haleslag- og varmeplate-latenstidene i betydelig grad, med henholdsvis 43 og 37%. Haleslag- og varmeplate-latenstider for de taxol-behandlede mus var dessuten også betydelig større enn for mus som var behandlet med rhlGF-l eller taxol/rhIGF-l. Således forhindret rhlGF-l utviklingen av en sensorisk neuropati ifølge måling ved forandringer i haleslag- og varmeplate-latenstider.
Effekten av rhIGF-l-administrering på forebygging av taxol-bevirket neuropati er vist i tabell 6, på fig. 4 (haleslag-latenstider) og på fig. 5 (varmeplate-latenstider). Resultatene er vist som middel + S.E.M. Symbolet<*>angir at verdien er betydelig forskjellig fra både bærerstoffene rhlGF-l alene og taxol/rhIGF-l-behandlede grupper p < 0,05. ;Behandling ;Hvilket som helst av de IGF-l-neuropati-reduserende midler beskrevet i det foreliggende kan administreres til en pasient i en farmasøytisk akseptabel buffer (f.eks. fysiologisk saltløsning eller eddiksyrebuffer). Skjønt det kan være hensiktsmessig å administrere IGF-I eller IGF-III subkutant, oralt, nasalt eller topisk, f.eks. som væske eller spray, administreres det terapeutiske preparat i henhold til den tilstand som skal behandles. Det kan for eksempel være nødvendig å administrere IGF-I intravenøst eller kirurgisk til det hensiktsmessige vev, eller via kateter. ;En hensiktsmessig dosering er en mengde av en insulinliknende vekstfaktor I, fragment eller analog som bevirker en reduksjon i omfanget av neuropati. IGF-I kan for eksempel administreres i doseringer på 0,03-10 mg pr. kg pr. enhetsdose, som éngangsdose eller ved infusjon, administrert enten daglig, med mellomrom eller i henhold til behov. Denne dosering svarer omtrent til et vektforhold mellom IGF-I og vincristin på mellom 1:400 og 75:1, fortrinnsvis 1:40-8:1. Doseringer av andre insulinliknende vekstfaktor l-forbindelser, fragmenter eller analoger, eller vektforholdet mellom dem i forhold til det aktuelle toksiske middel, kan bestemmes av en fagmann på området i henhold til metodene beskrevet i det foreliggende. ;Effektiviteten av behandling av neuropatier med IGF-I kan vurderes ved hjelp av følgende tegn på helbredelse: 1) Gjenvinning av normal sensorisk funksjon, som kan vurderes ved hjelp av termisk følsomhet i ekstremitetene; 2) Gjenvinning av normal motorisk funksjon, som kan vurderes ved måling av muskelsvakhet, fin-motorisk kontroll og reflekser i dype sener; og 3) Normalisering av nervelednings-hastighet, som vurderes elektrofysiologisk. Metoder for vurdering av perifer neuropati er beskrevet av Asbury et al. (Asbury et al., 1992, i Diseases of the Nervous System, Clinical Neurobiology, red. Asbury et al. W.B. Saunders Inc., Philadelphia, PA. 1 -.252-269) og kan anvendes av fagfolk på området for bestemmelse av effektiviteten av en insulinliknende vekstfaktor I til lindring av neuropati. ;Andre utførelsesformer ;Andre utførelsesf ormer er innenfor de etterfølgende krav. Midler som er egnet til redusering av toksisk neuropati, kan for eksempel innbefatte hvilke som helst i familien av insulinliknende vekstfaktor l-forbindelser og beslektede neurotrofiner, nervevekstfaktor-forøkende molekyler, cilie-neutrofifaktor, IGF-l-avledede peptid- fragmenter, analoger til en insulin-liknende vekstfaktor I, eller kombinasjoner av disse midler. ;Skjønt vincristin-neurotoksisitet mest typisk tilkjennegis som en perifer neuropati, kan fremgangsmåten også anvendes til redusering av andre toksiske neuropatier, f.eks. neuropatier i det autonome eller kranie-nervesystemet og kan anvendes til lindring av virkningene av andre toksiske midler. ;Neuropatier som er knyttet til systemiske sykdommer omfatter: uremi, kole-statisk leversykdom hos barn, kronisk respirasjons-insuffisiens, alkoholisk polyneuropati, multippel organsvikt, sepsis, hypoalbuminemi, eosinofil-myalgisyndrom, hepatitt, porfyri, hypoglykemi, vitaminmangel, kronisk leversykdom, primær galle-blære-cirrhose, hyperlipidemi, spedalskhet, Lyme-sykdom, herpes zoster, Guillain-Barre-syndrom, kronisk inflammatorisk demyelinerende polyradiculo-neuropati, sensorisk perineuritt, ervervet immunmangelsyndrom-(AIDS)-tilknyttet neuropati, Sjøgrens syndrom, primær vaskulitt (så som polyarteritis nodosa), allergisk granulomatøs angiitt (Churg-Strauss), overfølsomhetsangiitt, Wegeners granulomatose, rheumatoid artritt, systemisk lupus erytematose, blandet bindevevs-sykdom, skleroderm, sarkoi-dose, vaskulitt, systemiske vaskulittider, akutt inflammatorisk demyelinerende polyneuropati, post-poliosyndrom, håndrotstunnell-syndrom, pandysautonomi, primær systemisk amyloidose, hypotyroidisme, kronisk obstruktiv lungesykdom, akromegali, malabsorpsjon, (sprue, cøliaki-sykdom), karsinomer (sensoriske, sensorimotoriske, sene og demyelierende), lymfomer (innbefattende Hodkins), polycythemia vera, multippelt myelom (lytisk type, osteosklerotisk eller isolert plasmacytom), benign monoklonal gammopati, makroglobulinemi og cryoglobulinemi, som beskrevet av Asbury et al., som ovenfor, medtatt i det foreliggende som referanse. ;Det kan også nevnes genetisk ervervede neuropatier: leggmuskelatrofi (Charcot-Marie-Tooth-sykdom, typer I, II og X), arvelige amyloide neuropatier, arvelig sensorisk neuropati (type I og type II), porfyrisk neuropati, arvelig tilbøyelighet til trykk-lammelse, Fabrys sykdom, adrenomyeloneuropati, Riley-Day-syndrom, Dejerine-Sottas neuropati (arvelig motorisk-sensorisk neuropati III), Refsums sykdom, ataksitelangiektasi, arvelig tyrosinemi, anafalipoproteinemi, abetalipo-proteinemi, kjempeakson-neuropati, metakromatisk leukodystrofi, globoidcelle-leukodystrofi og Friedrichs ataksi (Asbury et al., som ovenfor), mononeuropati multipleks, pleksopati og ren motorisk neuropati, som beskrevet av Asbury et al., som ovenfor. ;
Data fra helningstesten. Verdiene representerer det tidsrom hvor dyrene kunne forbli utspent ved en vertikal helning med ;maksimumsinnstilling på 30 sekunder. ;* Angir at denne verdi var forskjellig fra de andre grupper med p < 0,0001
Elektrofysiologiske målinger fra sural-nerven. Det var ingen statisk signifikante forskjeller gruppene imellom.
Claims (9)
1. Anvendelse av insulin-liknende vekstfaktor I (IGF-I) eller insulin-liknende vekstfaktor III (IGF-III) for fremstilling av et medikament for redusering av perifer neuropati som ikke er forårsaket av et unormalt insulin-nivå i et pattedyr.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori medikamentet er tilpasset for å bli administrert intravenøst eller subkutant.
3. Anvendelse ifølge krav 1 eller krav 2, hvori neur opatien er assosisert med en systemisk sykdom, eller er et post-poliosyndrom, arvelig neuropati, Charcot-Marie-Tooth sykdom, eller er forårsaket av et toksisk middel så som et kjemo- terapeutisk middel, alkohol, et metall, et industrielt toksin, et medikament, et vitamin, en kontaminant i en matvare eller en kontaminant i et medikament.
4. Anvendelse ifølge krav 3, hvori neuropatien er assosiert med et kjemoterapeutisk middel valgt fra vincristin, cisplatin, taxol eller dideoksyinosin.
5. Anvendelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvori det kjemoterapeutiske middel blir anvendt samtidig i en kombinert preparering.
6. Anvendelse ifølge krav 5, hvori IGF-I eller IGF-III og det kjemoterapeutiske middel er i et forhold på mellom 1:400 og 75:1 v/v.
