DE2714713B2 - Salpetersäureester von N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinamid, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

Salpetersäureester von N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinamid, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel

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DE2714713B2 DE19772714713 DE2714713A DE2714713B2 DE 2714713 B2 DE2714713 B2 DE 2714713B2 DE 19772714713 DE19772714713 DE 19772714713 DE 2714713 A DE2714713 A DE 2714713A DE 2714713 B2 DE2714713 B2 DE 2714713B2
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Shigeru Musashino Tokio Sugano
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    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides

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Description

(a) Nicotinsäure oder ihr reaktionsfähiges Derivat mit Monoäthanolandn-nitrat oder seinem reaktionsfähigen Derivat oder
(b) N-(2-Hydroxyäthyi)-nicotinamid oder dessen Salz mit Säuren mit einem Nitrierungsmitte!
umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz fiberführt
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
Nicotinsäui eamid ist ein Vitamin, das zur Behandlung von Pellagra vü wendet wird. Die Verbindung hat ferner eine fibrinolytische Wirkung. Aus der JP-OS 1624/1976 sind Nicotinsäureester bekannt die als Coronardilatatoren verwendet werden können. Sie werden hergestellt durch Umsetzung von 1-Nicotinylglycerin oder l-Nicotinyl-23-isopropylidenglycerin mit rauchender Salpetersäure zum i-NiootinyIglycerin-2,3-dinitrat das sodann in sein Dioxan-Addukt überführt wird.
Aus den US 30 92 634 und 31 68 438 sind Bis-salpetersäureester von N,N-Bis-fJ?-hydroxyäthyr)-nicotinsäureamid bekannt die ebenfalls Coronardilatatoren darstellen. Die Verbindungen werden durch Umsetzung des Salpetersäureesters von Diäthanolamin mit Nicotinsäurechlorid hergestellt
Die bekannten Coronargefäß-erwejternden Verbindungen haben nur eine kurze Wirkung oder eine ungünstige Wirkung auf den Blutdruck oder die Schlagfolge oder die Kontraktionskraft des Herzens. Sie sind daher als Curonartherapeutika, beispielsweise zur Behandlung von ischämischen Herzerkrankungen, wenig befriedigend.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Pyridincarboxamid-Derivate zu entwickeln, die sich zur
als Coronardilatatoren, Mittel zur Behandlung von Hochdruck (Hypertonie), Antiarrhythmica, Antikoagulantien und Mittel zur Erweiterung der periphären Gefäße, einschließlich der Hirn- und Nierengefäße, eignen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst
Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Salze des erfindungsgemäßen Salpetersäureesters von N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinamid leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab.
gesetzten Nicotinsäure sind beispielsweise die Säurehalogenide, Säureanhydride, aktivierten AmiHe und aktivierten Ester. Bevorzugt verwendet werden die Säurechloride, Säureazide, symmetrischen Säureanhydride und gemischten Anhydride mit einer Dialkyiphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Benzylphosphorsäure, einer halogenierten Phosphorsäure, Dialkylphosphiten, schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylkohiensäure, Fettsäuren, wie Pivalinsäure, Pentansäure» Isopentansäure, 2-Äthylbutansäure oder Trichioressigsäure, einer aromatischen Carbonsaure, wie Benzoesäure, Amide, beispielsweise mit ImidazoL4-substituierten Imidazolen, Dimetbylpyrazol, Triazol oder Tetrazol, und Ester, wie Cyanmethylestcr, 4-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenytester, Methansulfonylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, 4-NitrophenyIthioester, p-Kresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, 8-Chinolyithioester und Ester mit Ν,Ν-Dimethylhydroxylamin, l-Hydroxy-2-{lH)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxyphthalimid.
