JPS6327431A - 肝臓疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は肝臓疾患治療剤に関する。

更に詳しくは　２−フェニル−１，２−ベンズイソセレ
ナゾール−３（２Ｈ）−オン（以下、本発明対象化合物
と称す）またはその生理学的に許容されうる塩を含有す
る肝臓疾患治療剤に関する。

〈従来技術〉 肝臓は生命の維持には必須の最大臓器であり、その主機
能として解毒作用、糖、蛋白質、脂質の貯蔵および代謝
を営んでいる。

この精密な機能を営む肝臓は常にアルコール、ウィルス
、薬物（毒物）など種々の障害因子にさらされており、
栄養不良などの状況下では急性の肝細胞および機能障害
を惹き起すことがある。また慢性的には脂肪肝、それら
の終末像としての肝硬変などの疾患として表われる。

従来、臨床試験で効果を確認された主な肝臓疾患治療剤
を大別すると １）肝氷解物・肝油出液 ２）含硫化金物製剤 ３）トリテルピン環構造体、ステロイド環構造体 ４）蛋白合成促進剤 ５）　その他（アデノシントリフオスフェート、プロト
ボーフィリンナトリウムなど） となる。

これらはいずれも優れた肝臓疾患治療剤であり臨床的に
も使用され治療に貢献している。しかしながら、近年、
肝臓疾患の成因および病体解析が進み、それにともない
作用機序の明確度、さらに有用性の高い、すなわち肝細
胞および機能障害の抑制効果が明確であり、かつ副作用
の少ない肝臓疾患治療剤の開発が期待されている。

〈発明が解決しようとする問題点〉 本発明者らは新規肝臓疾患治療剤を開発すべく鋭意研究
した結果、本発明の対象化合物が、実験的肝障害モデル
の肝細胞壊死および機能障害を明確に改善し、虚血再潅
流モデルの脂質過酸化の生成先進を抑制することを認め
、種々の因子による肝臓疾患の予防・治療剤として優れ
たものであることを見出し本発明を完成した。

なお、本発明対象化合物は、グルタチオンペルオキシダ
ーゼ様作用抗酸化および抗炎症作用を呈することが知ら
れている。

（バイオケミカル　ファーマコロジーＶｏｊ！、３３Ｎ
ｏ、２０　Ｐ３２４１−３２４５．（１９８４）、）し
かしながら、これらの作用は肝臓疾患治療および予防に
直接結びつくものではない。

〈発明の構成〉 本発明対象化合物の有用性は下記の試験方法により確認
した。

■　マウス四塩化炭素急性肝障害モデルに対する作用 四塩化炭素は肝細胞の広範な壊死、機能の障害を惹起す
る代表的な化合物であり、肝障害発症機序の研究および
薬物の効果判定に最も繁用されており、肝薬物代謝酵素
によりトリクロロラジカル（ｃｃｉ、ラジカル）に変化
して肝障害を惹き起すと言われる。

本発明の対象化合物を四塩化炭素急性肝障害マウスに経
口投与した場合、四塩化炭素による肝細胞壊死の指標で
あるＧＯＴ　（グルタミック、オキザルアセチック、ト
ランスアミネース）およびＧＰＴ（グルタミック、パイ
ルビック、トランスアミネース）値の上昇を明確に抑制
した。

■　ラットガラクトサミン肝炎モデルに対する作用 ガラクトサミンはヒトの慢性肝炎の病体に似た炎症性反
応をともなった散在性の壊死を惹き起す化合物であり、
肝炎モデルとして良く用いられ、ウリジンの合成阻害、
エンドトキセミナなどがその発症に関係すると考えられ
ている。

本発明の対象化合物をガラクトサミン肝炎ラットに経口
投与した場合、ガラクトサミンによる肝細胞壊死の指標
であるＧＯＴおよびＧＰＴ値の上昇を著明に抑制した。

■　ラット四塩化炭素慢性肝障害モデルに対する作用 四塩化炭素による急性肝障害についてはすでに述べたが
、この化合物は反復投与することによって慢性肝障害モ
デルの作成が可能であり、慢性肝障害モデルに対する効
果をしらべるのに用いられる。

本発明の対象化合物を、四塩化炭素の反復投与により作
成した慢性肝障害ラットに経口投与した場合、肝細胞壊
死の指標であるＧＯＴ値の上昇、胆道系障害の指標であ
るＡＬＰ　（アルカリフォスファターゼ）値の上昇、　
ＬＤＨ（ラフティトハイドロゲナーゼ）活性の上昇、コ
レステロール合成の低下に対していずれも明確な改善を
示した。

■　各肝障害モデルにおける病理組織学的検査肝障害モ
デルに対する効果をしらべるには先に述べたＧＯＴ、Ａ
ＬＰ値、コレステロール量などの血清生化学的項目の検
査とともに病理組織学的検査も重要である。