7. Anvendelse ifølge krav 6, hvori det kjemoterapeutiske middel er vincristin.
8. Anvendelse ifølge krav 7, hvori forholdet er på mellom 1:40 og 8:1 v/v.
9. Anvendelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvori insulin-liknende vekstfaktor er IGF-I.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89907092A | 1992-06-12 | 1992-06-12 | |
| US08/051,191 US5420112A (en) | 1992-06-12 | 1993-04-16 | Prevention and treatment of peripheral neuropathy |
| PCT/US1993/005203 WO1993025219A1 (en) | 1992-06-12 | 1993-06-01 | Prevention and treatment of peripheral neuropathy |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO944780D0 NO944780D0 (no) | 1994-12-09 |
| NO944780L NO944780L (no) | 1994-12-09 |
| NO309705B1 true NO309705B1 (no) | 2001-03-19 |
Family
ID=26729153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO944780A NO309705B1 (no) | 1992-06-12 | 1994-12-09 | Anvendelse av insulin-liknende vekstfaktor for fremstilling av et medikament for redusering av perifer neuropati |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5569648A (no) |
| EP (1) | EP0659083B1 (no) |
| JP (1) | JP3623502B2 (no) |
| AT (1) | ATE187889T1 (no) |
| AU (1) | AU683215B2 (no) |
| CA (1) | CA2136969C (no) |
| DE (1) | DE69327402T2 (no) |
| DK (1) | DK0659083T3 (no) |
| ES (1) | ES2140463T3 (no) |
| FI (1) | FI945840A0 (no) |
| GR (1) | GR3032844T3 (no) |
| HU (1) | HU217543B (no) |
| NO (1) | NO309705B1 (no) |
| NZ (2) | NZ253867A (no) |
| PT (1) | PT659083E (no) |
| WO (1) | WO1993025219A1 (no) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2176708A1 (en) * | 1993-11-15 | 1995-05-26 | Christopher A. Maack | Method of treating neurological disorders |
| US5712249A (en) * | 1994-09-08 | 1998-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Use of insulin-like growth factors I and II for inhibition of inflammatory response |
| US5741776A (en) * | 1995-05-22 | 1998-04-21 | Genentech, Inc. | Method of administration of IGF-I |
| US6121416A (en) | 1997-04-04 | 2000-09-19 | Genentech, Inc. | Insulin-like growth factor agonist molecules |
| US6420518B1 (en) | 1997-04-04 | 2002-07-16 | Genetech, Inc. | Insulin-like growth factor agonist molecules |
| DE69835878T2 (de) * | 1997-05-05 | 2007-04-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research, Rochester | IGFIIE/ IGFBP2 Komplex |
| US6548482B1 (en) | 1997-05-05 | 2003-04-15 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treatment of osteoporosis |
| US6916790B2 (en) | 1997-05-05 | 2005-07-12 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treatment of osteoporosis |
| US6417160B1 (en) | 1997-10-14 | 2002-07-09 | Nadine A. Tatton | Methods for increasing schwann cell survival |
| PT1047449E (pt) * | 1997-10-28 | 2004-04-30 | Univ British Columbia | Composicoes imunologicas e metodos de utilizacao para alterar transitoriamente a mielina do sistema nervoso central mamifero para promover a regeneracao neuronal |
| ES2146530B1 (es) * | 1997-12-26 | 2001-04-16 | Consejo Superior Investigacion | Utilizacion del factor de crecimiento igf-i en la fabricacion de composiciones utiles en el tratamiento de la ataxia cerebelar. |
| US6043259A (en) * | 1998-07-09 | 2000-03-28 | Medicure Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
| PT1141014E (pt) | 1999-01-06 | 2005-04-29 | Genentech Inc | Variante mutante do factor de crescimento semelhante a insulina (igf-i) |
| US6339085B1 (en) | 1999-03-08 | 2002-01-15 | The University Of Manitoba | Therapeutics for cardiovascular and related diseases |
| US20050008641A1 (en) * | 1999-04-28 | 2005-01-13 | University Of British Columbia | Composition for neuronal regeneration comprising myelin-specific antibodies and complement proteins |
| US6489345B1 (en) | 1999-07-13 | 2002-12-03 | Medicure, Inc. | Treatment of diabetes and related pathologies |
| EP1872797A3 (en) * | 1999-08-24 | 2008-04-02 | Medicure International Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
| US6770468B1 (en) | 1999-09-14 | 2004-08-03 | Genzyme Glycobiology Research Institute, Inc. | Phosphodiester-α-GlcNAcase of the lysosomal targeting pathway |
