JPH07179358A - 骨質量増加用医薬複合剤の投与用キット - Google Patents
骨質量増加用医薬複合剤の投与用キットInfo
- Publication number
- JPH07179358A JPH07179358A JP6300817A JP30081794A JPH07179358A JP H07179358 A JPH07179358 A JP H07179358A JP 6300817 A JP6300817 A JP 6300817A JP 30081794 A JP30081794 A JP 30081794A JP H07179358 A JPH07179358 A JP H07179358A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- kit
- parathyroid hormone
- calcium
- bone mass
- bone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone (parathormone); Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
Abstract
(57)【要約】
骨粗鬆症或いは類似の疾患のヒトの骨質量を増加させる
方法であって、該方法が、副甲状腺ホルモン又はその生
理学上活性なフラグメントもしくはその等価物を、
（ａ）ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物、又はその構造
的もしくは機能的類似物、あるいは（ｂ）カルシウム補
助食と組合せてなる組成物の有効量を上記ヒトに投与す
ることからなる上記方法が開示されている。また、上記
必須成分を含む医薬組成物も開示されている。
方法であって、該方法が、副甲状腺ホルモン又はその生
理学上活性なフラグメントもしくはその等価物を、
（ａ）ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物、又はその構造
的もしくは機能的類似物、あるいは（ｂ）カルシウム補
助食と組合せてなる組成物の有効量を上記ヒトに投与す
ることからなる上記方法が開示されている。また、上記
必須成分を含む医薬組成物も開示されている。
Description
【０００１】〔発明の背景〕発明の分野 本発明は骨粗鬆症（osteoporosis）のヒトにおける骨質
量増加方法に関する。
量増加方法に関する。
【０００２】従来技術の説明 骨粗鬆症は、類骨（osteoid)対骨質の組織学的正常比に
比べて単位体積当りの骨質量が減少するという特徴をも
つ様々な疾患群の総称である。これらの疾患による影響
は、単位体積当りの量が充分な機械的支持強度以下のレ
ベルにまで減少した場合に特に顕著である。骨粗鬆症は
老人にあっては特に重要な病的原因となる。最も発生し
がちな症状は、脊椎、特に腰部及び胸部の脊椎領域にお
ける崩壊に起因する背面痛及び脊椎変形である。骨粗鬆
症に一般に存在する問題は、正によたつき歩行（stagge
ring）である。米国だけでこの疾患の症状を示す者が数
百万人いるとみられている。この疾患は老齢化、特に女
性に必然的に伴うものらしく、発病率は予想される人口
の老齢化に伴い増加する。骨粗鬆症は、不動化及び麻痺
の合併症として、肝臓、腎臓又は腸の疾患の結果とし
て、並びに各種の内分泌又はリュ―マチ疾患の後もしく
はその最中に栄養不良がある場合によく発生する。第三
国及び発展途上国において改善された公衆健康維持法が
平均寿命を増加させるにつれて、骨粗鬆症の発生がこれ
らの国でも同様に重要な問題として認識され始めてい
る。これらの理由としては、このように広汎に存在する
破壊的な疾患の広がりを抑制することができる治療法が
重要な医学的進歩をきたすからである。
比べて単位体積当りの骨質量が減少するという特徴をも
つ様々な疾患群の総称である。これらの疾患による影響
は、単位体積当りの量が充分な機械的支持強度以下のレ
ベルにまで減少した場合に特に顕著である。骨粗鬆症は
老人にあっては特に重要な病的原因となる。最も発生し
がちな症状は、脊椎、特に腰部及び胸部の脊椎領域にお
ける崩壊に起因する背面痛及び脊椎変形である。骨粗鬆
症に一般に存在する問題は、正によたつき歩行（stagge
ring）である。米国だけでこの疾患の症状を示す者が数
百万人いるとみられている。この疾患は老齢化、特に女
性に必然的に伴うものらしく、発病率は予想される人口
の老齢化に伴い増加する。骨粗鬆症は、不動化及び麻痺
の合併症として、肝臓、腎臓又は腸の疾患の結果とし
て、並びに各種の内分泌又はリュ―マチ疾患の後もしく
はその最中に栄養不良がある場合によく発生する。第三
国及び発展途上国において改善された公衆健康維持法が
平均寿命を増加させるにつれて、骨粗鬆症の発生がこれ
らの国でも同様に重要な問題として認識され始めてい
る。これらの理由としては、このように広汎に存在する
破壊的な疾患の広がりを抑制することができる治療法が
重要な医学的進歩をきたすからである。
【０００３】様々な方法が、従来技術において、骨粗鬆
症をもつヒトの骨質量を増加することについて論じられ
てきた。これらの治療には、フッ化ナトリウム、アンド
ロゲン、生物学的に活性な副甲状腺ホルモン単独、カル
シトニン及び高リン酸食に混合されたカルトニンの投与
法がある。フッ化ナトリウムによる治療を除き、これら
の治療法の効果は中程度である。フッ化ナトリウム治療
では患者によって骨梁を増加させるが、総骨質量及び骨
強度に対する効果は不確実であって、骨軟化症の高度の
危険性を帯びるとともに他の望ましくない副作用をきた
す。骨質量を増加させるこれらの骨粗鬆症治療法の他
に、骨質存在量を維持するための方法が知られている。
これらの方法としては、エストロゲンもしくはカルシウ
ム単独、又は１‐ヒドロキシビタミンＤ3 もしくは１，
２５‐ジヒドロキシビタミンＤ3 単独の使用がある。
症をもつヒトの骨質量を増加することについて論じられ
てきた。これらの治療には、フッ化ナトリウム、アンド
ロゲン、生物学的に活性な副甲状腺ホルモン単独、カル
シトニン及び高リン酸食に混合されたカルトニンの投与
法がある。フッ化ナトリウムによる治療を除き、これら
の治療法の効果は中程度である。フッ化ナトリウム治療
では患者によって骨梁を増加させるが、総骨質量及び骨
強度に対する効果は不確実であって、骨軟化症の高度の
危険性を帯びるとともに他の望ましくない副作用をきた
す。骨質量を増加させるこれらの骨粗鬆症治療法の他
に、骨質存在量を維持するための方法が知られている。
これらの方法としては、エストロゲンもしくはカルシウ
ム単独、又は１‐ヒドロキシビタミンＤ3 もしくは１，
２５‐ジヒドロキシビタミンＤ3 単独の使用がある。
【０００４】これらの先行方法を開示し論じた典型的な
文献には下記のものがある。ブラッガ―（Ｂrugger）ら
の米国特許第３，９５６，２６０号明細書は骨粗鬆症治
療のための合成ポリペプチドの製造及び使用法について
開示している。このポリペプチドは本発明のものとは無
関係である。クリスティ（Christie）らの米国特許第
４，２４１，０５１号明細書は、耳の病骨治療のために
カルシトニンホルモンを局所投与することについて示し
ている。リ―ブら、ブリティッシュ・メディカル・ジャ
―ナル，第２８０巻、第１３４０頁、１９８０年〔Ｒee
ve et al.,Ｂritish Ｍedical Ｊournal，２８０：１
３４０（１９８０）〕は、ヒトの骨粗鬆症に対するヒト
副甲状腺ホルモンのフラグメント（ｈＰＴＨ（１‐３
４））の効果を評価したマルチセンタ―試験(multicent
er trial）結果について記載している。著者は、この治
療では軸上の骨梁を著しく増加させたが、カルシウム保
有量、即ち総骨質量は約半数のこれらの患者のみでしか
改善されなかったと報告している。別の患者ではカルシ
ウム保有量は低下し、このため総骨質量が減少した。ｈ
ＰＴＨ（１‐３４）はエストロゲン、カルシトニン、二
リン酸塩、又は骨形成を継続しつつ吸収を制限する他の
薬剤と組合せて投与された場合に最も効果的であるらし
いと著者は推測している。
文献には下記のものがある。ブラッガ―（Ｂrugger）ら
の米国特許第３，９５６，２６０号明細書は骨粗鬆症治
療のための合成ポリペプチドの製造及び使用法について
開示している。このポリペプチドは本発明のものとは無
関係である。クリスティ（Christie）らの米国特許第
４，２４１，０５１号明細書は、耳の病骨治療のために
カルシトニンホルモンを局所投与することについて示し
ている。リ―ブら、ブリティッシュ・メディカル・ジャ
―ナル，第２８０巻、第１３４０頁、１９８０年〔Ｒee
ve et al.,Ｂritish Ｍedical Ｊournal，２８０：１
３４０（１９８０）〕は、ヒトの骨粗鬆症に対するヒト
副甲状腺ホルモンのフラグメント（ｈＰＴＨ（１‐３
４））の効果を評価したマルチセンタ―試験(multicent
er trial）結果について記載している。著者は、この治
療では軸上の骨梁を著しく増加させたが、カルシウム保
有量、即ち総骨質量は約半数のこれらの患者のみでしか
改善されなかったと報告している。別の患者ではカルシ
ウム保有量は低下し、このため総骨質量が減少した。ｈ
ＰＴＨ（１‐３４）はエストロゲン、カルシトニン、二
リン酸塩、又は骨形成を継続しつつ吸収を制限する他の
薬剤と組合せて投与された場合に最も効果的であるらし
いと著者は推測している。
【０００５】エルセビア／ノ―ス・ホランド・バイオメ
ディカル・プレス（Ｅlsevier ／Ｎorth‐Ｈolland Ｂ
iomedical Ｐress）が１９８１年に出版したモノクロ―
ナル抗体と免疫試験の発展（Ｍonoclonal Ａntibodies
and Ｄevelopments ＩnＩmmunoassay）第２３９頁にお
いて、リ―ブらは、上記研究で明らかになったいくつか
の問題に答える形で、自らの進展について報告してい
る。著者らは、彼らのカルシウム腸管吸収実験では骨粗
鬆症について考えられる欠点を指摘すると述べ、更に例
えば、ｈＰＴＨ未投与期間内に適量の１，２５‐（Ｏ
Ｈ）2 ビタミンＤ3 を投与してこの欠点を解消すること
が必要であるかもしれないと推測している。
ディカル・プレス（Ｅlsevier ／Ｎorth‐Ｈolland Ｂ
iomedical Ｐress）が１９８１年に出版したモノクロ―
ナル抗体と免疫試験の発展（Ｍonoclonal Ａntibodies
and Ｄevelopments ＩnＩmmunoassay）第２３９頁にお
いて、リ―ブらは、上記研究で明らかになったいくつか
の問題に答える形で、自らの進展について報告してい
る。著者らは、彼らのカルシウム腸管吸収実験では骨粗
鬆症について考えられる欠点を指摘すると述べ、更に例
えば、ｈＰＴＨ未投与期間内に適量の１，２５‐（Ｏ
Ｈ）2 ビタミンＤ3 を投与してこの欠点を解消すること
が必要であるかもしれないと推測している。
【０００６】ヘフチら、クリニカル・サイエンス、第６
２巻、第３８９頁、１９８２年〔Ｈefti et al.,Ｃlini
cal Ｓcience，６２：３８９（１９８２）〕は、副甲状
腺ホルモン又は１，２５‐（ＯＨ）2 ビタミンＤ3 が添
加された高カルシウム食を用い、骨粗鬆症であること以
外は正常な成体ラットを使用した研究について記載して
いる。著者らは、これらの研究では体内カルシウム及び
骨格重量の増加が見られたが、骨粗鬆症の進行中に減少