Das erfirsdungsgemäß eingesetzte Monoäthanolaminnitrat kann in Form seiner an der Aminogruppe aktivierten Derivate verwendet werden. Die Aktivierung kann beispielsweise mit Phosphoririchlorid, Äthylchlorphosphit oder Methylchlorphosphit erfolgen. Gemäß Ausführungsform (a) wird ein reaktionsfähiges Derivat Nicotinsäure mit Monoäthanolamin-nitrat während eines Zeitraumes von 30 Minuten bis 4 Stunden bei Temperaturen von -10 bis 50° C, vorzugsweise von 0 bis 10° C, umgesetzt Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff oder Äthylacetat durchgeführt Vorzugsweise wird die Umsetzung auch in Gegenwart einer Base, wie eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats oder -acetats, beispielsweise Natriumacetat Natriumcarbonat Kaliumacetat Kaüumcarbonat Natriumhydroxid, Calciumacetat oder Calciumcarbonat, oder eines Amins, wie Pyridin, Triäthylamin, Dimethylanilin oder Picolin, durchgeführt
Die Kondensationsreaktion der Nicotinsäure mit dem an der Aminogruppe durch Phosphortrichlorid,
Äthylchlorphosphit oder Methylchlorphosphit aktivierten Monoäthanolamin-nitrat wird vorzugsweise während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 3 Stunden bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt Als Lösungsmittel kommen in der Regel neutrale Lösungsmittel, wie Benzol, Toluo!, Xj'ol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder basische Lösungsmittel, wie Pyridin, Triäthylamin, Dimethylamin, Dimethylanilin oder Picolin, in Frage. Bei Verwendung eines neutralen Lösungsmittels wird die Umsetzung vorzugsweise auch in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, Triäthylamin, Dimethylanilin oder Picolin, durchgeführt Die Nicotinsäure kann im Verfahren der Erfindung
mit dem Monoäthanolamin-nitrat auch in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines die Bildung von Säureamidbindungen fördernden Kondensationsmittels, kiines Carbodiimide, wie N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid oder Ν,Ν'-Diäthylcarbodiimid, einer Iminverbindung, wie Diphenylketen-N-cyclohexylimin oder Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, oder eines Phosphats oder
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oder Isopropylpolyphosphat während eines Zeitraums von 1 bis 5 Stunden bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels umgesetzt werden. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dioxan, Acetonitril und Dimethylformamid.
Bei der Ausführungsform gemäß (b) wird ,N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinamid mit einem Nitrierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dichlormethan, bei Temperaturen von -5° C bis
Raumtemperatur und während eines Zeitraums von 1 bis 3 Stunden umgesetzt Als Nitrierungsmittel werden im allgemeinen Salpetersäure oder Gemische von Salpetersäure und Schwefelsäure oder Oleum sowie Nitrylchlorid verwendet
Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Salzsäure Salpetersäure, Oxalsäure. p-ToIuolsulfonsäure und Maleinsäure.
Der erfindungsgemäße Salpetersäureester kann als Arzneimittel L. üblichen Darreichungsformen oral oder parenteral gegebeu werden.
Die pharmakologische Wirkung des Salpetersäureesters der Erfindung wird durch die Zeichnungen weiter erläutert
Fig. 1 zeigt die prozentuale Zunahme des ■·-■Stroms in den Herzkranzgefäßen nach ici; averse "^abe der gemäß Beispiel I hergestellten Verbüi("-r-_ oder von Nitroglycerin als Vergleich;
Fig.2 zeigt die Dauer der ZUr1. ...ie des Blutstroms im Herzkranzgfäßsystem i» h intravenöser Gabe der gemäß Beispiel 1 hergestv'-^n Verbindung oder Nitroglycerin;
F i g. 3 zeigt die Änderung der Spannung in der linken Herzkammer bei intravenöser Gabe der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung oder Nitroglycerin;
Fig.4 zeigt die Änderung der Herzfrequenz bei intravenöser Gabe der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung oder Nitroglycerin;
F i g. 5,6 und 7 zeigen die Änderung im Elektrocardiogramm bei intravenöser Gabe der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung;
Fi g. 8 zeigt die Änderung des arteriellen Blutdrucks bei intravenöser Gabe der Verbindung der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung oder Nitroglycerin;
Fig.9 und 10 zeigen die Änderung des arteriellen Blutdrucks bei intravenöser Gabe der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung;
F i g. 11 und 12 zeigen die Änderung des Blutstroms in der Aorta bei intravenöser Gabe der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung;
Fig. 13 i.2igt den Einfluß der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung auf die durch Adenosindiphosphat hervorgerufene Thrombocytenaggregation;
F i g. 14 zeigt den Einfluß der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung auf die durch Collagen erzeugte ThrornbocytenäggregätiGn.