四塩化炭素急性肝障害マウスの小葉中心性の肝細胞壊死
、ガラクトサミン肝炎ラットの炎症をともなった散在性
の肝細胞壊死および四塩化炭素慢性肝障害ラットの肝細
胞壊死、脂肪変性の所見に対し、本発明の対象化合物を
経口投与した場合、部位的に限局され、かつ程度も軽減
されており、病理組織学的な改善像を観察した。

■　ラット肝虚血・再潅流モデルの脂質過酸化の生成先
進に対する作用 肝臓に限らず、脂質過酸化の生成先進は各臓器障害の引
きがねまたは障害の増悪因子として注目されており、脂
質過酸化の抑制または除去剤の研究が進められている。

本発明の対象化合物を、肝虚血・再潅流ラットに経口投
与した場合、脂質過酸化の指標である肝マロンデアルデ
ハイドの生成先進を抑制した。

■毒性 本発明の対象化合物の毒性は、マウスおよびラットに経
口および腹腔的投与で検討した結果、後記ＬＤ５０　（
ｍｓ／ｋｇ）値で示されている通り極めて低毒性のもの
であり、又高用量投与時の所見として、副作用的に問題
となるものは認められなかった。

本発明の対ｉ化合物を肝臓疾患治療のために投与するに
際しての投与量は経口投与の場合成人１日量として通常
約１００〜６００ｍｇ程度と実験成績から考えられる。

また非経口投与の場合は成人１日量として３０〜１２０
ＩＩＩｇが好ましいと考えられる。

投与に際しては公知の製剤法により任意の剤型、例えば
、カプセル剤、錠剤、散剤ならびにシロップ、アンプル
剤等に加工して使用することが可能である。

又、本則の薬理特性を活かすには症状にあった他剤との
併用が可能であり、他剤との併用により相加、相乗の効
果が期待できる。

〈発明の効果〉 本発明対象化合物は動物実験により肝臓障害改善に関わ
る種々の薬理作用を有し、安全性、副作用の面で優れる
ことが判明した。

すなわち、本発明対象化合物は各種肝障害モデルにおけ
る肝細胞壊死、肝機能障害、脂質過酸化に対する改善効
果から、種々の原因赳よって生ずるヒトの急性または慢
性の肝炎、脂肪肝および肝硬変の予防および治療剤とし
て有用である。

実施例 １、マウス四塩化炭素急性肝障害モデルの血清ＧＯＴお
よびＧＰＴ値に対する作用 実験方法 体重３０〜３５ｇの５ｌｃ−ｄｄｙ系雄性マウスを用い
た。四塩化炭素はオリーブ油混液（１：９９）とし、四
塩化炭素量として２８０　ｕ　ｆＬ　／　ｋｇ皮下投与
（０，２ｍＩＬ／１０ｇ）Ｌ、た０本発明対象化合物は
０．詰カルボキシメチルセルロースソデウム水溶液に懸
濁して、四塩化炭素投与前１時間に経口投与（０，２ｍ
ｌ／ｌＯｇ）した、四塩化炭素投与後２４時間にエーテ
ル麻酔下に下火静脈から採血し、３００Ｏｒｐｍで１５
分間血清を遠心分離した。肝細胞壊死の指標として血清
ＧＯ丁およびＧＰＴ値を生化学分析装置（ギルフォード
ＩＭＰＡＣ７４０Ｇ）を用いて測定した。数値は各群（
１群７匹）における個々の動物値の平均値上標準誤差で
表示した。

実験成績 表１　マウス四塩化炭素急性肝障害モデルの血清ＧＯＴ
およびＧＰＴ値に対する作用 平均値上標準誤差 一病態対照群に対し有意差あり（Ｐ＜０．（１１）２、
ラットガラクトサミン肝炎モデルの血清ＧＯＴおよびＧ
ＰＴ値に対する作用 実験方法 体重１６０〜１８０ｇのＳｌｃ：ＳＤ系雌雄性ラット用
いた。ガラクトサミンは生理食塩液に溶解して、８００
　ｍｇ／ｋｇ皮下投与（０，５＋１４／１００ｇ）　シ
ｒ＋、本発明対象化合物は０．繋カルボキシメチルセル
ロースソデウム水溶液に懸濁して、ガラクトサミン投与
前１時間に経口投与した（０．５　ｍＪ２／ｌｏＯｇ）
　、ガラクトサミン投与後４８時間にエーテル麻酔下に
下火静脈から採血し、３０００ｒｐｍで１５分間血清を
遠心分離した。肝細胞壊死の指標として血清ＧＯＴおよ
びＧＰＴ値を生化学分解装置（ギルフォードＩＭＰＡＣ
７４０Ｇ）を用いて測定した。数値は各群（１群６匹）
における個々の動物値の平均値上標準誤差で表示した。

