NO763555L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av

1-(trialkylamino)-3-fenylfenoksy-2-propanol-kvarternære salter.

Foreliggende oppfinnelse vedører en fremgangsmåte til fremstilling av. nye 1-(trialkylamino)-3-fenylfenoksy-2-propanol-kvarternære salter med den generelle formel:

hvor R, R' og R" er alkylradikaler med 1-4 karbonatomer og X er anionet av en farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk syre.

Foretrukne forbindelser er de hvori R og R' er metyl og R" er isopropyl. Spesielt foretrukket er de forbindelser hvori R og R' er metyl, R" er isopropyl, X er halogenid, og fenylfenoksysubstituenten er 2-fenylfenoksy.

Anioner av egnede farmasøytisk akseptable ikke-toksiske syrer er halogenidene, nemlig klorid, jodid, bromid og fluorid, orto-, meta- og pyrofosfåtene, sulfatet og alkylsulfatet hvor alkylradikalene inneholder 1-4 karbonatomer, f.eks. metylsulfat og etylsulfat; benzensulfonat, toluensulfonat, acetat, laktat, succinat, maleat, tartrat, citrat, glukonat, askorbat, benzoat og cinnamat. Andre salter vil fortrinnsvis bli fremstilt fra disse salter ved hjelp av ioneutvekslings-metoder.

Spesielt foretrukne anioner er jodidet og kloridet.

Alkylgruppene er rettkjedede eller forgrenede grupper med 1-4 karbonatomer inkludert metyl, etyl, propyl, isopropyl o.l.

De nye forbindelsene med formel I fremstilles på hensiktsmessig måte ved omsetning av tertiære aminer med den generelle formel: hvor R og R' er alkylradikaler med 1-4 karbonatomer, med en forbindelse med den generelle formel:

hvor alkylgruppen inneholder 1-4 karbonatomer og X er et halogenid, sulfat eller fosfat for dannelse av de kvaternære forbindelser med formelen I.

En alternativ metode for fremstilling av forbindelsene med formel I innebærer omsetning av et sekundært amin med den generelle formel: hvor R har den ovenfor angitte betydning, med 2 molkylære ekvi-valenter av en forbindelse med den generelle formel:

hvor alkyl og X har den ovenfor angitte betydning.

Det vil forståes at når den første ekvivalenten av alkylhalogenidet, alkylsulfatet eller alkylfosfatet, reagerer med det sekundære amin med formel (III), dannes det tertiære amin med formel (II). Denne alternative metode anvendes således forbindelser med formel (II).

Utgangsmaterialene for fremstilling av forbindelser med formel I, oppnås ved omsetning av (2, 3 eller 4)-fenylfenol med epiklorhydrin og vandig natrium- eller kaliumhydroksyd for dannelse av mellomprodukter med formelen:

Disse mellomprodukter får reagere med et primært alkylamin ved tilbakeløp for dannelse av de tilsvarende sekundære aminer med formel (III). Disse mellomprodukter kan også omsettes med et passende sekundært amin for oppnåelse av de tilsvarende tertiære aminer med formel (II).

Det er klart at analoge fremstillingsmetoder hvori f.eks. metylgruppende adderes innledningsvis fulgt av tilføy-else av isopropyldelen, er tilgjengelige ved riktig valg av det spesielle amin ved hvert trinn i syntesen.

Forbindelsene med formelen I er nyttige på grunn av deres evne til å reversere hjertearrytmi. De har dessuten langvarig aktivitet og de er effektive mot hjerterytmefor-styrrelser forbundet med myocardial ischaemia og infarkt. Forbindelsene er dessuten fordelaktige sammenlignet med kjente anti-arrytmiske midler idet de uventet mangler den uønskede 3-adre-nergiske resptorblokkerende aktivitet som innehas av beslektede forbindelser. En ytterligere fordel med forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er deres manglende lokal-anestetiske aktivitet og deres relative mangel på vedvarende kardiovaskulære depressive effekter. De ovenfor omtalte egen-skaper demonstreres ved følgende prøver: Lokalanestetisk aktivitet: Hunfrosker (Rana pipiens) avlives og hofte-skinnebensmuskelnervene (den skiatiske hovedstamme) fjernes bilateralt og anbringes i Ringer's opp-løsning. Ringer's oppløsning har følgende sammensetning uttrykt som mi/llimol pr. liter: NaCl, 111; KC1, 2,7; CaCl2.2H20, 1,4; og NaHCO^, 2,4. Oppløsningen har en pH-verdi på 7,4 og holdes ved en temperatur på 25 C. I en rekke forsøk fjernes nervens epineurium ved metoden ifølge Feng og Liu, J. Cell. Comp. Physiol. 23, 1 (1949).

