BR112017008738B1 - Ácidos 4-amino-5-(ciclohexilóxi)quinolina-3-carboxílicos substituídos como modificadores de sabores adoçantes - Google Patents

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Abstract

são divulgados aqui os compostos de ácido 4-amino-5-(ciclohexilóxi)quinolina-3-carboxílico que são úteis como modificadores de sabor adoçantes. são também divulgadas aqui composições que podem ser ingeridas que incluem um ou mais destes compostos em combinação com um adoçante natural ou artificial.

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO ANTECEDENTE Campo
[0001] A presente divulgação refere-se aos campos da química e de alimentos, bebidas e outras composições que podem ser ingeridas. Mais especificamente, a presente divulgação refere-se a compostos úteis como intensificadores de sabor de uma ou mais modalidades de sabor básicas.
Descrição do Fundamento
[0002] O sistema de sabor fornece informação sensorial sobre à composição química do mundo externo. A transdução de sabor é uma das formas mais sofisticadas de sensação ativada por composto químico nos animais. A sinalização de sabor é observada em todo o reino animal, desde metazoários simples até os mais complexos dos vertebrados. Acredita-se que os mamíferos possuem cinco modalidades de sabor básicas: doce, amargo, azedo, salgado e umami (o sabor de glutamato monossódico, também conhecido como sabor condimentado).
[0003] Obesidade, diabetes e doença cardiovascular são preocupações de saúde em ascensão globalmente, mas estão crescendo em taxas alarmantes nos Estados Unidos. Açúcar e calorias são componentes chaves que podem ser limitados para produzir um efeito nutricional positivo na saúde. Adoçantes de alta intensidade podem fornecer a doçura do açúcar, com várias qualidades de sabor. Devido ao fato de que são muitas vezes mais doces que o açúcar, muito menos do adoçante é necessário para substituir o açúcar.
[0004] Os adoçantes de alta intensidade possuem uma faixa ampla de estruturas quimicamente distintas e, assim, possuem propriedades variáveis, tais como, sem limitação, odor, sabor, textura na boca e sabor residual. Estas propriedades, particularmente sabor e sabor residual, são bem conhecidas por variarem ao longo do tempo da gustação, de forma que cada perfil temporal seja específico ao adoçante.
[0005] Adoçantes tais como sacarina e sal de 6-metil-1,2,3- oxatiazin-4(3H)-ona-2,2-dióxido de potássio (acessulfame de potássio) são comumente caracterizados por possuírem sabores residuais amargos e/ou metálicos. Os produtos preparados com o ácido 2,4- dihidroxibenzoico são reivindicados como exibindo sabores residuais reduzidos associados aos adoçantes e também em concentrações abaixo das concentrações nas quais seus próprios sabores são perceptíveis. Ainda, adoçantes de alta intensidade tais como sucralose e aspartame são relatados como exibindo problemas de fornecimento de doçura, isto é, início retardado e persistência da doçura.
[0006] Foi relatado que um domínio extracelular, por exemplo, o domínio de um receptor quimiossensorial da Vênus papa-moscas, especialmente um ou mais sítios de interação dentro do domínio da Vênus papa-moscas, é um alvo adequado para compostos ou outras entidades para modular o receptor quimiossensorial e/ou seu ligantes. Certos compostos foram relatados como sendo moduladores dos receptores quimiossensoriais na família T1R e/ou seus ligantes.
[0007] Há uma necessidade na arte de novos compostos adequados para a modificação da função do receptor associado à sensação ou à reação quimiossensorial ou relacionada a quimiossensorial.
SUMÁRIO
[0008] Algumas modalidades fornecem um composto que possui a estrutura da fórmula (I):
Figure img0001
ou um sal do mesmo, em que: R1pode ser hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituído por C1-6 alcóxi ou -OH; R2 pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-6 alquila opcionalmente substituído por C1-6 alcóxi; R3pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, C1-6 alquila opcionalmente substituído, opcionalmente substituído C3-7 carbociclila, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído,
Figure img0002
n pode ser 0, 1, 2 ou 3; R4pode ser selecionado do grupo que consiste em C3-7 carbociclila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído, heterociclila de 3-10 membros opcionalmente substituído e C1-6 alquila substituído; R5pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituído, C3-7 carbociclila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído e heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído; e R6pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila substituído, opcionalmente substituído C3-7 carbociclila, arila opcionalmente substituído e heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído, com a condição de que quando ambos R2e R3forem hidrogênio então R1não é metila ou -CH2OH.
[0009] Algumas modalidades fornecem uma composição que pode ser ingerida, que compreende um composto que possui a estrutura da fórmula (I) e um adoçante.
[00010] Algumas modalidades fornecem método de intensificação do doçura de um adoçante, que compreende a combinação de um composto que possui a estrutura da fórmula (I) e um adoçante.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[00011] Em algumas modalidades, os compostos da fórmula (I) podem ter a estrutura da fórmula (Ia):
Figure img0003
(Ia) ou um sal da mesma, em que R1pode ser hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituído por C1-6 alcóxi.
[00012] Em algumas modalidades dos compostos da fórmula (I) ou (Ia), R4pode ser selecionado do grupo que consiste em C3-7 carbociclila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído, heterociclila de 3-10 membros opcionalmente substituído e C1-6 alquila substituído por um ou dois R4A; cada R4Apode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em halo; heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi; heterociclila de 3-10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi; -NR7R8; -SR9; e -OR9; R7pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -C(=O)OR10, C1-6 alquila, C3-7 carbociclila, arila, heteroarila de 5-10 membros e heterociclila de 3-10 membros; R8pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 carbociclila, arila, heteroarila de 5-10 membros e heterociclila de 3-10 membros; R9pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio; C1-6 alquila; C3-7 carbociclila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi; arila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi; heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi; heterociclila de 3-10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi; C3-C7- carbociclil-C1-C6-alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi; heterociclil-C1-C6- alquila de 3-10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi; aril(C1-C6)alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi; e heteroaril(C1-C6)alquila de 5-10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi; e R10pode ser selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila, C3-7 carbociclila, arila, heteroarila de 5-10 membros e heterociclila de 3-10 membros.
[00013] Em algumas modalidades dos compostos da fórmula (I) ou (Ia), R4pode ser selecionado do grupo que consiste em C3-7 carbociclila opcionalmente substituído, heterociclila de 3-10 membros opcionalmente substituído e C1-6 alquila substituído por um ou dois R4A; cada R4Apode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi; heterociclila de 3-10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi; -NR7R8; -SR9; e -OR9; R7pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -C(=O)OR10e C1-6 alquila; R8pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquila; R9pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio; C1-6 alquila; C3-7 carbociclila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi; heterociclila de 3-10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi; e C3-C7-carbociclil-C1-C6-alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi; e R10pode ser C1-6 alquila.
[00014] Em algumas modalidades dos compostos da fórmula (I) ou (Ia), R4pode ser opcionalmente substituído C3-7 carbociclila ou heterociclila de 3-10 membros opcionalmente substituído.
[00015] Em algumas modalidades dos compostos da fórmula (I) ou (Ia), R4pode ser C3-6 carbociclila ou heterociclila de 4-7 membros.
[00016] Em algumas modalidades dos compostos da fórmula (I) ou (Ia), R4pode ser ciclobutila ou pirrolidin-2-ila.
[00017] Em algumas modalidades dos compostos da fórmula (I) ou (Ia), R4pode ser C1-6 alquila substituído por -NR7R8; R7pode ser hidrogênio ou -C(=O)OR10; R8pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1-3 alquila; e R10pode ser selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila, C3-7 carbociclila, arila, heteroarila de 5-10 membros e heterociclila de 3-10 membros. Em algumas modalidades, R4 pode ser C1-3 alquila substituído por -NR7R8; e R7pode ser -C(=O)OR10. Em algumas modalidades dos compostos da fórmula (I) ou (Ia), R7pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 carbociclila, arila, heteroarila de 5-10 membros e heterociclila de 3-10 membros.
[00018] Em algumas modalidades dos compostos da fórmula (I) ou (Ia), R4pode ser C1-3 alquila substituído por -OH e -NR7R8; R7pode ser hidrogênio; e R8pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1-3 alquila.
[00019] Em algumas modalidades dos compostos da fórmula (I) ou (Ia), R4pode ser C1-3 alquila substituído por -OR9; e R9pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 carbociclila, heterociclila de 3-10 membros e C3-C6-carbociclil-C1-C3- alquila.
[00020] Em algumas modalidades dos compostos da fórmula (I) ou (Ia), R4pode ser C1-3 alquila substituído por um heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalquila e C1-C3 haloalcóxi.
[00021] Em algumas modalidades dos compostos da fórmula (I) ou (Ia), R4pode ser C1-3 alquila substituído por um heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalquila e C1-C3 haloalcóxi.
[00022] Em algumas modalidades, os compostos da fórmula (Ia) podem ter a estrutura da fórmula (Iaa):
Figure img0004
ou um sal da mesmo, em que: r pode ser 1, 2, 3 ou 4; R4Apode ser selecionado do grupo que consiste em heteroarila de 5-10 membros, heterociclila de 3-10 membros, -NR7R8, -SR9e -OR9; R7pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -C(=O)OR10e C1-6 alquila; R8pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C16 alquila e C3-7 carbociclila; R9pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 carbociclila, heterociclila de 3-10 membros, C3-C7-carbociclil-C1-C6-alquila, heterociclil-C1-C6-alquila de 3-10 membros e heteroaril(C1-C6)alquila de 5-10 membros; e R10pode ser selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila e C3-7 carbociclila. Em algumas modalidades, R4Apode ser -NR7R8; R7pode ser -C(=O)OR10; R8pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1-3 alquila; e R10pode ser selecionado do grupo que consiste em C1-4 alquila, C3-4 carbociclila, arila, heteroarila de 5-6 membros e heterociclila de 3-6 membros.
[00023] Em algumas modalidades, R4Apode ser -SR9ou -OR9; e R9pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4 alquila, C3-6 carbociclila, heterociclila de 3-6 membros e C3-C6-carbociclil-C1-C3- alquila. Em algumas modalidades, R4Apode ser -SR9; e R9é C1-4 alquila. Em algumas modalidades, R4Apode ser -OR9; e R9é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4 alquila, C3-6 carbociclila, heterociclila de 4-6 membros e C3-C5-carbociclil-C1-C2-alquila.
[00024] Em algumas modalidades, os compostos da fórmula (Ia) podem ter a estrutura da fórmula (Iab):
Figure img0005
ou um sal da mesma, em que: R9pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio; C1-6 alquila; C3-7 carbociclila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila e C1-C4 haloalcóxi; heterociclila de 3-10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila e C1-C4 haloalcóxi; C3-C7- carbociclil-C1-C6-alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila e C1-C4 haloalcóxi. Em algumas modalidades, R9pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 carbociclila, heterociclila de 3-6 membros e C3-C6-carbociclil-C1-C3-alquila.
[00025] Em algumas modalidades, os compostos da fórmula (I) podem ter a estrutura da fórmula (Ib):
Figure img0006
ou um sal da mesma, em que R1pode ser hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituído por C1-6 alcóxi; R3pode ser selecionado do grupo que consiste em -OH, C3-7 carbociclila, Ci-3al- cóxi, -CH2NHC(=O)R4, -CH2NH2, -NHR6e C1-6 alquila opcionalmente substituído por -OH ou C1-3 alcóxi; R4pode ser C1-3 alquila substituído por C1-3 alcóxi; e R6pode ser hidrogênio ou heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R3pode ser selecionado do grupo que consiste em -OH, C1-3 alcóxi, -NHR6e C1-6 alquila opcionalmente substituído por -OH ou metóxi; e R6é heteroarila de 5-10 membros. Em algumas modalidades, R3pode ser -NHR6; e R6é piridin-2-ila ou pirimidin-2-ila. Em algumas modalidades, R3pode ser selecionado do grupo que consiste em -OH, C1-3 alcóxi e C1-6 alquila.
[00026] Em algumas modalidades, os compostos da fórmula (I) podem ter a estrutura da fórmula (Ic):
Figure img0007
ou um sal da mesma, em que R1pode ser hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituído por C1-6 alcóxi; e R2pode ser selecionado do grupo que consiste em -OH, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-6 alquila opcionalmente substituído por C1-6 alcóxi. Em algumas modalidades, R3pode ser selecionado do grupo que consiste em -OH, C1-3alcóxi e C1-6 alquila opcionalmente substituído por metóxi. Em algumas modalidades, R3pode ser R3é -OH ou metóxi. Em algumas modalidades, R3pode ser C1-4 alquila opcionalmente substituído por metóxi.
[00027] Em algumas modalidades das fórmulas (I), (Ia), (Iaa), (Iab), (Ib) e (Ic), R1pode ser hidrogênio, metila, etila ou -CH2OCH3.
[00028] Quando os compostos divulgados aqui tiverem pelo menos um centro quiral, estes podem existir na forma de enanciômeros e diastereoisômeros individuais ou na forma de misturas de tais isômeros, incluindo racematos. A separação dos isômeros individuais ou a síntese seletiva dos isômeros individuais é realizada através da aplicação de vários métodos que são bem conhecidos pelos peritos na arte. A não ser que seja indicado o contrário (por exemplo, quando a estereoquímica de um centro quiral for mostrada explicitamente), todos os tais isômeros e misturas dos mesmos são incluídos no âmbito dos compostos divulgados aqui. Além disso, os compostos divulgados aqui podem existir em uma ou mais formas cristalinas ou amorfas. A não ser que seja indicado o contrário, todas as tais formas são incluídas no âmbito dos compostos divulgados aqui incluindo quaisquer formas polimórficas. Em adição, alguns dos compostos divulgados aqui podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns. A não ser que seja indicado o contrário, tais solvatos são incluídos no âmbito dos compostos divulgados aqui.
[00029] O perito na arte reconhecerá que algumas estruturas descritas aqui podem ser formas de ressonância ou tautômeros de compostos que podem ser completamente representados por outras estruturas químicas, mesmo quando cineticamente; o perito na arte reconhece que tais estruturas podem representar apenas uma porção muito pequena de uma amostra de tal(is) composto(s). Tais compostos são considerados dentro do âmbito das estruturas representadas, embora tais formas de ressonância ou tautômeros não sejam representados aqui.
[00030] Isótopos podem estar presentes nos compostos descritos. Cada elemento químico que é representado em uma estrutura do composto pode incluir qualquer isótopo do dito elemento. Por exemplo, em uma estrutura do composto um átomo de hidrogênio pode ser explicitamente divulgado ou entendido como estando presente no composto. Em qualquer posição do composto em que um átomo de hidrogênio pode estar presente, o átomo de hidrogênio pode ser qualquer isótopo de hidrogênio, incluindo, mas não limitado a hidrogênio-1 (prótio) e hidrogênio-2 (deutério). Assim, uma referência aqui a um composto abrange todas as formas isotópicas potenciais a não ser que o contexto determine claramente o contrário.
[00031] Em algumas modalidades, os compostos divulgados aqui são capazes de formar sais de ácido e/ou de base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares aos mesmos. Os sais de adição ácida fisiologicamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Os ácidos inorgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares. Os ácidos orgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenosulfônico, ácido salicílico e similares. Os sais fisiologicamente aceitáveis podem ser formados utilizando bases inorgânicas e orgânicas. As bases inorgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, bases que contêm sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares; são particularmente preferidos os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Em algumas modalidades, o tratamento dos compostos divulgados aqui com uma base inorgânica resulta na perda de um hidrogênio lábil do composto para fornecer a forma de sal que inclui um cátion inorgânico tal como Li+, Na+, K+, Mg2+e Ca2+e similares. As bases orgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básicas e similares, especificamente tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina e etanolamina.
Definições
[00032] A não ser que seja definido o contrário, todos os termos técnicos e científicos utilizados aqui possuem o mesmo significado que é comumente entendido por um perito comum na arte à qual esta divulgação pertence. Todas as patentes, os pedidos de patentes, os pedidos de patentes publicados e outras publicações são incorporados como referência em sua totalidade. No evento em que há um grande número de definições para um termo apresentado aqui, aquelas nesta seção prevalecerão a não ser que seja citado o contrário.
[00033] “Solvato” refere-se ao composto formado através da interação de um solvente e um composto descrito aqui ou um sal do mesmo. Os solvatos adequados são solvatos fisiologicamente aceitáveis incluindo hidratos.
[00034] Como utilizado aqui, “Ca até Cb” ou “Ca-b” em que “a” e “b” são números inteiros refere-se ao número de átomos de carbono no grupo especificado. Ou seja, o grupo pode conter de “a” até “b”, inclusive, átomos de carbono. Assim, por exemplo, um grupo “C1 até C4 alquila” ou “C1-4 alquila” refere-se a todos os grupos alquila de 1 até 4 carbonos, ou seja, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- e (CH3)3C-.
[00035] O termo “halogênio” ou “halo”, como utilizado aqui, significa qualquer um dos átomos radioestáveis da coluna 7 da Tabela Periódica dos Elementos, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo, com flúor e cloro sendo preferidos.
[00036] Como utilizado aqui, “alquila” refere-se a uma cadeia de hidrocarbonato reta ou ramificada que está completamente saturada (isto é, não contém ligações duplas ou triplas). O grupo alquila pode ter 1 até 20 átomos de carbono (sempre que aparecer aqui, uma faixa numérica tal como “1 até 20” refere-se a cada número inteiro na faixa fornecida; por exemplo, “de 1 até 20 átomos de carbono” significa que o grupo alquila pode consistir de 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono etc., até e incluindo 20 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “alquila” em que nenhuma faixa numérica é designada). O grupo alquila também pode ser um alquila de tamanho médio que possui 1 até 9 átomos de carbono. O grupo alquila também poderia ser um alquila inferior que possui 1 até 4 átomos de carbono. O grupo alquila pode ser designado como “C1-4 alquila” ou designações similares. Com a finalidade de exemplo apenas, “C1-4 alquila” indica que há de um até quatro átomos de carbono na cadeia alquila, isto é, a cadeia alquila é selecionada do grupo que consiste em metila, etila, propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila e t- butila. Os grupos alquila típicos incluem, mas, sem limitação, alguma, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, butila terciário, pentila, hexila e similares.
[00037] Como utilizado aqui, “alquila substituído” refere-se a um grupo alquila substituído por um ou mais substituintes independente-mente selecionados de C1-C6 alquenila, C1-C6 alquinila, C1-C6 heteroalquila, C3-C7 carbociclila (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), heterociclila de 3-10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), arila (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), heteroarila de 5-10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), halo, ciano, hidróxi, C1-C6 alcóxi, arilóxi (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), C3-C7 carbociclilóxi (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1C6 haloalcóxi), heterociclil-óxi de 3-10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1C6 haloalcóxi), heteroarila de 5-10 membros-óxi (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), C3-C7-carbociclil-C1-C6-alcóxi (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), heterociclil-C1-C6-alcóxi de 3-10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1- C6 haloalcóxi), aril(C1-C6)alcóxi (opcionalmente substituído por halo, C1C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), heteroaril(C1-C6)alcóxi de 5-10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), sulfidrila (mercapto), halo(Ci-C6)alquila (por exemplo, -CF3), halo(Ci- C6)alcóxi (por exemplo, -OCF3), C1-C6 alquiltio, ariltio (opcionalmente substituído por halo, Ci-C6 alquila, Ci-C6 alcóxi, Ci-C6 haloalquila e Ci- C6 haloalcóxi), C3-C7 carbocicliltio (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), heterociclil-tio de 3-10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1C6alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), heteroaril- tio de 5-10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), C3-C7-carbociclil-C1- C6-alquiltio (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), heterociclil-C1-C6-alquiltio de 3-10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1C6alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), aril(C1-C6)alquiltio (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), heteroaril(C1-C6)alquiltio de 5-10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), amino, nitro, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, S- sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, acila, cianato, isocianato, tiocianato, isotiocianato, sulfinila, sulfonila e oxo (=O).
[00038] Como utilizado aqui, “alcóxi” refere-se à fórmula -OR em que R é um alquila que é definido anteriormente, tal como “C1-9 alcóxi”, incluindo, mas não limitado a metóxi, etóxi, n-propóxi, 1-metiletóxi (isopropóxi), n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi e tert-butóxi e similares.
[00039] Como utilizado aqui, “alquiltio” refere-se à fórmula -SR em que R é um alquila que é definido anteriormente, tal como “C1-9 alquiltio” e similares, incluindo, mas, sem limitação, metilmercapto, etilmercapto, n-propilmercapto, 1-metiletilmercapto (isopropilmercapto), n-butilmercapto, iso-butilmercapto, sec-butilmercapto, tert-butilmer- capto e similares.