した各々の骨梁の再生はなかったと報告している。エン
ド―ら、ネ―チャ―、第２８６巻、第２６２頁、１９８
０年〔Ｅndo et al., Ｎature ，２８６：２６２（１９
８０）〕は、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）と一緒にビタ
ミンＤの代謝産物を用いてインビトロでの骨形成を促進
させることについて論じている。しかしながら、ＰＴＨ
及び１，２５‐（ＯＨ）2 ビタミンＤ3 によるこれらの
治療は、骨の再石灰化を促進させるという点で、ＰＴＨ
単独よりも効果がなかった。
２巻、第３８９頁、１９８２年〔Ｈefti et al.,Ｃlini
cal Ｓcience，６２：３８９（１９８２）〕は、副甲状
腺ホルモン又は１，２５‐（ＯＨ）2 ビタミンＤ3 が添
加された高カルシウム食を用い、骨粗鬆症であること以
外は正常な成体ラットを使用した研究について記載して
いる。著者らは、これらの研究では体内カルシウム及び
骨格重量の増加が見られたが、骨粗鬆症の進行中に減少
した各々の骨梁の再生はなかったと報告している。エン
ド―ら、ネ―チャ―、第２８６巻、第２６２頁、１９８
０年〔Ｅndo et al., Ｎature ，２８６：２６２（１９
８０）〕は、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）と一緒にビタ
ミンＤの代謝産物を用いてインビトロでの骨形成を促進
させることについて論じている。しかしながら、ＰＴＨ
及び１，２５‐（ＯＨ）2 ビタミンＤ3 によるこれらの
治療は、骨の再石灰化を促進させるという点で、ＰＴＨ
単独よりも効果がなかった。
【０００７】レ―ダ―ら、カルシファイド・ティシュ―
・インタ―ナショナル、第２９巻、第１号、第２１頁、
１９７９年〔Ｒader et al., Ｃalcified ＴissueＩn
ternational，２９（１）：２１（１９７９）〕は、カ
ルシウム食と副甲状腺抽出物の腹腔内注射によっての、
甲状腺及び副甲状腺切除ラットの治療法について記載し
ている。この治療では１，２５‐（ＯＨ）2 ビタミンＤ
3 産生を促進し、骨石化の著しい増加をもたらしたが、
骨皮質での空洞の出現によって明らかになる骨吸収を発
生させることも見出された。ラットでは、骨形成、即ち
骨基質形成に対し効果がなかった。ウォングら、サ―ジ
カル・フォ―ラム、第３０巻、第１００頁、１９７９年
〔Ｗong et al., Ｓurgical Ｆorum，３０：１００（１
９７９）〕は、甲状腺及び副甲状腺切除イヌに毎日副甲
状腺抽出物を筋肉内投与するか、又は１，２５‐（Ｏ
Ｈ）2 ビタミンＤ3 を経口投与し、同時に甲状腺補充療
法を行なうと述べている。これらの治療におけるカルシ
ウム食の吸収性の効果は、骨粗鬆症に関してではなく、
副甲状腺機能に関して論じられている。
・インタ―ナショナル、第２９巻、第１号、第２１頁、
１９７９年〔Ｒader et al., Ｃalcified ＴissueＩn
ternational，２９（１）：２１（１９７９）〕は、カ
ルシウム食と副甲状腺抽出物の腹腔内注射によっての、
甲状腺及び副甲状腺切除ラットの治療法について記載し
ている。この治療では１，２５‐（ＯＨ）2 ビタミンＤ
3 産生を促進し、骨石化の著しい増加をもたらしたが、
骨皮質での空洞の出現によって明らかになる骨吸収を発
生させることも見出された。ラットでは、骨形成、即ち
骨基質形成に対し効果がなかった。ウォングら、サ―ジ
カル・フォ―ラム、第３０巻、第１００頁、１９７９年
〔Ｗong et al., Ｓurgical Ｆorum，３０：１００（１
９７９）〕は、甲状腺及び副甲状腺切除イヌに毎日副甲
状腺抽出物を筋肉内投与するか、又は１，２５‐（Ｏ
Ｈ）2 ビタミンＤ3 を経口投与し、同時に甲状腺補充療
法を行なうと述べている。これらの治療におけるカルシ
ウム食の吸収性の効果は、骨粗鬆症に関してではなく、
副甲状腺機能に関して論じられている。
【０００８】ピ―コックら、ビタミンＤ・プロシ―ディ
ングス・ワ―クショップ、イ―・ノ―マン出版、第４１
１頁、１９７７年〔Ｐeacock et al., Ｖitamin ＤＰ
roceedings Ｗorkshop., Ｅ．Ｎorman ，Ｅd., ｐ．４
１１（１９７７）〕は、組織培養のマウス頭蓋骨に対す
るビタミンＤ代謝産物及び副甲状腺ホルモンの吸収効果
に対するカルシトニン及びステロイド系性ホルモンによ
る阻害について開示している。ペチェットら、アメリカ
ン・ジャ―ナル・オブ・メディシン、第４３巻、第５
号、第６９６頁、１９６７年〔Ｐechet et al., Ａmeri
can Ｊournal of Ｍedicine ，４３（５）：６９６（１
９６７）〕は、ビタミンＤが骨形成よりも骨吸収に対し
て効果を発揮するためには最小限の副甲状腺ホルモンが
必要であると述べている。マ―ゴブら、バイオケミカル
・アンド・バイオフィジカル・リサ―チ・コミュニケ―
ションズ、第６２巻、第９０１頁、１９７５年〔Ｍahgo
ub et al., Ｂiochemical and Ｂiophysical Ｒesea
rchＣommunications ，６２：９０１（１９７５）〕に
おいて、著者らは実験法について記載し、更に、活性ビ
タミンＤ代謝産物（２５‐ＯＨビタミンＤ3 及び１，２
５‐（ＯＨ）2 ビタミンＤ3 ）は、副甲状腺ホルモンの
効力を増大させて、培養ラット胎児骨細胞の環状ＡＭＰ
量を増加させると述べている。
ングス・ワ―クショップ、イ―・ノ―マン出版、第４１
１頁、１９７７年〔Ｐeacock et al., Ｖitamin ＤＰ
roceedings Ｗorkshop., Ｅ．Ｎorman ，Ｅd., ｐ．４
１１（１９７７）〕は、組織培養のマウス頭蓋骨に対す
るビタミンＤ代謝産物及び副甲状腺ホルモンの吸収効果
に対するカルシトニン及びステロイド系性ホルモンによ
る阻害について開示している。ペチェットら、アメリカ
ン・ジャ―ナル・オブ・メディシン、第４３巻、第５
号、第６９６頁、１９６７年〔Ｐechet et al., Ａmeri
can Ｊournal of Ｍedicine ，４３（５）：６９６（１
９６７）〕は、ビタミンＤが骨形成よりも骨吸収に対し
て効果を発揮するためには最小限の副甲状腺ホルモンが
必要であると述べている。マ―ゴブら、バイオケミカル
・アンド・バイオフィジカル・リサ―チ・コミュニケ―
ションズ、第６２巻、第９０１頁、１９７５年〔Ｍahgo
ub et al., Ｂiochemical and Ｂiophysical Ｒesea
rchＣommunications ，６２：９０１（１９７５）〕に
おいて、著者らは実験法について記載し、更に、活性ビ
タミンＤ代謝産物（２５‐ＯＨビタミンＤ3 及び１，２
５‐（ＯＨ）2 ビタミンＤ3 ）は、副甲状腺ホルモンの
効力を増大させて、培養ラット胎児骨細胞の環状ＡＭＰ
量を増加させると述べている。
【０００９】しかしながら、これらの方法はいずれも、
骨粗鬆症及びその関連疾患に対して臨床的に利用可能な
治療技術を提供するものではなく、望ましくない副作用
をよく引き起こした。その結果、副作用が最小限で一般
的に有効な治療法の必要性が未だに存在しているのであ
る。
骨粗鬆症及びその関連疾患に対して臨床的に利用可能な
治療技術を提供するものではなく、望ましくない副作用
をよく引き起こした。その結果、副作用が最小限で一般
的に有効な治療法の必要性が未だに存在しているのであ
る。
【００１０】発明の要旨 したがって、骨粗鬆症のヒトに対し骨質量を増加させる
ような方法を提供することが本発明の目的である。骨粗
鬆症のヒトに対し骨質量を増加させるために使用するこ
とができる医薬組成物を提供することも本発明のもう一
つの目的である。以下の記載から更に容易に明らかとな
るように、本発明のこれらの、そして他の目的は、ヒト
の骨質量を増加させる方法を提供することによって達成
されたのであるが、その方法とは、副甲状腺ホルモン又
はその生理学上活性なフラグメントもしくはその等価物
を、（ａ）ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物、又はその
構造的もしくは機能的類似物、あるいは（ｂ）カルシウ
ム補助食と組合せて前記ヒトに投与することからなるも
のである。
ような方法を提供することが本発明の目的である。骨粗
鬆症のヒトに対し骨質量を増加させるために使用するこ
とができる医薬組成物を提供することも本発明のもう一
つの目的である。以下の記載から更に容易に明らかとな
るように、本発明のこれらの、そして他の目的は、ヒト
の骨質量を増加させる方法を提供することによって達成
されたのであるが、その方法とは、副甲状腺ホルモン又
はその生理学上活性なフラグメントもしくはその等価物
を、（ａ）ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物、又はその
構造的もしくは機能的類似物、あるいは（ｂ）カルシウ
ム補助食と組合せて前記ヒトに投与することからなるも
のである。
【００１１】好ましい態様の説明 本発明者らは、この効果を達成するための従来方法より
も著しく改善された骨質量増加方法を発明した。本発明
は、骨粗鬆症をもつヒトに対し、副甲状腺ホルモン又は
その生理学上活性なフラグメントを、ヒドロキシル化ビ
タミンＤ誘導体又はその構造的もしくは機能的類似物、
あるいはカルシウム補助食と組合せて投与することから
なる。本発明は更に、該方法に使用するための医薬組成
物からなる。
も著しく改善された骨質量増加方法を発明した。本発明
は、骨粗鬆症をもつヒトに対し、副甲状腺ホルモン又は
その生理学上活性なフラグメントを、ヒドロキシル化ビ
タミンＤ誘導体又はその構造的もしくは機能的類似物、
あるいはカルシウム補助食と組合せて投与することから
なる。本発明は更に、該方法に使用するための医薬組成
物からなる。
【００１２】副甲状腺ホルモンは骨形成を促進するよう
である。ヒドロキシル化ビタミンＤ成分は、カルシウム
の腸管吸収を増大させ、しかも、直接に又はその腸管か
らのカルシウム吸収効果を介して骨代謝に有効な影響を
与えるという作用をなすらしい。あるいは、高カルシウ
ム補助食は、腸管からカルシウム吸収を増加させること
によって、骨形成と骨吸収との平衡を骨形成が優勢とな
るように移行せしめるようである。これらの治療の相互
作用は以下の臨床研究によって証明される。
である。ヒドロキシル化ビタミンＤ成分は、カルシウム
の腸管吸収を増大させ、しかも、直接に又はその腸管か
らのカルシウム吸収効果を介して骨代謝に有効な影響を
与えるという作用をなすらしい。あるいは、高カルシウ
ム補助食は、腸管からカルシウム吸収を増加させること
によって、骨形成と骨吸収との平衡を骨形成が優勢とな
るように移行せしめるようである。これらの治療の相互
作用は以下の臨床研究によって証明される。
【００１３】本発明は、骨粗鬆症として分類されるすべ
ての疾患、特に、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症、特
発性骨粗鬆症、不動化骨粗鬆症、分娩後骨粗鬆症、若年
性骨粗鬆症、及び性腺不全、栄養不良、プロラクチン過
多症、プロラクチン血症、胃腸管、肝臓もしくは腎臓の
疾患に付随する骨粗鬆症、並びに、以前の骨軟化症、慢
性アシド―シス、甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能亢進
症、糖質コルチコイド過剰症もしくは骨髄を含む慢性疾