| US6534300B1 (en) * | 1999-09-14 | 2003-03-18 | Genzyme Glycobiology Research Institute, Inc. | Methods for producing highly phosphorylated lysosomal hydrolases |
| US6632429B1 (en) | 1999-12-17 | 2003-10-14 | Joan M. Fallon | Methods for treating pervasive development disorders |
| US7442689B2 (en) * | 2000-02-29 | 2008-10-28 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
| JP2003525303A (ja) | 2000-02-29 | 2003-08-26 | メディキュア インターナショナル インコーポレイテッド | 心臓保護ホスホン酸塩およびマロン酸塩 |
| EP1278526A2 (en) | 2000-03-28 | 2003-01-29 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| EP1282437B1 (en) | 2000-05-16 | 2008-03-19 | Genentech, Inc. | Treatment of cartilage disorders |
| US6897228B2 (en) * | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
| ATE364595T1 (de) | 2000-07-07 | 2007-07-15 | Medicure Int Inc | Pyridoxin- und pyridoxalanaloga als cardiovasculäre therapeutika |
| US6548519B1 (en) | 2001-07-06 | 2003-04-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses |
| US20070053895A1 (en) | 2000-08-14 | 2007-03-08 | Fallon Joan M | Method of treating and diagnosing parkinsons disease and related dysautonomic disorders |
| WO2002014537A2 (en) * | 2000-08-14 | 2002-02-21 | Fallon Joan M | Methods for diagnosing and treating dysautonomia and other dysautonomic conditions |
| US8030002B2 (en) | 2000-11-16 | 2011-10-04 | Curemark Llc | Methods for diagnosing pervasive development disorders, dysautonomia and other neurological conditions |
| WO2002051981A2 (en) | 2000-12-13 | 2002-07-04 | Baylor College Of Medecine | Defects in periaxin associated with myelinopathies |
| HUP0500733A3 (en) | 2001-02-09 | 2010-01-28 | Genentech Inc | Crystallization of igf-1 |
| US20040121988A1 (en) * | 2001-03-28 | 2004-06-24 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| DE60232880D1 (de) | 2001-05-24 | 2009-08-20 | Neuren Pharmaceuticals Ltd | Gpe-analoga und peptidomimetika |
| US7605177B2 (en) * | 2001-05-24 | 2009-10-20 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Effects of glycyl-2 methyl prolyl glutamate on neurodegeneration |
| US7714020B2 (en) * | 2001-05-24 | 2010-05-11 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Treatment of non-convulsive seizures in brain injury using G-2-methyl-prolyl glutamate |
| US20070004641A1 (en) * | 2001-05-24 | 2007-01-04 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Cognitive enhancement and cognitive therapy using glycyl-L-2-methylprolyl-L-glutamate |
| US20030124652A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Novazyme Pharmaceuticals, Inc. | Methods of producing high mannose glycoproteins in complex carbohydrate deficient cells |
| US6800472B2 (en) * | 2001-12-21 | 2004-10-05 | Genzyme Glycobiology Research Institute, Inc. | Expression of lysosomal hydrolase in cells expressing pro-N-acetylglucosamine-1-phosphodiester α-N-acetyl glucosimanidase |
| US6905856B2 (en) | 2001-12-21 | 2005-06-14 | Genzyme Glycobiology Research Institute, Inc. | Soluble GlcNAc phosphotransferase |
| ES2207387B1 (es) * | 2002-02-28 | 2005-07-16 | Consejo Sup. Investig. Cientificas | Composicion quimica de igf-i para el tratamiento y prevencion de enfermedades neurodegenerativas. |
| US20040186077A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Medicure International Inc. | Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents |
| EP1773370A1 (en) * | 2004-07-07 | 2007-04-18 | Medicure International Inc. | Combination therapies employing platelet aggregation drugs |
| US20070060549A1 (en) * | 2004-08-10 | 2007-03-15 | Friesen Albert D | Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders |
| AU2005279758A1 (en) * | 2004-08-30 | 2006-03-09 | Tercica, Inc. | Method and device for diagnosing and treating insulin-like growth factor deficiency disorders |
| US20060198838A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-09-07 | Fallon Joan M | Combination enzyme for cystic fibrosis |
| US20060094749A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Medicure International Inc. | Substituted pyridoxines as anti-platelet agents |