[00040] Como utilizado aqui, “alquenila” refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada que contém uma ou mais ligações duplas. O grupo alquenila pode ter 2 até 20 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “alquenila” em que nenhuma faixa numérica é designada. O grupo alquenila também pode ser um alquenila de tamanho médio que possui 2 até 9 átomos de carbono. O grupo alquenila também poderia ser um alquenila inferior que possui 2 até 4 átomos de carbono. O grupo alquenila pode ser designado como “C2-4 alquenila” ou designações similares. Com a finalidade de exemplo apenas, “C2-4 alquenila” indica que há dois até quatro átomos de carbono na cadeia alquenila, isto é, a cadeia alquenila é selecionada do grupo que consiste em etenila, propen-1-ila, propen-2-ila, propen-3-ila, buten-1-ila, buten-2-ila, buten-3-ila, buten-4-ila, 1-metil-propen-1-ila, 2-metil-propen-1-ila, 1-etil-eten-1-ila, 2-metil-propen-3-ila, buta-1,3- dienila, buta-1,2,-dienila e buta-1,2-dien-4-ila. Os grupos alquenila típicos incluem, mas, sem limitação, alguma, etenila, propenila, butenila, pentenila e hexenila e similares.
[00041] Como utilizado aqui, “alquinila” refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada que contém uma ou mais ligações triplas. O grupo alquinila pode ter 2 até 20 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “alquinila” em que nenhuma faixa numérica é designada. O grupo alquinila também pode ser um alquinila de tamanho médio que possui 2 até 9 átomos de carbono. O grupo alquinila também poderia ser um alquinila inferior que possui 2 até 4 átomos de carbono. O grupo alquinila pode ser designado como “C2-4 alquinila” ou designações similares. Com a finalidade de exemplo apenas, “C2-4 alquinila” indica que há dois até quatro átomos de carbono na cadeia alquinila, isto é, a cadeia alquinila é selecionada do grupo que consiste em etinila, propin-1-ila, propin-2-ila, butin-1-ila, butin-3-ila, butin-4-ila e 2-butinila. Os grupos alquinila típicos incluem, mas, sem limitação alguma, etinila, propinila, butinila, pentinila e hexinila e similares.
[00042] Como utilizado aqui, “heteroalquila” refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada que contém um ou mais heteroátomos, ou seja, um elemento sem ser carbono, incluindo, mas não limitado a, nitrogênio, oxigênio e enxofre, na estrutura da cadeia. O grupo heteroalquila pode ter de 1 até 20 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “heteroalquila” em que nenhuma faixa numérica é designada. O grupo heteroalquila também pode ser um heteroalquila de tamanho médio que possui 1 até 9 átomos de carbono. O grupo heteroalquila também poderia ser um heteroalquila inferior que possui 1 até 4 átomos de carbono. O grupo heteroalquila pode ser designado como “C1-4 heteroalquila” ou designações similares. O grupo heteroalquila pode conter um ou mais heteroátomos. Com a finalidade de exemplo apenas, “C1-4 heteroalquila” indica que há de um até quatro átomos de carbono na cadeia heteroalquila e adicionalmente um ou mais heteroátomos na estrutura da cadeia.
[00043] Como utilizado aqui, “alquileno” significa um grupo químico com dois radicais completamente saturado de cadeia ramificada ou reta que contém apenas carbono e hidrogênio que é ligado ao restante da molécula através de dois pontos de ligação (isto é, um alcanodiil). O grupo alquileno pode ter 1 até 20 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo alquileno em que nenhuma faixa numérica é designada. O grupo alquileno também pode ser um alquileno de tamanho médio que possui 1 até 9 átomos de carbono. O grupo alquileno também poderia ser um alquileno inferior que possui 1 até 4 átomos de carbono. O grupo alquileno pode ser designado como “C1-4 alquileno” ou designações similares. Com a finalidade de exemplo apenas, “C1-4 alquileno” indica que há de um até quatro átomos de carbono na cadeia alquileno, isto é, a cadeia alquileno é selecionada do grupo que consiste em metileno, etileno, etan-1,1-diila, propileno, propan-1,1-diila, propan-2,2-diila, 1-metil-etileno, butileno, butan-1,1- diila, butan-2,2-diila, 2-metil-propan-1,1-diila, 1-metil-propileno, 2- metil-propileno, 1,1-dimetil-etileno, 1,2-dimetil-etileno e 1-etil-etileno.
[00044] Como utilizado aqui, “alquenileno” significa um grupo químico com dois radicais de cadeia reta ou ramificada que contém apenas carbono e hidrogênio e que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono que é ligada ao restante da molécula através de dois pontos de ligação. O grupo alquenileno pode ter 2 até 20 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo alquenileno em que nenhuma faixa numérica é designada. O grupo alquenileno também pode ser um alquenileno de tamanho médio que possui 2 até 9 átomos de carbono. O grupo alquenileno também poderia ser um alquenileno inferior que possui 2 até 4 átomos de carbono. O grupo alquenileno pode ser designado como “C2-4 alquenileno” ou designações similares. Com a finalidade de exemplo apenas, “C2-4 alquenileno” indica que há dois até quatro átomos de carbono na cadeia alquenileno, isto é, a cadeia alquenileno é selecionada do grupo que consiste em etenileno, eten-1,1-diila, propenileno, propen-1,1-diila, prop- 2-en-1,1-diila, 1-metil-etenileno, but-1-enileno, but-2-enileno, but-1,3- dienileno, buten-1,1-diila, but-1,3-dien-1,1-diila, but-2-en-1,1-diila, but- 3-en-1,1-diila, 1-metil-prop-2-en-1,1-diila, 2-metil-prop-2-en-1,1-diila, 1-etil-etenileno, 1,2-dimetil-etenileno, 1-metil-propenileno, 2-metil- propenileno, 3-metil-propenileno, 2-metil-propen-1,1-diila e 2,2-dimetil- eten-1,1-diila.
[00045] O termo “aromático” refere-se a um anel ou um sistema de anel que possui um sistema de elétron pi conjugado e inclui tanto grupos aromáticos carbocíclicos (por exemplo, fenila) quanto grupos aromáticos heterocíclicos (por exemplo, piridina). O termo inclui grupos monocíclicos ou policíclicos de anel fundido (isto é, anéis que compartilham pares adjacentes de átomos) contanto que o sistema de anel todo seja aromático.
[00046] Como utilizado aqui, “arila” refere-se a um anel ou um sistema de anel aromático (isto é, dois ou mais anéis fundidos que compartilham dois átomos de carbono adjacentes) que contém apenas carbono na estrutura do anel. Quando o arila é um sistema de anel, todo anel no sistema é aromático. O grupo arila pode ter 6 até 18 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “arila” em que nenhuma faixa numérica é designada. Em algumas modalidades, o grupo arila possui 6 até 10 átomos de carbono. O grupo arila pode ser designado como “C6-10 arila”, “C6 ou C10 arila” ou designações similares. Os exemplos de grupos arila incluem, mas, sem limitação, fenila, naftila, azulenila e antracenila.
[00047] Como utilizado aqui, “arilóxi” e “ariltio” referem-se a RO e RS-, em que R é um arila que é definido anteriormente, tal como “C6-10 arilóxi” ou “C6-10 ariltio” e similares, incluindo, mas, sem limitação, fenilóxi.
[00048] Um “aralquila” ou “arilalquila” é um grupo arila conectado, na forma de um substituinte, através de um grupo alquileno, tal como “C7-14 aralquila” e similares, incluindo, mas, sem limitação, benzila, 2-feniletila, 3-fenilpropila e naftilalquila. Em alguns casos, o grupo alquileno é um grupo alquileno inferior (isto é, um grupo C1-4 alquileno).
[00049] Como utilizado aqui, “heteroarila” refere-se a um anel ou um sistema de anel aromático (isto é, dois ou mais anéis fundidos que compartilham dois átomos adjacentes) que contém um ou mais heteroátomos, ou seja, um elemento sem ser carbono, incluindo, mas não limitado a, nitrogênio, oxigênio e enxofre, na estrutura do anel. Quando o heteroarila é um sistema de anel, todo anel no sistema é aromático. O grupo heteroarila pode ter 5-18 membros de anel (isto é, o número de átomos que constitui a estrutura do anel, incluindo átomos de carbono e heteroátomos), embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “heteroarila” em que nenhuma faixa numérica é designada. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila possui 5 até 10 membros de anel ou 5 até 7 membros de anel. O grupo heteroarila pode ser designado como “heteroarila de 5-7 membros”, “heteroarila de 5-10 membros” ou designações similares. Os exemplos de anéis heteroarila incluem, mas, sem limitação, furila, tienila, ftalazinila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, indolila, isoindolila e benzotienila.
[00050] Um “heteroaralquila” ou “heteroarilalquila” é um grupo heteroarila conectado, na forma de um substituinte, através de um grupo alquileno. Os exemplos incluem, mas, sem limitação, 2-tienilmetila, 3- tienilmetila, furilmetila, tieniletila, pirrolilalquila, piridilalquila, isoxazolilalquila e imidazolilalquila. Em alguns casos, o grupo alquileno é um grupo alquileno inferior (isto é, um grupo C1-4 alquileno).
[00051] Como utilizado aqui, “carbociclila” significa um anel ou um sistema de anel cíclico não aromático que contém apenas átomos de carbono na estrutura do sistema de anel. Quando o carbociclila é um sistema de anel, dois ou mais anéis podem ser ligados juntos de uma maneira fundida, em ponte ou spiro-conectada. Os carbociclilas podem ter qualquer grau de saturação contanto que pelo menos um anel em um sistema de anel não seja aromático. Assim, os carbociclilas incluem cicloalquilas, cicloalquenilas e cicloalquinilas. O grupo carbociclila pode ter 3 até 20 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “carbociclila” em que nenhuma faixa numérica é designada. O grupo carbociclila também pode ser um carbociclila de tamanho médio que possui 3 até 10 átomos de carbono. O grupo carbociclila também poderia ser um carbociclila que possui 3 até 6 átomos de carbono. O grupo carbociclila pode ser designado como “C36 carbociclila” ou designações similares. Os exemplos de anéis carbociclila incluem, mas, sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclohexenila, 2,3-dihidro-indeno, biciclo[2,2,2] octanila, adamantila e spiro[4,4]nonanila.
[00052] Um “(carbociclil)alquila” é um grupo carbociclila conecta do, na forma de um substituinte, através de um grupo alquileno, tal como “C4-10 (carbociclil)alquila” e similares, incluindo, mas, sem limitação, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopropiletila, ciclopropil-butila, ciclobutiletila, ciclopropilisopropila, ciclopentilmetila, ciclopentil-etila, ciclohexilmetila, ciclohexiletila, cicloheptilmetila e similares. Em alguns casos, o grupo alquileno é um grupo alquileno inferior.
[00053] Como utilizado aqui, “cicloalquila” significa um anel ou um sistema de anel carbociclila totalmente saturado. Os exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila.
[00054] Como utilizado aqui, “cicloalquenila” significa um anel ou um sistema de anel carbociclila que possui pelo menos uma ligação dupla, em que nenhum anel no sistema de anel é aromático. Um exemplo é ciclohexenila.
[00055] Como utilizado aqui, “heterociclila” significa um anel ou um sistema de anel não aromático cíclico que contém pelo menos um heteroátomo na estrutura do anel. Heterociclilas podem ser ligados juntos de uma maneira fundida, em ponte ou spiro-conectada. Heterociclilas podem ter qualquer grau de saturação contanto que pelo menos um anel no sistema de anel não seja aromático. O(s) heteroátomo(s) pode(m) estar presente(s) em um anel não aromático ou aromático no sistema de anel. O grupo heterociclila pode ter 3 até 20 membros de anel (isto é, o número de átomos que constitui a estrutura do anel, incluindo átomos de carbono e heteroátomos), embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “heterociclila” em que nenhuma faixa numérica é designada. O grupo heterociclila também pode ser um heterociclila de tamanho médio que possui 3 até 10 membros de anel. O grupo heterociclila também poderia ser um heterociclila que possui 3 até 6 membros de anel. O grupo heterociclila pode ser designado como “heterociclila de 3-6 membros” ou designações similares. Em heterociclilas monocíclicos de seis membros preferidos, o(s) heteroátomo(s) é(são) selecionado(s) de um até três de O, N ou S e em heterociclilas monocíclicos de cinco membros preferidos, o(s) heteroátomo(s) é(são) selecionado(s) de um ou dois heteroátomos selecionados de O, N ou S. Os exemplos de anéis heterociclila incluem, mas, sem limitação, azepinila, acridinila, carbazolila, cinolinila, dioxol- anila, imidazolinila, imidazolidinila, morfolinila, oxiranila, oxepanila, tiepanila, piperidinila, piperazinila, dioxopiperazinila, pirrolidinila, pirrolidonila, pirrolidionila, 4-piperidonila, pirazolinila, pirazolidinila, 1,3-dioxinila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxinila, 1,4-dioxanila, 1,3-oxatianila, 1,4-oxatiinila, 1,4-oxatianila, 2H-1,2-oxazinila, trioxanila, hexahidro- 1,3,5-triazinila, 1,3-dioxolila, 1,3-dioxolanila, 1,3-ditiolila, 1,3-ditiol- anila, isoxazolinila, isoxazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, oxazolidino- nila, tiazolinila, tiazolidinila, 1,3-oxatiolanila, indolinila, isoindolinila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiofenila, tetrahidrotiopi- ranila, tetrahidro-1,4-tiazinila, tiamorfolinila, dihidro-benzofuranila, benzimidazolidinila e tetrahidroquinolina.
[00056] Um “(heterociclil)alquila” é um grupo heterociclila conectado, na forma de um substituinte, através de um grupo alquileno. Os exemplos incluem, mas, sem limitação, imidazolinilmetila e indoliniletila.
[00057] Como utilizado aqui, “acila” refere-se a -C(=O)R, em que R é hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros e heterociclila de 3-10 membros, como é definido aqui. Exemplos não limitantes incluem formila, acetila, propanoila, benzoila e acrila.
[00058] Um grupo “O-carbóxi” refere-se a um grupo “-OC(=O)R” em que R é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros e heterociclila de 3-10 membros, como é definido aqui.
[00059] Um grupo “C-carbóxi” refere-se a um grupo “-C(=O)OR” em que R é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros e heterociclila de 3-10 membros, como é definido aqui. Um exemplo não limitante inclui carboxila (isto é, -C(=O)OH).
[00060] Um grupo “ciano” refere-se a um grupo “-CN”.
[00061] Um grupo “cianato” refere-se a um grupo “-OCN”.
[00062] Um grupo “isocianato” refere-se a um grupo “-NCO”.
[00063] Um grupo “tiocianato” refere-se a um grupo “-SCN”.
[00064] Um grupo “isotiocianato” refere-se a um grupo “-NCS”.
[00065] Um grupo “sulfinila” refere-se a um grupo “-S(=O)R” em que R é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros e heterociclila de 3-10 membros, como é definido aqui.
[00066] Um grupo “sulfonila” refere-se a um grupo “-SO2R” em que R é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros e heterociclila de 3-10 membros, como é definido aqui.
[00067] Um grupo “S-sulfonamido” refere-se a um grupo “-SO2NRARB” em que RA e RB são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros e heterociclila de 310 membros, como é definido aqui.
[00068] Um grupo “N-sulfonamido” refere-se a um grupo “-N(RA)SO2RB” em que RA e Rb são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros e heterociclila de 310 membros, como é definido aqui.
[00069] Um grupo “O-carbamila” refere-se a um grupo “-OC(=O)NRARB” em que RA e RB são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros e heterociclila de 310 membros, como é definido aqui.
[00070] Um grupo “N-carbamila” refere-se a um grupo “-N(RA)C(=O)ORB” em que RA e RB são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros e heterociclila de 310 membros, como é definido aqui.
[00071] Um grupo “O-tiocarbamila” refere-se a um grupo “-OC(=S)NRARB” em que RA e RB são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros e heterociclila de 310 membros, como é definido aqui.
[00072] Um grupo “N-tiocarbamila” refere-se a um grupo “-N(RA)C(=S)ORB” em que RA e RB são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros e heterociclila de 310 membros, como é definido aqui.
[00073] Um grupo “C-amido” refere-se a um grupo “-C(=O)NRARB” em que RA e RB são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C610 arila, heteroarila de 5-10 membros e heterociclila de 3-10 membros, como é definido aqui.
[00074] Um grupo “N-amido” refere-se a um grupo “-N(RA)C(=O)RB” em que RA e RB são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros e heterociclila de 310 membros, como é definido aqui.
[00075] Um grupo “amino” refere-se a um grupo “-NRARB” em que RA e RB são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 carbociclila, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros e heterociclila de 3-10 membros, como é definido aqui. Um exemplo não limitante inclui amino livre (isto é, -NH2).
[00076] Um grupo “aminoalquila” refere-se a um grupo amino conectado através de um grupo alquileno.
[00077] Um grupo “alcoxialquila” refere-se a um grupo alcóxi conectado através de um grupo alquileno, tal como um “C2-8 alcoxialquila” e similares.
[00078] Como utilizado aqui, um grupo substituído é derivado do grupo original não substituído em que foi feita uma troca de um ou mais átomos de hidrogênio por outro átomo ou grupo. A não ser que seja indicado o contrário, quando é considerado que um grupo é “substituído”, entende-se que o grupo é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alquenila, C1-C6 alquinila, C1-C6 heteroalquila, C3-C7 carbociclila (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1C6 haloalcóxi), C3-C7-carbociclil-C1-C6-alquila (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), heterociclila de 3-10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), heterociclil-C1-C6-alquila de 3-10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1C6 haloalcóxi), arila (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), aril(C1-C6)alquila (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), heteroarila de 5-10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), heteroaril(C1-C6)alquila de 5-10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), halo, ciano, hidróxi, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi(C1-C6)alquil (isto é, éter), arilóxi (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), C3-C7 carbociclilóxi (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), heterociclil-óxi de 310 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), heteroarila de 5-10 membros-óxi (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), C3-C7-carbociclil-C1-C6- alcóxi (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), heterociclil-C1-C6-alcóxi de 3-10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), aril(C1-C6)alcóxi (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), heteroaril(C1-C6)alcóxi de 5-10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), sulfidrila (mercapto), halo(C1-C6)alquila (por exemplo, -CF3), halo(Ci-C6)alcóxi (por exemplo, -OCF3), C1-C6 alquiltio, ariltio (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), C3-C7 carbocicliltio (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), heterociclil-tio de 3-10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), heteroaril-tio de 5-10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), C3-C7-carbociclil-C1-C6-alquiltio (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), heterociclil-C1-C6-alquiltio de 3-10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), aril(C1-C6)alquiltio (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), heteroaril(C1-C6)alquiltio de 5-10 membros (opcionalmente substituído por halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila e C1-C6 haloalcóxi), amino, amino(C1-C6)alquila, nitro, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C- amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, acila, cianato, isocianato, tiocianato, isotiocianato, sulfinila, sulfonila e oxo (=O). Sempre que um grupo for descrito como “opcionalmente substituído”, tal grupo pode ser substituído pelos substituintes anteriores.
[00079] Deve ser entendido que certas convenções de nomencla tura de radicais podem incluir um mono-radical ou um di-radical, dependendo do contexto. Por exemplo, quando um substituinte requer dois pontos de ligação ao restante da molécula, é entendido que o substituinte é um di-radical. Por exemplo, um substituinte identificado como alquila que requer dois pontos de ligação inclui di-radicais tais como -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2— e similares. Outras convenções de nomenclatura de radicais indicam claramente que o radical é um di-radical tal como “alquileno” ou “alquenileno”.
[00080] Sempre que um substituinte for descrito como um di radical (isto é, possui dois pontos de ligação ao restante da molécula), deve ser entendido que o substituinte pode estar ligado em qualquer configuração direcional a não ser que seja indicado o contrário. Assim, por exemplo, um substituinte descrito como -AE- ou *
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inclui o substituinte que está orientado de tal maneira que o A esteja ligado ao ponto de ligação mais à esquerda da molécula bem como o caso em que A está ligado ao ponto de ligação mais à direita da molécula.
[00081] Um “adoçante”, “agente aromatizante doce”, “entidade de aroma doce” ou “composto doce” refere-se aqui a um composto ou um sal aceitável para ingestão do mesmo que produz uma doçura detectável em um indivíduo, por exemplo, um composto que ativa um receptor T1R2/T1R3 in vitro.
Adoçantes
[00082] Os adoçantes possuem uma faixa ampla de estruturas quimicamente distintas e, consequentemente, possuem propriedades variáveis, tais como, sem limitação, odor, sabor, textura na boca e sabor residual.
[00083] Os adoçantes naturais ou artificiais para uso na formulação que compreende um adoçante em combinação com um intensificador de sabor incluem, mas, sem limitação, carboidratos naturais ou sintéticos ou análogos de carboidratos, incluindo monossacarídeos, dissacarídeos, oligossacarídeos e polissacarídeos e incluindo açúcares raros ou açúcares em qualquer uma das conformações D ou L e incluem, por exemplo, sacarose, frutose, glicose, L-arabinose, L-fucose, L-glicose, L-ribose, D-arabino-hexulose, psicose, altrose, arabinose, turanose, abequose, alose, abrusosídeo A, aldotriose, treose, xilose, xilulose, xilo-oligossacarídeo (tal como xilotriose e xilobio- se), lixose, polidextrose, oligofrutose, fucose, galactooligossacarídeo, galactosamina, galactose, gentio-oligossacarídeo (tal como gentiobiose, gentiotriose e gentiotetraose), dextrose, celobiose, D-leucrose, D-psicose, D-ribose, D-tagatose, trealose (micose), neotrealose, isotrealose, rafinose, idose, tagatose, melibiose, manana-oligossacarídeo, ramnose, ribose, ribulose, malto-oligossacarídeo (tal como maltotriose, maltotetraose, maltopentaose, maltohexaose e maltoheptaose), maltose, acetato isobutirato de sacarose, dextrose, eritrose, eritrulose, desoxirribose, gulose, cetotriose, lactose, lactulose, kestose, nistose, manose, sucralose, palatinose, polidextrose, sorbose, sugaridextrose (açúcar misto) ou talose ou combinações de quaisquer dois ou mais dos adoçantes mencionados anteriormente.