Versuch 1
Die akute Toxizität (L.D50) der gemäß Beispiel 2 hergestellten Verbindung wird an vier Wochen alten männlichen und weiblichen Mäusen des SD-Stammes bestimmt, denen die Verbindung oral oder intravenös gegeben wurde. Die LD» beträgt bei oraler Gabe 1200 bis 1300mg/":g und bei intravenöser Gabe 800 bis 1000 mg/kg.
Versuch 2
Erwachsene Bastardhunde werden durch intravenöse Gabe von 30 bis 40 mg/kg Pentobarbitalnatrium betäubt Sodann erfolgt unter Sauerstoffbeatmung eine Thorakotomie, und es werden folgende Bestimmungen durchgeführt:
1) Herzkranzgefäßblutstrom (CBF)
Ein elektromagnetischer Strömungsmesser wird in den Ramus circumflexus oder den Beginn des Ramus interventricularis anterior der linken Herzkranzarterie eingesetzt.
2) Herzkranzgefäß-Durchströmungsdruck (CBP)
Ein feiner Katheter, der an einen DruckCiberträgiv angeschlossen ist, wird in die distale Seite des Ramus circumflexus der linken Kranzarterie eingesetzt
3) Blutstrom in der Aorta (AoBF)
Ein elektromagnetischer Strömungsmesser wird in den Beginn der Aorta eingesetzt
4) Spannung in der linken Herzkammer (LVT)
Ein Spannungsmesser wird in die Vorderwand der linken Herzkammer eingenäht
5) Arterieller Blutdruck (SBP)
Ein an einen Drucküberträger angeschlossener Katheter wird in die rechte Oberschenkelarterie eingesetzt
6) Herzfrequenz (HR)
Die Herzfrequenz wird mittels ei^es Cardiotachometers unter Verwendung des Pulsdruckr ils Triggerpuls gemessen.
7) Elektrocardiogramm (ECG)
Ein Elektrocardiogramm wird mit unipolarer Ableitung an der Herzoberfläche unter Verwendung unterschiedlicher Elektrodenanordnung an einem Teil der Vorderwand der Unken Herzkammer aufgenommen.
Außerdem wird bei einigen der Versuchstiere der renale blutstrom (RBF) und der femorale Blutstrom (FBF) durch Einsetzen eines elektromagnetischen Strömungsmessers in die linke Nierenarterie und die linke Oberschenkelarterie bestimmt
Die gemäß Beispiel 1 hergestellte Verbindung wird in physiologischer Kochsalzlösung oder in destilliertem Wasser gelöst und intravenös, oral oder sublingual gegeben. Nitroglycerin wird in gleicher Weise als Vergleichs-Pharmakon gegeben.
Ergebnisse
(I) Intravenöse Gabe
(a) Änderung des Blutstroms
in den Herzkranzarterien
Nach intravenöser Gabe der zu untersuchenden Verbindung bei einer Dosis von 10μg/kg oder mehr erfolgt innerhalb 10 bis 20 Sekunden eine Zunahme des diastoüschen Blutstroms in den Herzkranzarterien. Der systolische Herzkranzarterienblutstrom wird bei einer Dosis von 250μg/kg oder mehr erhöht, und er ist begleitet von einer vorübergehenden Abnahme unmittelbar nach der Gabe. Der mittlere Blutstrom der
nci Z.M αιιζ,αι ici ich
nach der Gabe der zu untersuchenden Verbindung.