Forsøksmetoden er beskrevet i større detalj av Lucchesi og Iwami, J. Pharmacol. Exp. Therap., 162, 49 (1968). Kort gjengitt føres en skiatisk hovedstamme gjennom et plast-T-rør og det hele anbringes i forbindelse med platinaelektroder i et nervekammer med en fuktig atmosfære. Ringer<1>s oppløsning kan deretter pumpes med konstant hastighet inn i den vertikale gren av T-røret. Den benyttede pumpe tjener også til å fjerne væske fra kammeret med samme hastighet.-

Enfasede spennirigstopper registreres ved knusing av den del av nerven som er i kontakt med den mest fjerntliggende registreringselektrode. Nervene stimuleres ved deres perifere ender slik at det produserer et maksimaTt topp-potensial for A a-gruppen av fibere. Siden høyden på spenningstoppen er et uttrykk for antall fibere som leder impulser og siden responsen er maksimal, kan enhver reduksjon i høyden av spenningstoppen tilskrives en blokkering av noen fibre i det behandlede segment. Påvirkningspotensialet forsterkes gjennom en forforsterker, vises i et oscilloskop og fotograferes. Topp-potensialene fotograferes hvert 15. minutt i 1 time, idet man strater med den tid legemidlene får virke på nervehovedstammene. Den prosentvise forandring fra kontroll-toppamplituden beregnes ut fra de foto-graferte avtegninger.

Tester for beta- adrenergisk receptorblokkering: Hunder med vekt 9,2-12,8 kg, bedøves med intravenøst pentobarbitalnatrium, 30 mg/kg. Høyre ventrikkel blottlegges ved det 5. høyre ribbensmellomrom, pericardium åpnes og en kalibrert Walton-Brodie-belastningsmålebue festes med sutur til den høyre ventrikkel. Muskelsegmentet mellom foten av belastningsmålebuen strekkes til en lengde som gir en kontraksjon med maksimal amplitude. Dyrene gis luft som befinner seg i rommet med en Håvard respirator. Lårarterietrykket måles med en Statham P23dB trykktransduktor. Hjertehastigheten registreres med et Grass-tachometer som anvsettes ved det elektriske signal fra belast-ning smålebuen. Registreringer foretas på en Grass-polygraf (modell 7). Alle legemidler adimistreres via en kanyleforsynt halsåre.

Forandringer i hjertehastighet og høyre ventrikulær isometrisk kraft overfor geometrisk økende doser av isoproterenol administrert intravenøst bestemmes før og etter administrasjon av forsøksforbindelser. Hver hund tjener således som sin egen kontroll. Statistisk analyse av de oppnådde data utføres ved par-sammenligninger som beskrevet av Hill (1961).

Studier av kardiovaskulære effekter av forsøksfor-bindelse- hemodynamiske målinger: Hunder (13,6-7,0 kg) bedøves med intravenøs pentobarbitalnatrium, 30 mg/kg. Positiv trykkresperia-sjon opprettholdes med en Harvard-respirator. Cervicalvagi løs-rives og halsåren forsynes med kanyle for administrasjon av legemidler. Brystkassen åpnes gjennom det fjerde høyre ribbensmellomrom, pericardium åpnes og festes med sutur til brystveggen slik at det dannes en støtte for hjertet. En kalibrert Walton-Brodie-belastningsmålebue festes med sutur til høyre ventrikkel. Hjertehastigheten registreres ved hjelp av et kardiotakometer

som avsettes av det elektriske signal fra belastningsmålebuen. Blodtrykk måles fra en kanyleforsynt lårarterie ved hjelp av

en Statham P23dB trykktransduktor. Hjerteeffekten måles ved hjelp av metoden med termisk fortynning under anvendelse av et strømningsrettet balongkateter inneholdende en termistor nær sin distalende (Swan-Ganz-termisk fortynningskateter). Distalenden på balongkateteret føres fremover inntil den er fastkilt i lunge-arterien. Det elektriske signal fra termistoren leveres til en Columbus Instrument Cardiac Output Computer. Den proksimale port i det strømningsrettede kateter anbringes i høyre hjerte-kammer. Hjerteeffekt oppnås ved hurtig injisering av 2,0 ml ved romtemperatur av 0,9% natriumkloridoppløsning i høyre hjerte-kammer. Hver bestemmelse av hjerteeffekt er midlet for tre separate målinger. Etter oppnåelse av tilfredsstillende basis-linjeregistreringer, innfuseres forsøksfobindelsen via halsåren i en mengde på 5 mg/min. Måling av de forskjellige hemo-dymaniske parametere tas når kumulative doser på 1,0, 5,0 og 10,0 mg/kg er administrert til hvert av dyrene.