[00084] O adoçante também pode incluir, por exemplo, composições adoçantes que compreendem uma ou mais carboidratos naturais ou sintéticos, tais como xarope de milho, xarope de milho com alto teor de frutose, xarope de milho com alto teor de maltose, xarope de glicose, xarope de sucralose, xarope de glicose hidrogenada (HGS), hidrolisado de milho hidrogenado (HSH) ou outros xaropes ou concentrados de adoçantes derivados de fontes de frutos e vegetais naturais ou adoçantes de “álcool de açúcar” semissintéticos tais como polióis. Os exemplos não limitantes de polióis em algumas modalidades incluem eritritol, maltitol, manitol, sorbitol, lactitol, xilitol, isomalte, propileno glicol, glicerol (glicerina), treitol, galactitol, palatinose, isomalto-oligossacarídeos reduzidos, xilo-oligossacarídeos reduzidos, gentio-oligossacarídeos reduzidos, xarope de maltose reduzida, xarope de glicose reduzida, isomaltulose, maltodextrina e similares e álcoois de açúcar ou quaisquer outros carboidratos ou combinações dos mesmos capazes de serem reduzidas que não afetam de forma adversa o sabor.
[00085] O adoçante pode ser um adoçante natural ou sintético que inclui, mas, sem limitação, inulina de agave, néctar de agave, xarope de agave, amazake, brazzein, xarope de arroz integral, cristais de coco, açucares de coco, xarope de coco, açúcar de tâmara, frutanos (também referidos como fibra de inulina, fruto-oligossacarídeos ou oligo-frutose), pó de estévia verde, Stevia rebaudiana, rebaudiosídeo A, rebaudiosídeo B, rebaudiosídeo C, rebaudiosídeo D, rebaudiosídeo E, rebaudiosídeo F, rebaudiosídeo I, rebaudiosídeo H, rebaudiosídeo L, rebaudiosídeo K, rebaudiosídeo J, rebaudiosídeo N, rebaudiosídeo O, rebaudiosídeo M e outros glicosídeos doces à base de estévia, esteviosídeo, extratos de esteviosídeo, mel, xarope de tupinambo, raiz de alcaçuz, siraitia (fruto, pó ou extratos), lucuma (fruto, pó ou extratos), seiva de bordo (incluindo, por exemplo, seiva extraída de Acer saccharum, Acer nigrum, Acer rubrum, Acer sacarinaum, Acer platanoides, Acer negundo, Acer macrophillum, Acer grandidentatum, Acer glabrum, Acer mono), xarope de bordo, açúcar de bordo, seiva de nogueira (incluindo, por exemplo, seiva extraída de Juglans cinerea, Juglans nigra, Juglans ailatifolia, Juglans regia), seiva de bétula (incluindo, por exemplo, seiva extraída de Betula papirifera, Betula alleghaniensis, Betula lenta, Betula nigra, Betula populifolia, Betula pendula), seiva de plátano (tal como, por exemplo, seiva extraída de Platanus occidentalis), seiva de árvore de casca dura (tal como, por exemplo, seiva extraída de Ostrya virginiana), açúcar mascavo, melaço (tal como, por exemplo, melaço blackstrap (amargo)), açúcar de melaço, monatina, monelina, açúcar da cana (também referida como açúcar natural, açúcar de cana não refinado ou sacarose), açúcar de palmeira, açúcar mascavo mexicano, piloncillo, rapadura, açúcar bruto, xarope de arroz, sorgo, xarope de sorgo, xarope de mandioca (também referido como xarope de tapioca), taumatina, raiz de yacon, xarope de malte, xarope de malte de cevada, pó de malte de cevada, açúcar de beterraba, açúcar da cana, cristais de suco cristalino, caramelo, carbitol, xarope de alfarroba, açúcar de mamona, hidrolatos de amido hidrogenados, suco de cana hidrolisado, amido hidrolisado, açúcar invertido, anetol, arabinogalacta- na, arrope, xarope, P-4000, acessulfame de potássio (também referido como acessulfame K ou ace-K), alitame (também referido como aclame), advantame, aspartame, baiunosídeo, neotame, derivados de benzamida, bernadame, canderel, carrelame e outros adoçantes à base de guanidina, fibra vegetal, açúcar de milho, açúcares compostos, curculina, ciclamatos, ciclocariosídeo I, demerara, dextran, dextrina, malte diastático, dulcina, sucrol, valzina, dulcosídeo A, dulcosídeo B, emulina, enoxolona, maltodextrina, sacarina, estragol, etil maltol, glucina, ácido glucônico, glucono-lactona, glucosamina, ácido glucorônico, glicerol, glicina, glicifilina, glicirrizina, açúcar dourado, açúcar amarelo, xarope dourado, açúcar granulado, ginostema, hernandulcina, açúcares líquidos isomerizados, jallab, fibra dietética de raiz de chicória, derivados de quinurenina (incluindo N'-formil-quinurenina, N'-acetil-quinurenina, 6-cloro-quinurenina), galactitol, litesse, ligicane, licasina, lugduname, guanidina, falernum, mabinlina I, mabinlina II, maltol, maltisorb, maltodextrina, maltotriol, manosamina, miraculina, mizuame, mogrosí- deos (incluindo, por exemplo, mogrosídeo IV, mogrosídeo V e neomogrosídeo), mukuroziosídeo, nano açúcar, naringina dihidrochal- cona, neohesperidina dihidrochalcona, nib de açúcar, nigero- oligossacarídeo, norbu, xarope orgeat, osladina, pekmez, pentadina, periandrina I, perilaldeído, perilartina, petphillum, fenilalanina, flomisosídeo I, florodizina, filodulcina, xaropes de poliglicitol, polipodosídeo A, pterocariosídeo A, pterocariosídeo B, rebiana, xarope extraído da refinação de açúcar, xarope rub, rubusosídeo, selligueain A, shugr, siamenosídeo I, Siraitia grosvenorii, oligossacarídeo de soja, Splenda, SRI oxima V, glicosídeo de esteviol, esteviolbiosídeo, esteviosídeo, estroginas 1, 2 e 4, ácido sucrônico, sucrononato, açúcar, suosan, floridzin, superaspartame, tetrasacarídeo, treitol, treacle, trilobtain, triptofano e derivados (6-trifluorometil-triptofano, 6-cloro-D- triptofano), açúcar de baunilha, volemitol, xarope de bétula, aspartame- acessulfame, assugrin e combinações ou misturas de quaisquer dois ou mais dos mesmos.
[00086] Ainda em outras modalidades, o adoçante pode ser um adoçante de alta potência natural modificado quimicamente ou enzimaticamente. Os adoçantes de alta potência naturais modificados incluem adoçante de alta potência natural glicosilado tal como derivados de glucosil, galactosil ou frutosil que contêm 1-50 resíduos glicosídicos. Os adoçantes de alta potência naturais glicosilados podem ser preparados através da reação de transglicosilação enzimática catalisada por várias enzimas que possuem atividade de transglicosilação. Em algumas modalidades, o adoçante modificado pode ser substituído ou não substituído.
[00087] Adoçantes adicionais incluem ainda combinações de quaisquer dois ou mais de qualquer um dos adoçantes mencionados anteriormente. Em algumas modalidades, o adoçante pode compreender combinações de dois, três, quatro ou cinco adoçantes que são divulgados aqui. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser uma combinação de um ou mais açúcares e outros adoçantes naturais e artificiais.
[00088] Um perito na arte reconhecerá que qualquer um ou mais de qualquer um dos adoçantes mencionados anteriormente pode ser combinado em várias proporções, quantidades ou concentrações para produzir um adoçante individualmente ou uma combinação de dois ou mais adoçantes, que é então combinada com um ou mais compostos modificadores do sabor.
[00089] Um perito na arte reconhecerá que os adoçantes mencionados anteriormente para uso em uma formulação que compreende um ou mais adoçantes e um ou mais compostos modificadores do sabor são fornecidos com a finalidade de exemplo e não são pretendidos como sendo limitantes.
Composições Que Podem Ser Ingeridas
[00090] Em algumas modalidades, os compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação, podem ser utilizados para um ou mais métodos tal como a modificação da função de receptor associada à sensação ou à reação quimiossensorial ou de relação quimiossensorial. Algumas modalidades fornecem um método de modulação de um receptor quimiossensorial que inclui a modulação da atividade, da estrutura, da função e/ou da modificação de um receptor quimiossensorial bem como a modulação, o tratamento ou a tomada de medida profilática de um estado de saúde, por exemplo, estado e saúde fisiológico ou patológico, associado a um receptor quimiossensorial. Em geral, um estado e saúde fisiológico ou patológico associado a um receptor quimiossensorial inclui um estado de saúde, uma doença ou um transtorno associado ao receptor quimiossensorial e/ou seu ligante, por exemplo; transtornos gastrointestinais, transtornos metabólicos, transtornos gastrointestinais funcionais etc. Em uma modalidade, o método inclui o aumento ou a intensificação da doçura. Em outra modalidade, o método inclui a modulação de um receptor do doçura e/ou seu ligante expresso em um local do corpo sem ser nas papilas gustativas, tal como um órgão interno.
[00091] Em geral, os compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação, podem ser fornecidos em uma composição, tal como, por exemplo, uma composição que pode ser ingerida. Em uma modalidade, os compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação, podem conferir um perfil temporal e/ou um perfil de sabor mais similar ao do açúcar a uma composição adoçante através da combinação de um ou mais dos compostos que são divulgados e descritos aqui com um ou mais adoçantes na composição adoçante. Em outra modalidade, os compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação, podem aumentar ou intensificar a doçura de uma composição através do contato da composição dos mesmos com os compostos que são divulgados e descritos aqui para formar uma composição modificada. Em outra modalidade, os compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação, podem estar em uma composição que modula os receptores do doçura e/ou seus ligantes expressos no corpo sem ser nas papilas gustativas.
[00092] Algumas modalidades fornecem uma composição que pode ser ingerida, que compreende o composto de qualquer uma das fórmulas (I), (Ia), (Iaa), (Iab), (Ib) e (Ic) e um adoçante. Em algumas modalidades, a composição compreende ainda um veículo. Em algumas modalidades, o veículo é água. Em algumas modalidades, o composto pode estar presente em uma concentração em ou abaixo de seu limite de reconhecimento de doçura. Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de aproximadamente 0,1% até aproximadamente 12% em peso. Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de aproximadamente 0,2% até aproximadamente 10% em peso. Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de aproximadamente 0,3% até aproximadamente 8% em peso. Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de aproximadamente 0,4% até aproximadamente 6% em peso. Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de aproximadamente 0,5% até aproximadamente 5% em peso. Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de aproximadamente 1% até aproximadamente 2% em peso. Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de aproximadamente 0,1% até aproximadamente 5% em peso. Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de aproximadamente 0,1% até aproximadamente 4% em peso. Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de aproximadamente 0,1% até aproximadamente 3% em peso. Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de aproximadamente 0,1% até aproximadamente 2% em peso. Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de aproximadamente 0,1% até aproximadamente 1% em peso. Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de aproximadamente 0,1% até aproximadamente 0,5% em peso. Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de aproximadamente 0,5% até aproximadamente 10% em peso. Em algumas modalidades, o adoçante está presente em uma quantidade de aproximadamente 2% até aproximadamente 8% em peso. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser adoçantes de sacarídeos comuns, por exemplo, sacarose, frutose, glicose e composições adoçantes que compreendem açúcares naturais, tal como xarope de milho (incluindo xarope de milho com alto teor de frutose) ou outros xaropes ou concentrados de adoçantes derivados de fontes de frutas e vegetais naturais; açúcares naturais raros incluindo D-alose, D-psicose, L-ribose, D-tagatose, L-glicose, L-fucose, L- arbinose, D-turanose e D-leucrose; adoçantes de “álcool de açúcar” semissintéticos tais como eritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina e similares; e adoçantes artificiais tais como aspartame, sacarina, acessulfame-K, ciclamato, sucralose e alitame. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser selecionado do grupo que consiste em ácido ciclâmico, mogrosídeo, tagatose, maltose, galactose, manose, sacarose, frutose, lactose, neotame e outros derivados de aspartame, glicose, D-triptofano, glicina, maltitol, lactitol, isomalte, xarope de glicose hidrogenada (HGS), hidrolisado de milho hidrogenado (HSH), esteviosídeo, rebaudiosídeo A e outros glicosídeos à base de estévia doces, carrelame e outros adoçantes à base de guanidina. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser combinações de dois ou mais adoçantes que são divulgados aqui. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser combinações de dois, três, quatro ou cinco adoçantes que são divulgados aqui. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser uma combinação de um ou mais açúcares e outros adoçantes naturais e artificiais. Em algumas modalidades, o adoçante é um açúcar. Em algumas modalidades, o açúcar é açúcar de cana. Em algumas modalidades, o açúcar é açúcar de beterraba. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose, frutose, glicose ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose e glicose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de aproximadamente 55% de frutose e aproximadamente 42% de glicose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de aproximadamente 42% de frutose e aproximadamente 53% de glicose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de aproximadamente 90% de frutose e aproximadamente 10% de glicose. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar raro. Em algumas modalidades, o açúcar raro é selecionado do grupo que consiste em D-alose, D-psicose, L-ribose, D-tagatose, L-glicose, L-fucose, L- arbinose, D-turanose, D-leucrose e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o açúcar raro é D-psicose. Em algumas modalidades, o açúcar raro é D-tagatose. Em algumas modalidades, o adoçante é um adoçante artificial. Em algumas modalidades, o adoçante artificial pode ser sucralose.
[00093] Em algumas modalidades, uma composição que pode ser ingerida pode ser uma bebida. Em algumas modalidades, a bebida pode ser selecionada do grupo que consiste em bebidas gasosas intensificadas, colas, bebidas gasosas aromatizadas com lima-limão, bebidas gasosas aromatizadas com laranja, bebidas gasosas aromatizadas com uva, bebidas gasosas aromatizadas com morango, bebidas gasosas aromatizadas com abacaxi, ginger-ales (refrigerantes à base de gengibre), root beer (cerveja de raiz), sucos de frutas, sucos aromatizados com frutas, bebidas contendo suco, néctares, sucos vegetais, sucos aromatizados com vegetais, bebidas esportivas, bebidas energéticas, bebidas à base de água enriquecidas, água enriquecida com vitaminas, bebidas similares à água, água de coco, bebidas do tipo chá, cafés, bebidas de cacau, bebidas que contêm componentes do leite, bebidas que contêm extratos de cereal e smooties (bebidas batidas). Em algumas modalidades, a bebida pode ser um refrigerante.
[00094] Em algumas modalidades, um ou mais compostos que são descritos aqui e um ou mais adoçantes que são descritos aqui podem ser incluídos em um produto alimentício ou para beber, em que o produto alimentício ou para beber pode compreender adicionalmente: ácidos, incluindo, por exemplo, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido ascórbico, sulfato ácido de sódio, ácido láctico ou ácido tartárico; ingredientes de amargor, incluindo, por exemplo, cafeína, quinina, chá verde, catequinas, polifenóis, extrato de café robusta verde, extrato de café verde, isolado de proteína do soro do leite ou cloreto de potássio; agentes corantes, incluindo, por exemplo, corante caramelo, Vermelho #40, Amarelo #5, Amarelo #6, Azul #1, Vermelho #3, cenoura roxa, suco de cenoura negra, batata doce roxa, suco de vegetais, suco de frutas, beta caroteno, curcumina turmérica ou dióxido de titânio; conservantes, incluindo, por exemplo, benzoato de sódio, benzoato de potássio, sorbatos de potássio, metabissulfato de sódio, ácido sórbico ou ácido benzoico; antioxidantes incluindo, por exemplo, ácido ascórbico, EDTA dissódico de cálcio, alfa tocoferóis, tocoferóis mistos, extrato de alecrim, extrato de semente de uva, resveratrol ou hexametafosfato de sódio; vitaminas ou ingredientes funcionais incluindo, por exemplo, resveratrol, Co-Q10, ácidos graxos ômega 3, teanina, cloreto de colina (citocolina), fibersol, inulina (raiz de chicória), taurina, extrato de Panax ginseng, extrato de guanana, extrato de gengibre, L-fenilalanina, L- carnitina, L-tartarato, D-glucoronolactona, inositol, bioflavonoides, Echinacea, ginko biloba, erva-mate, óleo de semente de linho, extrato da casca de Garcinia cambogia, extrato de chá branco, ribose, extrato de cardo-leiteiro, extrato de semente de uva, pirodixina HCl (vitamina B6), cianocobalamina (vitamina B12), niacinamida (vitamina B3), biotina, lactato de cálcio, pantotenato de cálcio (ácido pantotênico), fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, cloreto de cromo, polinicotinato de cromo, sulfato cúprico, ácido fólico, pirofosfato férrico, ferro, lactato de magnésio, carbonato de magnésio, sulfato de magnésio, fosfato monopo- tássico, fosfato monosódico, fósforo, iodeto de potássio, fosfato de potássio, riboflavina, sulfato de sódio, gluconato de sódio, polifosfato de sódio, bicarbonato de sódio, mononitrato de tiamina, vitamina D3, palmitato de vitamina A, gluconato de zinco, lactato de zinco ou sulfato de zinco; agentes de turvação, incluindo, por exemplo, goma rosina, óleo vegetal bromado (BVO) ou acetato isobutirato de sacarose (SAIB); tampões, incluindo, por exemplo, citrato de sódio, citrato de potássio ou sal; aromas, incluindo, por exemplo, propileno glicol, álcool etílico, glicerina, goma arábica (goma acácia), maltodextrina, amido de milho modificado, dextrose, aroma natural, aroma natural com outros aromas naturais (aroma natural WONF), aromas naturais e artificiais, aroma artificial, dióxido de silício, carbonato de magnésio ou fosfato tricálcico; e estabilizantes, incluindo, por exemplo, pectina, goma xantana, carboxilmetilcelulose (CMC), polissorbato 60, polissorbato 80, triglicerídeos de cadeia média, gel de celulose, goma de celulose, caseinato de sódio, amido alimentar modificado, goma arábica (goma acácia) ou carragenana.
[00095] Algumas modalidades fornecem um método de intensificação da doçura de um adoçante, que compreende a combinação de um composto de qualquer uma das fórmulas (I), (Ia), (Iaa), (Iab), (Ib) e (Ic) com o adoçante. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser adoçantes de sacarídeos comuns, por exemplo, sacarose, frutose, glicose e composições adoçantes que compreendem açúcares naturais, tal como xarope de milho (incluindo xarope de milho com alto teor de frutose) ou outros xaropes ou concentrados de adoçantes derivados de fontes de frutas e vegetais naturais; açúcares naturais raros incluindo D-alose, D- psicose, L-ribose, D-tagatose, L-glicose, L-fucose, L-arbinose, D-turanose e D-leucrose; adoçantes de “álcool de açúcar” semissintéticos tais como eritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina e similares; e adoçantes artificiais tais como aspartame, sacarina, acessulfame-K, ciclamato, sucralose e alitame. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser selecionado do grupo que consiste em ácido ciclâmico, mogrosídeo, tagatose, maltose, galactose, manose, sacarose, frutose, lactose, neotame e outros derivados de aspartame, glicose, D- triptofano, glicina, maltitol, lactitol, isomalte, xarope de glicose hidrogenada (HGS), hidrolisado de milho hidrogenado (HSH), esteviosídeo, rebaudiosídeo A e outros glicosídeos à base de estévia doces, carrelame e outros adoçantes à base de guanidina. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser combinações de dois ou mais adoçantes que são divulgados aqui. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser combinações de dois, três, quatro ou cinco adoçantes que são divulgados aqui. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser uma combinação de um ou mais açúcares e outros adoçantes naturais e artificiais. Em algumas modalidades, o adoçante é um açúcar. Em algumas modalidades, o açúcar é açúcar de cana. Em algumas modalidades, o açúcar é açúcar de beterraba. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose, frutose, glicose ou combinações dos mesmos (por exemplo, xarope de milho com alto teor de frutose). Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose e glicose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de aproximadamente 55% de frutose e aproximadamente 42% de glicose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de aproximadamente 42% de frutose e aproximadamente 53% de glicose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de aproximadamente 90% de frutose e aproximadamente 10% de glicose. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar raro. Em algumas modalidades, o açúcar raro é selecionado do grupo que consiste em D- alose, D-psicose, L-ribose, D-tagatose, L-glicose, L-fucose, L-arbinose, D- turanose, D-leucrose e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o açúcar raro é D-psicose. Em algumas modalidades, o açúcar raro é D-tagatose. Em algumas modalidades, o adoçante é um adoçante artificial. Em algumas modalidades, o adoçante artificial pode ser sucralose.