患の後遺症である骨粗鬆症、並びに、骨形成不全症及び
その類似症のような遺伝的骨粗鬆症、並びにその他の結
合組織の遺伝疾患にたいして利用されるものである。
ての疾患、特に、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症、特
発性骨粗鬆症、不動化骨粗鬆症、分娩後骨粗鬆症、若年
性骨粗鬆症、及び性腺不全、栄養不良、プロラクチン過
多症、プロラクチン血症、胃腸管、肝臓もしくは腎臓の
疾患に付随する骨粗鬆症、並びに、以前の骨軟化症、慢
性アシド―シス、甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能亢進
症、糖質コルチコイド過剰症もしくは骨髄を含む慢性疾
患の後遺症である骨粗鬆症、並びに、骨形成不全症及び
その類似症のような遺伝的骨粗鬆症、並びにその他の結
合組織の遺伝疾患にたいして利用されるものである。
【００１４】本発明方法に含まれる第１の成分は“副甲
状腺ホルモン”又はそのフラグメントであり、以後“Ｐ
ＴＨＦ”と略記する。ＰＴＨＦは、ヒト又はその他の脊
椎動物から入手可能な副甲状腺ホルモンの最初の２６
個、２８個、３４個又は他の生理学上活性なアミノ酸数
（アミノ末端からの数）からなる。
状腺ホルモン”又はそのフラグメントであり、以後“Ｐ
ＴＨＦ”と略記する。ＰＴＨＦは、ヒト又はその他の脊
椎動物から入手可能な副甲状腺ホルモンの最初の２６
個、２８個、３４個又は他の生理学上活性なアミノ酸数
（アミノ末端からの数）からなる。
【００１５】“入手可能な”という語は、ＰＴＨＦは必
ずしも動物が産生した副甲状腺ホルモンから得られたも
のではなく、天然型をもとに合成されたものであっても
よいことを意味する。“フラグメント”という語は、具
体的に示したものより大きいか又は小さい化合物を除く
意味ではなく、天然副甲状腺ホルモンから入手可能なす
べての成分、即ち天然化合物自体の大きさより小さい
か、それ自体の大きさか又はそれより大きいすべての成
分を包含した意味である。
ずしも動物が産生した副甲状腺ホルモンから得られたも
のではなく、天然型をもとに合成されたものであっても
よいことを意味する。“フラグメント”という語は、具
体的に示したものより大きいか又は小さい化合物を除く
意味ではなく、天然副甲状腺ホルモンから入手可能なす
べての成分、即ち天然化合物自体の大きさより小さい
か、それ自体の大きさか又はそれより大きいすべての成
分を包含した意味である。
【００１６】ＰＴＨＦにはまた、副甲状腺ホルモンに関
連した活性を保持する化学的に修正された副甲状腺ホル
モンのフラグメントを含む。必要とされる活性は骨形成
促進作用である。考えられる修正型としては： (1) ヒトＰＴＨ分子の３４番目から８４番目まで又は
それを越えた位置のカルボキシルアミノ酸の伸長、ある
いはアミノ末端の伸長、あるいは他の望ましい性質を生
じるアミノ酸の置換、例えばカルボキシル末端における
α‐カルボキシルアミドのようなもの、を有するＰＴＨ
Ｆ。望ましい修正は、代謝を遅延せしめ、及び／又は、
インビボ活性を高めるものでなければならない。 (2) １〜３８個のアミノ酸が伸長され、レセプタ―結
合能、即ちモル当りの活性を高めたＰＴＨＦ； (3) 代謝を遅延させてインビボ活性を高めるためにＤ
‐アミノ酸が置換されたＰＴＨＦ； (4) 皮膚、粘膜又は胃腸管からの吸収性を高めて非経
口注入する必要性を解消させるために化学的に修正され
たＰＴＨＦ；及び (5) ＰＴＨＦの生理学上許容される塩及びエステル類
連した活性を保持する化学的に修正された副甲状腺ホル
モンのフラグメントを含む。必要とされる活性は骨形成
促進作用である。考えられる修正型としては： (1) ヒトＰＴＨ分子の３４番目から８４番目まで又は
それを越えた位置のカルボキシルアミノ酸の伸長、ある
いはアミノ末端の伸長、あるいは他の望ましい性質を生
じるアミノ酸の置換、例えばカルボキシル末端における
α‐カルボキシルアミドのようなもの、を有するＰＴＨ
Ｆ。望ましい修正は、代謝を遅延せしめ、及び／又は、
インビボ活性を高めるものでなければならない。 (2) １〜３８個のアミノ酸が伸長され、レセプタ―結
合能、即ちモル当りの活性を高めたＰＴＨＦ； (3) 代謝を遅延させてインビボ活性を高めるためにＤ
‐アミノ酸が置換されたＰＴＨＦ； (4) 皮膚、粘膜又は胃腸管からの吸収性を高めて非経
口注入する必要性を解消させるために化学的に修正され
たＰＴＨＦ；及び (5) ＰＴＨＦの生理学上許容される塩及びエステル類
【００１７】哺乳動物から入手可能なＰＴＨＦ（ＰＴＨ
Ｆ１‐３４）は、誘導体のような他のタイプの副甲状腺
ホルモンフラグメントよりも一般に好ましい。ヒト副甲
状腺ホルモンの最初の３４個のアミノ酸残基からなるＰ
ＴＨＦ（以後、“ｈＰＴＨＦ１‐３４”と略記する）の
使用は、ヒトに使用する場合には特に好ましい。その他
の好ましいＰＴＨＦは、下記の望ましい性質の一部又は
全部を有するものである：必要とされる活性面での作用
の向上、投与簡易性の向上、潜在的副作用を減少せしめ
る選択性の向上、及びヒトにおける反免疫作用を回避す
るための抗原性の低下。下記式のＰＴＨＦ分子は特に好
ましい： １ ５ １０ Ｈ2 Ｎ−Ｓer−Ｖal−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｇln−Ｌeu−Ｍet−Ｈis−Ａsn− １５ ２０ Ｌeu−Ｇly−Ｌys−Ｈis−Ｌeu−Ａsn−Ｓer−Ｍet−Ｇlu−Ａrg−Ｖal−Ｇlu ２５ ３０ −Ｔrp−Ｌeu−Ａrg−Ｌys−Ｌys−Ｌeu−Ｇln−Ａsp−Ｖal−Ｈis−Ａsn− Ｐhe−ＣＯＯＨ
Ｆ１‐３４）は、誘導体のような他のタイプの副甲状腺
ホルモンフラグメントよりも一般に好ましい。ヒト副甲
状腺ホルモンの最初の３４個のアミノ酸残基からなるＰ
ＴＨＦ（以後、“ｈＰＴＨＦ１‐３４”と略記する）の
使用は、ヒトに使用する場合には特に好ましい。その他
の好ましいＰＴＨＦは、下記の望ましい性質の一部又は
全部を有するものである：必要とされる活性面での作用
の向上、投与簡易性の向上、潜在的副作用を減少せしめ
る選択性の向上、及びヒトにおける反免疫作用を回避す
るための抗原性の低下。下記式のＰＴＨＦ分子は特に好
ましい： １ ５ １０ Ｈ2 Ｎ−Ｓer−Ｖal−Ｓer−Ｇlu−Ｉle−Ｇln−Ｌeu−Ｍet−Ｈis−Ａsn− １５ ２０ Ｌeu−Ｇly−Ｌys−Ｈis−Ｌeu−Ａsn−Ｓer−Ｍet−Ｇlu−Ａrg−Ｖal−Ｇlu ２５ ３０ −Ｔrp−Ｌeu−Ａrg−Ｌys−Ｌys−Ｌeu−Ｇln−Ａsp−Ｖal−Ｈis−Ａsn− Ｐhe−ＣＯＯＨ
【００１８】ｈＰＴＨＦ１‐３４の投与量範囲は、例え
ば、１００〜７００単位／日、更に好ましくは２００〜
６００単位／日、最も好ましくは４００〜５００単位／
日であり、ここで“単位”は、ｈＰＴＨＦ１‐３４の国
際標準品および確立された一つのＰＴＨ生物検定法にお
ける比較生物検定とによって定義づけられる。各種ＰＴ
Ｈ類似物の効力比は各々の検定法毎に異なる。“単位”
はチック高カルシウム血症検定に基づき表わされてい
る。
ば、１００〜７００単位／日、更に好ましくは２００〜
６００単位／日、最も好ましくは４００〜５００単位／
日であり、ここで“単位”は、ｈＰＴＨＦ１‐３４の国
際標準品および確立された一つのＰＴＨ生物検定法にお
ける比較生物検定とによって定義づけられる。各種ＰＴ
Ｈ類似物の効力比は各々の検定法毎に異なる。“単位”
はチック高カルシウム血症検定に基づき表わされてい
る。
【００１９】他のＰＴＨＦ分子についての投与量範囲
は、ヒトにおいて骨再形成を促進するのに充分高い範囲
であるが、正味の骨吸収を起こしたり、あるいは骨無機
質の流動化により高カルシウム血症又は高カルシウム尿
症を起こすほどの高い範囲ではない。ｈＰＴＨＦ１‐３
４以外の化合物の投与量は、体重を基準とし、または適
切に確立された参照標準によって決定することができ
る。
は、ヒトにおいて骨再形成を促進するのに充分高い範囲
であるが、正味の骨吸収を起こしたり、あるいは骨無機
質の流動化により高カルシウム血症又は高カルシウム尿
症を起こすほどの高い範囲ではない。ｈＰＴＨＦ１‐３
４以外の化合物の投与量は、体重を基準とし、または適
切に確立された参照標準によって決定することができ
る。
【００２０】本発明のヒドロキシル化ビタミンＤ化合物
には、１‐α‐ヒドロキシビタミンＤ3 、１‐α，２５
‐ジヒドロキシビタミンＤ3 及びそれらのビタミンＤ2
類似物：即ち、１‐α‐ヒドロキシビタミンＤ2 及び１
‐α，２５‐ジヒドロキシビタミンＤ2 を含む。これら
の分子は下記式を有する：
には、１‐α‐ヒドロキシビタミンＤ3 、１‐α，２５
‐ジヒドロキシビタミンＤ3 及びそれらのビタミンＤ2
類似物：即ち、１‐α‐ヒドロキシビタミンＤ2 及び１
‐α，２５‐ジヒドロキシビタミンＤ2 を含む。これら
の分子は下記式を有する：
【化１】 上記式中、Ｃ‐２２とＣ‐２３との結合は単結合でも二
重結合であってもよく、更に式中、ＸはＨでも−ＣＨ3
であってもよい。
重結合であってもよく、更に式中、ＸはＨでも−ＣＨ3
であってもよい。
【００２１】これらのヒドロキシル化ビタミンＤ分子の
特性を保有した化学的変換物は等価物とみられる。好ま
しい変換物は、上記化合物のグルクロニド及び硫酸エス
テル誘導体、ジヒドロタキステロ―ル、ビタミンＤの
５，６‐トランス体、並びに、予め１位の炭素をヒドロ
キシル化していなくても患者によってカルシウムの腸管
吸収を促進することができる他のすべてのビタミンＤの
形のような変換物である。最も好ましいものは、投与終
了後、短期間（数週間ではなく数日間）でカルシウム吸
収をも促進する化合物である。これらのうち後者の化合
物は、過剰投与した場合に生物的活性を急速に減少させ
ることから使用される。ビタミンＤ及び２５‐ＯＨビタ
ミンＤを大過剰で投与すると、予め１位の炭素をヒドロ
キシル化していなくともカルシウムの腸管吸収を促進す
るが、しかしその生物的効果は薬物投与終了後もしばし
ば数週間又は数か月継続するため、患者を毒性の危険に
さらすことになる。
特性を保有した化学的変換物は等価物とみられる。好ま
しい変換物は、上記化合物のグルクロニド及び硫酸エス
テル誘導体、ジヒドロタキステロ―ル、ビタミンＤの
５，６‐トランス体、並びに、予め１位の炭素をヒドロ
キシル化していなくても患者によってカルシウムの腸管
吸収を促進することができる他のすべてのビタミンＤの
形のような変換物である。最も好ましいものは、投与終
了後、短期間（数週間ではなく数日間）でカルシウム吸
収をも促進する化合物である。これらのうち後者の化合
物は、過剰投与した場合に生物的活性を急速に減少させ
ることから使用される。ビタミンＤ及び２５‐ＯＨビタ
ミンＤを大過剰で投与すると、予め１位の炭素をヒドロ
キシル化していなくともカルシウムの腸管吸収を促進す
るが、しかしその生物的効果は薬物投与終了後もしばし
ば数週間又は数か月継続するため、患者を毒性の危険に
さらすことになる。
【００２２】ビタミンＤ成分の投与量範囲は、ビタミン
Ｄの特徴的効果、特に骨粗鬆症患者において向上したカ
ルシウム腸管吸収性を充分に発揮するようなものである
が、高カルシウム尿症又は高カルシウム血症を起こすほ
どの大量な範囲ではない。各種ビタミンＤ類似物の可能
投与量範囲は表１に示されている。
Ｄの特徴的効果、特に骨粗鬆症患者において向上したカ
ルシウム腸管吸収性を充分に発揮するようなものである
が、高カルシウム尿症又は高カルシウム血症を起こすほ