| US7459468B2 (en) * | 2004-10-28 | 2008-12-02 | Medicure International, Inc. | Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents |
| WO2006050598A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-18 | Medicure International Inc. | Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs |
| US20080058282A1 (en) | 2005-08-30 | 2008-03-06 | Fallon Joan M | Use of lactulose in the treatment of autism |
| US20070116695A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-05-24 | Fallon Joan M | Pharmaceutical preparations for attention deficit disorder, attention deficit hyperactivity disorder and other associated disorders |
| WO2007059631A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Medicure International Inc. | Selected dosage for the treatment of cardiovascular and related pathologies |
| US8658163B2 (en) * | 2008-03-13 | 2014-02-25 | Curemark Llc | Compositions and use thereof for treating symptoms of preeclampsia |
| US8084025B2 (en) * | 2008-04-18 | 2011-12-27 | Curemark Llc | Method for the treatment of the symptoms of drug and alcohol addiction |
| US9320780B2 (en) * | 2008-06-26 | 2016-04-26 | Curemark Llc | Methods and compositions for the treatment of symptoms of Williams Syndrome |
| PL2318035T3 (pl) * | 2008-07-01 | 2019-10-31 | Curemark Llc | Sposoby i kompozycje do leczenia objawów zaburzeń neurologicznych i zaburzeń zdrowia psychicznego |
| US10776453B2 (en) * | 2008-08-04 | 2020-09-15 | Galenagen, Llc | Systems and methods employing remote data gathering and monitoring for diagnosing, staging, and treatment of Parkinsons disease, movement and neurological disorders, and chronic pain |
| US20100092447A1 (en) | 2008-10-03 | 2010-04-15 | Fallon Joan M | Methods and compositions for the treatment of symptoms of prion diseases |
| CN105031628B (zh) | 2009-01-06 | 2020-10-02 | 加尔纳根有限责任公司 | 治疗或预防大肠杆菌导致的经口感染的组合物和方法 |
| KR20170005192A (ko) | 2009-01-06 | 2017-01-11 | 큐어론 엘엘씨 | 스타필로코쿠스 아우레우스 감염의 치료 또는 예방 및 표면 상의 스타필로코쿠스 아우레우스의 박멸 또는 감소를 위한 조성물 및 방법 |
| US9056050B2 (en) | 2009-04-13 | 2015-06-16 | Curemark Llc | Enzyme delivery systems and methods of preparation and use |
| WO2011050135A1 (en) | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Curemark Llc | Methods and compositions for the prevention and treatment of influenza |
| WO2011109448A1 (en) * | 2010-03-05 | 2011-09-09 | Baylor Research Institute | Involvement of androgen/androgen receptor pathway in fabry disease |
| CN103370074B (zh) * | 2011-01-26 | 2015-09-02 | 雪印惠乳业株式会社 | 感觉改善剂 |
| AU2012245287B2 (en) | 2011-04-21 | 2017-04-13 | Curemark, Llc | Compounds for the treatment of neuropsychiatric disorders |
| EP2771367B1 (en) | 2011-10-25 | 2017-12-06 | Indiana University Research and Technology Corporation | Gigaxonin fusion protein and methods for treating giant axonal neuropathy |
| US10350278B2 (en) | 2012-05-30 | 2019-07-16 | Curemark, Llc | Methods of treating Celiac disease |
| US11541009B2 (en) | 2020-09-10 | 2023-01-03 | Curemark, Llc | Methods of prophylaxis of coronavirus infection and treatment of coronaviruses |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1275922C (en) * | 1985-11-28 | 1990-11-06 | Harunobu Amagase | Treatment of cancer |
| SE8703625D0 (sv) * | 1987-09-18 | 1987-09-18 | Kabivitrum Ab | New medical use |
| ATE116335T1 (de) * | 1987-12-24 | 1995-01-15 | Gropep Pty Ltd | Peptid-analoge vom insulinähnlichen wachstums- faktor 1 (igf-1) oder faktor 2 (igf-2). |
| US5093317A (en) * | 1989-06-05 | 1992-03-03 | Cephalon, Inc. | Treating disorders by application of insulin-like growth factor |
| EP0597033B1 (en) * | 1991-08-01 | 1997-04-09 | Genentech, Inc. | Igf-1 to improve the neural condition |
| US5420112A (en) * | 1992-06-12 | 1995-05-30 | Lewis; Michael E. | Prevention and treatment of peripheral neuropathy |
-
1993
- 1993-06-01 DK DK93915178T patent/DK0659083T3/da active
- 1993-06-01 CA CA002136969A patent/CA2136969C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-01 AT AT93915178T patent/ATE187889T1/de active
- 1993-06-01 WO PCT/US1993/005203 patent/WO1993025219A1/en active IP Right Grant
- 1993-06-01 HU HU9403544A patent/HU217543B/hu unknown