[00096] Em uma modalidade, os compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação, podem ser utilizados em concentrações que aprimoram seus ligantes, por exemplo, concentrações muito baixas na ordem de algumas partes por milhão, em combinação com um ou mais adoçantes conhecidos, naturais ou artificiais, de forma a reduzir a concentração do adoçante conhecido necessária para preparar uma composição que pode ser ingerida que possui o grau desejado de doçura.
[00097] Em uma modalidade, os compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação, podem aumentar a doçura de um adoçante sob uma faixa ampla de pH, por exemplo, desde pH mais baixo até pH neutro. O pH mais baixo e neutro inclui, mas, sem limitação, um pH de aproximadamente 2,5 até aproximadamente 8,5; de aproximadamente 3,0 até aproximadamente 8,0; de aproximadamente 3,5 até aproximadamente 7,5; e de aproximadamente 4,0 até aproximadamente 7. Em certas modalidades, os compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação, podem aumentar a doçura percebida de uma concentração fixa de um adoçante em testes sensoriais em uma concentração de composto de cerca de 50 μM, 40 μM, 30 μM, 20 μM ou 10 μM em ambos os valores de pH mais baixo até neutro. Em certas modalidades, o fator de intensificação dos compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação, em pH mais baixo é substancialmente similar ao fator de intensificação dos compostos em pH neutro. Tal propriedade de intensificação da doçura coerente sob uma faixa ampla de pH permite um uso amplo em uma grande variedade de alimentos e bebidas dos compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser adoçantes de sacarídeos comuns, por exemplo, sacarose, frutose, glicose e composições adoçantes que compreendem açúcares naturais, tal como xarope de milho (incluindo xarope de milho com alto teor de frutose) ou outros xaropes ou concentrados de adoçantes derivados de fontes de frutas e vegetais naturais; açúcares naturais raros incluindo D-alose, D- psicose, L-ribose, D-tagatose, L-glicose, L-fucose, L-arbinose, D-turanose e D-leucrose; adoçantes de “álcool de açúcar” semissintéticos tais como eritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina e similares; e adoçantes artificiais tais como aspartame, sacarina, acessulfame-K, ciclamato, sucralose e alitame. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser selecionado do grupo que consiste em ácido ciclâmico, mogrosídeo, tagatose, maltose, galactose, manose, sacarose, frutose, lactose, neotame e outros derivados de aspartame, glicose, D-triptofano, glicina, maltitol, lactitol, isomalte, xarope de glicose hidrogenada (HGS), hidrolisado de milho hidrogenado (HSH), esteviosídeo, rebaudiosídeo A e outros glicosídeos à base de estévia doces, carrelame e outros adoçantes à base de guanidina. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser combinações de dois ou mais adoçantes que são divulgados aqui. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser combinações de dois, três, quatro ou cinco adoçantes que são divulgados aqui. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser uma combinação de um ou mais açúcares e outros adoçantes naturais e artificiais. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar. Em algumas modalidades, o açúcar é açúcar de cana. Em algumas modalidades, o açúcar é açúcar de beterraba. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser uma combinação de um ou mais açúcares e outros adoçantes naturais e artificiais. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose, frutose, glicose ou combinações dos mesmos (por exemplo, xarope de milho com alto teor de frutose). Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose e glicose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de aproximadamente 55% de frutose e aproximadamente 42% de glicose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de aproximadamente 42% de frutose e aproximadamente 53% de glicose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de aproximadamente 90% de frutose e aproximadamente 10% de glicose. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar raro. Em algumas modalidades, o açúcar raro é selecionado do grupo que consiste em D-alose, D-psicose, L-ribose, D- tagatose, L-glicose, L-fucose, L-arbinose, D-turanose, D-leucrose e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o açúcar raro é D- psicose. Em algumas modalidades, o açúcar raro é D-tagatose. Em algumas modalidades, o adoçante é um adoçante artificial. Em algumas modalidades, o adoçante artificial é sucralose.
[00098] Algumas modalidades fornecem suplementos, nutracêuti- cos, produtos alimentícios funcionais (por exemplo, qualquer alimento fresco ou processado reivindicado como possuindo propriedades que promovem a saúde e/ou que previnem doenças além da função nutricional básica de fornecer nutrientes), produto farmacêutico, produto de venda livre (OTC), produto de cuidado oral, produtos cosméticos tais como bálsamos labiais adoçados e outros produtos de cuidado pessoal incluindo os compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação.
[00099] Em geral, produto de venda livre (OTC) e produto de cuidado oral referem-se a um produto para uso familiar e/ou pessoal que pode ser vendido sem uma prescrição e/ou sem uma visita a um profissional médico. Os exemplos dos produtos OTC incluem, mas, sem limitação, Vitaminas e suplementos dietéticos; Analgésicos e/ou anestéticos tópicos; Remédios para tosse, resfriado e alergia; Antihista- minas e/ou remédios para alergia; e combinações dos mesmos. As vitaminas e os suplementos dietéticos incluem, mas, sem limitação, vitaminas, suplementos dietéticos, tônicos/bebidas nutritivas engarrafa-das, vitaminas específicas para crianças, suplementos dietéticos, quaisquer outros produtos de ou relacionados a ou que fornecem nutrição e combinações dos mesmos. Os analgésicos e/ou anestéticos tópicos incluem quaisquer cremes/unguentos/géis tópicos utilizados para aliviar dores superficiais ou profundas, por exemplo, dor muscular; gel para uso durante a dentição; adesivos como ingrediente analgésico; e combinações dos mesmos. Os remédios para tosse, resfriado e alergia incluem, mas, sem limitação, descongestionantes, remédios para tosse, preparações faringeais, confeitos medicados, antihistaminas e remédios para tosse, resfriado e alergia específicos para crianças; e produtos de combinação. As antihistaminas e/ou os remédios para alergia incluem, mas, sem limitação, quaisquer tratamentos sistêmicos para febre do feno, alergias nasais, mordidas e picadas de insetos. Os exemplos de produto de cuidado oral incluem, mas, sem limitação, tiras para limpeza da boca, cremes dentais, escovas dentais, colutório/soluções dentais, cuidado de dentadura, refrescantes bucais, branqueadores de dentes para uso doméstico, dentifrícios e fio dental.
[000100] Em algumas modalidades, os compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação podem ser incluídos em produtos ou formulações alimentícias ou para beber. Os exemplos de produtos ou formulações alimentícias e para beber incluem, mas, sem limitação, coberturas, glacês ou coberturas vitrificadas doces para produtos que podem ser ingeridos ou qualquer entidade incluída na categoria de Sopa, na categoria de Produto Processado Seco, na categoria de Bebida, na categoria de Refeição Pronta, na categoria de Alimento Enlatado ou Preservado, na categoria de Alimento Processado Congelado, na categoria de Alimento Processado Refrigerado, na categoria de Alimento para Petisco, na categoria de Produtos de Panificação, na categoria de Confeitaria, na categoria de Produtos Laticínios, na categoria de Sorvete, na categoria de Substituto de Refeição, na categoria de Massas e Macarrão e na categoria de Caldas, Molhos, Condimentos, na categoria de Alimento para Bebês e/ou na categoria de Pastas.
[000101] Em geral, a categoria de Sopa refere-se a sopa enlatada/preservada, desidratada, instantânea, refrigerada, UHT e congelada. Para a finalidade desta definição sopa(s) significa(m) um alimento preparado partindo de carne bovina, aves, peixes, vegetais, grãos, frutas e outros ingredientes, cozido em um líquido que pode incluir pedaços visíveis de alguns ou de todos os ingredientes. Pode ser translúcido (como um caldo) ou espesso (como um ensopado), liso, na forma de purê ou com pedaços, pronto para servir, semicondensado ou condensado e pode ser servido quente ou frio, como um primeiro prato ou como o prato principal de uma refeição ou como um petisco entre as refeições (sorvido como uma bebida). A sopa pode ser utilizada como um ingrediente para a preparação de outros componentes da refeição e pode variar de caldos (consommé) a molhos (sopas cremosas ou à base de queijo).
[000102] A categoria de Alimento Desidratado e Culinário geralmente significa: (i) Produtos para auxiliar na culinária tais como: pós, grânulos, pastas, produtos líquidos concentrados, incluindo caldo concentrado, caldo e produtos similares a caldos em cubos prensados, comprimidos ou na forma de pó ou granulada, que são vendidos separadamente como um produto acabado ou como ingrediente dentro de um produto, molhos e misturas para receita (independentemente da tecnologia); (ii) Produtos de solução para refeições tais como: sopas desidratadas e secas por congelamento, incluindo misturas para sopa desidratadas, sopas instantâneas desidratadas, sopas pronta para cozinhar desidratadas, preparações desidratadas ou à temperatura ambiente de pratos prontos, refeições e entradas de porção única incluindo pratos de massas, batata e arroz; e (iii) Produtos para enfeitar as refeições tais como: condimentos, escabeches, molhos para saladas, coberturas para saladas, pastas, ingrediente para empanar, misturas para massas, pastas estáveis em relação ao prazo de validade, molhos para churrasco, misturas para receitas líquidas, concentrados, molhos ou misturas para molhos, incluindo misturas para receitas para salada, vendidas como um produto acabado ou como um ingrediente dentro de um produto, desidratadas, líquidas ou congeladas.
[000103] A categoria de Bebida geralmente significa bebidas, misturas e concentrados para bebidas, incluindo, mas, sem limitação, bebidas carbonadas e não carbonadas, bebidas alcoólicas e não alcoólicas, bebidas prontas para beber, formulações concentradas líquidas para a preparação de bebidas tais como sodas e misturas precursoras de bebida em pó seco. A categoria de Bebida também inclui as bebidas alcoólicas, os refrigerantes, as bebidas esportivas, bebidas isotônicas e bebidas quentes. As bebidas alcoólicas incluem, mas sem limitação a cerveja, cidra/vinho de pera, FABs, vinho e bebidas alcoólicas. Os refrigerantes incluem, mas, sem limitação, os carbonados, tais como colas e carbonados sem ser cola; suco de frutas, tais como suco, néctares, bebidas contendo suco e bebidas aromatizadas com frutas; água engarrafada, que inclui água gasosa, água de nascente e água purificada/mineral; bebidas funcionais, que podem ser carbonadas ou destiladas e incluem bebidas esportivas, energéticas ou elixires; concentrados, tais como concentrados líquidos em pó em medida pronta para beber. As bebidas, quentes ou frias, incluem, mas não são limitadas a café ou café gelado, tal como café fresco, instantâneo e combinado; chá ou chá gelado, tal como chá preto, verde, branco, oolong e aromatizado; e outras bebidas incluindo pós, grânulos, blocos ou comprimidos à base de aromas, malte ou vegetais misturados com leite ou água.
[000104] A categoria de Alimento para Petisco geralmente refere-se a qualquer alimento que pode ser uma refeição informal leve incluindo, mas não limitada a petiscos doces e condimentados e barras de petiscos. Os exemplos de alimento para petisco incluem, mas, sem limitação, petisco de frutas, chips/crisps, petiscos extrusados, tortilha/chips de milho, pipoca, pretzels, nozes e outros petiscos doces e condimentados. Os exemplos de barras de petisco incluem, mas, sem limitação, barras de granola/musli, barras para café da manhã, barras energéticas, barras de frutas e outras barras de petisco.
[000105] A categoria de Produtos de Panificação geralmente refere- se a qualquer produto comestível cujo processo de preparação envolve a exposição ao calor ou luz solar excessiva. Os exemplos de produtos de panificação incluem, mas, sem limitação, pão, pães doces de passas, biscoitos, muffins, alimento à base de cereal, massas para torradeira, massas, waffles, tortilhas, pães de minuto, tortas, bagels, tortas de frutas, quiches, bolo, quaisquer alimentos de panificação e qualquer combinação dos mesmos.
[000106] A categoria de Sorvete geralmente refere-se à sobremesa congelada que contém creme e açúcar e aromatizante. Os exemplos de sorvete incluem, mas, sem limitação: sorvete por impulso; sorvete para levar para casa; congelado yogurt e sorvete artesanal; sorvetes à base de soja, aveia, feijão (por exemplo, feijão vermelho e feijão mungo) e arroz.
[000107] A categoria de Confeitaria geralmente refere-se a produto comestível que tem sabor doce. Os exemplos de produtos de confeitaria incluem, mas, sem limitação, doces, gelatinas, confeitos de chocolate, confeitos de açúcar, goma e similares e quaisquer produtos de combinação.
[000108] A categoria de Substituto de Refeição geralmente refere- se a qualquer alimento pretendido para substituir refeições normais, particularmente para pessoas que possuem preocupações em relação à saúde ou fitness. Os exemplos de substituto de refeição incluem, mas, sem limitação, produtos para emagrecer e produtos para convalescência.
[000109] A categoria de Refeição Pronta geralmente refere-se a qualquer alimento que pode ser servido como refeição sem preparação ou processamento extensivo. A refeição pronta inclui produtos que tiveram “skills” na receita adicionados aos mesmos pelo fabricante, resultando em um alto grau de prontidão, finalização e conveniência. Os exemplos de refeição pronta incluem, mas não são limitados e refeições prontas enlatadas/preservadas, congeladas, secas, resfriadas; misturas para jantar; pizza congelada; pizza resfriada; e saladas preparadas.
[000110] A categoria de Massas e Macarrão inclui quaisquer pastas e/ou macarrões incluindo, mas, sem limitação, massa enlatada, seca e resfriada/fresca; e macarrões naturais, instantâneos, resfriados, congelados e de aperitivo.
[000111] A categoria de Alimento Enlatado/Preservado inclui, mas, sem limitação, carne ou produtos de carne, peixe/frutos do mar, vegetais, tomates, feijões frutas, refeições prontas, sopa, pasta enlatados/ preservados e outros alimentos enlatados/preservados.
[000112] A categoria de Alimento Processado Congelado inclui, mas, sem limitação, carne vermelha processada congelada, aves processadas, peixes/frutos do mar processados, vegetais processados, substitutos de carne, batatas processadas, produtos de panificação, sobremesas, refeições prontas, pizza, sopa, macarrões e outro alimento congelado.
[000113] A categoria de Produto Processado Seco inclui, mas, sem limitação, arroz, misturas para sobremesa, refeições prontas secas, sopa desidratada, sopa instantânea, massa seca, macarrões naturais e macarrões instantâneos. A categoria de Alimento Processado Resfriado inclui, mas, sem limitação, carnes processadas resfriadas, produtos à base de peixes/frutos do mar processados, kits para almoço, frutos em cortes frescos, refeições prontas, pizza, saladas preparadas, sopa, massa fresca e macarrões.
[000114] A categoria de Caldos, Molhos e Condimentos inclui, mas, sem limitação, pastas e purês de tomate, cubos de caldo/molho, ervas e especiarias, glutamato monossódico (MSG), molhos de mesa, molhos à base de soja, molhos para massas, molhos úmidos/para cozinhar, molhos secos/misturas em pó, ketchup, maionese, mostarda, molhos para salada, vinagretes, pastas, produtos em conserva e outros caldos, Molhos e condimentos.
[000115] A categoria de Alimento para Bebês inclui, mas, sem limitação, fórmulas à base de leite ou de soja; e alimento para bebê preparado, seco e outros.
[000116] A categoria de Pastas inclui, mas, sem limitação, geleias e conservas, mel, pastas de chocolate, pastas à base de nozes e pastas à base de levedura.
[000117] A categoria de Produtos Laticínios geralmente refere-se a produto comestível obtido partindo de leite de mamíferos. Os exemplos de produto laticínio incluem, mas, sem limitação, produtos de leite para beber, queijo, iogurte e bebidas de leite azedo e outros produtos laticínios.
[000118] Exemplos adicionais para composições que podem ser ingeridas, particularmente produtos ou formulações alimentícias e para beber, são fornecidos como a seguir. Exemplos de composições que podem ser ingeridas incluem uma ou mais confeitos, confeitos de chocolate, tabletes, barras à base de chocolate, doces embalados individualmente/linhas de produtos macios ensacados, caixas de bombons, caixas de bombons padronizadas, miniaturas embaladas por torção, chocolate sazonal, chocolate com brinquedos, alfajores, outros confeitos de chocolate, balas de hortelã, balas de hortelã padronizadas, balas de hortelã forte, balas duras, pastilhas, gomas, jujuba e chicletes, toffees, caramelos e nougat, confeitos medicinais, pirulitos, alcaçuz, outros confeitos de açúcar, pão, pão embalado/industrial, pão não embalado/artesanal, massas, bolos, bolos embalados/industriais, bolos não embalados/artesanais, biscoitos, biscoitos cobertos de chocolate, biscoitos em sanduíche, biscoitos recheados, biscoitos condimentados e bolachas, substitutos de pão, cereais matinais, cereais RTE, cereais matinais para a família, flocos, musli, outros cereais, cereais matinais para crianças, cereais quentes, sorvete, sorvete por impulso, sorvete à base de leite em porção individual, sorvete à base de água em porção individual, sorvete à base de leite em várias embalagens, sorve à base de água em várias embalagens, sorvete para levar para casa, sorvete à base de leite para levar para casa, sobremesas à base de sorvete, sorvete em massa, sorvete à base de água para levar para casa, congelado yogurt, sorvete artesanal, produtos laticínios, leite, leite fresco/pasteurizado, leite fresco/pasteurizado integral, leite fresco/pasteurizado semidesna- tado, leite longa vida/UHT, leite longa vida/UHT integral, leite longa vida/UHT semidesnatado, leite longa vida/UHT desnatado, leite de cabra, leite condensado/evaporado, leite condensado/evaporado natural, leite aromatizado, funcional e outro condensado, bebidas à base de leite aromatizadas, bebidas à base de leite aromatizadas apenas para laticínios, bebidas à base de leite aromatizadas com suco de frutas, leite de soja, bebidas de leite azedo, bebidas de laticínio fermentadas. substitutos de leite para adição no café, leite em pó, bebidas à base de leite em pó aromatizadas, creme, queijo, queijo processado, queijo processado para passar no pão, queijo processado que não é para passar no pão, queijo não processado, queijo não processado para passar no pão, queijo duro, queijo duro embalado, queijo duro não embalado, iogurte, iogurte puro/natural, iogurte aromatizado, iogurte com frutas, iogurte probiótico, iogurte para beber, iogurte para beber regular, iogurte probiótico para beber, sobremesas resfriadas e estáveis em relação ao prazo de validade, sobremesas à base de laticínios, sobremesa à base de soja, aperitivos resfriados, queijo branco e ricota, queijo branco e ricota naturais, queijo branco e ricota aromatizados, queijo branco e ricota condimentados, petiscos doces e condimentados, petisco de frutas, chips/crisps, petiscos extrusados, tortilha/chips de milho, pipoca, pretzels, nozes, outros petiscos doces e condimentados, barras de petisco, barras de granola, barras para café da manhã, barras energéticas, barras de frutas, outras barras de petisco, produtos substitutos de refeição, produtos para emagrecer, bebidas para convalescência, refeições prontas, refeições prontas enlatadas, refeições prontas congeladas, refeições prontas secas, refeições prontas resfriadas, misturas para jantar, pizza congelada, pizza resfriada, sopa, sopa enlatada, sopa desidratada, sopa instantânea, sopa resfriada, sopa quente, sopa congelada, massa, massa enlatada, massa seca, massa resfriada/fresca, macarrões, macarrões naturais, macarrões instante- neos, macarrões instantâneos em copos/tigelas, macarrões instantâneos em saco, macarrões resfriados, macarrões para lanche, alimento enlatado, carne e produtos à base de carne enlatados, peixes/frutos do mar enlatados, vegetais enlatados, tomates enlatados, feijões enlatados, frutas enlatadas, refeições prontas enlatadas, sopa enlatada, massa enlatada, outros alimentos enlatados, alimento congelado, carne vermelha processada congelada, carne de ave processada congelada, peixes/frutos do mar processados congelados, vegetais processados congelados, substitutos de carne congelados, batatas congeladas, chips de batatas assados no forno, outros produtos de batata assados no forno, batatas congeladas não assadas no forno, produtos de panificação congelados, sobremesas congeladas, refeições prontas congeladas, pizza congelada, sopa congelada, macarrões congelados, outro alimento congelado, alimento seco, misturas para sobremesa, refeições prontas secas, sopa desidratada, sopa instantânea, massa seca, macarrões naturais, macarrões instantâneos, macarrões instantâneos em copos/tigelas, macarrões instantâneos em saco, alimento resfriado, carnes processadas resfriadas, produtos de peixes/frutos do mar resfriados, peixe processado resfriado, peixe recheado resfriado, peixe defumado resfriado, kit para almoço resfriado, refeições prontas resfriadas, pizza resfriada, sopa resfriada, massa resfriada/fresca, macarrões resfriados, óleos e gorduras, azeite de oliva, óleo vegetal e de semente, gorduras para cozinhar, manteiga, margarina, óleos e gorduras para passar, óleos e gorduras para passar funcionais, caldos, molhos e condimentos, pastas e purês de tomate, cubos de caldo/molho, cubos de caldo de carne, grânulos de caldo de carne, caldos de carne líquidos e molhos, ervas e especiarias, molhos fermentados, molhos à base de soja, molhos para massas, molhos úmidos, molhos secos/misturas em pó, ketchup, maionese, maionese regular, mostarda, molhos para salada, molhos regulares para salada, molhos para salada com baixo teor de gorduras, vinagretes, pastas, produtos em conserva, outros caldos, molhos e condimentos, alimento para bebês, fórmulas à base de leite, fórmulas à base de leite padronizadas, fórmula à base de leite de suplementação, fórmula à base de leite para crianças, fórmula à base de leite hipoalergênica, alimento preparado para bebês, alimento seco para bebês, outro alimento para bebês, pastas, geleias e conservas, mel, pastas de chocolate, pastas à base de nozes e pastas à base de levedura. Os exemplos de composições que podem ser ingeridas também incluem confeitos, produtos de panificação, sorvetes, produtos laticínios, petiscos doces e condimentados, barras de petisco, produtos substitutos de refeição, refeições prontas, sopas, pastas, macarrões, alimentos enlatados, alimentos congelados, alimentos secos, alimentos resfriados, óleos e gorduras, alimentos ou pastas para bebês ou uma mistura dos mesmos. Os exemplos de composições que podem ser ingeridas também incluem cereais matinais, bebidas doces ou composições concentradas sólidas ou líquidas para a preparação de bebidas, de forma ideal para possibilitar a redução na concentração de adoçantes sacarídicos ou adoçantes artificiais conhecidos anteriormente.