Das Ausmaß der Zunahme der Strömung in den
bo Herzkranzarterier. ist in den F i g. 1 und 2 durch die maximale prozentuale Änderung und die Dauer gegenüber den Werten vor der Gabe angegeben
Bei Verabfolgung der Verbindung der Erfindung selbst in einer Dosis von 10μg/kg Lv. wird eine
es signifikante Erhöhung des Blutstroms in den Herzkranzarterien hervorgerufen- Bei einer Dosis von 5(X^g/kg Lv. ist die Zunahme so stark, daß sie als reaktive Hyperämie erscheint Im letztgenannten Fall
beträgt die Dauer der Zunahme der Strömung in den Herzkranzarterien nahezu 3 Stunden. Die Wirkung der Verbindung der Erfindung ist der des Nitroglycerin*, insbesondere hinsichtlich der Wirkungsdauer, Überlegen.
(b) Änderung der Spannung
in: der linken Herzkammer
Aus F i g. 3 ist ersichtlich, daß nach intravenöser Gabe von 50 μg/kg' oder mehr der Verbindung der Erfindung die Spannung in der linken Herzkammer geringfügig abnahm. Die Abnahme liegt in der gleichen Größenordnung wie nach Verabfolgung von Nitroglycerin. Die maximale prozentuale Abnahme beträgt jedoch höchstens 33% selbst bei einer Dosis von 5C0 μg/kg L v.
(c) Änderung der Herzfrequenz
Aus F i g. 4 ist ersichtlich, daß eine Gabe von 20 μg/kg Lv. der Verbindung der Erfindung praktisch keine Änderung der Herzfrequenz hervorruft, während eine Dosis von 50μg/kg Lv. oder mehr eine geringfügige dosisabhängige Abnahme bewirkt die bei einer Dosis Von 500 μίϊ/kg L v. einen Wert von 17% erreicht Demgegenüber verursacht Nitroglycerin bei einer Dosis van 10μg/kg L v. oder mehr eine Herzfrequenzsteigerung.
(d) Ändepjngen im Elektrocardiogramm
Aus F i g. 5 und 7 ist ersichtlich, daB die PP- und QTc-Abstände dosisabhängig nach intravenöser Gabe der Verbindung der Erfindung in einer Dosis von 50μg/kg oder aiehr verlängert werden, während die PQ-Zeit nach piner Dosis bis zu iϋ00μg/kg Lv. praktisch keine Änderung erfährt
(e) Änderung im arteriellen Blutdruck
Aus Fig.8. 9 und 10 ist ersichtlich, daß nach intravenöser Gabe der Verbindung der Erfindung in einer Dosis von mehr als 50μg/kg der arterielle Blutdruck dosisabhängig signifikant abfällt Die Wirkung der Verbindung auf den Blutdruck ist nicht stärker als die von Nitroglycerin, doch ist die Dauer langer.
(f) Änderung des Blutstroms in der Aorta
Aus Fig. 11 und 12 ist ersichtlich, daß nach intravenöser Gabe der Verbinduag der Erfindung in einer Dosis von 10μg/kg oder mehr eine geringe, dosisabhängige Zunahme des Blutstroms in der Aorta auftritt Die prozentuale Zunahme bei einer Dosis von 500 μg/kg L v. erreicht ein Maximum von 40%, doch ist die Dauer nicht so fcuig, wie das Aasmaß der Zunahme des Blutflusses in den Herzkranzarterien.
(g) Änderung im renalen oder femoralen Blutstrom
Nach intravenöser Gabe der Verbindung der Erfindung in einer Dosis von 100 bis 250 μg/kg nimmt der renale und femorale Blutstrom trotz des Abfalls des arteriellen Blutdrucks zu.
Die Zunahme des renalen und femoralen Blutstroms ist jedoch geringer als der Blutstrom in der Kranzarterie hinsichtlich Ausmaß und Dauer.