Alle data er uttrykt som midlere + S.E. og analyseres

ved hjelp av paranålyse.

Isolerte papillarmuskler:

Høyre ventrikulære papillarmuskler fjernes hurtig fra katter (3,7 - 5,2 kg) bedøvet med pentobarbital natrium, 30 mg/kg intraperitonealt og suspenderes i et 50 ml organbad. Den nedre ikke-sceneholdige ende av muskelen holdes med en fjærbelastet Lucite-klype festet til en stiv rustfri stålstav. Den øvre sceneholdige ende av muskelen omknyttes med en kort lengde av en 4-0 flettet kirurgisk silketråd som er forbundet med en kalibrert Grass FT-03 kraft-transduktor. Musklene stimuleres elektrisk gjennom elektroder ved en frekvens på 30/ min., med kvadratiske bølgestimuli på 1,0 msek. varighet og en spenning som er 10 % høyere enn terskelverdien. Muskelbadene fylles med en oppløsning av følgende sammensetninger, uttrykt som mM/liter: Na<+>, 143, Ca<++>2,5, K<+>5,9, Mg<++>1,19, Cl" 126, HC03~ 25,4, HP04~ 1,19, og Dextrose 5 mM og innstilles til en pH-verdi på 7,4. Oppløsningen holdes ved en temperatur på 32,5°C og gjennombobles.'med 95 % 02og 5 % C02.

Hver muskel strekkes til toppen av sin lengdeaktive spenningskurve og får stabiliseres i et tidsrom på 2 timer før den utsettes for økende konsentrasjoner av forsøksforbindelsen. Data uttrykkes som % av begynnende kontrollkraft pr. mm<2>tverrsnittsområde og analyseres ved paranålyse. Det elektriske signal fra kraft-transduktoren differensieres elektronisk for oppnåelse av forholdet for kraftutvikling, dF/dt, uttrykt som

2

g/sek./mm .

Ouabain- induserte arrytmier hos bedøvede hunder:

Han-hunder av blandingsrase (8,0 - 13,5 kg) bedøves med intravenøs pentobarbital natrium, 30 mg/kg. Blodtrykk måles fra lårarterien med en Statham trykk-transduktor. Alle legemidler administreres i den kanyleforsynte venstre ytre halsåre. Den høyre vagusnerve oppsnittes og dens distalende stimuleres med 1,0 msek. firkantbølge-stimuli ved en frekvens på 4 0 Hz ved 6,0 - 8,0 V.

Ventrikulær tachycardi induseres ved administrasjon av ouabain, 40 ug/kg, i.v., fulgt i 3 0 min. av 20 yg/kg og hvert 15. min. deretter av ytterligere 10 yg/kg inntil man får frem-kalt ventrikulær tachycardi.

Kriteriene benyttet for å bestemme antiarrytmisk aktivitet er: 1) reversering til normal sinusrytme for en periode på ikke under 3 0 min., 2) unnlatelse av stimulering av den distale høyre vagusnerve for eksponering av automatisk ektopisk ventrikulær aktivitet i løpet av vagal-indusert sinoatrial arrest, og 3) tilbakeføring av abnormal rytme etter intravenøs administrasjon av insulin, 80 U, for å sikre fortsatt tilstedeværelse av ouabain i konsentrasjoner tilstrekkelig til å indusere kardiotoksisitet. Elektrokardiogrammer overvåkes kontinuerlig på et oscilloskop og alle registreringer foretas på en Grass polygraf (modell 7).