[000119] Algumas modalidades fornecem uma composição mastigável que pode ou não ser pretendida para ser ingerida. Em algumas modalidades, a composição mastigável pode ser goma, goma de mascar, goma açucarada, goma sem açúcar, goma funcional, chiclete de bola incluindo compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação.
[000120] Tipicamente pelo menos uma quantidade moduladora do receptor de doçura, uma quantidade moduladora do ligante do receptor de doçura, uma quantidade moduladora do sabor doce, uma quantidade de agente aromatizante doce, uma quantidade intensificadora do sabor doce ou uma quantidade terapeuticamente eficiente de um ou mais dos presentes compostos será adicionada à composição que pode ser ingerida, opcionalmente na presença de adoçantes de forma que a composição que pode ser ingerida que teve o sabor doce modificado possua sabor doce aumentado quando comparada à composição que pode ser ingerida preparada sem os compostos da presente invenção, como é julgado por seres humanos ou animais em geral ou no caso do teste de formulações, como é julgado pela maioria de um grupo de pelo menos oito testadores de sabor humanos, através de procedimentos comumente conhecidos no campo.
[000121] Em algumas modalidades, os compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação, modulam a doçura ou outras propriedades de sabor de outros estimuladores do sabor doce naturais ou sintéticos e composições que podem ser ingeridas feitas partindo dos mesmos. Em uma modalidade, os compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação, podem ser utilizados ou fornecidos em sua(s) concentração(ões) intensificadora(s) de seu ligante. Por exemplo, os compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação, podem estar presentes em uma quantidade de aproximadamente 0,001 ppm até 100 ppm ou faixas alternativas mais limitadas de aproximadamente 0,1 ppm até aproximadamente 10 ppm, de aproximadamente 0,01 ppm até aproximadamente 30 ppm, de aproximadamente 0,05 ppm até aproximadamente 10 ppm, de aproximadamente 0,01 ppm até aproximadamente 5 ppm ou de aproximadamente 0,02 ppm até aproximadamente 2 ppm ou de aproximadamente 0,01 ppm até aproximadamente 1 ppm.
[000122] Algumas modalidades fornecem uma composição de intensificação do sabor doce. A composição de intensificação do sabor doce compreende um composto da presente invenção em uma quantidade intensificadora do sabor doce em combinação com uma primeira quantidade de adoçante, em que o adoçante é superior ao adoçante fornecido pela primeira quantidade de adoçante sem o composto. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser adoçantes de sacarídeos comuns, por exemplo, sacarose, frutose, glicose e composições adoçantes que compreendem açúcares naturais, tal como xarope de milho (incluindo xarope de milho com alto teor de frutose) ou outros xaropes ou concentrados de adoçantes derivados de fontes de frutas e vegetais naturais; açúcares naturais raros incluindo D-alose, D- psicose, L-ribose, D-tagatose, L-glicose, L-fucose, L-arbinose, D-turanose e D-leucrose; adoçantes de “álcool de açúcar” semissintéticos tais como eritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina e similares; e adoçantes artificiais tais como aspartame, sacarina, acessulfame-K, ciclamato, sucralose e alitame. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser selecionado do grupo que consiste em ácido ciclâmico, mogrosídeo, tagatose, maltose, galactose, manose, sacarose, frutose, lactose, neotame e outros derivados de aspartame, glicose, D- triptofano, glicina, maltitol, lactitol, isomalte, xarope de glicose hidrogenada (HGS), hidrolisado de milho hidrogenado (HSH), esteviosí- deo, rebaudiosídeo A e outros glicosídeos à base de estévia doces, carrelame e outros adoçantes à base de guanidina. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser combinações de dois ou mais adoçantes que são divulgados aqui. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser combinações de dois, três, quatro ou cinco adoçantes que são divulgados aqui. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser uma combinação de um ou mais açúcares e outros adoçantes naturais e artificiais. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar. Em algumas modalidades, o açúcar é açúcar de cana. Em algumas modalidades, o açúcar é açúcar de beterraba. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser uma combinação de um ou mais açúcares e outros adoçantes naturais e artificiais. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose, frutose, glicose ou combinações dos mesmos (por exemplo, xarope de milho com alto teor de frutose). Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose e glicose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de aproximadamente 55% de frutose e aproximadamente 42% de glicose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de aproximadamente 42% de frutose e aproximadamente 53% de glicose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de aproximadamente 90% de frutose e aproximadamente 10% de glicose. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar raro. Em algumas modalidades, o açúcar raro é selecionado do grupo que consiste em D-alose, D-psicose, L-ribose, D- tagatose, L-glicose, L-fucose, L-arbinose, D-turanose, D-leucrose e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o açúcar raro é D- psicose. Em algumas modalidades, o açúcar raro é D-tagatose. Em algumas modalidades, o adoçante é um adoçante artificial. Em algumas modalidades, o adoçante artificial pode ser sucralose.
[000123] Em algumas modalidades, os compostos que são divulga dos e descritos aqui, individualmente ou em combinação, fornecem aumento da potência de um adoçante no receptor de sabor T1R2/T1R3 que é medido por uma relação de aumento, definida como a relação de EC50 do adoçante com e sem o composto descrito aqui. Em algumas modalidades, os compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação, fornecem relação aumentada de mais de 1 e menos de 10. Em algumas modalidades, os compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação, fornecem uma relação aumentada de 10 até 20. Em algumas modalidades, os compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação, fornecem uma relação aumentada maior que 20. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser adoçantes de sacarídeos comuns, por exemplo, sacarose, frutose, glicose e composições adoçantes que compreendem açúcares naturais, tal como xarope de milho (incluindo xarope de milho com alto teor de frutose) ou outros xaropes ou concentrados de adoçantes derivados de fontes de frutas e vegetais naturais; açúcares naturais raros incluindo D-alose, D- psicose, L-ribose, D-tagatose, L-glicose, L-fucose, L-arbinose, D-turanose e D-leucrose; adoçantes de “álcool de açúcar” semissintéticos tais como eritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina e similares; e adoçantes artificiais tais como aspartame, sacarina, acessulfame-K, ciclamato, sucralose e alitame. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser selecionado do grupo que consiste em ácido ciclâmico, mogrosídeo, tagatose, maltose, galactose, manose, sacarose, frutose, lactose, neotame e outros derivados de aspartame, glicose, D-triptofano, glicina, maltitol, lactitol, isomalte, xarope de glicose hidrogenada (HGS), hidrolisado de milho hidrogenado (HSH), esteviosídeo, rebaudiosídeo A e outros glicosídeos à base de estévia doces, carrelame e outros adoçantes à base de guanidina. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser combinações de dois ou mais adoçantes que são divulgados aqui. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser combinações de dois, três, quatro ou cinco adoçantes que são divulgados aqui. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser uma combinação de um ou mais açúcares e outros adoçantes naturais e artificiais. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser uma combinação de um ou mais açúcares e outros adoçantes naturais e artificiais. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose, frutose, glicose ou combinações dos mesmos (por exemplo, xarope de milho com alto teor de frutose). Em algumas modalidades, o açúcar pode ser sacarose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de frutose e glicose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de aproximadamente 55% de frutose e aproximadamente 42% de glicose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de aproximadamente 42% de frutose e aproximadamente 53% de glicose. Em algumas modalidades, o açúcar pode ser uma combinação de aproximadamente 90% de frutose e aproximadamente 10% de glicose. Em algumas modalidades, o adoçante pode ser um açúcar raro. Em algumas modalidades, o açúcar raro é selecionado do grupo que consiste em D-alose, D-psicose, L-ribose, D-tagatose, L-glicose, L-fucose, L- arbinose, D-turanose, D-leucrose e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o açúcar raro é D-psicose. Em algumas modalidades, o açúcar raro é D-tagatose. Em algumas modalidades, o adoçante é um adoçante artificial. Em algumas modalidades, o adoçante artificial pode ser sucralose.
[000124] Em algumas modalidades, os compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação, podem ser fornecidos em uma formulação concentrada aromatizante, por exemplo, adequada para o processamento subsequente para a obtenção de um produto pronto para uso (isto é, pronto para servir). Por “uma formulação concentrada aromatizante”, entende-se uma formulação que deve ser reconstituída com um ou mais meios de diluição para se tornar uma composição pronta para uso. O termo “composição pronta para uso” é utilizado aqui de forma intercambiável com “composição que pode ser ingerida”, que significa qualquer substância que, individualmente ou junto com outra substância, pode ser tomada pela boca se pretendida para consumo ou não. Em uma modalidade, a composição pronta para uso inclui uma composição que pode ser diretamente consumida por um ser humano ou um animal. A formulação concentrada aromatizante é tipicamente utilizada através da mistura com ou diluída por um ou mais meios de diluição, por exemplo, qualquer ingrediente ou produto que pode ser consumido ou ingerido, para conferir ou modificar um ou mais sabores no meio de diluição. Tal processo de uso é frequentemente referido com reconstituição. A reconstituição pode ser conduzida em um cenário doméstico ou um cenário industrial. Por exemplo, um suco de frutas concentrado congelado pode ser reconstituído com água ou outro meio aquoso por um consumidor em uma cozinha para a obtenção da bebida à base de suco de frutas pronta para uso. Em outro exemplo, um xarope concentrado para refrigerante pode ser reconstituído com água ou outro meio aquoso por um fabricante em grandes escalas industriais para produzir os refrigerantes prontos para uso. Uma vez que a formulação concentrada aromatizante possui o agente aromatizante ou o agente modificador de sabor em uma concentração maior que à da composição pronta para uso, a formulação concentrada aromatizante tipicamente não é adequada para ser consumida diretamente sem reconstituição. Há muitas vantagens em se utilizar e produzir uma formulação concentrada aromatizante. Por exemplo, uma vantagem é a redução em peso e volume para transporte uma vez que a formulação concentrada aromatizante pode ser reconstituída no momento do uso através da adição de solvente, sólido ou líquido adequado.
[000125] Em uma modalidade, a formulação concentrada aromati- zante compreende i) compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação; ii) um carreador; e iii) opcionalmente pelo menos um adjuvante. O termo “carreador” significa uma substância auxiliar geralmente inativa, tal como solventes, agentes aglutinantes ou outro meio inerte, que é utilizado em combinação com o presente composto e um ou mais adjuvantes opcionais para formar a formulação. Por exemplo, água ou amido pode ser um carreador para uma formulação concentrada aromatizante. Em algumas modalidades, o carreador é o mesmo que o meio de diluição para a reconstituição da formulação concentrada aromatizante; e em outras modalidades, o carreador é diferente do meio de diluição. O termo “carreador” como utilizado aqui inclui, mas, sem limitação, carreador aceitável para ingestão.
[000126] O termo “adjuvante” significa um aditivo que suplementa, estabiliza, mantém ou melhora a função pretendida ou a eficácia do ingrediente ativo, tal como o composto da presente invenção. Em uma modalidade, o pelo menos um adjuvante compreende um ou mais agentes aromatizantes. O agente aromatizante pode ser de qualquer sabor conhecido por um perito na arte ou consumidores, tal como o sabor de chocolate, café, chá, mocha, baunilha francesa, manteiga de amendoim, chai ou combinações dos mesmos. Em outra modalidade, o pelo menos um adjuvante compreende um ou mais adoçantes. O um ou mais adoçantes podem ser qualquer um dos adoçantes descritos neste pedido de patente. Em outra modalidade, o pelo menos um adjuvante compreende uma ou mais ingredientes selecionados do grupo que consiste em um emulsificante, um estabilizante, um conservante antimicrobiano, um antioxidante, vitaminas, minerais, gorduras, amidos, concentrados e isolados proteicos, sais e combinações dos mesmos. Os exemplos de emulsificantes, estabilizantes, conservantes antimicrobia- nos, antioxidantes, vitaminas, minerais, gorduras, amidos, concentrados e isolados proteicos e sais são descritos na Pat. U.S. No. 6.468.576, cujo conteúdo é incorporado aqui como referência em sua totalidade para todas as finalidades.
[000127] Em uma modalidade, a presente formulação concentrada aromatizante pode estar em uma forma selecionada do grupo que consiste em líquida que inclui solução e suspensão, sólidas, material espumoso, pasta, gel, creme e uma combinação dos mesmos, tal como um líquido que contém certa quantidade de teores de sólidos. Em uma modalidade, a formulação concentrada aromatizante está na forma de um líquido que inclui de base aquosa e de base não aquosa. Em algumas modalidades, a presente formulação concentrada aromatizante pode ser carbonada ou não carbonada.
[000128] A formulação concentrada aromatizante pode compreender ainda um agente que abaixa o ponto de congelamento, um agente de nucleação ou ambos como o pelo menos um adjuvante. O agente que abaixa o ponto de congelamento é um composto ou um agente aceitável para ingestão que reduz o ponto de congelamento de um líquido ou um solvente ao qual o composto ou o agente é adicionado. Ou seja, um líquido ou uma solução que contém o agente que abaixa o ponto de congelamento possui um ponto de congelamento menor que o do líquido ou solvente sem o agente que abaixa o ponto de congelamento. Em adição a reduzir o início do ponto de congelamento, o agente que abaixa o ponto de congelamento também pode reduzir a atividade aquosa da formulação concentrada aromatizante. Os exemplos do agente que abaixa o ponto de congelamento incluem, mas, sem limitação, carboidratos, óleos, álcool etílico, poliol, por exemplo, glicerol e combinações dos mesmos. O agente de nucleação significa um composto ou um agente aceitável para ingestão que é capaz de facilitar a nucleação. A presença de agente de nucleação na formulação concentrada aromatizante pode melhorar a textura na boca dos Blushes congelados de um slush derretido congelado e para ajudar a manter as propriedades físicas e o desempenho do slush às temperaturas de congelamento através do aumento do número de centros de cristalização do gelo desejáveis. Os exemplos de agentes de nucleação incluem, mas, sem limitação, silicato de cálcio, carbonato de cálcio, dióxido de titânio e combinações dos mesmos.
[000129] Em uma modalidade, a formulação concentrada aromatizante é formulada para ter uma baixa atividade aquosa ao longo de um prazo de validade estendido. A atividade aquosa é a proporção da pressão de vapor da água em uma formulação para a pressão de vapor da água pura à mesma temperatura. Em uma modalidade, a formulação concentrada aromatizante possui uma atividade aquosa menor que aproximadamente 0,85. Em outra modalidade, a formulação concentrada aromatizante possui uma atividade aquosa menor que aproximadamente 0,80. Em outra modalidade, a formulação concentrada aromatizante possui uma atividade aquosa menor que aproximadamente 0,75.
[000130] Em uma modalidade, a formulação concentrada aromatizante possui o presente composto em uma concentração que é pelo menos 2 vezes a concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação concentrada aromatizante possui o presente composto em uma concentração que é pelo menos 5 vezes a concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação concentrada aromatizante possui o presente composto em uma concentração que é pelo menos 10 vezes a concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação concentrada aromatizante possui o presente composto em uma concentração que é pelo menos 15 vezes a concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação concentrada aromatizante possui o presente composto em uma concentração que é pelo menos 20 vezes a concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação concentrada aromatizante possui o presente composto em uma concentração que é pelo menos 30 vezes a concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação concentrada aromatizante possui o presente composto em uma concentração que é pelo menos 40 vezes a concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação concentrada aromatizante possui o presente composto em uma concentração que é pelo menos 50 vezes a concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação concentrada aromatizante possui o presente composto em uma concentração que é pelo menos 60 vezes a concentração do composto em uma composição pronta para uso. Em uma modalidade, a formulação concentrada aromatizante possui o presente composto em uma concentração que é até 100 vezes a concentração do composto em uma composição pronta para uso.
Utilidades Terapêuticas
[000131] Em algumas modalidades, os compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação podem ser utilizados com finalidade terapêutica tal como a modulação de um receptor quimiossensorial e/ou seu ligante para atingir um efeito terapêutico. Por exemplo, a finalidade terapêutica pode incluir a modulação de um receptor quimiossensorial e/ou seu ligante expresso no corpo sem ser nas papilas gustativas.
[000132] Em algumas modalidades, um método de modulação de um receptor quimiossensorial e/ou seu ligante inclui a modulação da expressão, da secreção e/ou do nível funcional de células que expressam T1R associada à produção de hormônios, peptídeos, enzimas através da administração dos compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação a um indivíduo que necessita da mesma. Em um exemplo, o método da presente invenção inclui a modulação do nível de glicose, por exemplo, inibidores ou moduladores de um receptor quimiossensorial tal como T1R2/T1R3 podem ser utilizados para reduzir o nível de glicose (por exemplo, absorção de glicose) em um indivíduo através da administração dos compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação a um indivíduo que necessita da mesma. Em algumas modalidades, o método inclui a modulação do nível de incretinas, por exemplo, agonistas ou intensificadores de um receptor quimiossensorial tal como T1R2/T1R3 podem ser utilizados para aumentar o peptídeo 1 similar a glucagon (GLP-1) e assim aumentar a produção de insulina através da administração dos compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação a um indivíduo que necessita da mesma. Em algumas modalidades, o método inclui a modulação da expressão, da secreção e/ou do nível de atividade de hormônios ou peptídeos produzidos pelas células que expressam T1R ou células produtoras de hormônios gastrointestinais, por exemplo, ligantes para receptores de 5HT (por exemplo, serotonina), incretinas (por exemplo, GLP-1 e polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP)), gastrina, secretina, pepsina, colecistoquinina, amilase, grelina, leptina, somatostatina etc. através da administração dos compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação a um indivíduo que necessita da mesma. Em algumas modalidades, o método inclui a modulação das vias associadas a hormônios, peptídeos e/ou enzimas secretadas por células que expressam T1R através da administração dos compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação a um indivíduo que necessita da mesma.
[000133] Em algumas modalidades, o método inclui a modulação da atividade de células que expressam T1R (por exemplo, T1R1, T1R2 ou T1R3), por exemplo, células do fígado (por exemplo, hepatócitos, células endoteliais, células de Kupffer, células estreladas, células epiteliais do duto biliar etc.), células do coração (por exemplo, células endoteliais, cardíacas e musculares lisas etc.), células pancreáticas (por exemplo, célula alfa, célula beta, célula delta, célula PP neurossecretora, célula D1 etc.), células no mamilo (por exemplo, células epiteliais dutais etc.), células estomacais (por exemplo, células mucosas, células parietais, células principais, células G, células P/D1), células intestinais (por exemplo, células enteroendócrinas, células com vilosidades etc.), células da glândula salivar (por exemplo, células seromucosas, células mucosas, células mioepiteliais, célula do duto intercalado, célula do duto estriado etc.), células L (por exemplo, que expressam GLP-1 etc.), células enterocromafinas (por exemplo, que expressam serotonina), células similares às enterocromafinas, células G (por exemplo, que expressam gastrina), células D (células delta, por exemplo, que expressam somatostatina), células I (por exemplo, que expressam colescistocinina (CCK), células K (por exemplo, que expressam polipeptídeo inibidor gástrico), células P/D1 (por exemplo, que expressam grelina), células principais (por exemplo, que expressam pepsina) e células S (por exemplo, que expressam secretina) através da administração dos compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação a um indivíduo que necessita da mesma. Em algumas modalidades, o método inclui aumento do nível de expressão de T1R em células que expressam T1R através da administração dos compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação a um indivíduo que necessita do mesmo. Em algumas modalidades, o método inclui o aumento do nível de secreção das células que expressam T1R através da administração dos compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação a um indivíduo que necessita do mesmo.