Aus den vorstehend mitgeteilten Versuchsergebnissen ist ersichtlich, daß die Verbindung der Erfindung eine wesentlich stärkere Wirkung auf die Zunahme des Blutstroms in den Herzkranzarterien hat als Nitroglycerin, und daß sie außerdem einen Abfall des Blutdrucks, eine Verminderung der Herzfrequenz und eine Verminderung der Herzspannung erzeugt, die auch bei hohen
Dosen nicht zu stark ist.
Die Tatsache, daß die Verbindung der Erfindung auch die Reizleitung des Herzens nicht stört, da im Elektrocardiogramm keine verlängerte PQ-Zeit festgestellt werden kann, zeigt, daß die Verbindung der Erfindung sich zur Behandlung von ischämischen Herzerkrankungen eignet
Die Verbindung kann zur Behandlung von Hochdruck oder zur Erweiterung der" peripheren Gefäße verwendet Werden, weil sie eine lange anhaltende und milde biutdruckseni-ende Wirkung und eine erweiternde Wirkung auf die femoralen und renalen Gefäße ausübt sowie eine günstige Wirkung auf das ischämische Herz besitzt
(II) Orale und sublinguale Gabe
Die gemäß Beispiel 2 hergestellte Verbindung wird Hunden in 17OmJ von Tabletten mit 1 bis 10 mg Arzneistoff sublingual gegeben. Etwa 2 Minuten nach der Gabe ist der Blutstrom in den Herzkranzarterien erhöht Bei einer Dosis von 10 mg bewirkt die Verbindung praktisch keine Änderung des arteriellen Blutdrucks, der Heizspannung und Strömung in der Aorta. Die sublinguale Gabe einer Tablette, die den Arzneistoff in Form des Hydrochlorids erhält, bewirkt keine nennenswerte Zunahme der Strömung in den Herzkranzarterien. Bei intraduodenaler Gabe der gemäß Be· piel 1 oder 2 hergestellten Verbindung in Form ihrer Hydrochloride in einer Dosis von 50 μg/kg oder mehr wird eine lange anhaltende Zunahme der Strömung in den Herzkranzarterien beobachtet
Aufgrund der Versuchsergebnissp kann die Verbindung der Erfindung in Form verschiedener Arzneimittel beispielsweise zur parenteralen Injektion oder in Form von Kapseln, Tabletten, Granulat oder Pulver zu oral oder sublingual gegeben werden. Nitroglycerin wird durch die Magen-Darmwand nicht resorbiert und kann deshalb nur sublingual verabfolgt werdea
Versuch 3
Erwachsene Bastardhunde werden durch intravenöse Gabe von 30 bis 40 mg/kg Pentobarbitalnatrium betäubt Sodann wird unter Sauerstoffbeatmung eine Thorakotomie durchgeführt Ein Katheter wird in proximaler Richtung in einen Ast eines Ursprungs der linken Herzkranzarterie eingesetzt und durch den Katheter wird ein Kontrastmittel injiziert Die morphologische Änderung in der linken Kranzarterie wird mit einem 35 mm Kinofilm vor und nach der Injektion der
so zu untersuchenden Verbindung aufgenommen. Aus der Analyse ergibt sich, daß die Kranzarterie nach intravenöser Gabe der Verbindung der Erfindung in einer Dosis von 100μg/kg oder mehr beträchtlich erweitert ist
Versuch 4
Versuch 2 wird mit erwachsenen Bastardhunden wiederholt, die durch intravenöse Gabe von Pentobarbitalnatrium betäubt worden sind. Sodann wird der Ramus interventricularis anterior oder der Ramus rircumflexus der Unken Herzkranzarterie mechanisch verengt oder abgebunden distal von der Stelle, an der der elektromagnetische Strömungsmesser angebracht ist, um experimentell die Symptome einer Herzischämie zu erzeugen. Sodann wird die Wirkung der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung auf die Ischämie beobachtet Bei unvollständigem Abbinden wird die Blutströmung
in den Herzkranzarterien etwas erhöht, wenn die