どの大量な範囲ではない。各種ビタミンＤ類似物の可能
投与量範囲は表１に示されている。
【表１】
【００２３】本発明で使用される“カルシウム補助食”
とは、１日の許容食事量として進められる量以上のレベ
ルで通常の食事にカルシウムを添加したものを意味す
る。正常な成人では、推奨できる１日の許容量は２０〜
２５mmolカルシウム／日で閉経後の女性ではわずかに高
くなるが、米国の成人におけるカルシウムの慣用的摂取
量はわずかに１２〜１８mmol／日である。多くの骨粗鬆
症のヒトでは、腸管のカルシウム吸収能が低いため、こ
のような最適条件以下のカルシウム食では彼らの骨粗鬆
症を悪化させるにしかすぎない。したがって、成人のた
めのカルシウム補助食としては、食事及び補助食の総経
口摂取量を３８〜５０mmol／日まで増加させるように充
分なカルシウムを投与することを含む。カルシウム補助
食が用いられる場合は、カルシウムは無毒性の形で投与
される。ここで述べる投与速度は実際のカルシウム量に
関するものであり、使用される現実の化合物の投与速度
は投与すべき化合物の式量から簡単に計算することがで
きる。ミルク又はカルシウムの無毒性塩は、それが投与
されたときにヒトに対して対イオンが無毒性である場合
に使用することができる。適切な典型的無毒性対イオン
には、炭酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、グルコン酸塩、
乳酸塩、塩化物及びグリセロ―ルリン酸塩が含まれる。
カルシウム補助食の上限はカルシウムの毒性作用によっ
て決定されるが、当業者には充分に理解されているよう
に、患者毎によってわずかに異なる。典型的には、ヒト
の場合、１日当りの許容上限値は２０００mgカルシウム
／日である。
とは、１日の許容食事量として進められる量以上のレベ
ルで通常の食事にカルシウムを添加したものを意味す
る。正常な成人では、推奨できる１日の許容量は２０〜
２５mmolカルシウム／日で閉経後の女性ではわずかに高
くなるが、米国の成人におけるカルシウムの慣用的摂取
量はわずかに１２〜１８mmol／日である。多くの骨粗鬆
症のヒトでは、腸管のカルシウム吸収能が低いため、こ
のような最適条件以下のカルシウム食では彼らの骨粗鬆
症を悪化させるにしかすぎない。したがって、成人のた
めのカルシウム補助食としては、食事及び補助食の総経
口摂取量を３８〜５０mmol／日まで増加させるように充
分なカルシウムを投与することを含む。カルシウム補助
食が用いられる場合は、カルシウムは無毒性の形で投与
される。ここで述べる投与速度は実際のカルシウム量に
関するものであり、使用される現実の化合物の投与速度
は投与すべき化合物の式量から簡単に計算することがで
きる。ミルク又はカルシウムの無毒性塩は、それが投与
されたときにヒトに対して対イオンが無毒性である場合
に使用することができる。適切な典型的無毒性対イオン
には、炭酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、グルコン酸塩、
乳酸塩、塩化物及びグリセロ―ルリン酸塩が含まれる。
カルシウム補助食の上限はカルシウムの毒性作用によっ
て決定されるが、当業者には充分に理解されているよう
に、患者毎によってわずかに異なる。典型的には、ヒト
の場合、１日当りの許容上限値は２０００mgカルシウム
／日である。
【００２４】本発明方法の適用は、本発明方法に使用す
るための成分を含有した医薬複合剤によって補助され
る。このような医薬複合剤は従来技術では示唆されてい
なかったが、それは特定の成分複合剤の使用を伴う本発
明方法が従来技術では未知であったためである。ここで
用いられる“医薬複合剤”とは、典型的な組成物のよう
に本発明の２成分の完全な混合物のみならず、キット又
は医薬パックの形のような非混合的組合せをも含む意味
である。
るための成分を含有した医薬複合剤によって補助され
る。このような医薬複合剤は従来技術では示唆されてい
なかったが、それは特定の成分複合剤の使用を伴う本発
明方法が従来技術では未知であったためである。ここで
用いられる“医薬複合剤”とは、典型的な組成物のよう
に本発明の２成分の完全な混合物のみならず、キット又
は医薬パックの形のような非混合的組合せをも含む意味
である。
【００２５】典型的な本発明の医薬混合組成物は、ヒド
ロキシル化ビタミンＤ化合物あるいはカルシウム補助食
としての使用に適した形のカルシウムと組合されたＰＴ
ＨＦを含有する。組成物は更に医薬上許容される担体を
含有していてもよく、また、経口投与する場合は、ＰＴ
ＨＦ成分を保護するためにリポソ―ム中に入れられたＰ
ＴＨＦを含有していてもよい。
ロキシル化ビタミンＤ化合物あるいはカルシウム補助食
としての使用に適した形のカルシウムと組合されたＰＴ
ＨＦを含有する。組成物は更に医薬上許容される担体を
含有していてもよく、また、経口投与する場合は、ＰＴ
ＨＦ成分を保護するためにリポソ―ム中に入れられたＰ
ＴＨＦを含有していてもよい。
【００２６】成分は、注射、急速注入、鼻咽腔吸収、皮
膚吸収によって非経口的に、更には経口的に投与するこ
とができる。非経口投与用製剤は、無菌であるか又は水
性もしくは非水性の液剤、懸濁剤及び乳剤を包含する。
非水性溶媒の例としては、プロピレングリコ―ル、ポリ
エチレングリコ―ル、オリ―ブ油のような植物油及びオ
レイン酸エチルのような注射可能な有機エステル類があ
る。担体又は閉鎖包帯は、皮膚透過性を増大させ、薬物
吸収を高めるために使用することができる。経口投与用
の液体投与形態は、一般に、液体投与形を含有したリポ
ソ―ムの液剤であってもよい。リポソ―ムを懸濁させる
のに的した形態としては、精製水のように従来一般に使
用される不活性希釈剤を含有した、乳剤、懸濁剤、シロ
ップ及びエリキシルがある。不活性希釈剤以外に、この
ような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香
味剤及び芳香剤のようなアジュバントをも包含すること
ができる。
膚吸収によって非経口的に、更には経口的に投与するこ
とができる。非経口投与用製剤は、無菌であるか又は水
性もしくは非水性の液剤、懸濁剤及び乳剤を包含する。
非水性溶媒の例としては、プロピレングリコ―ル、ポリ
エチレングリコ―ル、オリ―ブ油のような植物油及びオ
レイン酸エチルのような注射可能な有機エステル類があ
る。担体又は閉鎖包帯は、皮膚透過性を増大させ、薬物
吸収を高めるために使用することができる。経口投与用
の液体投与形態は、一般に、液体投与形を含有したリポ
ソ―ムの液剤であってもよい。リポソ―ムを懸濁させる
のに的した形態としては、精製水のように従来一般に使
用される不活性希釈剤を含有した、乳剤、懸濁剤、シロ
ップ及びエリキシルがある。不活性希釈剤以外に、この
ような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香
味剤及び芳香剤のようなアジュバントをも包含すること
ができる。
【００２７】本発明は、本発明の薬剤又は本発明の成分
を含有する医薬組成物の製造方法にも関するものである
が、ここで薬剤とは骨質量を増加させるために使用され
るものをいう。本発明での投与に際して使用される物質
は、理論的には、キットの製造に適している。このよう
なキットは、バイアル・チュ―ブその他のような１以上
の容器手段を動かないように収納するために区画化され
た運搬手段からなっていてもよく、該容器手段の各々
は、本発明方法に使用される各要素の一つと一緒に、該
要素の投与のためのシリンジ、針、スプレ―又は皮膚貼
剤のような手段とから構成される。例えば、容器手段の
一つは、凍結乾燥品又は溶液の副甲状腺ホルモンフラグ
メント（１‐３４）を含有することができる。第二の容
器は、ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物、又は錠剤もし
くは溶液のカルシウム補助食を含有することができる。
運搬手段は、キット内の凍結乾燥成分を再水和するため
の緩衝液を含有した第三の容器を有していてもよい。
を含有する医薬組成物の製造方法にも関するものである
が、ここで薬剤とは骨質量を増加させるために使用され
るものをいう。本発明での投与に際して使用される物質
は、理論的には、キットの製造に適している。このよう
なキットは、バイアル・チュ―ブその他のような１以上
の容器手段を動かないように収納するために区画化され
た運搬手段からなっていてもよく、該容器手段の各々
は、本発明方法に使用される各要素の一つと一緒に、該
要素の投与のためのシリンジ、針、スプレ―又は皮膚貼
剤のような手段とから構成される。例えば、容器手段の
一つは、凍結乾燥品又は溶液の副甲状腺ホルモンフラグ
メント（１‐３４）を含有することができる。第二の容
器は、ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物、又は錠剤もし
くは溶液のカルシウム補助食を含有することができる。
運搬手段は、キット内の凍結乾燥成分を再水和するため
の緩衝液を含有した第三の容器を有していてもよい。
【００２８】上記の開示は本発明を一般的に説明する。
更に完全な理解は下記具体例を参照して得ることができ
るが、下記例はここでは説明だけの目的で挙げられてい
るのであって、他に指摘のない限り限定させるためのも
のではない。例 １ 本発明の方法および組成物の効果をヒトの患者で調べ
た。骨粗鬆症の３人の成人男性に、正常のカルシウム食
（１５〜２０mmol／日）をとらせる一方で、６〜１２か
月間にわたり毎日ヒト副甲状腺ホルモンフラグメント
（ｈＰＴＨＦ１‐３４）５００単位及び１，２５‐ジヒ
ドロキシビタミンＤ3 （１，２５‐（ＯＨ）2 Ｄ3 ）
０．２５μｇを投与した。４人目の患者には、高カルシ
ウム摂取（総摂取量５０mmol Ｃa ／日以上）を受けさ
せる一方で、同量の副甲状腺ホルモンフラグメントを投
与した。カルシウムとリンのバランスを考慮したこれら
の治療の効果は表２に示されている。骨密度に関するこ
れらの治療効果は表３に示されている。
更に完全な理解は下記具体例を参照して得ることができ
るが、下記例はここでは説明だけの目的で挙げられてい
るのであって、他に指摘のない限り限定させるためのも
のではない。例 １ 本発明の方法および組成物の効果をヒトの患者で調べ
た。骨粗鬆症の３人の成人男性に、正常のカルシウム食
（１５〜２０mmol／日）をとらせる一方で、６〜１２か
月間にわたり毎日ヒト副甲状腺ホルモンフラグメント
（ｈＰＴＨＦ１‐３４）５００単位及び１，２５‐ジヒ
ドロキシビタミンＤ3 （１，２５‐（ＯＨ）2 Ｄ3 ）
０．２５μｇを投与した。４人目の患者には、高カルシ
ウム摂取（総摂取量５０mmol Ｃa ／日以上）を受けさ
せる一方で、同量の副甲状腺ホルモンフラグメントを投
与した。カルシウムとリンのバランスを考慮したこれら
の治療の効果は表２に示されている。骨密度に関するこ
れらの治療効果は表３に示されている。
【００２９】バランス測定では、患者が毎日全く同じ食
物を食べている期間中、１８日間にわたりすべての排泄
物を完全に収集し、化学的に分析することを要する。排
泄された無機物量を、各患者毎に、総体内保有量、即ち
“バランス（平衡量）”を決定するために、摂取された
無機物量と比較した。骨皮質密度は、前腕において、放
射性 125Ｉフォトンの減衰を橈骨軸によって測定するこ
とにより決定した。骨梁密度は、脊椎において、腰椎体
のコンピュ―タＸ線断層撮影定量法によって決定した。
これらの技術は当業者によりこのような目的のために広