[000134] Em algumas modalidades, o método inclui modulação, tratamento e/ou medida profilática de um estado de saúde associado ao sistema gastrointestinal incluindo sem qualquer limitação estados de saúde associados à motilidade esofageal (por exemplo, acalasia cricofaringeal, globus hystericus, acalasia, espasmo esofageal difuso e transtornos motores relacionados, escleroderma que envolve o esôfago etc.), transtornos inflamatórios (por exemplo, refluxo gastroesofageal e esofagite, esofagite infecciosa etc.), úlcera péptica, úlcera duodenal, úlcera gástrica, gastrinoma, úlceras e erosões causadas por estresse, úlceras e erosões associadas a fármacos, gastrite, câncer esofageal, tumores do estômago, transtornos de absorção (por exemplo, absorção de nutrientes específicos tais como carboidrato, proteína, aminoácido, gordura, colesterol e vitaminas solúveis em gordura, água e sódio, cálcio, ferro, vitaminas solúveis em água etc.), transtornos de absorção deficiente, defeitos na função da mucosa (por exemplo, transtornos inflamatórios ou de infiltração, anormalidades bioquímicas ou genéticas, transtornos endócrinos e metabólicos, enteropatia de perda de proteína etc.), doenças autoimunes do trato digestivo (por exemplo, doença celíaca, doença de Crohn, colite ulcerativa etc.), síndrome do intestino irritável, doença inflamatória do intestino, complicações da doença inflamatória do intestino, manifestações extraintestinais da doença inflamatória do intestino, transtornos de motilidade intestinal, transtornos vasculares do intestino, transtornos anorretais (por exemplo, hemorroidas, inflamação anal etc.), câncer colorretal, tumores do intestino delgado, cânceres do ânus, transtornos do metabolismo hepático, hiperbilirrubinemia, hepatite, doença hepática alcoólica e cirrose, cirrose biliar, neoplasmas do fígado, doenças de infiltração e metabólicas que afetam o fígado (por exemplo, fígado gorduroso, síndrome de Reye, glicogenose diabética, doença de armazenamento de glicogênio, doença de Wilson, hemocromatose), doenças da vesícula biliar e dos dutos biliares, transtornos do pâncreas (por exemplo, pancreatite, insuficiência exócrina pancreática, câncer pancreático etc.), tumores endócrinos do trato gastrointestinal e do pâncreas etc. através da administração dos compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação a um indivíduo que necessita da mesma.
[000135] Em algumas modalidades, o método inclui modulação, tratamento e/ou medida profilática de um estado de saúde associado a transtornos metabólicos, por exemplo, apetite, peso corporal, ingestão de alimentos ou líquidos ou reação do indivíduo à ingestão de alimentos ou líquidos ou estado de saciedade ou percepção de um indivíduo do estado de saciedade, ingestão e regulação de nutrientes, (por exemplo, malnutrição de energia proteica, danos fisiológicos associados à malnutrição de energia proteica etc.), obesidade, obesidade secundária (por exemplo, hipotireoidismo, doença de Cushing, insulinoma, transtornos hipotalâmicos etc.), transtornos alimentares (por exemplo, anorexia nervosa, bulimia etc.), deficiência e excesso de vitaminas, metabolismo de insulina, diabetes (tipo I e tipo II) e complicações do mesmo (por exemplo, anormalidades circulatórias, retinopatia, nefropatia diabética, neuropatia diabética, úlceras nos pés causadas pelo diabetes etc.), metabolismo de glicose, metabolismo de gordura, hipoglicemia, hiperglicemia, hiperlipoproteinemias etc. através da administração dos compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação a um indivíduo que necessita da mesma.
[000136] Em algumas modalidades, o método inclui modulação, tratamento e/ou medida profilática de um estado de saúde associado a transtornos gastrointestinais funcionais, por exemplo, na ausência de qualquer condição patológica particular tal como úlcera péptica e câncer, um indivíduo possui dispepsia abdominal, por exemplo, sensação de distensão abdominal, náusea, vômito, dor abdominal, anorexia, refluxo de ácido gástrico ou movimento intestinal anormal (constipação, diarreia e similares), opcionalmente com base na retenção dos conteúdos no trato gastrointestinal, especialmente no estômago. Em um exemplo, os transtornos gastrointestinais funcionais incluem um estado de saúde sem qualquer doença orgânica do trato gastrointestinal, mas com um ou mais sintomas gastrointestinais reproduzíveis que afetam a qualidade de vida de um indivíduo, por exemplo, humano através da administração dos compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação a um indivíduo que necessita da mesma.
[000137] Os exemplos de transtornos gastrointestinais funcionais incluem, sem qualquer limitação, dispepsia funcional, condição de refluxo gastroesofageal, gastroparesia diabética, esofagite de refluxo, disfunção gastrointestinal pós-operatória e similares, náusea, vômito, sensação de enjoo, azia, sensação de distensão abdominal, estômago pesado, eructação, pontadas no peito, dor no peito, desconforto gástrico, anorexia, disfagia, refluxo de ácido gástrico, dor abdominal, constipação, diarreia, falta de ar, sensação de sufocamento, pouca disposição ou baixo nível de energia, obstrução faringeal, sensação de substância estranha, tendência a se cansar facilmente, torcicolo, miotonia, secura na boca (boca seca, sede etc.) taquipneia sensação de queimação no trato gastrointestinal, sensação de frio nas extremidades, dificuldade de concentração, impaciência, transtorno do sono, cefaleia, mal-estar geral, palpitação, suores noturnos, ansiedade, vertigem, tontura, onda de calor, suor excessivo, depressão etc.
[000138] Em algumas modalidades, o método inclui aumentar ou promover a digestão, a absorção, o nível de nutrientes no sangue e/ou a motilidade do trato gastrointestinal em um indivíduo, por exemplo, promover o esvaziamento gástrico (por exemplo, eliminação do conteúdo do estômago), redução da distensão abdominal no período pós-prandial inicial, melhora da anorexia etc. através da administração dos compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação a um indivíduo que necessita dos mesmos. Em geral, tal promoção pode ser conseguida diretamente ou através do aumento da secreção de uma entidade de regulação, por exemplo, hormônios etc. através da administração dos compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação a um indivíduo que necessita da mesma.
[000139] Em algumas modalidades, o método inclui o aumento de uma ou mais funções gastrointestinais de um indivíduo, por exemplo, para melhorar a qualidade de vida ou o estado de saúde de um indivíduo através da administração dos compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação.
[000140] Algumas modalidades fornecem um método para o tratamento de uma infecção do trato respiratório que inclui a administração dos compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação a um indivíduo que necessita do mesmo. Em algumas modalidades, os compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação podem ser utilizados para inibição de infecções do trato respiratório. Algumas modalidades fornecem um método para o tratamento de infertilidade que inclui a administração dos compostos que são divulgados e descritos aqui, individualmente ou em combinação a um indivíduo que necessita do mesmo.
[000141] Algumas modalidades fornecem uma composição farmacêutica que contém uma quantidade terapeuticamente eficiente de um ou mais compostos que são divulgados e descritos aqui ou um sal, um solvato e/ou um pró-fármaco dos mesmos, opcionalmente com uma quantidade adequada de um veículo farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficiente de um ou mais compostos que são divulgados e descritos aqui ou um sal, um solvato e/ou um pró-fármaco dos mesmos; e uma quantidade adequada de um veículo farmaceuticamente aceitável de forma a fornecer a forma para administração apropriada a um paciente.
[000142] Em uma modalidade, quando administrados a um paciente, os compostos que são divulgados e descritos aqui e os veículos farmaceuticamente aceitáveis opcionais são esterilizados. Em uma modalidade, a água é um veículo preferido quando um composto que é divulgado e descrito aqui é administrado de forma intravenosa. Soluções salinas e soluções aquosas de dextrose e glicerol também podem ser empregadas como veículos líquidos, particularmente para soluções injetáveis. Os veículos farmacêuticos adequados também incluem excipientes tais como amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado em pó, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e similares. As presentes composições farmacêuticas, se desejado, também podem conter quantidades menores de agentes umectantes ou emulsificantes ou agentes de tamponamento do pH. Em adição, agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubrificantes e corantes podem ser utilizados.
[000143] As composições farmacêuticas que compreendem um composto que é divulgado e descrito aqui podem ser produzidas através de processos convencionais de misturação, dissolução, granulação, produção de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulamento, captura ou liofilização. As composições farmacêuticas podem ser formuladas de maneira convencional utilizando um ou mais carreadores, diluentes, excipientes ou auxiliares fisiologicamente aceitáveis, que facilitam o processamento dos compostos da presente invenção em preparações que podem ser utilizadas farmaceuticamente. A formulação apropriada é dependente da rota de administração escolhida.
[000144] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas podem assumir a forma de soluções, suspensões, emulsão, comprimidos, pílulas, pelotas, cápsulas, cápsulas que contêm líquidos, pós, formulações de liberação prolongada, supositórios, emulsões, aerossóis, sprays, suspensões ou qualquer outra forma adequada para uso. Em algumas modalidades, o veículo farmaceuticamente aceitável é uma cápsula (ver, por exemplo, Grosswald e outros, Pat. U.S. No. 5.698.155). Outros exemplos de veículos farmacêuticos adequados foram descritos na arte (ver Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 20a Edição, 2000).
[000145] Para administração tópica um composto que é divulgado e descrito aqui pode ser formulado na forma de soluções, géis, unguentos, cremes, suspensões etc. que são bem conhecidos na arte.
[000146] As formulações sistêmicas incluem aquelas planejadas para administração através de injeção, por exemplo, injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intratecal ou intraperitoneal, bem como aquelas planejadas para administração transdermal, transmucosal, oral ou pulmonar. As formulações sistêmicas podem ser produzidas em combinação com um agente ativo adicional que melhora a eliminação mucociliar de muco nas vias aéreas ou reduz a viscosidade do muco. Estes agentes ativos incluem, mas, sem limitação, bloqueadores de canais de sódio, antibióticos, N-acetil cisteína, homocisteína e fosfolipídeos.
[000147] Em algumas modalidades, os compostos que são divulgados e descritos aqui podem ser formulados de acordo com procedimentos de rotina na forma de uma composição farmacêutica adaptada para administração intravenosa a seres humanos. Tipicamente, os compostos para administração intravenosa são soluções em tampão aquoso isotônico esterilizado. Para injeção, um composto pode ser formulado em soluções aquosas, preferencialmente em tampões compatíveis fisiologicamente tais como solução de Hanks, solução de Aneler ou tampão salino fisiológico. A solução pode conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou de dispersão. Quando necessário, as composições farmacêuticas também podem incluir um agente de solubilização.
[000148] As composições farmacêuticas para administração intra venosa podem opcionalmente incluir um anestésico local tal como lignocaína para aliviar a dor no local da injeção. Geralmente, os ingredientes são fornecidos separadamente ou misturados juntos em uma forma de dosagem unitária, por exemplo, na forma de um pó liofilizado ou um concentrado sem água em um recipiente selado hermeticamente tal como uma ampola ou um sachê indicando a quantidade de agente ativo. Quando um composto é administrado por infusão, este pode ser fornecido, por exemplo, com uma garrafa de infusão que contém água ou solução salina esterilizada de grau farmacêutico. Em algumas modalidades, uma ampola de água ou solução salina para injeção esterilizada pode ser fornecida de forma que os ingredientes possam ser misturados antes da administração quando um composto é administrado através de injeção.
[000149] Para administração transmucosal, são utilizados na formulação agentes de penetração apropriados para a barreira que deverá ser permeada. Tais agentes de penetração são geralmente conhecidos na arte.
[000150] As composições farmacêuticas para fornecimento oral podem estar na forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires, por exemplo. As composições farmacêuticas administradas oralmente podem conter um ou mais agentes opcionais, por exemplo, agentes adoçantes tal como frutose, aspartame ou sacarina; agentes aromatizantes tal como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria ou agentes corantes de cereja e agentes conservantes, para fornecer uma preparação farmaceuticamente palatá- vel.
[000151] Além disso, quando na forma de comprimido ou pílula, as composições farmacêuticas podem ser revestidas para retardar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal, fornecendo assim uma ação prolongada ao longo de um período de tempo estendido. Membranas seletivamente permeáveis que circundam um composto de controle osmoticamente ativo também são adequadas para os compostos da presente invenção administrados oralmente. Nestas últimas plataformas, o fluido proveniente do ambiente circundante da cápsula é absorvido pelo composto de controle, que incha para deslocar o agente ou a composição de agente através de uma abertura. Estas plataformas de fornecimento podem fornecer um perfil de fornecimento de ordem essencialmente zero ao contrário dos perfis de pico das formulações de liberação imediata. Um material de retardo do tempo tal como monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol também pode ser utilizado. As composições orais podem incluir veículos padronizados tais como manitol, lactose, amido, estearato magnésio, sacarina sódica, celulose, carbonato de magnésio etc. Tais veículos são preferencialmente de grau farmacêutico.
[000152] Para preparações líquidas orais tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, os carreadores, os excipientes ou os diluentes adequados incluem água, solução salina, alquilenoglicóis (por exemplo, propileno glicol), polialquileno glicóis (por exemplo, polietileno glicol) óleos, álcoois, tampões ligeiramente ácidos entre pH 4 e pH 6 (por exemplo, acetato, citrato, ascorbato entre aproximadamente 5 mM até aproximadamente 50 mM) etc. Adicionalmente, agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes, sais biliares, acilcarnitinas e similares podem ser adicionados.
[000153] Para administração bucal, as composições farmacêuticas podem assumir a forma de comprimidos, pastilhas etc. formuladas de maneira convencional.
[000154] As formulações de fármacos líquidas adequadas para uso com nebulizadores e dispositivos de spray líquido e dispositivos de aerossol EHD irão tipicamente incluir um composto da presente invenção com um veículo farmaceuticamente aceitável. Preferencialmente, o veículo farmaceuticamente aceitável é um líquido tal como álcool, água, polietileno glicol ou um perfluorocarbono. Opcionalmente, outro material pode ser adicionado para alterar as propriedades de aerossol da solução ou da suspensão de compostos da invenção. Preferencialmente, este material é líquido tal como um álcool, um glicol, um poliglicol ou um ácido graxo. Outros métodos de formulação de soluções ou suspensões de fármacos líquidas adequadas para uso em dispositivos de aerossol são conhecidos pelos peritos na arte (ver, por exemplo, Biesalski, Pat. U.S. No. 5.112.598; Biesalski, Pat. U.S. No. 5.556.611).
[000155] Em algumas modalidades, um composto que é divulgado e descrito aqui também pode ser formulado em composições farmacêuticas retais ou vaginais tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, que contêm bases para supositório convencionais tal como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
[000156] Em adição às formulações descritas anteriormente, um composto que é divulgado e descrito aqui também pode ser formulado como uma preparação de depósito. Tais formulações de ação longa podem ser administradas através de implante (por exemplo, de forma subcutânea ou intramuscular) ou através de injeção intramuscular. Assim, por exemplo, um composto da presente invenção pode ser formulado com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, na forma de uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica ou na forma de derivados pouco solúveis, por exemplo, na forma de um sal pouco solúvel.
[000157] Um composto que é divulgado e descrito aqui e/ou uma composição farmacêutica do mesmo, será geralmente utilizada em uma quantidade eficiente para atingir a finalidade pretendida. Para uso para tratar ou para prevenir doenças ou transtornos os compostos que são divulgados e descritos aqui e/ou composições farmacêuticas dos mesmos, são administrados ou aplicados em uma quantidade terapeuticamente eficiente.
[000158] Em algumas modalidades, a dosagem pode ser fornecida em uma composição farmacêutica através de uma única administração, através de várias aplicações ou liberação controlada. Em algumas modalidades, os compostos que são divulgados e descritos aqui podem ser fornecidos através de administração oral de liberação prolongada. A dosagem pode ser repetida de forma intermitente, pode ser fornecida isoladamente ou em combinação com outros fármacos e pode continuar quanto tempo for necessário para o tratamento eficiente do estado de doença ou transtorno.
[000159] As faixas de dosagem adequadas para administração oral dependem da potência, mas ficam geralmente entre aproximadamente 0,001 mg até aproximadamente 200 mg de um composto que é divulgado e descrito aqui por quilograma de peso corporal.
[000160] As faixas de dosagem adequadas para administração intravenosa (i.v.) são de aproximadamente 0,01 mg até aproximadamente 100 mg por quilograma de peso corporal. As faixas de dosagem adequadas para administração intranasal são geralmente de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal até aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. Os supositórios geralmente contêm aproximadamente 0,01 miligrama até aproximadamente 50 miligramas de um composto da presente invenção por quilograma de peso corporal e compreendem ingrediente ativo na faixa de aproximadamente 0,5% até aproximadamente 10% em peso. As dosagens recomendadas para administração intradermal, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, epidural, sublingual ou intracerebral ficam na faixa de aproximadamente 0,001 mg até aproximadamente 200 mg por quilograma de peso corporal. As doses eficientes podem ser extrapoladas partindo de curvas de resposta à dose derivadas de sistemas de teste in vitro ou com modelo de animal.
[000161] Em algumas modalidades, a dosagem de um composto descrito aqui preferencialmente estará dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem uma dose eficiente com pouca ou nenhuma toxicidade.
[000162] Em certas modalidades, os compostos que são divulgados e descritos aqui e/ou composições farmacêuticas dos mesmos podem ser utilizados em terapia de combinação com pelo menos outro agente. Em algumas modalidades, um composto que é divulgado e descrito aqui e/ou composição farmacêutica do mesmo é administrada concorrentemente com a administração de outro agente, que pode fazer parte da mesma composição farmacêutica que o composto da presente invenção ou de uma composição farmacêutica diferente. Em outras modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção é administrada antes ou subsequentemente à administração de outro agente.
Métodos de Preparação
[000163] Os compostos divulgados aqui podem ser sintetizados através dos métodos descritos a seguir ou através da modificação destes métodos. As maneiras de modificar a metodologia incluem, entre outras, temperatura, solvente, reagentes etc., conhecidos pelos peritos na arte. Em geral, durante qualquer um dos processos para preparação dos compostos divulgados aqui, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas relacionadas. Isto pode ser conseguido através de grupos protetores convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973); e P.G.M. Verde, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Sinthesis (3a ed.) Wiley, New York (1999), que são ambos incorporados aqui como referência em sua totalidade. Os grupos protetores podem ser removidos em um estágio subsequente conveniente utilizando métodos conhecidos na arte. As transformações através da química de síntese úteis na síntese de compostos aplicáveis são conhecidas na arte e incluem, por exemplo, aquelas descritas em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989 ou L. Paquette, ed., Enciclopedia of Reagents for Organic Sinthesis, John Wiley e Sons, 1995, que são ambos incorporados aqui como referência em sua totalidade. As rotas mostradas e descritas aqui são apenas ilustrativas e não são pretendidas, nem devem ser interpretadas, como limitantes do âmbito das reivindicações de maneira alguma. Os peritos na arte serão capazes de reconhecer modificações das sínteses divulgadas e de planejar rotas alternativas com base nas divulgações apresentadas aqui; todas tais modificações e rotas alternativas estão dentro do âmbito das reivindicações.