Verbindung der Erfindung intravenös in einer Dosis von l(X^g/kg oder weniger gegeben wird, während der Blutstrom bei einer Dosis von mehr als 250>g/kg schwach vermindert ist Nach Gabe der Verbindung der Erfindung ist die ST-Erhöhung im Elektrocardiogramm im ischämischen Teil des Herzens teilweise wiederaufgehoben, und gleichzeitig wird auch eine Normalisierung der Herzkammerspannung im ischämischen Teil beobach.tf. Nach vollständigem Abbinden vermag die Verbindung der Erfindung die St-Erhöhung nicht wieder aufzuheben oder die Spannung in der Henkammer in der Mitte des ischämischen Bereiches nicht zu verbessern, doch wird eine Verbesserung in der bidgebung des ischämischen Bereiches beobachtet
Bei sublingualer Gabe einer Tablette mit 10 mg der gemäß Beispiel 2 hergestellten Verbindung in Form der freien Base ist die Strömung in den Herzkranzarterien erhöht, die ST-Erhöhung im Elektrocardiogramm ist teilweise wieder aufgehoben und die Verminderung der Spannung in der Herzkammer ist verbessert
Versuch 5
(I) Ein Meerschweinchen-Papillarmuskel wird in ein mit Tyrodelösung (Ca: Ii mMol. K: 2,7 mMol), die durch Sauerstoff begast wird, gefülltes Organbad bei 300C eingelegt Das eine Ende des Muskels wird an das Organbad fixiert, während das andere Ende mittels eines Fadens an einen Spannungsmesser verbunden wird. Der Einfluß der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung auf die Muskelkontraktionskraft wird bestirr nt Der Muskel wird mittels einer Ag-AgCl-EIektrode elektrisch gereizt (20 V, 5 msec, 1 Hz). Die antagonistische Wirkung der Verbindung gegen Calciumionen Isoproterenol wird ebenfalls untersucht
Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die Kontraktion des Papillarmuskels nach elektrischer Reizung durch Verwendung der Verbindung der Erfindung in einer Konzentration von 1 μg/mI oder mehr gehemmt ist, und daß Calciumionen eine antagonistische Wirkung gegen diese Hemmung ausüben. Bei Verwendung von Isoproterenol in einer Konzentration von 0,08 μ^πιΐ zeigt der Papillarmuskel eine sehr starke Erregungsfähigkeit was zu zwei oder mehr unregelmäßigen Kontraktionen pro elektrischer Reiz führt Unter diesen Bedingungen bewirkt die Verbindung der Erfindung in einer Konzentration von 2 μg/ml oder mehr eine Senkung der Empfindlichkeit
(II) Eine aus einer Herzkranzarterie eines Hundes isolierte Spirale wird in das mit Ca+ + freier Locke-Lösung gefüllte Organbad eingelegt Das eine Ende des spiraligen Streifens wird an dem Organbad befestigt während das andere Ende an einen Spannungsmesser angebracht wird. Die Wirkung der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung auf die Kontraktion des Streifens, die durch Polarisation der Lösung mit 43 mMol Kaliumionen und 1 mMol Calciumionen hervorgerufen wird, wird untersucht
Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die durch Kaliumionen-Depolarisation erzeugte Kontraktion durch die Verbindung der Erfindung gehemmt wird. Diese Hemmwirkung wird durch Zusatz von Calciumionen teilweise aufgehoben.
(III) Der Einfluß von Calciumionen auf die Zunahme der Strömungsgeschwindigkeit in den Herzkranzarterien wird an einen mit Pentobarbitalnatrium betäubten Hund gemäß Versuefa 2 (I) untersucht Die nach der Verabfolgung der Verbindung der Erfindung erzeugte Zunahme der Strömungsgeschwindigkeit in den Herzkranzarterien wird durch Dosen von Calciumionen gehemmt.
