JPH09507832A - Ｉｇｆｂｐ単独またはｉｇｆｂｐとｉｇｆとの複合体による免疫疾患および血液疾患の処置 - Google Patents
Ｉｇｆｂｐ単独またはｉｇｆｂｐとｉｇｆとの複合体による免疫疾患および血液疾患の処置Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、免疫学的疾患および血液学的疾患（例えば、免疫不全または総ヘモグロビン欠乏により特徴づけられる貧血）を罹患している被験体を処置する方法を包含する。この処置は、被験体にインスリン様成長因子結合タンパク質-3（IGFBP-3）を、それ単独またはインスリン様成長因子（IGF）を含む複合体の形態で、免疫学的疾患および／または血液学的疾患を改善するに十分な量で、例えば、総ヘモグロビンレベルを増大するか、または免疫不全（例えば化学療法後に生じるような）を改善する量で投与することを包含する。本発明の別の局面は、IGF起因性リンパ球増殖症状（例えば、白血病、炎症性皮膚疾患、および鼻ポリープ）を処置するためにIGFBP-3のみを投与することを包含する。
Description
【発明の詳細な説明】
IGFBP単独またはIGFBPとIGFとの複合体による免疫疾患および血液疾患の処置技術分野
本発明は、免疫疾患および血液疾患の処置に関する。この方法は、インスリン
様成長因子結合タンパク質IGFBP単独の、あるいは、インスリン様成長因子（IGF
）との複合体の投与を包含する。背景技術
成長因子類は、標的細胞の特定された集団において、広範な生物学的応答（例
えば、DNA合成、細胞分割、特定遺伝子の発現など）を刺激するポリペプチドで
ある。形質転換因子-β1（TGF-β1）、TGF-β2、TGF-β3、表皮成長因子（EGF）
、血小板由来成長因子（PDGF）、線維芽細胞成長因子（FGF）、インスリン様成
長因子-I（IGF-I）、およびIGF-IIを含む種々の成長因子が同定されている。
IGF-IおよびIGF-IIは、配列および構造が関連するポリペプチドであり、それ
ぞれの分子は、約7500ダルトンの分子量を有している。IGF-Iは、成長ホルモン
効果のメディエイタとして機能し、それゆえ、誕生後の成長の主要なメディエイ
タである。IGF-Iはまた、他の多くの成長因子の作用と密接に関連している。な
ぜなら、このような成長因子による細胞の処置により、より多くのIGF-Iが産生
されるからである。IGF-IおよびIGF-IIは共に、（名前通りに）インスリン様の
活性を有し、再生組織、筋肉、骨格筋、および他の多くの組織の細胞に対して分
裂誘発性である。
大多数の成長因子とは異なり、IGFは循環系に相当量存在するが、遊離の形態
のIGFの画分は、血行中または他の体液中にきわめて少量しか見出されない。圧
倒的多数のIGFは、IGF-IまたはIGF-II、IGFBP-3と称されるIGF特異的結合タンパ
ク質、および酸不安定性サブユニット（ALS）と称される巨大タンパク質からな
る非共有結合的に会合した三成分複合体の一部として循環する。この複合体は、
等モル量の上記各三成分から構成される。ALSは、直接的なIGF結合活性を有さず
、
予め形成されたIGF-I/IGFBP-3複合体とのみ結合し得るであると考えられている
。IGFとIGFBP-3とALSとの三成分複合体は、約150,000ダルトンの分子量を有し、
循環系におけるこれらのユニットの機能は「遊離IGFの急速な変化を防止するIGF
-IおよびIGF-IIに対するレザバーまたはバッファーとみなされ得る」ことが示唆
されている。Blum，W．F.ら(1991)、「臨床的指標としての血漿IGFBP-3レベル」
、Modern Concepts in Insuline-Like Growth Factors(E．M．Spencer編、Elsev
ier，New York)，381-393ページ参照。
循環系のIGF-IまたはIGF-IIならびにIGFBP-3のほとんどすべては、互いに複合
化しているので、遊離のIGFまたはIGFBP-3はほとんど検出されない。血漿中の遊
離IGFが高レベルとなることは回避されなければならない。なぜなら、組織への
グルコースの運搬におけるIGF類のインスリン様の作用に起因して、重篤な低血
糖症が引き起こされるからである。IGFおよびIGFBP-3とは対照的に、血漿中に存
在する遊離ALSが相当量プールされており、外因的に投与されたIGF-I/IGFBP-3複
合体と三成分複合体を形成するのに利用される。
IGFBP-3は、循環系で最も量が多いIGF結合タンパク質であるが、少なくとも５
つの異なるIGF結合タンパク質（IGFBP類）が、種々の組織および体液中で同定さ
れている。これらのタンパク質はIGF類と結合するが、これらの各々は異なるア
ミノ酸配列を有し、共通の前駆体の単なる加工された形態ではない。IGFBP-3と
は異なり、循環系に存在する他のIGFBP類はIGF類で飽和されず、血漿中で利用可
能な可溶性のIGF結合部位の大部分を構成する。IGFBP-3以外のIGF結合タンパク
質は150kdの循環する三成分複合体を形成し得ない。
IGF-IおよびIGFBP-3は、天然供給源から精製され得、あるいは組み換え供給源
から精製され得る。例えば、IGF-Iは、何年にもわたってヒトの血清から精製さ
れている。Rinderknecht E．Wら(1976)，Proc．Natl．Acad．Sci．(USA) 73: 23
65-2369を参照。組み換えIGF-Iプロセスは、1984年12月に発行されたEPA 0,128,
733に示されている。IGFBP-3は、例えばBaxterら(1986)、Biochem．Biophys．Re s．Comm.