[000164] Alguns exemplos de métodos de síntese para a preparação dos presentes compostos são ilustrados nos Esquemas 1 e 2 a seguir. Esquema 1: Preparação dos ácidos 4-aminoquinolina-3-carboxílico (IV) e (V) Substituídos
Figure img0009
PG = grupo protetor Esquema 1A: Preparação de derivados de 4-aminoquinolina-3- carboxilato substituídos (III)
Figure img0010
 Ou Esquema 1B: Preparação de derivados de amina (VII)
Figure img0011
ou Esquema 1C: Preparação de Derivados de 2-Aminobenzonitrila (I)
Figure img0012
[000165] Como mostrado no Esquema 1C, aminobenzonitrilas (I), que são blocos de construção importantes na síntese de derivados de 4- aminoquinolina-3-carboxilato (III) podem ser sintetizadas diretamente partindo de 2-amino-6-fluorobenzonitrila (A) e ciclohexanóis (B) na presença de uma base tal como NaH e tert-BuOK. Alternativamente, a reação induzida por base de 2,6-dinitrobenzonitrila (C) e vários ciclohexanóis (B) seguida por uma redução nitro simples dos intermediários 6-nitrobenzonitrilas (D) também pode produzir aminobenzonitrilas (I). Como mostrado no Esquema 1A, a reação de aminobenzonitrilas (I) com acetoacetatos (II) na presença de ácidos de Lewis apropriados tais como SnCl4 e FeCl3 pode levar a derivados de 4- aminoquinolina-3-carboxilato (III) substituídos (Sestili, I. e outros Eur. J. Med. Chem. 2004, 39, 1047-1057. Doucet-Personeni, C. e outros J. Med. Chem. 2001, 44, 3203-3215. Veronese, A. C. e outros Tetrahedron 1995, 51, 12277-12284 e as referências citadas nos mesmos.). Como mostrado no Esquema 1A, as aminoquinolinas (III) também podem ser preparadas através da ciclização de derivados de enamina (VI) (Han, G. F. e outros Sinth. Commun. 2009, 39, 2492-2505. Tabarrini, O. e outros Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 2921-2928. Shutske, G. M. e outros J. Med. Chem. 1989, 32, 1805-1813 e referências citadas nos mesmos.). Como mostrado no Esquema 1B, os últimos derivados de enamina (VI) podem ser sintetizados através da adição de Michael de 2-aminobenzonitrilas (I) a vários derivados de carboxilato α,β-insaturados (IIa) ou (IIb) (MacNab, H. e outros Sinthesis 2009, 2171-2174. Vicario, J. L. Sinthesis 2007, 20652092 e referências citadas nos mesmos.). Como mostrado no Esquema 1, o tratamento de vários 4-aminoquinolina-3-carboxilatos (III) sob métodos de saponificação comuns pode levar aos derivados de ácido 4- aminoquinolina-3-carboxílico substituídos correspondentes (IV). Quando R3= (CH2)nOPG (PG = Grupo Protetor tal como benzila, Boc e carboxamidas apropriadas), o grupo protetor pode ser removido com procedimentos da literatura tradicionais para fornecer os derivados de álcool correspondentes (V). Esquema 2: Preparação de derivados de ácido 4-aminoquinolina-3- carboxílico substituídos (VII) partindo de Adutos (IV) e Conversão Subsequente nos Derivados (VIII) e (IX)
Figure img0013
para R3 PG = grupo protetor ou
[000166] Para os derivados de ácido 4-aminoquinolina-3- carboxílico substituídos (IV) com R3= (CH2)nNHPG (Esquema 2, PG = Grupo Protetor tal como benzila, Boc, Cbz,...), os grupos protetores podem ser removidos utilizando procedimentos da literatura tradicionais para fornecer os derivados de amina correspondentes (VII). Os adutos (VII) podem ser adicionalmente transformados para produzirem as carboxamidas correspondentes (VIII) através dos procedimentos de acoplamento de amida comumente utilizados. Os derivados de amina substituídos (IX) também podem ser preparados partido de (VII) utilizando protocolos de substituição aromática nucleofílica bem documentados (M. Bella e outros, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 3670-3671; F. Tjosaas e A. Fiksdahl, Moléculas 2006, 130-133 e as referências citadas nos mesmos.). Alternativamente, a conversão de (VII) em (IX) pode ser realizada através dos métodos de acoplamento de C-N de Buckwald-Hartwig ou de Ullmann-Goldberg amplamente relatados (J. F. Hartwig, Pure Appl. Chem 1999, 71, 1416-1423; A. R. Muci e S. L. Buchwald, Curr. Chem. 2002, 219, 131-209; A. Klapars e outros, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421-7428; E. R. Strieter, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 4120-4121; C. P. Jones, J. Org. Chem. 2007, 72, 7968-7973 e as referências citadas nos mesmos.).
EXEMPLOS
[000167] Para ilustrar adicionalmente esta invenção, são incluídos os exemplos a seguir. Os exemplos não devem, evidentemente, ser interpretados como limitando especificamente a invenção. Variações destes exemplos dentro do âmbito das reivindicações estão dentro do alcance de um perito na arte e são consideradas como se encaixando dentro do âmbito da invenção que é descrito e reivindicado aqui. O leitor reconhecerá que o perito na arte, armado com a presente divulgação e perícia na arte é capaz de preparar e utilizar a invenção sem exemplos exaustivos. Exemplo 1: Ácido 4-amino-2-metil-5-((trans-4-metilciclo-hexil)óxi) quinolina-3-carboxílico
Figure img0014
[000168] A uma solução de 4-amino-2-metil-5-((trans-4-metilciclo- hexil)óxi)quinolina-3-carboxilato de etila (Exemplo 1a) (1,50 g, 4,3 mmoles) em EtOH (20 mL) foi adicionada uma solução aquosa de NaOH a 2 M (8,6 mL, 4 equiv.) à temperatura ambiente e a mistura de reação foi submetida ao refluxo durante 12 h. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a solução foi neutralizada com uma solução aquosa de HCl a 4 M (4,3 mL, 17,2 mmoles, 4 equiv.). O produto foi isolado através de HPLC (RPC-18, gradiente de água/acetonitrila) e adicionalmente purificado através da recristalização partindo de EtOH quente para fornecer 726 mg (54%) do composto do título na forma de um sólido branco. pf = 225-228 oC. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,71 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 7,13 (dt, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 4,62 (tt, J = 10,8, 4,2 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,33-2,20 (m, 2H), 1,93-1,75 (m, 2H), 1,72-1,57 (m, 2H), 1,51 (tdq, J = 13,1, 6,5, 3,3 Hz, 1H), 1,27-1,11 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H). MS 315 (MH+). Exemplo 1a: 4-Amino-2-metil-5-((trans-4-metilciclohexil)óxi)qumolma-3- carboxilato de etila
Figure img0015
[000169] A uma solução de 2-amino-6-((trans-4-metilciclohexil) óxi) benzonitrila (Exemplo 1b) (1,7 g, 7,4 mmoles) e acetoacetato de etila (1,25 g, 9,62 mmoles, 1,3 equiv.) em tolueno seco (300 mL) foi adicionado cloreto de estanho(IV) (1,7 mL, 14,8 mmoles, 2 equiv.) em gotas à temperatura ambiente sob nitrogênio. Após a agitação à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura de reação foi submetida ao refluxo durante 12 h. O excesso de tolueno foi removido sob pressão reduzida; o resíduo foi então diluído com EtOAc e cuidadosamente neutralizado com uma solução aquosa de NaOH a 4 M até pH 8-10. A solução heterogênea foi agitada durante 1 h até que todos os sólidos fossem dissolvidos. A mistura resultante foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com EtOAc. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL). O extrato orgânico combinado foi sucessivamente lavado com salmoura, seco em MgSO4, filtrado e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (10% de MeOH em diclorometano), para fornecer 1,34 g (52%) do composto do título na forma de um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (s, 2H), 7,50 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,02-6,90 (m, 1H), 4,52 (tt, J = 10,7, 4,1 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,19-2,09 (m, 2H), 1,771,66 (m, 2H), 1,55-1,35 (m, 3H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,17-1,03 (m, 2H), 0,88 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 1b: 2-Amino-6-((trans-4-metilciclohexil)óxi)benzonitrila:
Figure img0016
[000170] A uma suspensão de hidreto de sódio (0,72 g, 18 mmoles, 1,2 equiv., 60% em óleo mineral) em THF seco (15 mL) foi adicionada em gotas uma solução de trans-4-metilciclohexanol (2,0 g, 18 mmoles, 1,2 equiv.) em THF seco (15 mL) a 0 oC com nitrogênio. A mistura foi agitada a 0oC durante 15 min antes do aquecimento à temperatura ambiente ao longo de um período de 15 min. A solução foi resfriada a 0oC e uma solução de 2-amino-6-fluorobenzonitrila (2,0 g, 15 mmoles, 1,0 equiv.) em THF seco (15 mL) foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente, então submetida ao refluxo (~90oC) durante 12 h e foi resfriada à temperatura ambiente. Uma solução aquosa saturada de NH4Cl (100 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). O extrato combinado foi lavado com salmoura, seco em MgSO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (50% de EtOAc em hexano), para fornecer 1,7 g (49%) do composto do título na forma de um óleo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,13 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,26 (ddd, J = 17,5, 8,5, 0,8 Hz, 2H), 5,91 (s, 2H), 4,25 (tt, J = 10,7, 4,2 Hz, 1H), 2,07-1,93 (m, 2H), 1,77-1,58 (m, 2H), 1,45-1,27 (m, 3H), 1,13-0,95 (m, 2H), 0,86 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 2: Ácido 4-amino-5-((trans-4-(metoximetil)ciclohexil)óxi)-2- metilquinolina-3-carboxílico
Figure img0017
[000171] Preparado como no Exemplo 1 partindo de 4-amino-5- ((trans-4-(metoximetil)ciclohexil)óxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato de etila (Exemplo 2a). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (s, 2H), 7,62 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,704,50 (m, 1H), 4,21-3,97 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,16 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,26-2,08 (m, 2H), 1,88-1,70 (m, 2H), 1,68-1,48 (m, 3H), 1.26- 1,02 (m, 2H). MS 345 (MH+). Exemplo 2a: 4-Amino-5-((trans-4-(metoximetil)ciclohexil)óxi)-2-metil quinolina-3-carboxilato de etila
Figure img0018
[000172] Preparado como no Exemplo 1a partindo de 2-amino-6- ((trans-4-(metoximetil)ciclohexil) óxi)benzonitrila (Exemplo 2b) e acetoacetato de etila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ8,12 (s, 1H), 7,48 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,50 (tt, J = 10,7, 4,2 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,20 (s, 4H), 3,13 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,53 (s, 4H), 2,24-2,09 (m, 2H), 1,83-1,71 (m, 2H), 1,65-1,39 (m, 3H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,23-1,00 (m, 2H). Exemplo 2b: 2-Amino-6-((trans-4-(metoximetil)ciclohexil)óxi)benzonitrila
Figure img0019
[000173] A uma solução de 2-((trans-4-(metoximetil)ciclohexil)óxi)- 6-nitrobenzonitrila (Exemplo 2c) (1,2 g, 4,1 mmoles) em EtOH (20 mL) foram adicionados 10% de Pd/C (120 mg). A mistura foi agitada durante toda a noite sob uma atmosfera de hidrogênio (balão), filtrada através de um leito de celite, lavada com EtOH (3 x 20 mL) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para fornecer 751 mg (69%) do produto do título na forma de um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ7,13 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 6,24 (dt, J = 8,2, 0,7 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,25 (tt, J = 10,6, 4,2 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,13 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,80-1,69 (m, 2H), 1,55 (dddd, J = 14,5, 11,5, 5,7, 3,3 Hz, 1H), 1,38-1,27 (m, 2H), 1,17-0,98 (m, 2H). Exemplo 2c: 2-((trans-4-(Metoximetil)ciclohexil)óxi)-6-nitrobenzonitrila
Figure img0020
[000174] A uma solução de trans-4-(metoximetil)ciclohexanol (950 mg, 6,6 mmoles) em THF anidro (30 mL) foi adicionado o hidreto de sódio (396 mg, 9,9 mmoles, 1,5 equiv., 60% em óleo mineral) a 0°C com nitrogênio. A mistura heterogênea foi agitada a 0°C durante 30 min então aquecida até a temperatura ambiente durante mais 30 min. A mistura foi resfriada a 0°C, a 2,6-dinitrobenzonitrila sólida (1,5 g, 7,9 mmoles, 1,2 equiv.) foi adicionada em uma porção e agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A água foi cuidadosamente adicionada e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). O extrato combinado foi lavado com salmoura (50 mL), seco em MgSO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (50% de EtOAc em hexanos) para fornecer 1,2 g (62%) do composto do título na forma de um sólido amarelo. MS 291 (MH+).
[000175] Os compostos na Tabela 1 foram preparados de uma maneira similar à descrita anteriormente utilizando álcoois que foram obtidos ou sintetizados seguindo procedimentos conhecidos. Tabela 1
Figure img0021
[000176] Os compostos na Tabela 2 foram preparados de uma maneira similar à descrita nos Exemplos 1 e 2 utilizando 3- oxopentanoato de etila ou 3-oxohexanoato de etila ao invés de acetoacetato de etila na etapa de ciclização. Tabela 2
Figure img0022
Exemplo 3: Ácido 4-amino-5-((trans-4-(2-etoxiacetamido) ciclo hexil) óxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico
Figure img0023
[000177] Preparado como no Exemplo 1 partindo de 4-amino-5- ((trans-4-(2-etoxiacetamido) ciclohexil)óxi)-2-metilquinolina-3-carboxila- to de etila (Exemplo 3a) em 29% de rendimento na forma de um sólido cristalino branco. pf = 204-206 oC. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (br s, 1H), 12,01 (br s, 1H), 8,82 (br s, 1H), 7,68(t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,714,57 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,78-3,62 (m, 1H), 3,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,25-2,10 (m, 2H), 1,92-1,78 (m, 2H), 1,77-1,60 (m, 2H), 1,58-1,40 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS 402 (MH+). Exemplo 3a: 4-Amino-5-((trans-4-(2-etoxiacetamido)ciclohexil)óxi)-2- metil quinolina-3-carboxilato de etila
Figure img0024
[000178] Preparado como no Exemplo 1b partindo de N-(trans-4- (3-amino-2-cianofenóxi)ciclohexil)-2-etoxiacetamida (Exemplo 3b) e acetoacetato de etila em 79% de rendimento na forma de um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ8,13 (br s, 2H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,62-4,50 (m, 1H), 4,32 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,77-3,61 (m, 1H), 3,48 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,26-2,12 (m, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,71-1,56 (m, 2H), 1,56-1,42 (m, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS 430 (MH+). Exemplo 3b: N-(trans-4-(3-amino-2-cianofenóxi)ciclohexil)-2-etoxiaceta- mida
Figure img0025
[000179] A uma solução de 2-etóxi-N-(trans-4-hidroxiciclohexil) acetamida (20,10 g, 99,87 mmoles) em 1,4-dioxano anidro (800 mL), foi adicionado em partes o hidreto de sódio (4,33 g, 108,25 mmoles, 60% em óleo mineral) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente e então uma solução de 2- amino-6-fluorobenzonitrila (11,34 g, 83,30 mmoles) em 1,4-dioxano anidro (200 mL) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi aquecida a 90 oC durante 72 h, resfriada à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida, a água gelada (150 mL) foi cuidadosamente adicionada e extraída com EtOAc (5 x 200 mL). O extrato combinado foi lavado com salmoura, seco em MgSO4, filtrado e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (35% até 65% de EtOAc em hexanos) para fornecer 18,98 g (72%) do composto do título na forma de um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ7,18 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,39 (br s, 2H), 4,31-4,21 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,97-3,84 (m, 1H), 3,57 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,19-2,05 (m, 4H), 1,781,63 (m, 2H), 1,44-1,29 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS 318 (MH+). Exemplo 4: Ácido 4-amino-2-metil-5-((trans-4-(2-(neopentilóxi) ace-tamido) ciclo hexil)óxi) quinolina-3-carboxílico
Figure img0026
[000180] A uma suspensão de cloridrato de ácido 4-amino-5- ((trans-4-aminociclohexil)óxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico (Exemplo 5) (315 mg, 1 mmol) e bicarbonato de sódio (168 mg, 2 mmoles) em DMF (6 mL) e acetonitrila (6 mL) foram adicionados uma solução de ácido 2- (neopentilóxi)acético (146 mg, 1 mmol), EDCI (192 mg, 1 mmol) e HOBt (135 mg, 1 mmol) em acetonitrila (8 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite, concentrada sob pressão reduzida, diluída com água e acidificada com uma solução aquosa de HCl a 2 M até pH~6. O produto foi isolado através de HPLC preparatória (RP-C18, gradiente de água-acetonitrila). As frações foram coletadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi coevaporado com etanol/água e liofilizado, para fornecer 205 mg (46%) do composto do título na forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,88 (s, 9H), 1,43-1,47 (m, 2H), 1,67-1,70 (m, 2H), 1,84-1,87 (m, 2H), 2,14-2,17 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 3,09 (s, 2H), 3,65-3,71 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 4,63 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H). MS 444 (MH+). Exemplo 5: Ácido 4-amino-5-((trans-4-aminociclohexil)óxi)-2-metil- quinolina-3-carboxílico (sal de HCl)
Figure img0027
[000181] A uma suspensão de 4-amino-5-((trans-4-(2-etoxiaceta- mido)ciclohexil)óxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato de etila (Exemplo 3a) (5,4 g, 12,5 mmoles) em EtOH (25 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio (4 M, 19 mL, ~6 equiv.) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 80 oC durante toda a noite, resfriada à temperatura ambiente, o etanol foi removido sob pressão reduzida e o pH foi ajustado em 2 com uma solução aquosa de HCl a 4 M. O produto foi isolado através de HPLC preparatória (RP-C18, gradiente de água- acetonitrila). As frações foram coletadas, o solvente foi evaporado e o resíduo foi seco sob vácuo para fornecer 3,5 g (88%) do produto do título na forma de um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,781,44 (m, 4H), 2,13-1,98 (m, 2H), 2,31-2,16 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,152,98 (m, 1H), 4,75-4,60 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8,33 (br s, 2H), 8,93 (br s, 1H), 11,22 (br s, 1H), 13,57 (br s, 1H). MS 316 (MH+).
[000182] Os compostos na Tabela 3 foram preparados de uma maneira similar à descrita no Exemplo 4 partindo do cloridrato de ácido 4-amino-5-((trans-4-aminociclohexil)óxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico (Exemplo 5) ou do ácido 4-amino-5-((trans-4-aminociclohexil)óxi)-2- etilquinolina-3-carboxílico (preparado de uma maneira similar à do composto 302 utilizando 3-oxopentanoato de etila ao invés de acetoacetato de etila na etapa de ciclização) e ácidos carboxílicos correspondentes que eram disponíveis comercialmente ou foram preparados utilizando procedimentos conhecidos. Tabela 3
Figure img0028
Figure img0029
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Figure img0031
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Figure img0033
Exemplo 6: 4-Amino-5-((trans-4-(2-(etilamino)acetami-do)ciclohexil) óxi)-2-metil quinolona-3-carboxílico ácido (HCl)
Figure img0034
[000183] A uma solução de ácido 4-amino-5-((trans-4-(2-((tert- butoxicarbonil)(etil)amino)acetamido) ciclohexil)óxi)-2-metilquinolina-3- carboxílico (Exemplo 6a) (475 mg, 0,95 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado HCl concentrado (0,5 mL) a 0oC. A mistura foi aquecida e agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura de reação foi diluída com água e o produto foi isolado através de HPLC preparatória (RPC-18, gradiente de água-acetonitrila). A fração limpa foi coletada, concentrada sob pressão reduzida e liofilizada, para fornecer 198 mg (51%) do composto do título na forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,37-1,47 (m, 2H), 1,56-1,65 (m, 2H), 1,83-1,86 (m, 2H), 2,11-2,17 (m, 3H), 2,45-2,51 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,04 (s, 2H), 3,64-3,69 (m, 1H), 4,48-4,53 (m, 1H), 6,8 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71- 7,73 (m, 1H). MS 401 (MH+). Exemplo 6a: Ácido 4-ammo-5-((trans-4-(2-((tert- butoxicarbonil)(etil)amino)acetamido) ciclohexil)óxi)-2-metilquinolina-3- carboxílico
Figure img0035
[000184] Preparado como no Exemplo 4 partindo de ácido 2-((tert- butoxicarbonil)(etil)amino)acético e cloridrato do ácido 4-amino-5-(trans- 4-aminociclohexilóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico (Exemplo 5) em 83% de rendimento na forma de um sólido branco. MS 501 (MH+).
[000185] Os compostos na Tabela 4 foram preparados de uma maneira similar à descrita no Exemplo 6 partindo de cloridrato do ácido 4-amino-5-(trans-4-aminociclohexilóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico (Exemplo 5) e os aminoácidos protegidos com Boc correspondentes e foram isolados na forma de sais de cloridrato. Tabela 4
Figure img0036
Exemplo 7: Ácido 4-amino-2-metil-5-((trans-4-((S)-2-metilamino)pro- panamido)ciclohexil) óxi)quinolina-3-carboxílico (HCl)
Figure img0037
[000186] A uma solução de ácido (S)-2-((tert-butoxicarbonil)(metil) amino)propanoico (0,064 g, 0,032 mmol) em DMF (1,0 mL) a 0 ◦C foi adicionado HATU (0,145 g, 0,038 mmol, 1,2 equiv.) e a reação foi agitada durante 1 h. Cloridrato de ácido 4-amino-5-((trans-4-aminociclo hexil) óxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico (Exemplo 5) (0,100 g, 0,032 mmol, 1 equiv.) e trietilamina (0,064 g, 0,088 mL, 0,064 mmol, 2 equiv.) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 80 ◦C durante 1 h. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi acidificada com uma solução aquosa de HCl a 4 M (2,0 mL) e agitada durante toda a noite. O produto final foi isolado através de HPLC preparatória (RP-C18, gradiente de água-acetonitrila). As frações foram coletadas, o solvente foi evaporado e o resíduo foi liofilizado para produzir 0,050 g (39%) do produto na forma de um sólido branco. MS 401 (MH+).