く利用されている。
物を食べている期間中、１８日間にわたりすべての排泄
物を完全に収集し、化学的に分析することを要する。排
泄された無機物量を、各患者毎に、総体内保有量、即ち
“バランス（平衡量）”を決定するために、摂取された
無機物量と比較した。骨皮質密度は、前腕において、放
射性 125Ｉフォトンの減衰を橈骨軸によって測定するこ
とにより決定した。骨梁密度は、脊椎において、腰椎体
のコンピュ―タＸ線断層撮影定量法によって決定した。
これらの技術は当業者によりこのような目的のために広
く利用されている。
【００３０】
【表２】 カルシウムバランスの改善については表２に示されてい
る。カルシウムバランスの一貫した改善効果の観察が失
敗したのは、推奨されるカルシウム摂取許容量を有する
食物の供給量以上にカルシウムの腸管吸収量を増加させ
る処理をせずに副甲状腺ホルモンを投与した場合に見ら
れた一つの否定要因であった。
る。カルシウムバランスの一貫した改善効果の観察が失
敗したのは、推奨されるカルシウム摂取許容量を有する
食物の供給量以上にカルシウムの腸管吸収量を増加させ
る処理をせずに副甲状腺ホルモンを投与した場合に見ら
れた一つの否定要因であった。
【００３１】３人のこれら同様の患者の前腕において、
骨皮質密度が継続して維持されていることは表３に示さ
れている。コントロ―ル測定は各人について数か月にわ
たり行なわれたが、治療効果は数か月の間隔で行なわれ
た測定値にも反映されている。
骨皮質密度が継続して維持されていることは表３に示さ
れている。コントロ―ル測定は各人について数か月にわ
たり行なわれたが、治療効果は数か月の間隔で行なわれ
た測定値にも反映されている。
【表３】
【００３２】コンピュ―タ断層撮影法を患者４の脊椎に
おける骨密度を測定するために採用した。これらの測定
は、３つの腰椎（Ｌ１〜Ｌ３）について行なわれた。位
置確認用の探察画像を用いて、中間脊椎の１つの１cm厚
断層を得た。最初の一連の走査後、患者を自由に動か
せ、しかる後２回目の測定を行なった。走査結果は表４
に示されている。 表４に示された治療１１か月後の骨密度は、この患者の
年令の男性平均よりも標準偏差が約２低い。本発明方法
による治療終了時の骨密度測定値は、９か月の治療期間
後と比べて、約２０％の骨密度の上昇が見られる。
おける骨密度を測定するために採用した。これらの測定
は、３つの腰椎（Ｌ１〜Ｌ３）について行なわれた。位
置確認用の探察画像を用いて、中間脊椎の１つの１cm厚
断層を得た。最初の一連の走査後、患者を自由に動か
せ、しかる後２回目の測定を行なった。走査結果は表４
に示されている。 表４に示された治療１１か月後の骨密度は、この患者の
年令の男性平均よりも標準偏差が約２低い。本発明方法
による治療終了時の骨密度測定値は、９か月の治療期間
後と比べて、約２０％の骨密度の上昇が見られる。
【００３３】例 ２ 特発性骨粗鬆症の５人の成人男性を、例１に記載した投
与量にて、ｈＰＴＨＦ（１‐３４）及び１，２５‐（Ｏ
Ｈ）2 Ｄ3 （患者５〜８）、又はｈＰＴＨＦ（１‐３
４）及びカルシウム（患者４）で治療した。この試験結
果は図１に図示されている。各腰椎体は骨梁密度測定値
はＫ2 ＨＰＯ4 に換算して示されている。すべての患者
が、治療期間中、椎骨梁密度の著しい増加を示した。患
者４は治療を中止した治療２０か月目まで骨密度の安定
した増加を示した。治療中止後１４か月目に骨密度を測
定したところ、この患者の骨密度は再び低下した。この
ことは更に、脊椎の骨梁密度に及ぼす骨粗鬆症の影響を
解消させる本発明の組合せ療法の有効性を示すものであ
る。患者７及び８では、治療前に脊椎の破損があったた
め、数個の椎骨については測定が不可能であった。これ
らの図は、これら患者の骨梁密度に対する漸進的で一貫
した改善効果を示している。骨皮質密度を、これら同一
の患者の前腕において、治療前及び治療中３か月毎に測
定した。密度測定では一定の変化は見られなかった。本
発明はこのように充分に開示されているが、前記発明の
精神又は範囲から逸脱しない限り、多くの変更及び修正
を加えることができることは当業者にとって明らかであ
ろう。
与量にて、ｈＰＴＨＦ（１‐３４）及び１，２５‐（Ｏ
Ｈ）2 Ｄ3 （患者５〜８）、又はｈＰＴＨＦ（１‐３
４）及びカルシウム（患者４）で治療した。この試験結
果は図１に図示されている。各腰椎体は骨梁密度測定値
はＫ2 ＨＰＯ4 に換算して示されている。すべての患者
が、治療期間中、椎骨梁密度の著しい増加を示した。患
者４は治療を中止した治療２０か月目まで骨密度の安定
した増加を示した。治療中止後１４か月目に骨密度を測
定したところ、この患者の骨密度は再び低下した。この
ことは更に、脊椎の骨梁密度に及ぼす骨粗鬆症の影響を
解消させる本発明の組合せ療法の有効性を示すものであ
る。患者７及び８では、治療前に脊椎の破損があったた
め、数個の椎骨については測定が不可能であった。これ
らの図は、これら患者の骨梁密度に対する漸進的で一貫
した改善効果を示している。骨皮質密度を、これら同一
の患者の前腕において、治療前及び治療中３か月毎に測
定した。密度測定では一定の変化は見られなかった。本
発明はこのように充分に開示されているが、前記発明の
精神又は範囲から逸脱しない限り、多くの変更及び修正
を加えることができることは当業者にとって明らかであ
ろう。
【図１】特発性骨粗鬆症の５人の成人男性における、本
発明の治療に伴う骨梁密度の変化を示すグラフである。
発明の治療に伴う骨梁密度の変化を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31:59 31:66 33:10 33:14） Ａ６１Ｋ 31:045 31:59 31:66 33:10 33:14） (72)発明者 ロバート、エム、ネアー アメリカ合衆国マサチューセッツ州、ケン ブリッジ、リーデセル、アベニュ、９ (72)発明者 デイビッド、エム、スロビク アメリカ合衆国マサチューセッツ州、ニュ ートン、ダドリー、85
Claims (8)
- 【請求項１】一以上の容器を動かないように収納するた
めに区画化されたキャリアからなる骨質量を増加させる
組成物の投与用キットであって、 （イ） 第一の容器あるいは一連の容器はヒトまたは他
の動物から入手可能な副甲状腺ホルモンを含み、 （ロ） 第二の容器は副甲状腺ホルモンと相乗的に作用
して骨質量を増加させる薬剤を含み、 （ハ） 第三の容器は該キットの成分を再構成させるか
あるいは希釈するための緩衝液を含むものである上記キ
ット。 - 【請求項２】キットは第一の薬剤および第二の薬剤を投
与するための手段を含む、請求項１記載のキット。 - 【請求項３】第一の容器は副甲状腺ホルモンのペプチド
フラグメントを含む、請求項１記載のキット。 - 【請求項４】ペプチドフラグメントは副甲状腺ホルモン
のアミノ末端から最初の３４アミノ酸残基からなる、請
求項３記載のキット。 - 【請求項５】相乗薬剤はヒドロキシル化ビタミンＤ化合
物である、請求項１記載のキット。 - 【請求項６】該化合物が１‐ヒドロキシビタミンＤであ
る、請求項５記載のキット。 - 【請求項７】該化合物が１，２５‐ジヒドロキシビタミ
ンＤである、請求項５記載のキット。 - 【請求項８】相乗薬剤がカルシウム補助食である、請求
項１記載のキット。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US72001885A | 1985-04-04 | 1985-04-04 | |
| US720018 | 1985-04-04 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61078048A Division JPH0772138B2 (ja) | 1985-04-04 | 1986-04-04 | 骨質量増加用医薬複合剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07179358A true JPH07179358A (ja) | 1995-07-18 |
| JP2531505B2 JP2531505B2 (ja) | 1996-09-04 |
Family
ID=24892318
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61078048A Expired - Fee Related JPH0772138B2 (ja) | 1985-04-04 | 1986-04-04 | 骨質量増加用医薬複合剤 |
| JP6300817A Expired - Lifetime JP2531505B2 (ja) | 1985-04-04 | 1994-12-05 | 骨質量増加用医薬複合剤の投与用キット |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61078048A Expired - Fee Related JPH0772138B2 (ja) | 1985-04-04 | 1986-04-04 | 骨質量増加用医薬複合剤 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4698328A (ja) |
| EP (1) | EP0197514B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0772138B2 (ja) |
| AT (1) | ATE79271T1 (ja) |
| AU (1) | AU599905B2 (ja) |
| CA (1) | CA1288695C (ja) |
| DE (1) | DE3686343T2 (ja) |
| DK (1) | DK172816B1 (ja) |
| IE (1) | IE59620B1 (ja) |
| IL (1) | IL78342A (ja) |
| PH (1) | PH23720A (ja) |
| ZA (1) | ZA862510B (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002523375A (ja) * | 1998-08-19 | 2002-07-30 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 骨の靭性、及び、剛性を増し、骨折を減少させる方法 |
| JP2007505883A (ja) * | 2003-09-19 | 2007-03-15 | ファイザー・プロダクツ・インク | ２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンｄ誘導体及び副甲状腺ホルモンの組合せを含んでなる医薬組成物及び方法 |
| JP2011148814A (ja) * | 2003-05-07 | 2011-08-04 | Osteologix As | 軟骨および／または骨の症状の予防および／または治療のためのストロンチウムを用いる併用治療 |
| WO2012111852A1 (ja) * | 2011-02-17 | 2012-08-23 | 帝人ファーマ株式会社 | 椎体骨折治療剤及びその評価方法 |
Families Citing this family (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4833125A (en) * | 1986-12-05 | 1989-05-23 | The General Hospital Corporation | Method of increasing bone mass |