139: 1256-1261に示されるプロセスを用いて天然供給源から精製され
得る。Sommer，A．S.ら(1991)、Modern Concepts of Insulin-Like Growth Fact ors
(E．M．Spencer編、Elsevier，New York)，715-728ページに議論されている
ように、IGFBP-3は、組み換え供給源から合成的に産生され得る。
IGF-Iは血清中で測定され得、異常な成長関連症状（例えば、脳下垂体性巨人
症、先端巨大症、小人症、種々の成長ホルモン欠損症など）が診断される。IGF-
Iは多くの組織中で産生されるが、ほとんどの循環系のIGF-Iは肝臓で合成される
と考えられている。
IGF系の重要な要素の多くは、より高等生物の免疫系および造血系において見
出されている。これらの組織は、酸素を運搬する循環系内で形成された細胞要素
および可溶性タンパク質の両方を産生し、止血作用を促進し、そして外来性病原
体から防御する。典型的なほ乳類における白血球、赤血球、血小板、免疫グロブ
リン、および補体の発生および分化は、複雑であり、異なる器官系およびシグナ
リング分子を含む。
成体ほ乳類における造血の主要な部位は、骨髄である。血球の特別なサブセッ
トの成熟および分化は、胸腺、牌臓、リンパ節、および消化管関連リンパ系組織
で起こる。免疫系および造血系の機能の提供および統合は、タンパク質およびス
テロイドホルモンによるのみでなく、多くのクラスの近範囲パラクリン（paracr
ine）成長因子によってもコーディネートされる。これらは、インターロイキン
類およびヘマトポイエチン類ならびにいくつかの神経内分泌細胞様物質を含む。
インスリン様成長因子-1（IGF-I）は、健康時および疾病時の免疫系および造血
系の細胞および組織を、特異的に調節する。よく認識されている一般的な代謝性
成長制御についてのIGF-Iの効果に加えてこれらの効果が起こる。
下垂体／内分泌軸の非平衡は、免疫機能に影響する。下垂体切除、小人症、お
よび糖尿病は、リンパ系組織の衰退を伴って、げっ歯類を免疫抑制する。Skottn
erら、(1990)，Acta Raediatr．Scand. (Suppl)，367:63-66; Gala，R．(1991)
，PSEBM, 198:513-527; Murphy，W.ら、(1992), J.Immunol. 148:3799-3805; お
よびBinz，K.ら、(1990)，PNAS，87:3690-3694。成長ホルモン（GH）の一般的同
化作用の主要なモジュレーターとして、IGF-Iは、これらの内分泌免疫不全状態
において十分に利用され得ない。GalaらおよびBinzらは、GHまたはIGF-Iのいず
れかによる置換療法が、様々に、Ｔ細胞分裂反応、同種異系移植片反応性、およ
びＢ細胞による免疫グロブリンの産生を通常レベルにまで部分的に修復すること
をさらに示している。注入されたIGF-Iが脾臓および腎臓に優先的に分布すると
いう事実は、リンパ系組織がIGF利用についての傑出した部位であり得ることを
示している（Hodgkinson，S.ら、(1991)，Endocrinology 129(4):2085-2093）。
内分泌腺疾患に起因しないその他の免疫不全状態がまた、IGF-I投与に応答し
得る。シクロスポリン処置が、胸腺退縮、そしてＴ細胞および抗原提示細胞の機
能の損失を引き起こした後、IGF処置は、この影響を回復し得る。Beschorner,W.
ら(1991)、Transplantation 52(5)：879-884。
IGF-Iはまた、赤血球集団を調節する。Aron,D.(1992)、BioFactors 3(4)：211
−216。下垂体を切除したラットに対するIGF-Iの投与は、ヘマトクリットにおけ
るあらゆる変化とは独立に血液中のエリスロポイエチンのレベルを増加する。Ku
rtz,A.ら(1988)、PNAS 85：7825-7829。GHまたはIGF-Iのいずれかを過剰発現す
るトランスジェニックマウスにおいては、脾臓が充血し、そして赤血球産生が増
加する。Quaife,C.ら(1989)、Endocrinology 124(1)：40-48。対照的に、末端肥
大症の患者(GHが過剰である)では、赤血球の明らかな増大はなく、そして免疫機
能は、一般に正常であるか、またはほんのわずかに欠損していると考えられる。
Intebi,Aら(1992)、Prog.NeuroEndoImmunol 5(1)：62-69。
代謝および免疫に対するIGFの全身影響に加えて、局所IGF産生が、いくつかの
器官(免疫および造血系の器官を含む)における修復および分化における細胞-細
胞シグナリングの重要な特徴である。Jennische,E.ら(1987)、Exp.Mol.Pathol. 47
：193-201；Spencer,E.ら（1988）「ソマトメジン：それらは創傷治癒におい
て重要な役割を演じているのか？」Growth Factors and Other Aspects of Woun d Healing: Biological and Clinical Implications
、Alan Liss、103-116頁。
BaxterらおよびStuartらは、リンパ様細胞株、マクロファージ、Ｂ細胞および
赤芽球細胞上にIGFレセプターを見出し、そしてまた正常ヒト末梢血白血球がイ
ンビトロで免疫反応性のIGF-Iを分泌し得ることを見出した。Baxter,J.ら(1991)
。Endocrinology 129(4)：1727-1734、およびStuart,C.ら(1991)、J.Clin.Endoc rinol．Metab.