Ventrikulære arrytmier etter coronar i arterie- underbinding: Ett- trinns underbinding: Hunder (8,6 - 16,4 kg) bedøves med pentobarbitalnatrium, 3 0 mg/kg, i.v. og får puste ved hjelp av en Harvard-respirator. Hjertet eksponeres gjennom 5. ribbensmellomrom. Perikardium åpnes og festes til brystveggen slik at man får en støtte for hjertet. Venstre fremre nedstigende hjertearterie dissikeres fri ved et punkt nær dens utspring. En silkesutur føres under blodkaret og de frie ender føres gjennom et kort polyetylenrør. Arterien kan tillukkes ved å presse røret på blodkaret mens man samtidig trekker i suturens frie ender. Tillukkingen kan avsluttes og blodgjen-nomføringen fortsettes ved å frigjøre suturen og trekke røret vekk fra blodkaret. I disse forsøk opprettholdes en skarp tillukning av den fremre nedgående koronære arterie i et tidsrom på 2 0 min. hvoretter tillukningen oppheves.

To grupper av dyr studeres: kontrolldyr, som mottar en saltvannsinfusjon; og dyr behandlet med forsøksforbindelsen i en dose på 10 mg/kg i.v. Elektrokardiogram og lårarterie-trykk registreres på magnetbånd (Harvard Physiological Tape Recorder) for etterfølgende analyse og registrering på en Grass polygraf (modell 7).

To- trinns underbinding: Hunder av blandingsrase (10,8 - 12,8 kg) bedøves med intravenøs pentobarbital natrium, 30 mg/kg og anbringes på positiv trykkventilasjon med romluft via et mansjettforsynt endotracheal-rør. Under aseptiske for-hold utføres thoractomi i 5., venstre ribbensmellomrom og et 5-8 mm segment av den venstre, fremre nedgående hjertearterie dissikeres fri ved et punkt like under kanten på venstre atrial-vedheng. En dobbelt underbinding eller ligatur føres under arterien og blodkaret tillukkes i to trinn ifølge metoden beskrevet av Harris, Circulation, 1, 1318 (1950). Sterile katetere (0,040 i I.D.) anbringes i den ytre halsåre og den venstre halspulsåre. Disse blottlegges via et lite stikksår i nakken og holdes åpent ved periodisk spyling med steril heparinoppløsning. Dyrene studeres i 24 og 48 timer senere i ubedøvet tilstand. Elektrokardiogram og arterieblodtrykk registreres kontinuerlig mens dyrene støttes av en sele og holdes i rolige omgivelser. Forsøksforbindelsen administreres ved konstant infusjonshastighet på 5 mg/min. via kateteret i halsåren. De elektrokardiografiske registreringer analyseres ifølge metoden til Moran et al. (1962), hvorved bare hjerteslag av sinoatrial opprinnelse betraktes som normale og alle andre QRS-komplekser klassifiseres som ektopiske.

Bestemmelse av ventrikikulær fibrilerings- terskelverdi:

Disse forsøk foretas på hunder av blandingsrase

(10,2 - 11,6 kg) bedøvet med pentobarbital natrium, 30 mg/kg, i.v. Dyrene holdes ved positiv trykkrespirasjon ved hjelp av en Harvard-respiratorpumpe. Hjertet eksponeres ved thoraktomi i 5. ribbensmellomrom og suspenderes i en perikardial støtte. Elektrodiagrammet overvåkes kontinuerlig på et oscilloskop.

Doble bipolare sølv-sølv-kloridelektroder innleiret

i en akrylplate festes ved hjelp av sutur til'overflaten av høyre ventrikkel. Et par elektroder leverer den basiske "pacing"-stimulus mens det andre par elektroder leverer et impulstog. Den sinoatriale knute knuses og hjertehastigheten opprettholdes ved elektrisk "pacing" av ventrikkelen i en hastighet på 2 eps. Den ventrikulære fibrillerings-terskelverdi bestemmes ved levering av et impulstog under den ventrikulære sårbare_periode som starter 50 msek. etter ventrikulær aktivering og varer 250 msek. Impulstoget, 60 Hz, 2 msek. varighet, synkroniseres til den ventrikulære . "pacing"-stimulus og leveres 50 msek. etter hvert sjette hovedhjerteslag. Den leverte strøm måles direkte på et oscilloskop ved å registrere spenningsfallet over en 100 ohm's motstand i serie med elektro-dene. Strømstyrken økes i trinn på 0,5 mA inntil det utvikles en ventrikulær fibrilering. Den ventrikulære fibrilerings-terskelverdi defineres som den minste strøm i milliampere (mA)

av test-pulsen som induserer ventrikulær fibrilering. Når fibrilering resulterer, defibrileres hjertet umiddelbart under anvendelse av en likestrøms-defibrilator av kondensatortypen (Physio-Control.Lserie 70) . Terskelverdier bestemmes før og etter administrasjon av forsøksforbindelse, 10 mg/kg. Resulta-tet sammenlignes under anvendelse av Student's t-test for par-sammenligninger.

De nye forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan kombineres i preparater med farmasøytisk akseptable bærere. Disse preparater kan administreres enten oralt eller parenteralt. For oral administrasjon er tabletter, kapsler, drageer, piller eller pulvere egnet, mens vandige^, oppløsninger, ikke-vandige oppløsninger, eller suspensjoner er passende for parenteral administrasjon. Akseptable farmasøy-tiske bærere er f.eks. gelatinkapsler, sukkere slik som laktose og sukrose; stivelser slik som maisstivelse og potetstivelse; cellulosederivater slik som natriumkarboksymetylcellulose, etylcellulose, metylcellulose og celluloseacetatftalat, gela-tin, talk; kalsiumfosfat slik som dikalsiumfosfat eller tri-kalsiumfosfat; natriumsulfat; kalsiumsulfat; polyvinylpyrroli-don; acacie polyvinylalkohol; stearinsyre; jordalkalimetall-stearater slik som magnesiumstearat; vegetabilske oljer slik som peanut-olje, bomullsfrøolje, sesamolje, olivenolje, mais-olje og teobroma; agar; alginsyre; benzylalkohol; isotonisk saltvann og fosfatbufferoppløsninger samt andre ikke-toksiske forenlige stoffer.

Preparatene kan også anvendes i kombinasj.on med andre kjente farmasøytiske midler. De kan f.eks. benyttes sammen med kjente anti-anginale midler slik som lengevirkende nitritter. De kan dessuten benyttes i kombinasjon med andre kjente anti-arrytmiske midler slik som quinidin. Videre kan de benyttes sammen med kjente hypotensive midler.

Oppfinnelsen skal illustreres videre ved følgende eksempler hvor mengden av materialer er i vektdeler dersom ikke volumdeler er spesifisert.

Eksempel 1

34,0 g (0,20 mol) 2-fenylfenol og 10,2 g (0,25 mol) natriumhydroksyd ble oppløst i 250 ml vann. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i is og 25,0 g (2,27 mol) epiklorhydrin ble tilsatt

langsomt under omrøring. Omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i ca. 42 timer. Deretter ble blandingen ekstrahert med kloroform og kloroformekstraktene vasket med vann inntil nøytral reaksjon. Kloroformekstraktet ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat og oppløsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Dette ga 2,3-epoksy-l-(2-fenylfenoksy)propan som en blågrønn olje.

Eksempel 2

Substituering av en ekvivalent mengde 3-fenylfenol i fremgangsmåten i eksempel 1 ga 2,3-epoksy-l-(3-fenylfenoksy)-propan som en ravfarget olje.

Eksempel 3

Substituering av en ekvivalent mengde 4-fenylfenol og erstatning av natriumhydroksyd med kaliumhydroksyd i fremgangsmåten i eksempel 1, ga 2,3-epoksy-l-(4-fenylfenoksy)propan som et hvitt fast stoff som smelter ved ca. 112-116°C.

Eksempel 4

22,7 g (0,1 mol) 2,3-epoksy-l-(2-fenylfenoksy)propan ble oppløst i 30 ml metanol. Deretter ble 15 ml (0,2 mol) metylisopropylamin tilsatt langsomt til reaksjonsblandingen under omrøring. Blandingen ble kokt under tilbakeløp over et dampbad i 4 8 timer, hvoretter oppløsningsmidlet og overskudd amin ble fordampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 200 ml eter og oppløsningen ble vasket med vann. Eterfasen ble ekstrahert med 5 % vandig saltsyre og de vandige ekstrakter vasket en gang med eter. Den vandige fasen ble nøytralisert med ammoniumhydroksyd og deretter ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridekstraktet ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat og oppløsningsmidlet inndampet under redusert trykk hvilket ga 1-(N-isopropyl-N-metylamino)-3-(2-fenylfenoksy)-propan-2-ol som en blågrønn olje.

Eksempel 5

Når en ekvivalent mengde 2,3-epoksy-l-(3-fenylfenoksy)propan ble benyttet i fremgangsmåten i eksempel 4, ble det oppnådd 1-(N-isopropyl-N-metylamino)-3-(3-fenylfenoksy)-propan-2-ol som en ravfarget olje.