| DE3725319A1 (de) * | 1987-07-30 | 1989-02-09 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Pth-modifikationen und therapeutische zusammensetzungen, die sie enthalten und daraus bestehen |
| IL88344A (en) * | 1987-11-12 | 1994-06-24 | Schering Corp | Accelerating bone formation using a factor that accelerates colonies of granulocyte macrophages |
| JPH07110809B2 (ja) * | 1987-11-18 | 1995-11-29 | 帝人株式会社 | 更年期障害の治療薬 |
| IL89392A (en) * | 1988-03-23 | 1993-02-21 | Teva Pharmaceutical Ind Ltd Je | Compositions for the treatment of osteoporosis in humans comprising 24, 25-dihydroxy-vitamin d3 |
| US5104864A (en) * | 1988-08-02 | 1992-04-14 | Bone Care International, Inc. | Method for treating and preventing loss of bone mass |
| CA1341408C (en) * | 1988-08-02 | 2002-12-10 | Charles W. Bishop | Method for treating and preventing loss of bone mass |
| US5602116A (en) * | 1988-08-02 | 1997-02-11 | Bone Care International, Inc. | Method for treating and preventing secondary hyperparathyroidism |
| US4942036A (en) * | 1988-08-25 | 1990-07-17 | Blair Geho W | Therapy by vesicle delivery to the hydroxyapatite of bone |
| DE4026146A1 (de) * | 1990-08-17 | 1992-02-20 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Mittregionale pth fragmente in kombination mit 1,25(oh)(pfeil abwaerts)2(pfeil abwaerts)(pfeil hoch)d(pfeil hoch)(pfeil abwaerts)3(pfeil abwaerts) bewirken einen anabolen effekt (calciumeinbau) auf den knochen |
| DE69131355T2 (de) * | 1990-12-13 | 1999-12-30 | Univ Melbourne Parkville | Die knochenresorption hemmende verbindungen und zusammensetzungen |
| US20040009958A1 (en) * | 1991-01-08 | 2004-01-15 | Bone Care International, Inc. | Methods for preparation and use of 1alpha,24(S)-dihydroxyvitamin D2 |
| US6538037B2 (en) | 1991-01-08 | 2003-03-25 | Bone Care International, Inc. | Methods for preparation and use of 1α,24(S)-dihydroxyvitamin D2 |
| US5693615A (en) * | 1991-06-05 | 1997-12-02 | The Procter & Gamble Company | Therapeutic compositions for osteoinduction |
| SK74594A3 (en) * | 1991-12-17 | 1995-01-12 | Procter & Gamble Pharma | Treatment for treating of osteoporosis |
| US5382658A (en) * | 1992-04-03 | 1995-01-17 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Stability-enhanced variants of parathyroid hormone |
| CA2098639A1 (en) * | 1992-06-19 | 1993-12-20 | K. Anne Kronis | Bone stimulating, non-vasoactive parathyroid hormone variants |
| US6509006B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-01-21 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
| US6582728B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| CA2145418A1 (en) | 1992-09-29 | 1994-04-14 | John S. Patton | Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone |
| US7448375B2 (en) | 1993-01-29 | 2008-11-11 | Aradigm Corporation | Method of treating diabetes mellitus in a patient |
| US6024090A (en) | 1993-01-29 | 2000-02-15 | Aradigm Corporation | Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro |
| TW303299B (ja) * | 1993-07-22 | 1997-04-21 | Lilly Co Eli | |
| US5763429A (en) * | 1993-09-10 | 1998-06-09 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using active vitamin D analogues |
| US5496801A (en) * | 1993-12-23 | 1996-03-05 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Parathyroid hormone formulation |
| ES2218543T3 (es) * | 1994-03-07 | 2004-11-16 | Nektar Therapeutics | Procedimiento y preparacion para la administracion de insulina por via pulmonar. |
| US6051256A (en) * | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
| US20020183288A1 (en) * | 1995-04-03 | 2002-12-05 | Bone Care International, Inc. | Method for treating and preventing hyperparathyroidism |
| US20040043971A1 (en) * | 1995-04-03 | 2004-03-04 | Bone Care International, Inc. | Method of treating and preventing hyperparathyroidism with active vitamin D analogs |
| US6242434B1 (en) * | 1997-08-08 | 2001-06-05 | Bone Care International, Inc. | 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof |
| US6376479B1 (en) | 1995-04-03 | 2002-04-23 | Bone Care International, Inc. | Method for treating and preventing hyperparathyroidism |
| US5780014A (en) * | 1995-04-14 | 1998-07-14 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder alpha 1-antitrypsin |
| US6566353B2 (en) | 1996-12-30 | 2003-05-20 | Bone Care International, Inc. | Method of treating malignancy associated hypercalcemia using active vitamin D analogues |
| US6573256B2 (en) | 1996-12-30 | 2003-06-03 | Bone Care International, Inc. | Method of inhibiting angiogenesis using active vitamin D analogues |
| US6503893B2 (en) | 1996-12-30 | 2003-01-07 | Bone Care International, Inc. | Method of treating hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues |
| US20030203036A1 (en) | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
| CN1254293A (zh) | 1997-02-13 | 2000-05-24 | 骨疗国际公司 | 靶向治疗性给药维生素d化合物 |
| US20030129194A1 (en) * | 1997-02-13 | 2003-07-10 | Bone Care International, Inc. | Targeted therapeutic delivery of vitamin D compounds |