実験成績 表２　ラットガラクトサミン肝炎モデルの血清ＧＯＴお
よびＧＰＴ値に対する作用 平均値上標準誤差 傘傘病態対照群に対し有意差あり（Ｐ＜０．０１）３、
ラット四塩化炭素慢性肝障害モデルの血清ＧＯＴ、ＡＬ
Ｐ値、ＬＤＨＤ性およびコレステロール合成に対する作
用 実験方法 体重２００〜２３０ｇのｓｌｃ：ＳＤ系雌雄性ラット用
いた。四塩化炭素はオリーブ油混液（１：　１）　とし
、四塩化炭素量として１．５ｍｊ２／ｋｇを背部皮下に
週２回２週間（計４回）投与（０，３０ｎ／１００ｇ）
　シた。本発明対象化合物はＯ１繋カルボキシメチルセ
ルロースソデウム（ＣＭＣ）水溶液に懸濁して、四塩化
炭素投与前日から１２日間（日曜日は除く）経口投与（
０，５ｍｊｌ　／　１００ｇ）　Ｌ／、対照群には０．
５９６ｃＭｃ水溶液を投与した。本発明対象化合物の最
終投与後４８時間にエーテル麻酔下に工大静脈から採血
し、３０００ｒｐｍで１５分間血清を遠心分離した。肝
細胞壊死の指標としての血清ＧＯＴ値、胆管障害の指標
としてのＡＬＰ値およびＬＤＨＤ性、コレステロール量
を生化学分析装置（ギルフォードｌ１ｉｌＰＡＣＴ４０
０）を用いて測定した。数値は各群（１群８匹）におけ
る個々の動物値の平均信士標準誤差で表示した。

実験成績 表３．ラット四塩化炭素慢性肝障害モデルの血清ＧＯＴ
、ＡＬＰ値、ＬＤＨＤ性およびコレステロール合成に対
する作用 平均信士標準誤差 申病態対照群に対し有意差あり（Ｐ＜０．０５）申＊病
態対照群に対し有意差あり（Ｐ＜０．０１）４、各肝障
害モデルにおける病理組織学的所見に対する作用 実験方法 各肝障害動物をエーテル麻酔下に採血後、肝臓を摘出し
て１０９６　リン酸緩衝ホルマリン溶液に浸し固定した
。固定後肝臓の一部分を切り出し、パラフィン包装、薄
切標本を作成した。ヘマトキシリン、エオシン（）１．
Ｅ、）染色を施し、鏡検した。

実験成績 四塩化炭素急性肝障害マウスでは小葉中心性の肝細胞壊
死を認めるが、本発明の対象化合物を経口投与（３０お
よび１００ｍｇ／ｋｇ）　　シた場合、部位的に限局さ
れ、かつその程度も軽減されていた。

ガラクトサミン肝炎ラットでは、炎症をともなった散剤
性の肝細胞浸潤および壊死を認めるが、本発明の対象化
合物を経口投与（３０およびｌｏｏｍｇ／ｋｇ）　シた
場合、炎症の程度は軽減され、肝細胞の壊死もほとんど
認めなかった。

四塩化炭素慢性肝障害ラットでは肝細胞の水種様性変性
細胞壊死および脂肪変性を認めるが、本発明の対象化合
物を経口投与（１００および３００ｍｇ／ｋｇ）　ｔ、
た場合、これらの変化は部位的に限られたものとなり、
かつそれらの程度は軽減されていた。

５、ラット肝虚血・再潅流モデルの脂質過酸化の生成に
対する作用 実験方法 体重２５０〜３５０ｇのｓｌｃ：ＳＤ系雌雄性ラットイ
ナクチン（８０ｍｇ／ｋｇ）腹腔的投与で麻酔して使用
した。肝の外側左葉および中間葉への門脈枝および肝動
脈枝を１時間結紮して肝虚血状態を惹起した。結紮１時
間後に結紮を解除して虚血肝を再潅流し、再潅流２時間
後に肝臓を摘出、脂質過酸化の指標として肝組織中のマ
ロンアルデハイド値を測定した。マロンアルデハイド値 ッール酸との縮合物を比色定量した。　ＤＲ−３３０５
はＯ０銚カルボキシメチルセルロースソデウム水溶液に
懸濁して、結紮前１時間に経口投与した。数値は各群に
おける個々の肝臓のマロンアルデハイド値の平均信士標
準誤差で表示した； 実験酸−績 表４　ラット肝虚血、再潅流モデルの脂質過酸化の生成
に対する作用 平均信士標準誤差 ＊＊正常部肝組織対照群に対し有意差あり（Ｐ＜０．０
１＞ ☆☆虚虚血部組組織対照群対し有意差ありＣＰ＜０．１
）１） ６、急性毒性 動物種　　投与経路　　ＬＤ５゜（ｍｇ／ｋｇ）マウス
　　　ｐ、Ｏ，＞　６８１０ ｉ、ｐ、　　　　　　　７４０

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ２−フェニル−１，２−ベンズイソセレナゾール−３（
   ２Ｈ）−オンまたはその生理学的に許容されうる塩を含
   有する肝臓疾患治療剤