Eksempel 6

Ved å benytte en ekvivalent mengde 2,3-epoksy-l-(4-fenylfenoksy)propan og 30 ml av en 1:1-metanol-kloroformoppløs-ning i fremgangsmåten i eksempel 4, ble 1-(N-isopropyl-N-metyl-amino) -3-(4-fenylfenoksy)propan-2-ol oppnådd.

Eksempel 7

Til en oppløsning av 10,0 g (0,033 mol) 1-(N-isopropyl-N-metylamino) -3- ( 2-f enylf enoksy ) propan-2-ol og 30 ml aceton anbragt i en trykkbeholder avkjølt i et bad av tørr is og aceton, ble det tilsatt 30 ml metylklorid. Beholderen ble lukket og blandingen omrørt ved romtemperatur i 8 dager, hvoretter blandingen igjen ble avkjølt i et bad med tørris og aceton. Beholderen ble langsomt åpnet for å redusere eventuelt overtrykk og oppløsningsmidlet og overskudd metylklorid ble fjernet ved inndampning under redusert trykk. Det gjenværende materiale ble oppløst i 30 ml.absolutt etanol og deretter inndampet under redusert trykk. Dette ble gjentatt og resten ble krystallisert fra vannfri aceton, hvilket ga [3-(2-fenylfenoksy)-2-hydroksypropyl]isopropyldimetylammoniumklorid, smp. ca. 124 - 127°C.

Eksempel 8

Benyttelse av en ekvivalent mengde 1-(N-isopropyl-N-metylamino) -3- ( 3-f enylf enoksy ) propan-2-ol i fremgangsmåten i eksempel 7 ga [3-(3-fenylfenoksy)-2-hydroksypropyl]isopropyl-dimetylammoniumklorid, smp. ca. 254-256°C.

Eksempel 9

Ved å benytte en ekvivalent mengde 1-(N-isopropyl-N-metylamino) -3- ( 4-f enylf enoksy) propan-2-ol i fremgangsmåten i ek sempel 7 ble [3-(4-fenylfenoksy)-2-hydroksypropyl]isopropyl-dimetylammoniumklorid, oppnådd, smp. ca. 254-256,5°C.

Eksempel 10

Ved å benytte en ekvivalent mengde dimetylamin i stedet for metylisopropylamin som benyttet i eksempel 4 og derétter følge fremgangsmåten i dette eksempel og i eksempel 7, ble [3-(2-fenylfenoksy)-2-hydroksypropyl]trimetylammoniumklorid oppnådd.

Eksempel 11

Ved å benytte en ekvivalent mengde av etylisopropyl-amin i stedet for metylisopropylamin som i eksempel 4 og deretter følge fremgangsmåtene som angitt i..eksempel 4 og eksempel 7, ble [3-(2-fenylfenoksy)-2-hydroksypropyl]etyliso-propylmetylammoniumklorid oppnådd.

Eksempel 12

Ved å benytte en ekvivalent mengde metyljodid i fremgangsmåten ifølge eksempel 1_, ble [3-(2-fenylfenoksy)-2-hydroksypropyl]isopropyldimetylammoniumjodid oppnådd.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen:

hvor R, R <1> og R" er lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, inklusive, og X er anionet av en farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk syre, karakterisert ved at / én forbindelse med formelen

hvor R og R' er alkylradikaler med 1-4 karbonatomer, omsettes med en forbindelse med den generelle formel:

hvor alkylgruppen inneholder 1-4 karbonatomer og X er et halogenid, sulfat eller fosfat.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som alkylhalogenid anvendes metylklorid.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av [3-(2-fenylfenoksy)-2-hydroksypropyl]isopropyldimetylammonium-klorid, karakterisert ved at 1-(N-isopropyl-N-metylamino) -3- ( 2-f enylf enoksy) propan-2-ol omsettes med metylklorid.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av [3-(3-fenylfenoksy)-2-hydroksypropyl]isopropyldimetylammonium-klorid, karakterisert ved at 1-(N-isopropyl-N-metylamino) -3- ( 3-f enylf enoksy ) propan-2-ol omsettes med metylklorid.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av [3-(4-fenylfenoksy)-2-hydroksypropyl]isopropyldimetylammonium-klorid, karakterisert vedat 1-(N-isopropyl-N-metylamino) -3- ( 4-f enylf enoksy) propan-2-ol omsettes med metylklorid .