72(5)：1117-1122。この「リンパ組織」IGF-Iは、リンパ球およ
び単球に対して走化性であり、そして好中球による殺菌性のスーパーオサイド産
生を刺激する。Kooijman,R.ら(1992)、Endocrinology 131：2244-2250。IGF-Iは
ま
た、骨髄分化を高め、インビトロで顆粒球前駆体の数を増加する。Marchavら(19
88)J.Clin.Invest．81：791-97。
Zapfら、Modern Concepts of Insulin-Like Growth Factors（Spencer編）583
-90頁。583-90、前述、に記載されるように、IGF-Iは、一般的同化作用および特
異的免疫刺激作用を直接に媒介するが、IGF-Iは、循環中で実質的な量で遊離型
では見出されず、むしろいくつかの別個の結合タンパク質と結合している。主要
なタンパク質キャリアである、IGFBP-3のレベル、およびリンパ組織におけるそ
のmRNAのレベルは、合成の「主要」部位、肝臓におけるレベルに対してのみ第２
番目である。Naya,F.ら(1991)。IGF-Iで増大されたレクチンで引き起こされるＴ
細胞増殖は、IGF結合タンパク質のインビトロ添加により阻害され得、これら天
然のIGFモジュレーターが免疫応答を下方制御し得ることを示唆する。Kooijman,
R.ら(1992)、J.Neuroimmunol. 38：95-104。
いくつかの病原性の炎症性または造血状態は、IGF-I過剰分泌および/または結
合タンパク質欠損に起因し得る。これらの疾患は、IGF-Iまたはインスリンに応
答し得る白血病およびリンパ腫を含むが、増大した増殖、または過剰のIGF-Iレ
ベルが注目されている乾癬のような炎症性皮膚疾患を伴い得る。Neely,E.ら(199
2)、Leukemia 6(11)：1134-1142；およびKrane,J.ら、J.Invest．Dematol. 96(4
)：544A。
従って、当該分野においては、IGF系の成分の投与により免疫応答または造血
を調節する必要性が存在する。
一連の実験で、ClarkおよびJardieu(米国特許第5,202,119号)は、IGF単独また
は成長ホルモンとともに投与した。彼らは、IGF-I単独、IGF＋成長ホルモンおよ
びdes(1-3)-IGFの特異的免疫刺激効果を記載している。IGFは、周知の、IGF-Iボ
ーラス注入による低血糖効果を避けるために、浸透圧ミニポンプを用いて投与さ
れた。これらの研究者は、IGF-Iとグリコシル化IGFBP-3を含む結合タンパク質と
を同時に投与することを提案しているが、それに伴う結果を報告していない。
米国特許第5,187,151号において、ClarkおよびMukkuは、IGFBP-3と複合体化し
たIGF-Iの一般的な同化作用とともに、選択したリンパ器官重量の増加を観察し
た。ClarkおよびMukkuは、特定の免疫または造血器官機能に対する効果は開示し
ていない。これらの器官重量変化が、これら器官または末梢における活性白血球
の増加をなし得るが否かについての示唆はない。IGF-I/IGFBP-3療法から利益を
受け得る特定の造血疾患の示唆はない。
米国特許第4,876,242号において、Applebaumらは、血清結合タンパク質を避け
、そしてIGFよりも活性であるために設計されたIGFアナログを記載している。Ap
plebaumらは、内因性IGFレベルが低いとき、そして赤血球形成を刺激するために
このアナログを使用することを提案しているが、赤血球形成効果に関するデータ
は示されていない。
最後に、IGF-I結合タンパク質IGFBP-3単独の超生理学的用量の局所適用が、過
剰の創傷修復の動物モデルにおける内因性IGF-Iに起因する結合性組織産生を減
少する方法として記載されているが(Sommerら、(1991)、前述)、結合タンパク質
を、IGF-I依存免疫病理(immunopathies)処置のためにアンタゴニストとして使用
することは提案されていない。IGF-Iに対する抗体のようなIGF-Iアンタゴニスト
は、インビトロでIGF機能を阻害することが示されているが、天然の「非免疫原
性」結合タンパク質を用いる処置はまた、炎症性、新生物性、または自己免疫疾
患において処置的に介入する実用的な方法であり得る。Gefnerら、(1990)、J.Cl in.Endocrinol.Metab.
71(2)：464-469。インビトロで細胞機能と拮抗する結合
タンパク質能力の実証が、従って、これまで種々の細胞株に関して行われている
。Liu,L.ら(1992)、J.Cell.Phsiol. 153：15-21；Cohen,P.ら、(1993)、Mol.End rocrinol.
7：380-386。発明の開示
この技術観点において、本発明は、IGF-I／IGFBP-3複合体が総ヘモグロビン欠
乏の被験体において貧血を処置するために用いられ得るという予期されない発見
を示している。
別の実施態様では、IGF起因性リンパ球増殖症状を罹患している被験体のため
の処置が提供される。これらの症状は、被験体にインスリン様成長因子結合タン
パク質-3(IGFBP-3)をIGF起因性リンパ球増殖状態の進行を遅延させるに十分な量
で投与することにより処置される。これらのリンパ球増殖症状は、白血病、炎
症性皮膚疾患および炎症性胃腸疾患、および鼻ポリープを包含するが、これらに
限定されない。
いかなる特定の理論にも縛られることを望まないが、本発明者らは、投与され
たIGFとIGFBP-3との複合体が、幾分高いレベルの遊離IGFを徐々に放出すること
を提唱している。これは、循環IGF／IGFBP-3複合体がリンパ系組織に取り込まれ
る前または後のいずれかで生じる。IGF-I／IGFBP-3複合体での処置は、リンパ系
器官および造血器官の大きさを増大し得、そして免疫応答および血球産生を可能
にし得るかまたは刺激し得る。
さらに、いかなる特定の理論にも縛られることを望まないが、本発明者らは、
IGFBP-3単独の投与によって、血液原腫瘍または炎症性疾患の病的増殖を導く過
剰IGF-Iが結合および中和され、それによりこれらの疾患の進行を低下させ、阻
止し、または回復させる。図面の簡単な説明
図１は、注入後２時間の血漿グルコースレベルを示すグラフである。
図２は、末梢白血球数を示すグラフである。
図３は、胸腺重量を示すグラフである。発明を実施するための態様
定義
総ヘモグロビンレベルの欠乏により特徴づけられる貧血は、本発明の方法によ
り処置されることが意図される。総ヘモグロビン欠乏は、成人男性では約13g/dL
未満であり、そして成人女性では約12g/dL未満である。このような貧血の一例は
、腎不全および血液透析に関連した貧血である。
本明細書中で用いられる「免疫系疾患」は、化学療法剤、放射線照射、免疫抑
制剤および抗炎症剤、および透析での以前の処置；重度の複合免疫不全、先天性
胸腺形成不全、再生不良性貧血、ウイルス感染、慢性肉芽腫症、および糖尿病関
連免疫機能不全のような症状；対宿主性移植片病のような骨髄または器官移植に
対する副作用；発疹、発熱、および白血病、リンパ腫、炎症性腸疾患、または乾
癬の徴候のような身体的所見として定義される。免疫系疾患はまた、鼻ポリープ
のようなアレルギー性反応を包含する。
「被験体」は、ヒトならびに哺乳類の家畜動物およびスポーツ用動物およびペ
ットとして定義される。家畜動物は、ウシ、ブタ、およびヒツジを含むがこれら
に限定されない。スポーツ用動物は、イヌおよびウマを含むが、これらに限定さ
れない。ペットのカテゴリーは、ネコおよびイヌを含むが、これらに限定されな
い。
「インスリン様成長因子(IGF)」は、因子のファミリーを含み、これらはIGF-I
およびIGF-IIを包含するがこれらに限定されない。IGFは、約7500ダルトンの分
子量を有するポリペプチドである。IGFは、天然供給源から得られ得るか、また
は組換え手段により調製され得る。
「インスリン様成長因子結合タンパク質(IGFBP)」は、結合タンパク質のファ
ミリーを含み、これらはIGFBP-1、IGFBP-2、IGFBP-3、IGFBP-4、IGFBP-5、およ
びIGFBP-6を包含するが、これらに限定されない。IGFBPは、天然供給源から得ら
れ得るか、または組換え手段により調製され得る。少なくとも１つの形態のIGFB
P（例えばIGFBP-3）が、IGFと、そして第３番目の分子（ALSとして知られる）と
複合体を形成する。
本明細書中で用いられる「処置組成物」は、その結合タンパク質IGFBP-3と複
合体化したIGFを含むと定義される。しかし、IGF過剰の症状を処置するために「
処置組成物」は、IGFBP-3単独として定義される。これらの処置組成物はまた特
定の賦形剤（例えば、水、無機質、およびキャリア（例えばタンパク質））を含
有し得る。
発明の記載
本発明の方法は、IGFとIGFBP-3との複合体を投与することにより、免疫抑制、
貧血、および骨髄形成不全を罹患している被験体における症状を処置し、緩和す
ることを意図する。
ほぼ全てのIGF-IまたはIGF-IIがIGFBP-3に結合し、そしてIGF／IGFBP-3は、ヒ
トおよび他のほ乳動物において複合体の形態で通常循環する。この複合体は、第
３のタンパク質(ALS)と会合し、このALSは、IGFおよびIGFBP-3の濃度よりも過剰
に存在する。従って、ALSは、IGF／IGFBP-3複合体と会合している、および遊離
形態の両方で見出される。得られる三成分複合体は、約150kDの大きさを有する
。IGFおよびIGFBP-3（天然供給源または組換え供給源のいずれかの）を予め複合
体形成して投与することにより、過剰ALSとの通常の三成分複合体が形成される
。このタイプの処置は、循環IGFレベルの長期間の増加を生じるようである。循
環IGFは、三成分複合体から徐々に放出される。この投与様式は、遊離IGF-Iの投
与に関連した有害な副作用（例えば、低血糖、成長ホルモンおよびALS産生の抑
制、および内因性IGF-IIの放出）を避ける。これは、投与された外因性の遊離IG
F-Iが、通常循環しているIGF-II/IGFBP-3/ALS複合体中の内因性IGF-IIと置換す
るからである。さらに、より多くのIGF-I総投与量が、その結合タンパク質IGFBP
-3に複合体化させたとき、複合体によって有害な低血糖の発生に対する保護が提
供されるので、安全に送達され得る。この遊離IGF-I投与の副作用は、IGF-Iの緩
慢な注入または複数回の低用量処置により部分的に避けられ得るが、IGF-I/IGFB
P-3複合体での処置はより好都合であり、より安価であり、そして高度の患者コ
ンプライアンスにより適合すると思われる。
IGF/IGFBP-3処置は、リンパ系器官および造血器官の大きさを増大し得、そし
て免疫応答／血球産生を可能にし／刺激し得る。この方法は、低ヘモグロビンに
関わる貧血を罹患している被験体の処置に有用であり得る。この被験体の処置は
、重度の複合免疫不全、先天性胸腺形成不全、再生不良性貧血、ウイルス感染、
慢性肉芽腫症、および糖尿病関連免疫機能不全、ならびに化学療法剤、放射線照
射、免疫抑制剤および抗炎症剤、および透析での処置から生じる白血球減少症お
よび貧血のような、疾患および処置の副作用から生じる免疫抑制、骨髄形成不全
を包含するが、これらに限定されない。
IGFBP-3単独での処置は、内因性IGF-Iを中和し得るかまたは不活性化し得、そ
れによりリンパ系器官の重量を減少させ得る。従って、IGFBP-3投与は、生理的
に過剰なレベルのIGF-Iから生じる疾患の処置に有用である。過剰レベルのIGF-I
は、血液原腫瘍の病的増殖または炎症性疾患を導く。
結合タンパク質IGFBP-3での処置は、それにより以下の疾患の進行を低下させ
、
阻止し、または逆行させる。この疾患は、白血病、リンパ腫、自己免疫および過
増殖症状（例えば炎症性腸疾患および乾癬）または対宿主性移植片病のような有
害な骨髄移植反応を包含する。
処方、投与方法、および投与量は、処置されるべき疾患および患者の病歴に依
存する。これらの因子は、処置の過程において容易に決定される。免疫不全また
は血液学的疾患を罹患している適切な患者は、病歴、身体的所見、および実験的
試験により同定され得る。病歴は、化学療法剤、放射線照射、免疫抑制剤および
抗炎症剤、および腎臓透析による処置を以前行っていたかを明らかにし得る。患
者は、非常に多様な身体的所見を有し得、そして以下の疾患に関連した身体的所
見を包含し得る：重度の複合免疫不全、先天性胸腺形成不全、再生不良性貧血、
ウイルス感染、慢性肉芽腫症、糖尿病関連免疫機能不全、およびアレルギー性反
応（例えば鼻ポリープ）。指示的な実験結果は、免疫グロブリンの低下、白血球
減少症、血清IGF-Iレベル（低い場合、複合体が示される；高い場合、IGFBP-3が
有用である）、血小板数の減少、Ｔヘルパー／Ｔサプレッサー比の逆転、インビ
トロ混合リンパ球反応の低下、分裂促進性アッセイおよび／または食細胞機能試
験、皮膚試験反応の損傷、ヘマトクリット減少、および網状赤血球レベルの異常
を包含する。
本発明の方法に従って、処方は、IGFおよびIGFBP-3の複合体を含む。好ましく
は、IGFはIGF-Iであるが、IGF-IIもまた有用であり得る。IGFおよびIGFBP-3は天
然で１：１モル比で複合体を形成するので、等モル量のIGFおよびIGFBP-3組成が
好ましい。生成物は、0.5〜1.5の範囲のIGF：IGFBP-3モル比で処方され得る。よ
り好ましくは、モル比は0.9〜1.3であり、そして最も好ましくは、生成物はほぼ
１：１のモル比で処方される。
本発明の方法に従って、IGFおよびIGFBP-3は、天然または組換え供給源から得
られるヒトタンパク質である。最も好ましくは、IGFおよびIGFBP-3は、組換え手
段によって生成されるヒトIGF-IおよびIGFBP-3であり、それぞれrhIFG-Iおよびr
hIGFBP-3と称される。rhIGFBP-3は、グリコシル化または非グリコシル化形態で
あり得る。E．coliは、非グリコシル化rhIGFBP-3の供給源である。グリコシル化
rhIGFBP-3は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞から得られ得る。
本発明の方法は、当業者に容易に明らかな様式での複合体の処方を提供する。
好ましくは、IGFおよびIGFBP-3は、処置される個体への投与前に複合体化され得
る。好ましくは、複合体は、生理学的に適合性のキャリア（例えば通常生理食塩
水またはリン酸緩衝化生理食塩水）中に溶解したほぼ等モルのIGF-IおよびIGFBP
-3を混合することにより形成される。最も好ましくは、rhIGF-Iの濃溶液およびr
hIGFBP-3の濃溶液を十分な時間混合して、等モル複合体を形成させる。
投与様式に依存して、複合体の組成物は、固体、半固体、または液体投与調製
物の剤形であり得る。例えば、錠剤、ピル、散剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤な
どである。生理学的に適合性のキャリアは、静脈内溶液（例えば、通常生理食塩
水）、血清アルブミン、５％デキストロース、血漿調製物、および他のタンパク
質含有溶液を包含する。複合体の非経口投与に好ましいキャリアは、滅菌等張性
水溶液であり、例えば、通常生理食塩水または５％デキストロースである。ある
いは、複合体溶液は、長時間にわたって複合体を緩慢に放出するために、インプ
ラント（例えば浸透ポンプ）中に配し得る。あるいは、複合体は、坐剤またはマ
イクロカプセルの形態で、半透過性ポリマーキャリアのような持続放出性キャリ
ア処方物中に提供され得る。例えば、ポリラクチドを含むマイクロカプセル持続
放出性マトリックス（Microcapsular Sustained Release Matrices Including P
olylactides）について米国特許第3,773,919号；Ｌグルタミン酸およびγ-エチ
ル-L-グルタメートについてSidmonら、（1983）Biopolymers 22(1):547-556；ポ
リ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)についてLangerら、（1981）J．Biomed ．Res.
15:167-277などを参照のこと。
投与の様式により、複合体を、個体に安全で生理学的に有効な方法で送達する
。複合体は、鼻腔内、皮下、静脈内、腹膜内、またはその他の投与の従来ルート
により投与され得る。好ましくは、複合体は、皮下、静脈内、または筋肉内注入
される。最も好ましくは、複合体は、皮下注入により投与される。皮下注入によ
り、複合体は注入部位で毒性またはマイトジェン活性はないようである。
投与されるべき複合体の用量は、上記論議された通例の患者の病状に基づき、
当業者により容易に決定され得る。好ましくは、複合体がヒトに毎日投与される
場合、複合体の用量は、少なくとも約0.05mgIGF/kg体重/日であり、等モル量のI
GFBP-3と組み合わされる。より好ましくは、ヒトに対する複合体の毎日の用量は
、少なくとも0.1mgIGF/kg/日であり、等モル量のIGFBP-3と組み合わされる。毎
日の用量が約0.5mgIGF/kgを越えて投与しなければならない場合、用量が分割さ
れ、そして２つまたはそれ以上の部位で皮下注入され得る。
IGF/IGFBP-3複合体が週に２度ヒトに投与される場合、複合体の各用量は、好
ましくは、少なくとも約0.1mgIGF/kg体重であり、等モル量のIGFBP-3と組み合わ
される。より好ましくは、週に２度の投与では、複合体の用量は少なくとも0.5m
gIGF/kgであり、等モル量のIGFBP-3と組み合わされる。用量の既知の上限はない
；しかし、IGFが等モル量のIGFBP-3と複合体化される場合、単回用量が10mgIGF/
kg体重を越えないことが好ましい。IGF/IGFBP-3複合体のこれらの用量は、有意
な低血糖症を引き起さないと予想される。何故なら、IGFが細胞インスリンレセ
プターとの結合に利用されることを、IGFBP-3が緩慢にしおよび延長するからで
ある。
好ましくは、免疫不全の患者には、例えば、0.05mgIGF/kg体重/日のような比
較的低用量で開始する。上記で与えられた種々のファクターがモニターされるべ
きであり、改善が存在するか否か決定される。好ましくは、患者は、そのような
処置後、発熱の減少、減少した感染頻度、末梢血白血球計測の増加、凝血機能の
正常化、皮膚試験アネルギーの逆転、リンパ球機能試験における改善、および増
加したヘマトクリットを呈示し得る。患者が低用量で改善される場合、好ましく
は、改善が一般的で健康が達成されるまで、低用量を継続すべきである。そのよ
うな結果は、いくつかのラウンドの療法を必要とし得る。
患者が、低用量のIGF/IGFBP-3複合体に応答しないで免疫不全状態の病状が十
分に回復しない場合、複合体の用量は、そのような結果が達成されるまで、漸次
増加すべきである。
本発明の別の方法は、血液原腫瘍または炎症性疾患の病的増殖を引き起こして
いるIGF-1が生理学的に過剰レベルの患者における症状を、IGFBP-3単独の中和ま
たは不活性化用量を投与することにより、処置および緩和することを意図する。
処方物、投与の方法および用量は、処置されるべき疾患、および患者の病歴に
依存する。これらのファクターは、処置の経過において、容易に決定される。自
己免疫、過剰増殖または炎症性疾患を持つ適切な患者が、病歴、身体的症状およ
び実験室試験により同定され得る。病歴は、移植片対宿主疾患のような骨髄また
は器官移植に対する副作用のような事実を示し得る。患者は、発疹、発熱、白血
病、リンパ腫、炎症性腸疾患または乾癬のような身体的症状を有し得る。指示的
な実験結果は、高ガンマグロブリン血症、白血球増多症、種々の凝血異常、異常
白血球機能試験、血清抗核またはその他の交差反応性抗体を含む。
本発明の方法に従って、処方物は、通常生理食塩水溶液またはリン酸緩衝化生
理食塩水溶液のような生理学的に適合するキャリア中に溶解されたIGFBP-3を含
む。
投与の様式に依存して、結合タンパク質の組成物は、例えば、錠剤、ピル、粉
末、カプセル、液体、懸濁液などの、固体、半固体または液体用量調製物の形態
であり得る。生理学的に適合するキャリアは、通常生理食塩水、血清アルブミン
、5%デキストロース、血漿調製物、およびその他のタンパク質含有溶液のような
、血管内溶液を含む。結合タンパク質の非経口投与に好適なキャリアは、通常生
理食塩水または5%デキストロースのような、殺菌等張水溶液である。あるいは、
結合タンパク質の溶液は、延長された時間にわたる複合体の遅延放出のために、
浸透圧ポンプのような、インプラント中に配置され得る。あるいは、結合タンパ
ク質は、坐剤またはマイクロカプセルまたは局所調製物形態で、半透過性ポリマ
ーキャリアのような持続放出キャリア処方物で提供され得る。
投与の様式により、個体に、安全で生理学的に有効な方法で結合タンパク質を
送達する。結合タンパク質は、鼻腔内、皮下、静脈内、腹膜内、またはその他の
投与の従来ルートにより投与され得る。好ましくは、結合タンパク質は、皮下、
静脈内、または筋肉内注入される。最も好ましくは、結合タンパク質は、皮下注
入によりまたは局所適用により局部的に投与される。皮下注入により、結合タン
パク質は注入部位で毒性またはマイトジェン活性はないようである。
投与されるべき結合タンパク質の用量は、上記論議された通例の患者の病状に
基づき、当業者により容易に決定され得る。好ましくは、結合タンパク質がヒト
に毎日投与される場合、用量は、約0.5-20mg/kg体重/日である。より好ましくは
、ヒトに対する結合タンパク質の毎日の用量は、約2-7mg/kg/日である。用量は
分
割され得、そして２つまたはそれ以上の部位で皮下注入され得る。
IGFBP-3が週に２度ヒトに投与される場合、各用量は、好ましくは、約2-20mg/
kg体重であ。より好ましくは、週に２度の投与では、結合タンパク質の用量は、
約4-8mgIGFBP-3/kgである。
好ましくは、血液原腫瘍またはIGFにより引き起こされる炎症性疾患の患者に
は、2mgIGFBP-3/kg体重/日のような比較的低用量のIGFBPで開始する。上記で与
えられた種々のファクターがモニターされるべきであり、改善が存在するか否か
決定される。好ましくは、患者は、そのような処置後、発熱の減少、減少した感
染頻度、末梢血白血球計測の減少、凝血機能の正常化、皮膚損傷の改善、吸収不
良または下痢の病状の緩和を呈示し得る。患者が低用量で改善される場合、好ま
しくは、疾患の病状が減少し、止まりまたは回復するまで、低用量を継続すべき
である。そのような結果は、いくつかのラウンドの療法を必要とし得る。
患者が、低用量のIGFBP-3療法に応答せず疾病の病状が十分に回復しない場合
、結合タンパク質の用量は、そのような結果が達成されるまで、漸次増加すべき
である。
本発明を直接記載することにより開示してきた。以下の実施例は、本発明を実
施するための現在既知の１つの実施態様を例示する意図であり、本発明は、これ
らの実施例に限定されると考えるべきではない。
実施例Ｉリンパ器官重量および末梢血血液学的応答に対するIGF-I/IGFBP-3複合体の影響
８匹の16週齢の雌のSprague-Dawleyラットの群を、実験開始８週間前に、卵巣
切除(OVX)し、そして次いで種々の用量のIGF-I、IGF-I/IGFBP-3または生理食塩
水ベヒクルを、毎日、８週間の間、皮下注入により処置した。偽手術を行ったイ
ンタクトのコントロール群の８匹の動物もまた、８週間の間生理食塩水で処置し
た。この実験は、骨減少症に対するいくつかのホルモンおよび成長因子調製物の
影響を調査するために計画されたが、加齢および虚勢の両方が、リンパ組織恒常
性に関して影響を有することが知られており、そしてそれ故、処置動物における
免疫応答に対するIGF-I/IGFBP-3の影響の、加齢偽動物およびOVX動物の両方に見
られるそれとの比較もまた当面の関心事である。用いた用量および処置条件を以
下に列挙する：
第Ｉ群：偽手術/生理食塩水
第II群：OVX/生理食塩水
第IX群：OVX/0.9mg/kg IGF-I
第Ｘ群：OVX/2.6mg/kg IGF-I
第XI群：OVX/0.9mg/kg IGF-I＋等モルのIGFBP-3
第XII群：OVX/2.6mg/kg IGF-I＋等モルのIGFBP-3
第XIII群：OVX/7.5mg/kg IGF-I＋等モルのIGFBP-3
(TGF-B2およびエストロゲンで処置されそして関連したリンパ組織効果を示さな
かった第III-VIII群からのデータは示されていない)
注入容量および頻度は、第XIII群(容量は0.6ml)を除くすべての群について、
毎日0.2mlであった。実験開始３週間後、ラットから、食餌を、7am、および10am
と正午の間取り上げ、そして150μlの血液を、イソフルラン麻酔の下、尾静脈か
ら得た。血液試料を採集した直後、各ラットは、その通常の毎日の注入を受けた
。第２の血液試料を正確に２時間後得た。血漿グルコースレベルは、グルコース
オキシダーゼを用いた処理の結果として、血漿グルコースにより生成されたペル
オキシドによるo-ジアニシジンの酸化を含む、標準の発色アッセイにより測定さ
れた。動物を、処置の８週間後、ケタミン/キシラジン麻酔下、放血により屠殺
した。血液試料を、ルーチンの血液学的および臨床化学的分析に供した。軟組織
および石灰化組織の十分な剖検および組織病理学的検査を実施した。
表１は、IGF-I単独の２つの用量の、またはIGFBP-3との複合体で送達された等
量およびより高い用量のIGF-Iの、胸腺重量に対する影響を、全体重の百分率と
して示す。２因子のANOVA統計学的試験は、胸腺重量に対し、用量の有意な影響(
P〈0.01)、およびIGF-I処置に比較してIGFBP-3と組み合わせたIGF-Iのいくらか
の利点(P=0.09)が存在したことを示した。IGF-I/IGFBP-3の最も高い用量は、ノ
ーマライズした(normalized)胸腺重量を２倍にした。IGF-I/単独の同じ用量は、
重篤なおよび恐らくは致死的な低血糖症なしには投与され得なかった。図１参照
。IGF-I/IGFBP-3処置動物からの胸腺の組織学的検査は、通常の形態および通常
の
皮質/髄質比率を示した。
図２は、これらの同じ処置養生法の、末梢血白血球(WBC)数に対する影響を示
す。遊離のIGF-Iの最高用量(2.6mg/kg/日)の投与８週間後、WBCかいくらか増加
した。しかし、より意味のあるおよび有意な(p=0.0045)応答が、IGFBP-3との複
合体として送達されたIGF-Iの等用量の処置により誘導された。
この末梢WBCの増加は、好中球、単球または好酸球の数はほとんど変化せずに
、リンパ球集団の増加に主として起因する。2.6mg/kg/日より多いIGF-I/IGFBP-3
複合体の用量は、末梢血WBC応答を増加させなかった。これらの知見は、IGF-I/I
GFBP-3処置が、最も恐らくは胸腺内で、リンパ組織における成熟事象を加速し、
正常に見える分泌(おそらくは、機能的Ｔ細胞から末梢循環へ)の増加をもたらし
たことを示す。これらのリンパ球が、免疫抑制または感染の状態下で、望ましい
増大した免疫応答に寄与し得ることが最も確からしい。
実施例II
赤血球形成に対するIGF-I/IGFBP-3の影響を評価する方法
IGF-I/IGFBP-3に対する赤血球区画の応答がまた、実施例Ｉに記載の実験で評
価された。7.5mg/kg/日 IGF-I/IGFBP-3を用いた処理により産生された全ヘモグ
ロビン(P=0.006)において有意な６±0.5%の増加があったが、ヘマトクリット、
赤血球数または平均血球容積における統計学的に有意な変化は観察されなかった
。このことは、下垂体を切除したラットのIGF-I単独処置はヘマトクリットに変
化を生じなかったが、エリスロポイエチンの血液レベルを増加させたという、Ku
rtzら(1988)、前述、の知見と一致する。
IGF-I/IGFBP-3の投与により達成された免疫造血応答の効率における上記で示
された増加は、この療法が、赤血球形成の少なくとも１つの局面を刺激し得、お
そらく、最も通常には、慢性の腎臓欠陥に関連する貧血の罹患患者において最も
有用である。慢性の腎臓欠陥に関連する貧血についてのさらなる情報は、Urena,
P.ら(1992)Nephrol.Dial.Transplant. ７:40-44参照。
実施例III
リンパ器官重量に関するIGF-I/IGFBP-3複合体およびIGFBP-3単独の影響
10匹の雄Sprague-Dawleyラットの群を、実験の開始約２週間前に下垂体切除(H
YPOX)し、そして次いで種々の用量のIGF-I、IGF-I/IGFBP-3またはIGFBP-3単独ま
たは生理食塩水ベヒクルを、毎日２回、８日間の間、皮下注入により処置した。
この実験は、一般的な体重増加およびやせた身体(body mass)に対するいくつか
のホルモンおよび成長因子調製物の影響を調査するために計画されたが、下垂体
除去はまた、リンパ組織恒常性に関して影響を有することが知られいる。従って
、処置動物における免疫器官重量に対するIGF-I/IGFBP-3の影響の、HYPOXコント
ロールに見られるそれとの比較もまた当面の関心事である。用いた用量および処
置条件を以下に列挙する：
第Ｉ群：HYPOX/生理食塩水
第IV群：HYPOX/30μg IGF-I
第Ｖ群：HYPOX/150μg IGF-I
第VI群：HYPOX/120μg IGFBP-3単独
第VII群：HYPOX/600μg IGFBP-3単独
第VIII群：HYPOX/30μg IGF-I＋120μg IGFBP-3
第IX群：HYPOX/120μg IGF-I＋600μg IGFBP-3
第II-III群からのデータは示されていない。何故なら、それらは成長ホルモン
単独で処置され、そして関連するリンパ組織効果を示さなかったからである。
上記の全用量は、ラット/日あたりの処置で記載され、そして約11時間離れた
投与で、２回の等しい注入容量0.2mlで送達された。開始時の体重範囲は、すべ
ての群のラットについて55.8-64.9ｇであった。実験の結論において、麻酔下で
血液を採集した後、各動物を頚部脱臼により屠殺した。選択された器官を、湿組
織重量測定のために得た。
図３は、IGF-I/IGFBP-3複合体の２つの用量の、または等用量のIGFBP-3単独の
、胸腺重量に対する影響を、全体重の百分率として示す。150μgの遊離のIGF-I
て処置されたラットの半分は、この処置により死亡した。血中グルコース濃度に
より確認されなかったけれども、死亡の原因は、おそらく急性の低血糖症ショッ
クであり、それは大用量のフリーのIGF-Iのボーラス投与したときによく知られ
た結果である。等用量のIGFBP-3と複合体化されたIGF-Iを受けたすべてのラット
は、
実験で生存し、Sommerら(1991)、前述、に記載されたように、IGFBP-3との複合
体でIGF-Iの投与により達成された増加した安全性限度が確認された。
全体重の百分率としての平均胸腺重量は、生理食塩水コントロールに比較して
IGF-I/IGFBP-3処置の間に増加した。しかし、この変化は、統計的には有意では
なかった。600μg/ラットIGFBP-3単独の処置は、コントロールと比較して、全体
重の百分率としての平均胸腺重量を減少させた。処置のほんの８日後の差異は、
統計的な有意差に達しなかったが、より長いIGFBP-3単独の投与(８日間の期間を
超えて)が、リンパ組織応答において有意な変化を生じ得たようである。従って
、IGFとIGFBPとの組み合わせは、低レベルのIGFを有する下垂体除去ラットでは
、幾分有益であるようであった。
これらの知見は、IGF結合タンパク質、特に、IGFBP-3が、たとえIGFが相対的
に正常濃度であっても、白血病または炎症性皮膚疾患において見られるようなIG
F-Iで引き起こされるリンパ増殖性事象に対して、全身的に拮抗するために使用
され得ることを示す。
本発明を、実施例および直接の記載の両方で詳細に記載してきた。当業者が、
以下の請求の範囲に記載されたような、しかし上記に記載の思想の範囲内にある
本発明の等価物を推測し得ることがあきらかである。これらの等価物は、本発明
の範囲内に含まれる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 38/28 ＡＤＴ Ａ６１Ｋ 37/26 ＡＢＭ
ＡＤＺ ＡＤＺ
// Ｃ０７Ｋ 14/47 ＡＢＣ
14/475 ＡＤＴ
(72)発明者 ヒグリー，ホワード アール.
アメリカ合衆国 カリフォルニア 94043,
マウンテン ビュー，サイプレス ポイン
ト ナンバー276 505
(72)発明者 マーク，クリストファー エイ.
アメリカ合衆国 カリフォルニア 94530,
エル セリト，マニラ アベニュー 7302
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．総ヘモグロビン欠乏により特徴づけられる貧血を罹患している被験体を処 置する方法であって、該方法は、以下の工程： 該被験体に、インスリン様成長因子-1(IGF-1)およびインスリン様成長因子結 合タンパク質-3(IGFBP-3)を0.5から1.5のIGF-1：IGFBP-3の比で含む複合体を、 総ヘモグロビン量を改善するに十分な量で投与する工程； を包含する、方法。 ２．IGF起因性リンパ球増殖症状を罹患している被験体を処置する方法であっ て、該方法は、以下の工程： 該被験体にインスリン様成長因子結合タンパク質-3(IGFBP-3)を該IGF起因性リ ンパ球増殖症状の進行を遅延させるに十分な量で投与する工程； を包含する、方法。 ３．前記IGF起因性リンパ球増殖症状が、白血病、炎症性皮膚疾患および炎症 性胃腸疾患、および鼻ポリープからなる群から選択される、請求項２に記載の方 法。 ４．被験体の免疫系疾患を処置するための方法であって、以下の工程： 該被験体にインスリン様成長因子-1(IGF-1)およびインスリン様成長因子結合 タンパク質-3(IGFBP-3)を0.5から1.5のIGF-1：IGFBP-3の比で含む複合体を該被 験体の免疫系疾患を改善するに十分な量で投与する工程； を包含する、方法。 ５．前記免疫系疾患が免疫抑制または感染である、請求項４に記載の方法。 ６．前記免疫系疾患が自己免疫疾患である、請求項４に記載の方法。 ７．被験体のリンパ球減少疾患を処置する方法であって、以下の工程： 該被験体にインスリン様成長因子(IGF)およびインスリン様成長因子結合タン パク質-3(IGFBP-3)を含む複合体を該被験体の末梢血液中のリンパ球レベルを改 善するに十分な量で投与する工程； を包含する、方法。
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