[000187] Os compostos na Tabela 5 foram preparados de uma maneira similar à descrita no Exemplo 7 partindo de ácido 4-amino-5- (trans-4-aminociclohexilóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico (Exemplo 5) e os aminoácidos protegidos com Boc correspondentes e foram isolados na forma do sais de cloridrato. Tabela 5
Figure img0038
Figure img0039
Exemplo 8: Ácido 4-amino-2-metil-5-((trans-4-(2-morfolinoacetami- do)ciclohexil)óxi) quinolona-3-carboxílico (HCl)
Figure img0040
[000188] A uma mistura de ácido 4-amino-5-((trans)-4-(2- bromoacetamido)ciclohexilóxi)-2-metil quinolona-3-carboxílico (Exemplo 8a) (50 mg, 0,115 mmol) e carbonato de césio (150 mg, 0,46 mmol) em DMF anidra (2 mL) foi adicionada morfolina (12 mg, 0,136 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 80oC durante 4 h, resfriada à temperatura ambiente diluída com água e o pH foi ajustado em 2 com uma solução aquosa de HCl a 2 M a 0oC. O produto foi isolado através de HPLC preparatória (RP-C18, gradiente de água-acetonitrila). As frações foram coletadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi coevaporado com etanol/água e liofilizado, para fornecer 24 mg (47%) do composto do título na forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,57-1,38 (m, 2H), 1,79-1,62 (m, 2H), 1,97-1,80 (m, 2H), 2,26-2,12 (m, 2H), 2,74-2,58 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 3,75-3,62 (m, 5H), 4,80-4,67 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8,04-7,88 (m, 1H), 9,14 (br s, 1H), 10,60 (br s, 1H), 13,42 (br s, 1H). MS 443 (MH+). Exemplo 8a: Ácido 4-ammo-5-((trans-4-(2-bromoacetamido)ciclohexil) óxi)-2-metil quinolona-3-carboxílico
Figure img0041
[000189] Preparado como no Exemplo 4 partindo de cloridrato do ácido 4-amino-5-((trans-4-aminociclohexil)óxi)-2-metil quinolina-3-car- boxílico (Exemplo 5) e ácido 2-bromoacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ1,56-1,35 (m, 2H), 1,80-1,62 (m, 2H), 1,98-1,82 (m, 2H), 2,26-2,10 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,71-3,58 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 4,76-4,58 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,80 (br s, 1H), 11,96 (br s, 1H), 12,82 (br s, 1H). MS 437 (MH+). Exemplo 9: Ácido 4-amino-5-((trans-4-(aminometil)ciclohexil)óxi)-2- metilquinolina-3-carboxílico
Figure img0042
[000190] Preparado como no Exemplo 1 partindo de 4-amino-5- ((trans-4-((2-metoxiacetamido) metil)ciclohexil)óxi)-2-metilquinolina-3- carboxilato de etila (Exemplo 9a) em 23% de rendimento na forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 7,83 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,58 (dq, J = 8,2, 5,2, 4,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,98 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,22-2,11 (m, 2H), 1,80-1,69 (m, 2H), 1,59-1,42 (m, 3H), 1,18-0,99 (m, 2H). MS 402 (MH+). Exemplo 9a: 4-Amino-5-((trans-4-((2-metoxiacetamido)metil)ciclohexil) óxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato de etila
Figure img0043
[000191] Preparado como no Exemplo 1a partindo de N-((trans-4- (3-amino-2-cianofenóxi)ciclohexil) metil)-2-metoxiacetamida (Exemplo 9b) e acetoacetato de etila em 55% de rendimento na forma de um sólido amarelo. MS 430 (MH+). Exemplo 9b: N-((trans-4-(3-Amino-2-cianofenóxi)ciclohexil)metil)-2-me- tóxi acetamida
Figure img0044
[000192] Preparada como no Exemplo 4 partindo de 2-amino-6- ((trans-4-(aminometil)ciclohexil)óxi) benzonitrila (Exemplo 9c) e ácido 2- metoxiacético em 98% de rendimento na forma de um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H)., 5,91 (s, 2H), 4,36-4,16 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,98 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,72 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,75-1,66 (m, 2H), 1,46 (dtd, J = 11,1, 7,8, 7,2, 4,0 Hz, 1H), 1,38-1,22 (m, 2H), 1,10-0,90 (m, 2H). MS 318 (MH+). Exemplo 9c: 2-Amino-6-((trans-4-(aminometil)ciclohexil)óxi)benzonitrila
Figure img0045
[000193] Preparada como no Exemplo 2b partindo de ((trans-4-(2- ciano-3-nitrofenóxi)ciclohexil) metil) carbamato de benzila (Exemplo 9d) em rendimento quantitativo na forma de um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ7,14 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 4,25 (tt, J = 10,4, 4,4 Hz, 1H), 3,51-3,35 (m, 1H), 2,45-2,24 (m, 2H), 2,15-1,94 (m, 2H), 1,94-1,66 (m, 3H), 1,50-1,14 (m, 3H), 1,14-0,69 (m, 4H). MS 246 (MH+). Exemplo 9d: ((Trans - 4 - (2-ciano-3-nitrofenóxi) ciclohexil)metil) carbamato de benzila
Figure img0046
[000194] Preparado como no Exemplo 2c partindo de ((trans-4- hidroxiciclohexil)metil)carbamato de benzila e 2,6-dinitrobenzonitrila em 99% de rendimento na forma de um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,97-7,75 (m, 3H), 7,47-7,16 (m, 5H), 5,00 (s, 2H), 4,70-4,45 (m, 1H), 2,89 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,08 (dd, J = 11,8, 4,2 Hz, 2H), 1,85-1,63 (m, 2H), 1,56-1,28 (m, 3H), 1,22-0,93 (m, 2H). MS 410 (MH+). Exemplo 10: Ácido 4-amino-5-((trans-4-((2-metoxiacetamido) metil) ciclohexil)óxi)-2-metil quinolina-3-carboxílico (HCl)
Figure img0047
[000195] O composto 602 foi isolado na forma do sal de cloridrato partindo da reação descrita no Exemplo 9 em 51% de rendimento na forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,45-8,26 (m, 3H), 7,86-7,69 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,70 (dq, J = 10,5, 5,9, 5,2 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,73-2,59 (m, 2H), 2,26-2,12 (m, 2H), 2,01-1,85 (m, 2H), 1,79-1,65 (m, 1H), 1,65-1,48 (m, 2H), 1,26-1,04 (m, 2H). MS 330 (MH+). Os compostos na Tabela 6 foram preparados de uma maneira similar à descrita no Exemplo 9. Tabela 6
Figure img0048
Exemplo 11: Ácido 4-amino-2-metil-5-((trans-4-(pirimidin-2-ilamino) ciclohexil)óxi) quinolona-3-carboxílico
Figure img0049
[000196] Preparado como no Exemplo 1 partindo de 4-amino-2- metil-5-((trans-4-(pirimidin-2-ilamino)ciclohexil)óxi)quinolina-3-carboxi- lato de etila (Exemplo 11a) em 55% de rendimento na forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41-1,58 (m, 2H), 1,64-1,80 (m, 2H), 1,94-2,06 (m, 2H), 2,15-2,28 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,70-3,90 (m, 1H), 3,62-3,77 (m, 1H), 6,54 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,12-7,24 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,558,21 (br s, 1H), 11,75-12,44 (br s, 1H), 12,51-13,08 (br s, 1H). MS 394 (MH+). Exemplo 11a: 4-Amino-2-metil-5-(( trans-4-(pirimidin-2-ilamino)ciclo- hexil) óxi)quinolina-3-carboxilato de etila
Figure img0050
[000197] Preparado de uma maneira similar àquela no Exemplo 1a partindo de 2-amino-6-((trans-4-(pirimidin-2-ilamino)ciclohexil)óxi) bem- zonitrila (Exemplo 11b) e acetoacetato de etila em 15% de rendimento na forma de um sólido bege. MS 422 (MH+). Exemplo 11b: 2-Amino-6-((trans-4-(pirimidin-2-ilamino)ciclohexil)óxi) benzonitrila
Figure img0051
[000198] A uma solução de trans-4-(pirimidin-2-ilamino)ciclo- hexanol (2,0 g, 10,35 mmoles) em 1,4-dioxano anidro (225 mL), foi adicionado tert-butóxido de potássio (1,28 g, 11,39 mmoles, 1,1 equiv.) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1h e uma solução de 2-amino-6- fluorobenzonitrila (1,28 g, 9,41 mmoles) em 1,4-dioxano anidro (25 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi aquecida gradualmente até o refluxo e foi agitada durante 2 h. A reação foi então resfriada à temperatura ambiente, tratada com bicarbonato saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e purificada através de cromatografia em sílica gel para a obtenção do produto desejado na forma de um sólido amarelado (2,06 g, 71%). MS 310 (MH+). Exemplo 12: Ácido 4-amino-2-metil-5-((trans-4-(piridin-2-ilamino) ciclo hexil)óxi) quinolina-3-carboxílico
Figure img0052
[000199] Preparado como no Exemplo 1 partindo de 4-amino-2- metil-5-((trans-4-(piridin-2-ilamino)ciclohexil)óxi)quinolina-3-carboxilato de etila (Exemplo 12a) em 56% de rendimento na forma de um sólido amarelo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41-1,58 (m, 2H), 1,64-1,80 (m, 2H), 1,94-2,06 (m, 2H), 2,15-2,28 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,70-3,90 (m, 1H), 3,62-3,77 (m, 1H), 6,54 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,12-7,24 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,558,21 (br s, 1H), 11,75-12,44 (br s, 1H), 12,51-13,08 (br s, 1H). MS 394 (MH+). Exemplo 12a: 4-Amino-2-metil-5-((trans-4-(piridin-2-ilamino)ciclohexil) óxi) quinolina-3-carboxilato de etila
Figure img0053
[000200] Preparado como no Exemplo 1a partindo de 2-amino-6- ((trans-4-(piridin-2-ilamino)ciclohexil) óxi)benzonitrila (Exemplo 12b) e acetoacetato de etila em 41% de rendimento na forma de um sólido amarelo. MS 421 (MH+). Exemplo 12b: 2-Amino-6-((trans-4-(piridin-2-ilamino)ciclohexil)óxi) ben- Zonitrila
Figure img0054
[000201] Preparada como no Exemplo 2b partindo de 2-nitro-6- ((trans-4-(piridin-2-ilamino)ciclohexil) óxi)benzonitrila para fornecer o composto do título na forma de um sólido amarelo. MS 309 (MH+). Exemplo 12c: 2-Nitro-6-((trans-4-(piridin-2-ilamino)ciclohexil)óxi) benzo- nitrila
Figure img0055
[000202] Preparada como no Exemplo 2c partindo de trans-4- (piridin-2-ilamino)ciclohexanol (1,13 g, 5,89 mmoles) e 2,6-dinitro- benzonitrila (1,14 g, 5,89 mmoles). A mistura de reação foi utilizada na etapa seguinte sem purificação adicional. MS 339 (MH+). Exemplo 13: Ácido 4-amino-5-((trans-4-((4,6-dimetilpirimidin-2- il)amino)ciclohexil)óxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico (HCl)
Figure img0056
[000203] A uma solução de cloridrato do ácido 4-amino-5-((trans- 4-aminociclohexil)óxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico (Exemplo 5) (50 mg, 0,16 mmol) e K2CO3 (66 mg, 0,48 mmol) em água (1 mL) foi adicionada 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina (68 mg, 0,48 mmol). A mistura foi aquecida a 100 °C durante 48 horas. A água (1 mL) foi adicionada e a mistura foi acidificada com HCl a 3 N e isolada por mass trigger HPLC (água/ACN). As frações do produto foram combinadas e concentradas para fornecer o composto do título na forma de um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ1,55-1,61 (m, 2H), 1,74-1,83 (m, 2H), 2,012,03 (m, 2H), 2,21-2,24 (m, 2H), 2,36 (br s, 6H), 2,83 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,86 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 14,01 (br s, 1H). MS (MH+) 422.
[000204] Os compostos na Tabela 7 foram preparados de uma maneira similar à descrita no Exemplo 13 partindo de cloridrato do ácido 4-amino-5-((trans-4-aminociclohexil)óxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico (Exemplo 5) e a 2-cloro-pirimidina substituída correspondente, 4-cloro- pirimidina substituída ou 2-cloropirazina substituída e foram isolados na forma do sais de cloridrato. Tabela 7
Figure img0057
Figure img0058
Figure img0059
Exemplos Biológicos Exemplo 1: Ensaio Baseado no Receptor
[000205] As potências (valores de EC50) para os adoçantes sacarose, sucralose e frutose foram medidas contra o receptor de sabor T1R2/T1R3. A EC50 foi determinada utilizando o adoçante isoladamente e na presença de 1 μM, 3 μM, 10 μM ou 50 μM de composto de teste. As relações de EC50 foram calculadas através da relação de potência com e sem o composto de teste. Os resultados são apresentados na Tabela 8. Um valor “A” indica uma relação aumentada de mais de 1 e menos de 10. Um valor “B” indica uma relação aumentada de 10 até 20. Um valor “C” indica uma relação aumentada maior que 20. Tabela 8
Figure img0060
Figure img0061
Figure img0062
Exemplo 2: Experimentos Sensoriais
[000206] As amostras de teste contendo um adoçante (xarope de milho com alto teor de sacarose ou de frutose) isoladamente ou em combinação com um composto de teste foram apresentadas em pares a um grupo de membros aos quais foi pedido que determinassem quais das amostras eram mais doces. Os indivíduos abstiveram-se de comer ou beber (exceto água) durante pelo menos 1 hora antes do teste. Os indivíduos fizeram enxagues com água várias vezes para limpar a boca. As amostras dentro de um teste de comparação pareado foram apresentadas em uma ordem contrabalançada aleatória. Os membros tinham um intervalo de até um 1 minuto entre os testes de sabor para limpar a boca de quaisquer sabores. Tabelas de probabilidade binomiais foram utilizadas para determinar a probabilidade do número correto de respostas que ocorriam para cada teste em alfa-0,05.
[000207] Soluções estoques dos compostos de teste foram preparadas à concentração final de 1000x com etanol para garantir a dispersão em solução. As amostras dos compostos de teste que incluíam sacarose foram preparadas através da diluição das soluções estoques em um tampão com baixo teor de sódio (0,952 g de KCl, 5,444 g de Na2HPO4 e 0,952 g de KH2PO4 em água não filtrada deionizada) em pH 7,1 e contendo sacarose. As amostras dos compostos de teste que incluíam xarope de milho com alto teor de frutose foram preparadas através da diluição das soluções estoques no tampão com baixo teor de sódio em pH 2,8 (utilizando ácido cítrico para ajustar o pH) e contendo xarope de milho com alto teor de frutose. As amostras de controle foram equilibradas até 0,1% de etanol final.
[000208] A Tabela 9 apresenta os resultados sensoriais utilizando sacarose como o adoçante. Nas amostras que continham o composto de teste, o composto de teste estava presente em uma concentração de 10 ppm ou menos e a concentração de sacarose era de 6%. Esta tabela indica a concentração apenas da sacarose que possuía uma intensidade de doçura percebida equivalente à intensidade de doçura da combinação de composto de teste e sacarose. Um valor “A” indica uma concentração de sacarose equivalente maior que 6% e menos de 10%. Um valor “B” indica uma concentração de sacarose equivalente de 10% ou superior. Tabela 9
Figure img0063
Figure img0064
[000209] Os compostos 306, 307, 310 e 311 também foram testados utilizando xarope de milho com alto teor de frutose (HFCS) como o adoçante. Nas amostras que continham o composto de teste, o composto de teste estava presente em uma concentração de 10 ppm ou menos e a concentração de HFCS era de 6%. A concentração apenas do HFCS que possuía uma intensidade de doçura percebida equivalente à intensidade de doçura da combinação de composto de teste e HFCS era maior que 6% para todos os compostos.
[000210] Os compostos que exibiam atividade agonista de T1R2/T1R3 no ensaio baseado no receptor também foram avaliados para determinar seu limite de doçura inerente. Os compostos 201, 300, 305, 306, 307, 309, 310, 311 e 700 foram testados em relação à doçura inerente. Todos estes compostos tinham uma intensidade de doçura em 10 ppm que era menor que a intensidade de doçura de uma solução de sacarose a 1,5%.
[000211] Embora a invenção tenha sido descrita com referência às modalidades e aos exemplos, deve ser entendido que inúmeras e várias modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito da invenção. Consequentemente, a invenção é limitada apenas às Reivindicações a seguir.

Claims (18)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que possui a estrutura da fórmula (I):
Figure img0065
ou um sal do mesmo, em que: R1 é hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituído por C1-6 alcóxi ou –OH; R2 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, –OH, C1-6 alcóxi, C1-6 alquila opcionalmente substituído por C1-6 alcóxi; R3 é selecionado do grupo que consiste de -(CH2)n NH C(=O)R4, - (CH2)nNR5R6 e -(CH2)nC(=O)NR5R6; n é 0, 1, 2 ou 3; R4 é um C1-6 alquila com um ou dois R4A; Em que cada R4A é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo de -NR7R8; -SR9; e -OR9 R5 é um átomo de hidrogênio; R6 é heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo consistindo de um átomo halogênio, alquil C1-C6, Alcoxi C1-C6 e amino; R7é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, C(=O)OR10, alquil C1-6, carbociclil C3-7, aril, heteroaril com 5-10 membros e heterociclil com 3-10 membros; R8é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, alquil C1-6, carbociclil C3-7, aril, heteroaril de 5-10 membros e heterociclil de 3-10 membros; R9é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio; alquil C1-6; carbociclil C3-7; carbociclil C3-7 substituído com alquil C1-C6; aril; heteroaril com 5-10 membros; heterociclil com 3-10 membros; alquil C3-C7-carbociclil (C1-C6); heterociclil de 3-10 membros; alquil(C1-C6); aril(C1-C6)alquil; e heteroaril(C1-C6) alquil de 5-10 membros; e R10é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6 alquil, C3-7 carbociclil, aril, 5-10 membros heteroaril e 3-10 membros heterociclil.
2. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo fato de que possui a estrutura da fórmula (Ia):
Figure img0066
ou um sal do mesmo, em que R1 é um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituído por C1-6 alcóxi.
3. Composto, de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: R4é C1-6 alquila substituído por um -OR9,, R9é C1-6 alquila .
4. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui a estrutura da fórmula (Iaa):
Figure img0067
R4A é selecionado do grupo que consiste de -NR7R8, -SR9 e -OR9; R7é selecionado do grupo que consiste de um átomo de hidrogênio, - C(=O)OR10 e C1-6 alquila; R8 é selecionado do grupo que consiste de um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila e C3-7 carbociclila; R9 é selecionado do grupo que consiste de um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 carbociclila, heterociclila de 3-10 membros, C3-C7- carbociclil-C1-C6- alquila, heterociclil-C1-C6-alquila de 3-10 membros e heteroaril(C1-C6)alquila de 510 membros; e R10é selecionado do grupo que consiste de C1-6 alquila e C3- 7 carbociclila.
5. Composto, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que: R4Aé -NR7R8; R7é -C(=O)OR10; R é selecionado do grupo que consiste de um átomo de hidrogênio e C1-3 alquila; e R10é selecionado do grupo que consiste de C1-4 alquila e C3-4 carbociclila.
6. Composto, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que: R4Aé -SR ou -OR9; e R9 é selecionado do grupo que consiste de um átomo de hidrogênio, C1-4 alquila, C3-6 carbociclila, heterociclila de 3-6 membros e C3-C6- carbociclil-C1-C3- alquila.
7. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui a estrutura da fórmula (Iab):
Figure img0068
ou um sal do mesmo, em que: R9 é selecionado do grupo que consiste de um átomo de hidrogênio; C1-6 alquila; C3-7 carbociclila; heterociclila de 3-10 membros; C3-C7-carbociclil(C1-C6)- alquila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui a estrutura da fórmula (Ib):
Figure img0069
ou um sal do mesmo, em que: R1é um átomo de hidrogênio, C1-6 alquil não substituído, ou C1-6 alquil substituído com C1-6 alcoxi; R3é NHR6; e R6é um heteroaril de 5-6 membros.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R6 é piridin-2-il ou pirimidin-2-il.
10. Composto, caracterizado pelo fato de que possui a estrutura da fórmula (II):
Figure img0070
ou um sal do mesmo, em que: R1 é um átomo de hidrogênio, metil, etil ou -CH2OCH3; e R11 é selecionado do grupo que consiste de um átomo de hidrogênio; C1-6 alquila; e arilalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila e C1-C4 haloalcóxi.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R11 é metil, etil isopropil ou benzil.
12. Composto, caracterizado pelo fato que é selecionado do grupo que consiste de:
Figure img0071
Figure img0072
Figure img0073
Figure img0074
Figure img0075
Figure img0076
Figure img0077
ou um sal de qualquer um dos precedentes.
13. Composição ingerível, caracterizada pelo fato de que compreende o composto conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1-12, ou um sal do mesmo e um adoçante; preferencialmente, o composto está presente numa concentração igual ou inferior ao limiar de reconhecimento da doçura; e de preferência o adoçante está presente numa quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 12% em peso; mais preferencialmente o adoçante está presente numa quantidade de cerca de 2% a cerca de 8% em peso.
14. Composição, de acordo com a Reivindicação 13, caracterizada pelo fato que o adoçante é um açúcar; sucralose; ou uma combinação de frutose e glicose.
15. Composição, de acordo com a Reivindicação 13 ou 14, caracterizada pelo fato de que a composição é uma bebida.
16. Composição, de acordo com a Reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a bebida é um refrigerante.
17. Método de Intensificação da Doçura de um Adoçante, caracterizado pelo fato de que compreende a combinação do composto de qualquer uma das Reivindicações de 1-12, ou um sal do mesmo, com o adoçante.
18. Método de Intensificação da Doçura de Adoçante, de acordo com a Reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o adoçante é um açúcar; sacarose; ou uma combinação de frutose e glicose.
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