- 1993-06-01 NZ NZ253867A patent/NZ253867A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-01 DE DE69327402T patent/DE69327402T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-01 JP JP50154894A patent/JP3623502B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-01 AU AU45262/93A patent/AU683215B2/en not_active Expired
- 1993-06-01 NZ NZ280523A patent/NZ280523A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-01 ES ES93915178T patent/ES2140463T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-01 EP EP93915178A patent/EP0659083B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-01 PT PT93915178T patent/PT659083E/pt unknown
-
1994
- 1994-12-09 NO NO944780A patent/NO309705B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-12-12 FI FI945840A patent/FI945840A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-12-29 US US08/365,796 patent/US5569648A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-29 US US08/366,049 patent/US5633228A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-06-04 US US08/658,198 patent/US5648335A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-03 GR GR20000400536T patent/GR3032844T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU683215B2 (en) | 1997-11-06 |
| US5648335A (en) | 1997-07-15 |
| PT659083E (pt) | 2000-05-31 |
| JPH07507799A (ja) | 1995-08-31 |
| NZ280523A (en) | 1997-07-27 |
| ES2140463T3 (es) | 2000-03-01 |
| CA2136969C (en) | 2009-03-24 |
| NO944780D0 (no) | 1994-12-09 |
| GR3032844T3 (en) | 2000-07-31 |
| EP0659083B1 (en) | 1999-12-22 |
| US5569648A (en) | 1996-10-29 |
| HU217543B (hu) | 2000-02-28 |
| WO1993025219A1 (en) | 1993-12-23 |
| DE69327402D1 (de) | 2000-01-27 |
| CA2136969A1 (en) | 1993-12-23 |
| HU9403544D0 (en) | 1995-02-28 |
| ATE187889T1 (de) | 2000-01-15 |
| NO944780L (no) | 1994-12-09 |
| US5633228A (en) | 1997-05-27 |
| JP3623502B2 (ja) | 2005-02-23 |
| DK0659083T3 (da) | 2000-06-13 |
| FI945840A0 (fi) | 1994-12-12 |
| EP0659083A1 (en) | 1995-06-28 |
| AU4526293A (en) | 1994-01-04 |
| EP0659083A4 (en) | 1996-03-20 |
| NZ253867A (en) | 1996-08-27 |
| DE69327402T2 (de) | 2000-05-04 |
| HUT70450A (en) | 1995-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO309705B1 (no) | Anvendelse av insulin-liknende vekstfaktor for fremstilling av et medikament for redusering av perifer neuropati | |
| US5420112A (en) | Prevention and treatment of peripheral neuropathy | |
| Lewis et al. | Insulin-like growth factor-I: potential for treatment of motor neuronal disorders | |
| Apfel | Nerve growth factor for the treatment of diabetic neuropathy: what went wrong, what went right, and what does the future hold? | |
| Luttinger et al. | The effect of neurotensin on food consumption in the rat | |
| US7994127B2 (en) | Treatment of rett syndrome | |
| Jönhagen | Nerve growth factor treatment in dementia | |
| WO1996009318A1 (en) | Method and pharmaceutical composition for prevention and treatment of brain damage | |
| US6680295B1 (en) | Method and pharmaceutical composition for prevention and treatment of brain damage | |
| EP0388226B1 (en) | Means for the treatment of senile dementia, memory disorders and related conditions | |
| JP2007534746A (ja) | 化学療法誘発性ニューロパシーの治療または予防のためのｉｌ−６ | |
| Conte et al. | Neurotrophic factors: Pathophysiology and therapeutic applications in traumatic brain injury | |
| Vaught et al. | Potential utility of rhIGF‐1 in neuromuscular and/or degenerative disease | |
| Terada et al. | Tolrestat improves nerve regeneration after crush injury in streptozocin-induced diabetic rats | |
| US6143714A (en) | Methods of using hepatocyte growth factor to promote survival, growth and differentiation of motor neurons | |
| US20220111012A1 (en) | Methods of promoting remyelination | |
| AU754982B2 (en) | Compositions for promoting nerve regeneration | |
| Hernandez et al. | Pupillary effects of neurotensin: structure-activity relationships | |
| Vaught et al. | Potential utility of rhlGF-1 in neuromuscular and/or degenerative | |
| DE10317369A1 (de) | proNGF als pharmazeutisch wirksames Mittel zur Behandlung demyelinisierender Erkrankungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |