ES2241906T3 - Tratamiento de trastornos inmunologicos y hematologicos con igfbp solo o asociado con igf. - Google Patents
Tratamiento de trastornos inmunologicos y hematologicos con igfbp solo o asociado con igf.Info
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Abstract
Utilización de la proteína 3 de fijación al factor de crecimiento semejante a insulina (IGFBP-3), sin formar complejo con IGF-I, en la fabricación de un medicamento para tratar una patología linfoproliferativa inducida por IGF.
Description
Tratamiento de trastornos inmunológicos y
hematológicos con IGFBP solo o asociado con IGF.
Esta invención hace referencia a la fabricación
de medicamentos para el tratamiento de enfermedades inmunológicas y
hematológicas. Los medicamentos incluyen la proteína de fijación al
factor de crecimiento semejante a insulina, IGFBP, ya sea sola o
formando un complejo con el factor de crecimiento semejante a
insulina (IGF).
Los factores de crecimiento son polipéptidos que
estimulan una gran variedad de respuestas biológicas (como la
síntesis de ADN, la división celular, la expresión de genes
específicos, etc.) en una población definida de células diana. Se
han identificado varios factores de crecimiento, incluido el factor
de crecimiento transformante \beta1
(TGF-\beta1), TGF-\beta2,
TGF-\beta3, factor de crecimiento epidérmico
(EGF), factor de crecimiento procedente de las plaquetas (PDGF),
factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF), factor I de
crecimiento semejante a insulina (IGF-I) e
IGF-II.
IGF-I e IGF-II
son polipéptidos afines en secuencia y estructura, teniendo cada
molécula un peso molecular de aproximadamente 7.500 dalton.
IGF-I actúa como mediador de los efectos de la
hormona del crecimiento y por ello es el mediador principal del
crecimiento después del nacimiento. También se ha involucrado a
IGF-I en las acciones de otros factores de
crecimiento, ya que el tratamiento de células con tales factores de
crecimiento da lugar a una mayor producción de
IGF-I. Tanto IGF-I como
IGF-II tienen actividades semejantes a la de la
insulina (de ahí sus nombres) y son mitogénicos para las células
del tejido reproductor, músculo, tejido esquelético y muchos otros
tejidos.
A diferencia de la mayoría de los factores de
crecimiento, los IGF están presentes en cantidades sustanciales en
la circulación, pero sólo una pequeña parte de este IGF se
encuentra libre en la circulación o en otros fluidos corporales. La
inmensa mayoría del IGF circula como parte de un complejo ternario
asociado de forma no covalente, compuesto por IGF-I
o IGF-II, una proteína específica de fijación a IGF
denominada IGFBP-3 y una proteína de gran tamaño
conocida como subunidad ácido lábil (ALS). Este complejo está
compuesto de cantidades equimolares de cada uno de los tres
componentes. La ALS no tiene actividad directa de fijación a IGF y
se cree que sólo es capaz de fijarse a un complejo
IGF-I/IGFBP-3 previamente formado.
El complejo ternario de IGF + IGFBP-3 + ALS tiene
un peso molecular de aproximadamente 150.000 dalton y se ha
sugerido que la función de tal unidad en la circulación "se puede
considerar como una reserva y un tampón para IGF-I e
IGF-II, evitando cambios rápidos en el IGF
libre". Véase Blum, W.F., et al. (1991), "Plasma
IGFBP-3 levels as clinical indicators", en
Modern Concepts in Insulin-Like Growth
Factors (E. M. Spencer, ed., Elsevier, New York), páginas
381-393.
Casi todo el IGF-I o
IGF-II y el IGFBP-3 circulantes se
encuentran en forma de complejo de unos con otros, por lo que se
puede detectar muy poco IGF o IGFBP-3 libre. No es
conveniente la presencia de elevadas concentraciones de IGF libre
en el plasma porque podrían dar lugar a hipoglucemia grave debido a
las acciones similares a la de la insulina de IGF sobre el
transporte de glucosa a los tejidos. A diferencia de lo que sucede
con los IGF y con IGFBP-3, hay una reserva
sustancial de ALS libre en plasma que se encuentra disponible para
la formación de complejos ternarios cuando se administra de forma
exógena el complejo IGF/IGFBP-3.
Si bien la IGFBP-3 es la proteína
de fijación a IGF más abundante en la circulación, se han
identificado al menos otras cinco proteínas distintas de fijación a
IGF (IGFBP) en varios tejidos y fluidos corporales. Aunque estas
proteínas se fijan a IGF, cada una tiene distintas secuencias de
aminoácidos y no se trata meramente de formas procesadas de un
precursor común. A diferencia de la IGFBP-3, las
otras IGFBP presentes en la circulación no están saturadas con IGF
y constituyen la mayor parte de los sitios de fijación de IGF
soluble disponibles en el plasma. Ninguna de las proteínas de
fijación a IGF a excepción de la IGFBP-3 puede
formar el complejo ternario circulante de 150 kd.
IGF-I e IGFBP-3
se pueden purificar a partir de fuentes naturales o se pueden
producir por métodos recombinantes. Por ejemplo, la
IGF-I ha sido purificada a partir de suero humano
durante varios años. Véase Rinderknecht, E. W. et al.,
(1976) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA)
73:2365-2369. La producción de
IGF-I mediante procesos recombinantes se muestra en
EPA 0.128.733, publicado en diciembre de 1984. Se puede purificar
IGFBP-3 a partir de fuentes naturales utilizando
procesos como los que se muestran en Baxter et al., (1986)
Biochem. Biophys. Res. Comm. 139:
1256-1261). Se puede producir sintéticamente a
partir de fuentes recombinantes como se explica en Sommer, A. S.
et al. (1991), en Modern Concepts of
Insulin-Like Growth Factors (E. M. Spencer,
ed., Elsevier, New York), pág. 715-728.
El IGF-I se puede medir en el
suero sanguíneo para diagnosticar patologías relacionadas con un
crecimiento anormal, por ejemplo, gigantismo pituitario,
acromegalia, enanismo, varias deficiencias de hormona del
crecimiento, etc. Aunque el IGF-I se produce en
muchos tejidos, se cree que la mayor parte del IGF-I
circulante se sintetiza en el hígado.
Muchos de los elementos importantes del sistema
IGF se encuentran en los sistemas inmunitario y hematopoyético de
los organismos superiores. Estos tejidos producen tanto elementos
celulares formados como proteínas solubles dentro del sistema
circulatorio que transportan oxígeno, promueven la hemostasis y
defienden de patógenos extraños. El desarrollo y diferenciación de
los glóbulos blancos, los glóbulos rojos, las plaquetas, las
inmunoglobulinas y el complemento en el mamífero típico son
complejos e implican diversos sistemas orgánicos y moléculas de
señalización.
En el mamífero adulto, el lugar primario de
hematopoyesis es la médula ósea. La maduración y diferenciación de
subgrupos especializados de células sanguíneas tienen lugar en el
timo, el bazo, los ganglios linfáticos y los tejidos linfoides
asociados al intestino. La producción y la integración de función de
los sistemas inmunitario y hematopoyético están coordinados no sólo
por la proteína y las hormonas esteroideas, sino también por
múltiples clases de factores de crecimiento paracrinos de corto
alcance. Entre estos se encuentran las interleuquinas y las
hematopoyetinas, así como varias sustancias similares a las
neuroendocrinas. El factor I de crecimiento semejante a insulina
(IGF-I) regula específicamente las células y tejidos
de los sistemas inmunitario y hematopoyético en estados de salud y
de enfermedad. Estos efectos se producen además de la bien
reconocida influencia de IGF-I sobre el control del
crecimiento metabólico general.
El desequilibrio del eje hipófiso/endocrino
repercute en la función inmunitaria. La hipofisectomía, el enanismo
y la diabetes causan inmunosupresión en roedores acompañada de
involución de los órganos linfoides. Skottner et al. (1990),
Acta Paediatr. Scand. (Supl),
367:63-66; Gala, R. (1991), PSEBM,
198:513-527; Murphy, W. et al. (1992),
J. Immunol. 148:3799-3805; y Binz, K. et
al. (1990), PNAS, 87:3690-3694. El
IGF-I, como modulador primario de la acción
anabólica general de la hormona del crecimiento (GH), puede no
estar disponible a niveles suficientes en estos estados de
inmunodeficiencia endocrina. Gala et al. y Binz et al.
demostraron además que la terapia de sustitución, ya fuera con GH o
con IGF-I, restablece parcialmente y de modos
diversos, la proliferación de las células T, la reactividad de los
injertos y la producción de inmunoglobulina por las células B hasta
niveles normales. El hecho de que el IGF-I
administrado por infusión se distribuya de modo predominante en el
bazo y los riñones (Hodgkinson, S. et al., (1991),
Endocrinology, 129(4):2065-2093), indica que
el tejido linfoide puede ser un lugar importante de utilización
del
IGF.
IGF.
Otros estados de inmunodeficiencia no debidos a
trastornos endocrinos, también pueden responder a la administración
de IGF-I. Una vez que el tratamiento con
ciclosporinas haya provocado involución del timo y pérdida de
células T y de la función celular de presentación del antígeno, el
tratamiento con IGF puede invertir los efectos. Beschomer, W. et
al. (1991), Transplantation,
52(5):879-884.
El IGF-I también modula la masa
de glóbulos rojos. Aron, D. (1992), BioFactors,
3(4):211-216. La administración de
IGF-I a ratas hipofisectomizadas aumenta el nivel
de eritropoyetina en la sangre independientemente de cualquier
cambio en el hematocrito. Kurtz, A. et al. (1988), PNAS,
85:7825-7829. En ratones transgénicos con
sobreexpresión de GH o de IGF-I, el bazo está
congestionado y aumenta la producción de glóbulos rojos. Quaife, C.
et al. (1989), Endocrinology,
124(1):40-48. En cambio, en pacientes
acromegálicos (con exceso de GH), no hay un incremento obvio de
glóbulos rojos y la función inmunitaria se considera generalmente
normal o incluso ligeramente deficiente. Intebi, A. et al.
(1992), Prog. NeuroEndoImmunol.,
5(1):62-69.
Además de los efectos sistémicos del IGF sobre el
metabolismo y la inmunidad, la producción local de IGF es una
característica importante de la señalización
célula-célula en la reparación y diferenciación en
varios órganos, incluidos los de los sistemas inmunitario y
hematopoyético. Jennische, E. et al. (1987), Exp. Mol.
Pathol., 47:193-201; Spencer, E. et al.
(1988) "Somatomedins: Do they play a pivotal role in wound
healing?" [somatomedinas: ¿juegan un papel principal en la
curación de heridas?] en Growth Factors and Other Aspects of
Wound Healing: Biological and Clinical Implications, Alan Liss,
páginas 103-116.
Baxter et al. y Stuart et al. han
encontrado receptores de IGF en las líneas celulares linfoides,
macrófagos, células B y células eritroideas y también descubrieron
que los leucocitos de sangre periférica humana normal pueden
secretar IGF-I inmunorreactivo in vitro.
Baxter, J. et al. (1991), Endocrinology,
129(4):1727-1734, y Stuart, C. et al.
(1991), J. Clin. Endocrinol. Metab.,
72(5):1117-1122. Este IGF-I de
"tejido linfoide" es quimiotáctico para linfocitos y monocitos
y estimula la producción de superóxido bactericida por los
neutrófilos. Kooijman, R. et al. (1992), Endocrinology,
131:2244-2250. El IGF-I también
potencia la diferenciación mieloide, aumentando el número de
precursores de los granulocitos in vitro. Marchav, et
al. (1988), J. Clin. Invest.,
81:791-97.
Tal como describen Zapf et al. en:
Modern Concepts of Insulin-Like Growth
Factors (Ed. por Spencer), p. 583-90, antes
mencionado, el IGF-I es un mediador directo de los
efectos anabólicos generales y de acciones inmunoestimuladoras
específicas, aunque el IGF-I no se encuentra libre
en la circulación en cantidades importantes, sino que más bien está
unido a varias proteínas de fijación distintas. Los niveles de
IGFBP-3, la principal proteína portadora, y su ARNm
en el tejido linfoide son secundarios sólo para los del lugar
"principal" de síntesis, el hígado. Naya, F. et al.
(1991). La proliferación de células T inducida por lectina por
IGF-I aumentado se puede inhibir por la adición
in vitro de proteínas de fijación de IGF, lo que sugiere que
estos moduladores naturales de IGF pueden regular a la inversa la
respuesta inmunitaria. Kooijman, R. et al. (1992), J.
Neuroimmunol., 38:95-104.
Algunos cuadros patológicos inflamatorios o
hematopoyéticos se pueden atribuir a la hipersecreción de
IGF-I y/o deficiencia de proteína de fijación. Estos
trastornos incluyen leucemias y linfomas que pueden responder a
IGF-I o insulina aumentando la proliferación, o las
enfermedades cutáneas inflamatorias, como la psoriasis en donde se
han observado niveles excesivos de IGF-I. Neely, E.
et al. (1992), Leukemia,
6(11):1134-1142; y Krane, J. et al.,
J. Invest. Dermatol., 96(4):544A.
Por lo tanto, hay una necesidad en este campo, de
regular la respuesta inmunitaria o la hematopoyesis mediante la
administración de componentes del sistema IGF.
En una serie de experimentos, Clark y Jardieu
(Patente de EE.UU. nº 5.202.119) administraron IGF solo o con
hormona del crecimiento. Describen los efectos inmunoestimuladores
específicos de IGF-I solo, de IGF + hormona del
crecimiento y de los IGF 1-3. El IGF se administró
mediante una mini-bomba osmótica para evitar los
bien conocidos efectos hipoglucémicos de la inyección en bolo de
IGF-I. Estos investigadores proponen la
administración conjunta de IGF-I con las proteínas
de fijación, incluyendo IGFBP-3 glicosilada, pero no
aportan resultados sobre
ello.
ello.
En la patente de EE.UU. nº 5.187.151, Clark y
Mukku observaron, junto con el efecto anabólico general de
IGF-I formando complejo con IGFBP-3,
un incremento en los pesos de órganos linfoides seleccionados.
Clark y Mukku no revelaron efectos sobre la función de órganos
específicos inmunitarios ni hematopoyéticos. No existe indicación
de que los cambios en el peso de estos órganos pudiera provocar un
aumento de los leucocitos activos en estos órganos ni en la
periferia. No se hacen sugerencias de trastornos hematopoyéticos
específicos que pudieran beneficiarse de la terapia con
IGF-I/IGFBP-3.
En la patente de EE.UU. nº 4.876.242, Applebaum
et al. describen análogos de IGF diseñados para evitar las
proteínas de fijación del suero y ser más activos que el IGF.
Applebaum et al. proponen utilizar el análogo cuando los
niveles de IGF endógeno sean bajos y estimular la eritropoyesis,
pero no se ofrecen datos sobre los efectos eritropoyéticos.
Por último, aunque se ha descrito la aplicación
local de dosis suprafisiológicas de la proteína de fijación de
IGF-I, se ha descrito la IGFBP-3
sola como un método de reducir la producción endógena de tejido
conectivo inducida por IGF-I en un modelo animal de
reparación excesiva de heridas (Sommer et al. (1991), ya
mencionado), no se ha propuesto el uso de la proteína de fijación
como un antagonista para el tratamiento de inmunopatías
dependientes de IGF-I. Aunque se ha demostrado que
los antagonistas de IGF-I, tales como los
anticuerpos para IGF-I, inhiben la función de IGF
in vitro, el tratamiento con las proteínas de fijación
naturales "no inmunogénicas" puede ser también un método
práctico para intervenir terapéuticamente en enfermedades
inflamatorias, neoplásicas o autoinmunes. Gefner et al.
(1990), J. Clin. Endocrinol. Metab.,
71(2):464-469. Hasta ahora se han realizado
demostraciones de la capacidad de la proteína de fijación como
antagonista de las funciones celulares in vitro en varias
líneas celulares. Liu, L. et al. (1992), J. Cell.
Physiol., 153:15-21; Cohen, P. et al.
(1993), Mol. Endocrinol., 7:380-386.
En una versión, se proporcionan medicamentos para
el tratamiento de individuos con patologías linfoproliferativas
inducidas por IGF. Estas enfermedades se tratan administrando a un
individuo un medicamento de la invención que tiene proteína 3 de
fijación al factor de crecimiento semejante a insulina
(IGFBP-3) en una cantidad suficiente para
ralentizar la progresión de la enfermedad linfoproliferativa
inducida por IGF. Estas enfermedades linfoproliferativas incluyen,
aunque sin limitarse a ellas, leucemias, enfermedades inflamatorias
cutáneas y gastrointestinales y pólipos nasales.
Por otra parte, aunque sin pretender vincularse a
ninguna teoría particular, los inventores proponen también que la
administración de medicamentos constituidos por
IGFBP-3 sola puede dar lugar a la unión y
neutralización del IGF-I en exceso que está
induciendo la proliferación patológica de tumores hematógenos o
enfermedades inflamatorias y de ese modo reducir, detener o anular
la progresión de estos trastornos.
La Figura 1 representa gráficamente los niveles
de glucosa en plasma dos horas después de la inyección.
La Figura 2 muestra gráficamente los recuentos de
glóbulos blancos periféricos.
La Figura 3 representa gráficamente pesos del
timo.
Tal como se utiliza aquí, "trastornos del
sistema inmunológico" define situaciones como tratamiento previo
con agentes quimioterapéuticos, radiación, fármacos
inmunosupresores y anti-inflamatorios y diálisis;
patologías tales como la inmunodeficiencia combinada grave, aplasia
tímica congénita, anemia aplástica, infecciones virales, enfermedad
granulomatosa crónica y disfunción inmunitaria asociada con
diabetes; reacciones adversas al trasplante de médula ósea o de
órganos, como la enfermedad de injerto frente a huésped; signos
físicos como exantemas, fiebres y aquellos que son indicativos de
leucemias, linfomas, enfermedad intestinal inflamatoria o
psoriasis. Los trastornos inmunitarios sistémicos incluyen también
cuadros alérgicos como los pólipos nasales.
Se define "individuos" como seres humanos y
animales mamíferos de granja, animales de deportes y domésticos. Los
animales de granja incluyen, aunque sin limitarse a ellos, vacas,
cerdos y ovejas. Los animales de deportes incluyen, aunque sin
limitarse a ellos, perros y caballos. La categoría de animales
domésticos incluye, aunque sin limitarse a ellos, gatos y
perros.
El "factor de crecimiento semejante a insulina
(IGF)" comprende una familia de factores, incluidos, aunque sin
limitarse a ellos, IGF-I e IGF-II.
IGF es un polipéptido que tiene un peso molecular de
aproximadamente 7.500 dalton. IGF se puede obtener de fuentes
naturales o prepararse por métodos recombinantes.
El término "proteínas de fijación del factor de
crecimiento semejante a insulina (IGFBP)" abarca una familia de
proteínas de fijación que incluye, aunque sin limitarse a ellas,
IGFBP-1, IGFBP-2,
IGFBP-3, IGFBP-4,
IGFBP-5, e IGFBP-6. La IGFBP se
puede obtener de fuentes naturales o prepararse por métodos
recombinantes. Al menos una forma de IGFBP (por ejemplo, la
IGFBP-3) forma complejos con IGF y con una tercera
molécula conocida como ALS.
Para tratar patologías de exceso de IGF, se
define una "composición terapéutica" como
IGFBP-3 sola. Estas composiciones terapéuticas
también pueden contener excipientes como agua, minerales y
portadores como las proteínas.
Casi todo el IGF-I o el
IGF-II está unido a IGFBP-3 y el
IGF/IGFBP-3 habitualmente circula en forma de un
complejo en los seres humanos y en otros mamíferos. Este complejo se
asocia con una tercera proteína (ALS) que está presente en exceso
por encima de las concentraciones de IGF y de
IGFBP-3. Por lo tanto, la ALS se encuentra tanto
asociada con el complejo IGF/IGFBP-3 como en la
forma libre. El complejo ternario resultante tiene un tamaño de
aproximadamente 150 kD. La administración de IGF y de
IGFBP-3, ya sea procedentes de fuentes naturales o
recombinantes, como un complejo previamente formado, da lugar a la
formación del complejo ternario normal con el ALS que se encuentra
en exceso. Este tipo de tratamiento parece producir un aumento a
largo plazo en el nivel de IGF circulante que se libera
gradualmente del complejo ternario. Este modo de administración
evita los efectos secundarios perjudiciales asociados con la
administración de IGF-I libre, por ejemplo,
hipoglucemia, supresión de la hormona del crecimiento y producción
de ALS y liberación de IGF-II endógeno ya que el
IGF-I libre exógeno administrado desplaza al
IGF-II endógeno de los complejos normalmente
circulantes de IGF-II/IGFBP-3/ALS.
Además, se puede liberar con seguridad una dosificación total mayor
de IGF-I cuando forma complejos con su proteína de
fijación IGFBP-3 debido a la protección
proporcionada por el complejo frente a la generación de una
hipoglucemia nociva. Aunque este efecto secundario de la
administración de IGF-I libre se puede evitar en
parte con la aplicación de una infusión lenta o de múltiples
tratamientos de dosis baja con IGF-I, el tratamiento
con el complejo IGF-I/IGFBP-3 es
más práctico, menos caro y con más probabilidades de contar con una
mejor aceptación por parte del paciente.
El tratamiento con medicamentos que comprenden
IGF/IGFBP-3 puede aumentar la masa de los órganos
linfoides y hematopoyéticos y potenciar o estimular la respuesta
inmunitaria o la producción de células sanguíneas. Dichos
medicamentos puede ser útiles en el tratamiento de individuos que
padezcan anemias con baja hemoglobina e incluyendo, pero sin
limitarse a ello, inmunosupresión, aplasias de médula ósea
derivadas de trastornos y efectos secundarios de tratamientos tales
como la inmunodeficiencia combinada grave, aplasia tímica congénita,
anemia aplástica, infecciones virales, enfermedad granulomatosa
crónica y la disfunción inmunitaria asociada con la diabetes así
como las leucopenias y anemias derivadas de tratamientos con
agentes quimioterapéuticos, radiación, fármacos inmunosupresores y
anti-inflamatorios y diálisis.
El tratamiento con medicamentos que incluyen
IGFBP-3 sola pueden neutralizar o inactivar el
IGF-I endógeno y de ese modo reducir los pesos de
los órganos linfoides. Así pues, la administración de medicamentos
que incluyen IGFBP-3 es de utilidad en el
tratamiento de trastornos producidos por niveles fisiológicamente
excesivos de IGF-I que están induciendo una
proliferación patológica de tumores hematógenos o de enfermedades
inflamatorias.
El tratamiento con medicamentos que comprenden la
proteína de fijación IGFBP-3 pueden de ese modo
reducir, detener o anular la progresión de estos trastornos,
incluidos leucemias, linfomas, patologías autoinmune e
hiperproliferativa tales como la enfermedad intestinal inflamatoria
y la psoriasis o reacciones adversas al trasplante de médula ósea
como la enfermedad de injerto frente a huésped.
La formulación, el método de administración y la
dosificación dependerán del trastorno a tratar y de la historia
clínica del paciente. Estos factores son fáciles de determinar en
el transcurso del tratamiento. Los pacientes indicados con
trastornos de inmunodeficiencia o hematológicos se pueden
identificar por las historias clínicas, los datos del
reconocimiento médico y las pruebas de laboratorio. La historia
clínica puede revelar hechos tales como el tratamiento previo con
agentes quimioterapéuticos, radiación, fármacos inmunosupresores y
anti-inflamatorios y diálisis renal. Los pacientes
pueden presentar signos físicos que son bastante variados e
incluyen los asociados con inmunodeficiencia combinada grave,
aplasia tímica congénita, anemia aplástica, infecciones virales,
enfermedad granulomatosa crónica, disfunción inmunitaria asociada
con diabetes y cuadros alérgicos como los pólipos nasales. Los
resultados de laboratorio indicativos incluyen niveles reducidos de
inmunoglobulina, leucopenia, niveles séricos de
IGF-I (si son bajos está indicado el complejo; si
son altos será útil la IGFBP-3), recuentos de
plaquetas reducidos, proporción invertida de células T auxiliares/
T supresoras, reacciones disminuidas de linfocitos mixtos in
vitro, ensayos de mitogenicidad y/o pruebas de función de los
fagocitos, respuesta deteriorada a la prueba cutánea, descenso del
hematocrito y niveles anormales de reticulocitos.
De acuerdo con los medicamentos de la presente
invención, la IGFBP-3 es una proteína humana
obtenida de fuentes naturales o recombinantes. Más preferentemente,
la IGFBP-3 es una IGFBP-3 humana
producida por métodos recombinantes y designada
rhIGFBP-3. La rhIGFBP-3 puede estar
en forma glicosilada o no glicosilada. E. coli es una fuente
de la rhIGFBP-3 no glicosilada. La
rhIGFBP-3 glicosilada se puede obtener de células de
ovario de hámster chino (CHO).
El método de la presente invención proporciona la
formulación de IGFBP-3 en modos que son fácilmente
aparentes para los expertos en la materia. La
IGFBP-3 se puede proporcionar en formulaciones con
portador de liberación prolongada, como portadores de polímero
semipermeable en forma de supositorios o microcápsulas. Véase, por
ejemplo, la patente de EE.UU. nº 3.773.919 sobre Matrices
microcapsulares de liberación prolongada incluidos los polilácticos;
Sidmon et al (1983), Biopolymers,
22(1):547-556 para copolímeros de ácido
L-glutámico y
\gamma-etil-L-glutamato;
Langer et al. (1981), J. Biomed. Res.,
15:167-277 para poli
(2-hidroxietil metacrilato) u otros por el
estilo.
Con respecto al modo de administración,
suministra el complejo al individuo de una manera segura y
fisiológicamente eficaz. El complejo se puede administrar por vía
intranasal, subcutánea, intravenosa, intraperitoneal u otras vías
convencionales de administración. Preferiblemente, el complejo se
inyecta por vía subcutánea, intravenosa o intramuscular. Más
preferiblemente, el complejo se administra por inyección
subcutánea. Por inyección subcutánea el complejo no parece ser
tóxico ni mitogénico en el punto de inyección.
La presente invención contempla medicamentos que
comprenden una dosis neutralizante o inactivante de
IGFBP-3 para usar en el tratamiento y alivio de
enfermedades de individuos que sufren niveles fisiológicamente
excesivos de IGF-I que están induciendo una
proliferación patológica de tumores hematógenos o de enfermedades
inflamatorias.
La formulación, el método de administración y la
dosificación dependerán del trastorno a tratar y de la historia
clínica del paciente. Estos factores se determinan fácilmente en el
transcurso del tratamiento. Los pacientes aptos con trastornos
autoinmunes, hiperproliferativos o inflamatorios se pueden
identificar por la historia clínica, el reconocimiento médico y las
pruebas de laboratorio. La historia clínica puede revelar hechos
tales como reacciones adversas al trasplante de médula ósea o de
órganos, como la enfermedad de injerto contra huésped. Los
pacientes pueden tener signos clínicos como erupciones, fiebre,
leucemias, linfomas, enfermedad intestinal inflamatoria o
psoriasis. Entre los resultados de laboratorio indicativos se
encuentran la hipergammaglobulinemia, leucocitosis, coagulopatías
diversas, pruebas de función anormal de leucocitos, anticuerpos
anti-nucleares u otros de reacciones cruzadas.
La formulación comprende IGFBP-3
disuelto en portadores fisiológicamente compatibles, como solución
salina normal o solución salina tamponada con fosfato.
Dependiendo del modo de administración del
medicamento, las composiciones de la proteína de fijación pueden
estar en forma de preparaciones de dosificación sólidas,
semisólidas o líquidas, como, por ejemplo, comprimidos, píldoras,
cápsulas con polvo, líquidos, suspensiones u otros por el estilo.
Entre los portadores fisiológicamente compatibles se encuentran las
soluciones intravenosas, como solución salina normal, albúmina
sérica, dextrosa al 5%, preparaciones de plasma y otras soluciones
que contienen proteína. El portador preferente para la
administración parenteral de la proteína de fijación es una
solución acuosa isotónica estéril, como la solución salina normal o
dextrosa al 5%. En otros casos, se puede poner una solución de la
proteína de fijación en un implante, como una bomba osmótica para
la liberación lenta del complejo a lo largo de un período
prolongado de tiempo. También se puede suministrar la proteína de
fijación en formulaciones con un portador de liberación continuada,
como los portadores de polímero semipermeables en forma de
supositorios o microcápsulas o en preparaciones tópicas.
El modo de administración del medicamento libera
la proteína de fijación al individuo de manera segura y
fisiológicamente eficaz. El medicamento con la proteína de fijación
se puede administrar por vía intranasal, subcutánea, intravenosa,
intraperitoneal u otras vías de administración convencionales.
Preferiblemente, el medicamento con la proteína de fijación se
inyecta por vía subcutánea, intravenosa o intramuscular. En la
forma más preferible, el medicamento con la proteína de fijación se
administra por inyección subcutánea o localmente por aplicación
tópica. En la administración por inyección subcutánea, la proteína
de fijación parece no ser tóxica ni mitogénica en el punto de
inyección.
La dosis del medicamento y, por lo tanto, de la
proteína de fijación, a administrar puede ser determinada
fácilmente por las personas con experiencia en este campo, teniendo
en cuenta los síntomas habituales del paciente comentados
anteriormente. Preferiblemente, cuando el medicamento que incluye la
proteína de fijación se administra a personas a diario, la
dosificación es de aproximadamente 0,5 - 20 mg/kg de peso
corporal/día de la proteína de fijación. Más preferiblemente, la
dosis diaria de la proteína de fijación para seres humanos es de
aproximadamente 2 - 7 mg/kg/día. La dosificación se puede dividir e
inyectarse subcutáneamente en dos o más sitios.
Cuando el medicamento que incluye
IGFBP-3 se administra a personas dos veces a la
semana, cada dosis de proteína de fijación es preferiblemente de
aproximadamente 2 - 20 mg/kg de peso corporal. Más preferiblemente,
para la administración dos veces a la semana la dosis de la
proteína de fijación es de aproximadamente 4 - 8 mg de
IGFBP-3/kg.
IGFBP-3/kg.
Preferiblemente, el tratamiento del paciente con
un tumor hematógeno o enfermedad inflamatoria inducida por IGF, se
inicia con una dosis relativamente baja del medicamento y, por lo
tanto, de IGFBP, tal como 2 mg de IGFBP-3/kg de
peso corporal/día. Los diversos factores mencionados deben vigilarse
para determinar si hay mejoría. Preferiblemente, el paciente
presenta reducción de la fiebre, menor frecuencia de infecciones,
descenso del recuento de glóbulos blancos periféricos,
normalización de la función de coagulación, mejoría de las lesiones
cutáneas, alivio de los síntomas de malabsorción o diarrea después
de dicho tratamiento. Si el paciente mejora con la dosis baja,
preferiblemente se continuará con la dosis baja hasta que los
síntomas del trastorno se reduzcan, se detengan o desaparezcan. Un
resultado así puede requerir varios ciclos de tratamiento.
Si el paciente no responde al tratamiento con
dosis baja de IGFBP-3 con una remisión suficiente de
los síntomas de la enfermedad, la dosis del medicamento y, por
consiguiente, de la proteína de fijación, deberá aumentarse
gradualmente hasta lograr dicho resultado.
La invención ha sido revelada por descripción
directa. Los siguientes ejemplos tratan de ilustrar una versión
conocida actualmente para poner en práctica la invención, pero la
invención no se debe considerar limitada a estos ejemplos.
Ejemplo de referencia
I
Grupos de ocho ratas hembras
Sprague-Dawley de 16 semanas de edad fueron
sometidas a ovariectomía (OVX) 8 semanas antes de comenzar el
estudio y luego se trataron con varias dosis de
IGF-I, IGF-I/IGFBP-3
o excipiente de solución salina, por inyección subcutánea,
diariamente durante un período de 8 semanas. También se trató un
grupo de control intacto con operación simulada, de 8 animales con
solución salina durante 8 semanas. Aunque este estudio se diseñó
para investigar los efectos de varias preparaciones de hormona y de
factor de crecimiento sobre la osteopenia, se sabe que, tanto el
envejecimiento como la castración, tienen efectos sobre la
homeostasis del tejido linfoide y, por lo tanto, también es de
interés la comparación de los efectos de
IGF-I/IGFBP-3 sobre la respuesta
inmunitaria en animales tratados con la observada tanto en los
animales de simulación de edad como en los OVX. Las dosificaciones y
las condiciones de tratamiento utilizadas se enumeran a
continuación:
Grupo I: Simulado/salina
Grupo II: OVX/salina
Grupo IX: OVX/0,9 mg/kg de
IGF-I
Grupo X: OVX/2,6 mg/kg de
IGF-I
Grupo XI: OVX/0,9 mg/kg de IGF-I
+ cantidad equimolar de IGFBP-3
Grupo XII: OVX/2,6 mg/kg de IGF-I
+ cantidad equimolar de IGFBP-3
Grupo XIII: OVX/7,5 mg/kg de
IGF-I + cantidad equimolar de
IGFBP-3
(No se muestran los datos de los Grupos
III-VIII, que fueron tratados con
TGF-B2 y estrógeno y no mostraron efectos relevante
en el tejido linfoide).
Los volúmenes de inyección y la frecuencia para
todos los grupos fueron de 0,2 ml al día, excepto en el Grupo XIII,
en que el volumen fue de 0,6 ml. Tres semanas después de comenzar
el estudio se retiró el alimento de las ratas a las 7 a.m. y entre
las 10 a.m. y el mediodía y se extrajeron 150 \mul de sangre de
la vena caudal bajo anestesia con isoflurano. Inmediatamente después
de recoger la muestra de sangre, cada rata recibió su inyección
diaria normal. Se tomó una segunda muestra de sangre exactamente 2
horas más tarde. Se midieron los niveles de glucosa en plasma
mediante un ensayo colorimétrico estándar que suponía la oxidación
de O-dianisidina por el peróxido producido por la
glucosa plasmática como resultado del tratamiento con glucosa
oxidasa. Los animales se sacrificaron después de 8 semanas de
tratamiento por desangrado bajo anestesia con quetamina/xilazina.
Las muestras de sangre se sometieron a análisis de química clínica
y hematológicos de rutina. Se realizaron necropsias completas y
exámenes histológicos de tejidos blandos y calcificados.
La Tabla 1 muestra el efecto de dos dosis de
IGF-I solo, o dosis equivalentes y superiores de
IGF-I suministrado en complejo con
IGFBP-3, sobre el peso del timo como porcentaje del
peso corporal total. Una prueba estadística ANOVA de dos factores
indicó que había un efecto significativo de la dosis (P < 0,01)
sobre el peso del timo y una cierta ventaja (P = 0,09) de combinar
IGFBP-3 con IGF-I en comparación
con el tratamiento con IGF-I. La dosis más alta de
IGF-I/IGFBP-3 duplicó el peso del
timo normalizado. La misma dosis de IGF-I solo no se
pudo administrar sin que se produjese hipoglucemia grave y
probablemente letal. Véase la Figura 1. El examen histológico del
timo de animales tratados con
IGF-I/IGFBP-3 reveló una morfología
normal y una relación cortical/medular normal.
La Figura 2 muestra el efecto de estos mismos
regímenes de tratamiento sobre los números de glóbulos blancos de
sangre periférica. Se consiguió un cierto aumento de glóbulos
blancos después de 8 semanas de administración de la dosis más alta
de IGF-I libre (2,6 mg/kg/día). Sin embargo se
indujo una respuesta más pronunciada y significativa (p = 0,0045)
por el tratamiento con la dosis equivalente de
IGF-I suministrado formando complejo con
IGFBP-3.
El aumento de glóbulos blancos de sangre
periférica se debió principalmente a un incremento en la población
de linfocitos, con pequeños cambios en el número de neutrófilos,
monocitos o eosinófilos. Una dosis del complejo
IGF-I/IGFBP-3 superior a 2,6
mg/kg/día no aumentó la respuesta de los glóbulos blancos de sangre
periférica. Estos hechos indican que el tratamiento con
IGF-I/IGFBP-3 aceleró los sucesos
de maduración en los tejidos linfoides, más probablemente dentro
del timo, lo que da lugar a un aumento en la salida de células T de
aspecto normal y probablemente funcionales, a la circulación
periférica. Es muy probable que estos linfocitos puedan contribuir
a aumentar la respuesta inmunitaria deseable en condiciones de
inmunosupresión o infección.
Ejemplo de referencia
II
En el experimento descrito en el Ejemplo I
también se evaluó la respuesta del compartimiento de glóbulos rojos
al IGF-I/IGFBP-3. Se produjo un
aumento significativo del 6 \pm 0,5% en la hemoglobina total (p =
0,006) producido por el tratamiento con 7,5 mg/kg/día de
IGF-I/IGFBP-3, pero no se observaron
cambios estadísticamente significativos en el hematocrito, el
número de eritrocitos ni el volumen corpuscular medio. Esto
contrasta con los hallazgos de Kurtz et al., (1998), citado
anteriormente, donde el tratamiento de ratas hipofisectomizadas con
IGF-I solo no provocó cambios en el hematocrito pero
aumentó el nivel de eritropoyetina en la sangre.
Los incrementos demostrados citados en la
eficacia de la respuesta inmunohematopoyética conseguidos con la
administración de IGF-I/IGFBP-3
indican que este tratamiento puede estimular al menos una faceta de
la eritropoyesis, quizá con el mayor provecho en los pacientes que
padecen anemia asociada con insuficiencia renal crónica. Para más
información sobre la anemia de la insuficiencia renal crónica,
véase Urena, P. et al. (1992), Nephrol. Dial. Transplant.
7:40-44.
Grupos de 10 ratas machos
Sprague-Dawley fueron sometidas a hipofisectomía
(HYPOX) aproximadamente dos semanas antes de comenzar el estudio y
luego fueron tratadas por inyección subcutánea con varias dosis de
IGF-I, IGF-I/IGFBP-3
o IGFBP-3 solo, o con el excipiente de solución
salina dos veces al día durante ocho días. Aunque este estudio se
diseñó para investigar los efectos de varias preparaciones de
hormonas y de factores de crecimiento sobre la ganancia de peso
general y la masa corporal magra, también se sabe que la
hipofisectomía afecta a la homeostasis del tejido linfoide. Por lo
tanto también tiene interés la comparación de los efectos de
IGF-I/IGFBP-3 sobre el peso de
órganos inmunitarios en animales tratados con lo observado en los
controles HYPOX. Las dosificaciones y las condiciones de
tratamiento utilizadas se enumeran a continuación:
Grupo I: HYPOX/salina
Grupo IV: HYPOX/30 \mug
IGF-I
Grupo V: HYPOX/150 \mug
IGF-I
Grupo VI: HYPOX/120 \mug
IGFBP-3 solo
Grupo VII: HYPOX/600 \mug
IGFBP-3 solo
Grupo VIII: HYPOX/30 \mug IGF-I
+ 120 \mug IGFBP-3
Grupo IX: HYPOX/120 \mug IGF-I
+ 600 \mug IGFBP-3
No se muestran datos de los Grupos II y III
porque fueron tratados sólo con hormona del crecimiento y no
mostraron efectos de interés en el tejido linfoide.
Las dosificaciones totales mencionadas se indican
en términos de tratamiento por rata/día y se administraron en dos
volúmenes de inyección iguales de 0,2 ml, administradas con un
margen de aproximadamente 11 horas entre las mismas. El intervalo de
pesos corporales del comienzo para todos los grupos de ratas fue de
55,8 - 64,9 g. Al final del experimento, después de la extracción de
sangre bajo anestesia, los animales se sacrificaron por dislocación
cervical. Se obtuvieron los órganos seleccionados para las
determinaciones del peso del tejido húmedo.
La Figura 3 muestra el efecto del tratamiento con
dos dosis del complejo
IGF-I/IGFBP-3 o dosis equivalentes
de IGFBP-3 solo sobre el peso del timo como
porcentaje del peso corporal total. La mitad de las ratas tratadas
con 150 \mug de IGF-I libre murieron con este
tratamiento. Aunque no se comprobó por las concentraciones de
glucosa en sangre, la causa de la muerte fue probablemente un shock
hipoglucémico agudo, que es una consecuencia bien conocida de la
administración en bolo de grandes dosis de IGF-I
libre. Todas las ratas que recibieron una dosis equivalente de
IGF-I formando complejo con IGFBP-3
sobrevivieron al experimento, lo que confirma el mayor margen de
seguridad conseguido con la administración de IGF-I
en complejo con IGFBP-3 como se describe en Sommer
et al. (1991), antes citado.
El peso medio del timo como porcentaje del peso
corporal total aumentó durante el tratamiento con
IGF-I/IGFBP-3 en comparación con los
controles tratados con solución salina. Sin embargo, este cambio no
fue estadísticamente significativo. El tratamiento con 600
\mug/rata de IGFBP-3 solo, disminuyó el peso medio
del timo como porcentaje del peso corporal total en comparación con
los controles. Aunque la diferencia después de sólo ocho días de
tratamiento no alcanzó la significación estadística, es probable
que una administración más prolongada de IGFBP-3
solo (más allá del período de ocho días) hubiera producido cambios
significativos en la respuesta del tejido linfoide. Así pues, la
combinación de IGF e IGFBP-3 pareció ser algo
beneficiosa en ratas hipofisectomizadas que tienen bajos niveles de
IGF.
Estos hechos sugieren que las proteínas de
fijación de IGF, en particular la IGFBP-3, se pueden
utilizar sistémicamente para antagonizar los episodios
linfoproliferativos inducidos por IGF, tal como el observado en
leucemias o enfermedades cutáneas inflamatorias, aún cuando el IGF
se encuentre en concentraciones relativamente normales.
Esta invención ha sido detallada tanto por
ejemplos como por descripción directa. Debe resultar evidente que
cualquiera con experiencia ordinaria en este campo sería capaz de
suponer equivalentes a la invención tal como se describe en las
reivindicaciones que siguen, pero que estarían dentro del espíritu
de la descripción anterior. Dichos equivalentes deben incluirse
dentro del ámbito de esta invención.
Claims (10)
1. Utilización de la proteína 3 de fijación al
factor de crecimiento semejante a insulina
(IGFBP-3), sin formar complejo con
IGF-I, en la fabricación de un medicamento para
tratar una patología linfoproliferativa inducida por IGF.
2. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1
en donde la patología linfoproliferativa inducida por IGF es
leucemia, una enfermedad inflamatoria de la piel o gastrointestinal
o un pólipo nasal.
3. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1
en donde el trastorno linfoproliferativo inducido por IGF es un
tumor hematógeno.
4. Utilización de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en donde IGFBP-3 es
recombinante.
5. Utilización de acuerdo con la reivindicación
4, en donde IGFBP-3 es IGFBP- 3 recombinante humana
glicosilada.
6. Utilización de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en donde el individuo con patología
linfoproliferativa inducida por IGF es una persona.
7. Utilización de acuerdo con la reivindicación
6, en donde el medicamento proporciona una dosificación de
IGFBP-3 de 2 a 7 mg/kg de peso corporal/día.
8. Utilización de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en donde el medicamento se administra
por inyección subcutánea, intravenosa o intramuscular.
9. Utilización de acuerdo con la reivindicación 9
en donde el medicamento es para administración por inyección
subcutánea.
10. Utilización de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en donde el medicamento es para aplicación
tópica.
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