| SE9702401D0 (sv) | 1997-06-19 | 1997-06-19 | Astra Ab | Pharmaceutical use |
| EP0891779A1 (de) * | 1997-06-19 | 1999-01-20 | Roche Diagnostics GmbH | Pharmazeutische Kombinationspräparate enthaltend Parathyroidhormon und Calcium- und/oder Phosphatverbindungen |
| US6770623B1 (en) | 1997-12-09 | 2004-08-03 | Eli Lilly And Company | Stabilized teriparatide solutions |
| US20040033950A1 (en) * | 2000-09-26 | 2004-02-19 | Hock Janet M. | Method of increasing bone toughness and stiffness and reducing fractures |
| US6777388B1 (en) * | 1998-08-21 | 2004-08-17 | Clf Medical Technology Acceleration Program, Inc. | Leptin-related peptides |
| JP4486256B2 (ja) | 1998-10-22 | 2010-06-23 | ザ・ジェネラル・ホスピタル・コーポレイション | 副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）および副甲状腺ホルモン関連ペプチド（ＰＴＨｒＰ）の生物活性ペプチドおよびペプチド誘導体 |
| AU1918300A (en) * | 1998-11-25 | 2000-06-13 | General Hospital Corporation, The | Amino-terminal modified parathyroid hormone (pth) analogs |
| US7057012B1 (en) * | 1998-12-31 | 2006-06-06 | The General Hospital Corporation | PTH functional domain conjugate peptides, derivatives thereof and novel tethered ligand-receptor molecules |
| JP2002533115A (ja) * | 1998-12-31 | 2002-10-08 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレーション | Ｐｔｈ機能的ドメイン結合体ペプチド、それらの誘導体、および新規係留リガンド−レセプター分子 |
| US6479474B2 (en) * | 1999-07-08 | 2002-11-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Dietary calcium as a supplement to vitamin D compound treatment of multiple sclerosis |
| WO2001021198A1 (en) * | 1999-09-20 | 2001-03-29 | Eli Lilly And Company | Method for reducing the risk of cancer |
| AU7734800A (en) * | 1999-09-29 | 2001-04-30 | General Hospital Corporation, The | Polypeptide derivatives of parathyroid hormone (pth) |
| WO2001023427A1 (en) | 1999-09-29 | 2001-04-05 | The General Hospital Corporation | Polypeptide derivatives of parathyroid hormone (pth) |
| US7022815B1 (en) | 1999-09-29 | 2006-04-04 | The General Hospital Corporation | Polypeptide derivatives of parathyroid hormone (PTH) |
| US7575761B2 (en) | 2000-06-30 | 2009-08-18 | Novartis Pharma Ag | Spray drying process control of drying kinetics |
| EP2070911A2 (en) * | 2000-07-18 | 2009-06-17 | Bone Care International, Inc. | Stabilized 1Alpha-Hydroxy vitamin D |
| DE60116520T2 (de) * | 2000-10-10 | 2006-08-31 | Microchips, Inc., Bedford | Microchip-reservoir-vorrichtungen mit drahtloser übertragung von energie und daten |
| US7572765B2 (en) * | 2001-07-23 | 2009-08-11 | The General Hospital Corporation | Conformationally constrained parathyroid hormone (PTH) analogs |
| US20030119771A1 (en) * | 2001-08-22 | 2003-06-26 | Rompaey Luc Van | Modulators of bone homeostasis identified in a high-throughput screen |
| GB0216562D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| AU2003278766A1 (en) * | 2002-09-04 | 2004-03-29 | Microchips, Inc. | Method and device for the controlled delivery of parathyroid hormone |
| US7148211B2 (en) * | 2002-09-18 | 2006-12-12 | Genzyme Corporation | Formulation for lipophilic agents |
| US20040053895A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-18 | Bone Care International, Inc. | Multi-use vessels for vitamin D formulations |
| AU2003217243A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-23 | Thomas J. Gardella | Conformationally constrained parathyroid hormone (pth) analogs with lactam bridges |
| US7795220B2 (en) * | 2003-03-19 | 2010-09-14 | The General Hospital Corporation | Conformationally constrained parathyroid hormones with alpha-helix stabilizers |
| JP4871128B2 (ja) | 2003-07-17 | 2012-02-08 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 高次構造的に制約された副甲状腺ホルモン（ｐｔｈ）アナログ |
| EP1651246A4 (en) * | 2003-08-06 | 2009-06-24 | Innophos Inc | PROCESS FOR PROMOTING BONE GROWTH |
| JP4815752B2 (ja) * | 2004-04-01 | 2011-11-16 | 味の素株式会社 | アミノ酸含有飲食品 |
| CA2566032A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-12-01 | Alza Corporation | Apparatus and method for transdermal delivery of parathyroid hormone agents |
| US7094775B2 (en) | 2004-06-30 | 2006-08-22 | Bone Care International, Llc | Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents |
| AU2006208131A1 (en) * | 2005-01-25 | 2006-08-03 | Microchips, Inc. | Control of drug release by transient modification of local microenvironments |
| US20080076975A1 (en) * | 2005-01-25 | 2008-03-27 | Microchips, Inc. | Method and implantable device with reservoir array for pre-clinical in vivo testing |
| US7994129B2 (en) * | 2005-11-10 | 2011-08-09 | Michigan Technological University | Methods of using black bear parathyroid hormone |
| JP2009545320A (ja) | 2006-08-04 | 2009-12-24 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 副甲状腺ホルモン（ｐｔｈ）のポリペプチド誘導体 |
| EP2650009B8 (en) | 2007-08-01 | 2018-07-18 | The General Hospital Corporation | Screening methods using G-protein coupled receptors and related compositions |
| WO2011071480A1 (en) | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
| BR112012028949B1 (pt) | 2010-05-13 | 2020-11-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | polipeptídeo análogo do hormônio paratireoideo, seu uso e método de produção, bem como ácido nucleico, vetor de expressão, célula e composição farmacêutica |
| US9418415B2 (en) * | 2014-02-05 | 2016-08-16 | Shimadzu Corporation | Trabecular bone analyzer |
| CN110236710A (zh) * | 2018-03-09 | 2019-09-17 | 中日友好医院 | 一种促进植骨材料在牙种植上颌窦外提升术后成骨的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3956260A (en) * | 1967-11-09 | 1976-05-11 | Ciba-Geigy Corporation | Hypocalcaemic peptides and processes for their manufacture |
| US4241051A (en) * | 1977-11-04 | 1980-12-23 | Christie Robert B | Calcitonin |
| JPS55139320A (en) * | 1979-04-16 | 1980-10-31 | Teijin Ltd | Bone metabolism regulator |
| DE3243358A1 (de) * | 1982-11-24 | 1984-05-24 | Rolf Dieter Prof.Dr. 3004 Isernhagen Hesch | Synthetisches humanes (1-38) parathormon-fragment, verfahren zu seiner herstellung und die verwendung zur behandlung der osteoporose |
-
1986
- 1986-03-31 IL IL78342A patent/IL78342A/xx unknown
- 1986-04-03 AT AT86104562T patent/ATE79271T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-03 DE DE8686104562T patent/DE3686343T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-03 EP EP86104562A patent/EP0197514B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-03 AU AU55616/86A patent/AU599905B2/en not_active Ceased
- 1986-04-04 CA CA000505901A patent/CA1288695C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-04 JP JP61078048A patent/JPH0772138B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-04 DK DK198601556A patent/DK172816B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-04 ZA ZA862510A patent/ZA862510B/xx unknown
- 1986-04-04 PH PH33623A patent/PH23720A/en unknown
- 1986-04-04 IE IE89186A patent/IE59620B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-05 US US06/939,308 patent/US4698328A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-12-05 JP JP6300817A patent/JP2531505B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002523375A (ja) * | 1998-08-19 | 2002-07-30 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 骨の靭性、及び、剛性を増し、骨折を減少させる方法 |
| JP2011021035A (ja) * | 1998-08-19 | 2011-02-03 | Eli Lilly & Co | 骨の靭性、及び、剛性を増し、骨折を減少させる方法 |
| JP2011148814A (ja) * | 2003-05-07 | 2011-08-04 | Osteologix As | 軟骨および／または骨の症状の予防および／または治療のためのストロンチウムを用いる併用治療 |
| JP2007505883A (ja) * | 2003-09-19 | 2007-03-15 | ファイザー・プロダクツ・インク | ２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンｄ誘導体及び副甲状腺ホルモンの組合せを含んでなる医薬組成物及び方法 |
| WO2012111852A1 (ja) * | 2011-02-17 | 2012-08-23 | 帝人ファーマ株式会社 | 椎体骨折治療剤及びその評価方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1288695C (en) | 1991-09-10 |
| DE3686343T2 (de) | 1993-01-28 |
| AU599905B2 (en) | 1990-08-02 |
| DK172816B1 (da) | 1999-08-02 |
| ATE79271T1 (de) | 1992-08-15 |
| IE860891L (en) | 1986-10-04 |
| JP2531505B2 (ja) | 1996-09-04 |
| DE3686343D1 (de) | 1992-09-17 |
| DK155686A (da) | 1986-10-05 |
| DK155686D0 (da) | 1986-04-04 |
| ZA862510B (en) | 1986-11-26 |
| US4698328A (en) | 1987-10-06 |
| JPS6233A (ja) | 1987-01-06 |
| EP0197514B1 (en) | 1992-08-12 |
| IE59620B1 (en) | 1994-03-09 |
| EP0197514A1 (en) | 1986-10-15 |
| IL78342A (en) | 1991-06-10 |
| PH23720A (en) | 1989-11-03 |
| JPH0772138B2 (ja) | 1995-08-02 |
| AU5561686A (en) | 1986-10-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2531505B2 (ja) | 骨質量増加用医薬複合剤の投与用キット | |
| US4833125A (en) | Method of increasing bone mass | |
| JP2557779B2 (ja) | ２成分型骨粗鬆症用薬剤 | |
| KR100200995B1 (ko) | 골다공증 치료 또는 예방용 약제학적 조성물 | |
| US5574006A (en) | Nasally administrable peptide compositions on hydroxyapatite carriers | |
| JPH07507569A (ja) | ヒトの窒素保持の促進方法 | |
| EA019837B1 (ru) | Применение 25-oh d3 для воздействия на физиологию мышц человека | |
| Horwitz et al. | Safety and tolerability of subcutaneous PTHrP (1–36) in healthy human volunteers: a dose escalation study | |
| Burkhart et al. | Effect of variations in calcium intake on the skeleton of fluoride-fed kittens | |
| JPH069429A (ja) | オステオポローシスの治療方法およびそのための組成物 | |
| Schneider et al. | The anabolic effects of vitamin D-binding protein-macrophage activating factor (DBP-MAF) and a novel small peptide on bone | |
| Breslau | Calcium, estrogen, and progestin in the treatment of osteoporosis | |
| Haram et al. | Osteopenia caused by heparin treatment in pregnancy | |
| Jackson et al. | Effect of calcitonin replacement therapy in idiopathic juvenile osteoporosis | |
| Fischer et al. | Cortisone and calcium balance (effect of calcium, vitamin-D and methylandrostenediol) | |
| JPH0873376A (ja) | 骨粗鬆症治療薬 | |
| JPS5940137B2 (ja) | 経口投与用医薬組成物 | |
| Gershberg et al. | Studies on vitamin D-resistant rickets; effects of human growth hormone | |
| GB2078516A (en) | Pharmaceutical compositions containing arginine and lysine | |
| JP2001503728A (ja) | 骨粗鬆症治療用のエストロゲン及び副甲状腺ホルモン | |
| JPH0399022A (ja) | 骨代謝疾患治療剤及び骨代謝状態の評価方法 | |
| JP2002522507A (ja) | 疾患状態の処置 | |
| Greig et al. | Increase in bone density and plasma osteocalcin during growth hormone therapy in growth hormone deficient children | |
| JPH0121A (ja) | 骨の粗鬆化防止剤 | |
| JP2866701B2 (ja) | 骨形成促進剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 19960416 |