(IV) Eine Taenia coli eines Meerschweinchens wird in
ein mit Tyrode-Lösung gefülltes Drganbad eingelegt, und die Wirkung der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung auf die spontane Kontraktion und die durch Kaliumionen-Depolarisation induzierte Kontraktion wird untersucht
Die Versüchsergebnisse zeigen, daß die spontane
to Kontraktion und die durch Kaliumionen-Depolarisation induzierte Kontraktion durch Anwendung der Verbindung in einer Konzentration von 2 μg/ml gehemmt wird. Diese Hemmung wird durch Zugabe von Calciumionen vermindert
Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die Verbindung der Erfindung eine antagonistische Wirkung gegenüber Calciumionen besitzt Die durch die Verbindung der Erfindung verursachte hemmende Wirkung auf die Herzmuskelkontraktion, die erweiternde Wirkung auf die glatte Muskulatur der Herzkranzarterie des Hundes und die hemmende Wirkung der Kontraktion der Taenia coli des Meerschweinchens wird durch Zugabe von Calciumionen blockiert Ferner wurde festgestellt daß die Verbindung der Erfindung eine antiarrhythmische Wirkung besitzt weil sie die durch Isoproterenol induzierte starke Erregung des Papillarmuskels inhibiert
Versuch 6
Durch experimentelle Blockade der Herzkranzarterie eines Hundes, beispielsweise durch Einschnüren der Herzkranzarterie, wird der Blutstrom eine bestimmte Zeit eingeschränkt Die Arterie wird diesem Zustand längere Zeit ausgesetzt Aufgrund dieser Behandlung traten wiederholt periodische Schwankungen im peripheren Blutdruck und peripheren Blutstrom sowie spontane Schwankungen innerhalb von Minuten begleitet mit einer ST-Erhöhung im Elektrocardiogramm auf. Diese Erscheinungen ähneln der Attacke einer Prinzmetal-Angina. Die periodischen Schwankungen werden durch periodische Spasmen in der abgeschnürten Herzkranzarterie verursacht Die Wirkung der Verbindung der Erfindung auf dieses Angina pectoris-Modell wird untersucht Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die periodischen Schwankungen im Coronarblutdruck und Coronarblutstrom durch intravenöse Gabe der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung in einer Dosis von 250μg/kg oder mehr inhibiert werden. Es werden offensichtlich die periodischen Schwankungen des
so Blutdrucks vermindert und es verbleiben lediglich kleine Schwankungen. Die effektive Dauer der Hemmwirkung betrug 25 bis 40 Minuten. Somit kann die Verbindung auch zur Behandlung der Prinzmetal-Angina verwendet werden.
Versuch 7
Auf die nachstehend geschilderte Weise wird die gemäß Beispiel 1 hergestellte Verbindung auf ihre die Thrombocytenaggregation hemmende Wirkung untersucht
1. Herstellung der Testlösung
1-1 Herstellung von thrombocytenreichem Plasma
(PRP-Lösung)
Kaninchenblut mit 38% Natriumritrat (Volumverhältnis von Blut zu wäßriger Natriumcitratlösung 9:1) wird 10 Minuten bei 1000 U/min zentrifugiert Der Überstand wird als PRP-Lösung verwendet
030108/380
1-2 Herstellung einer Adenosindiphosphatlösung (ADP-Lösung)
Adenosindiphosphat wird in physiologischer Kochsalzlösung zu einer Konzentration von tOO>g/ml gelöst
1 -3 Herstellung einer Collagen-Suspension
50 mg Collagen aus Rindersehnen werden in 5 ml physiologischer Kochsalzlösung suspendiert und 5 Minuten in einem Homogenisator mit Glaskugeln homogenisiert Sodann wird die Suspension 5 Minuten bei 500 U/min zentrifugiert Der Überstand wird als Collagen-Suspension verwendet
1-4 Die Verbindung von Beispiel 1 wird in physiologischer Kochsalzlösung zur Herstellung der Testlösung gelöst
10
Versuch 9
10
Versuch 2, Ziff. 1, 5 und 6 wird mit Beägle-Hunde« wiederholt, die durch eine Gabe von 30—40 mg/kg Pentobarbitalnatrium betäubt worden sind. Nach der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung (A) bzw. der Vergleichsverbindung (B) wird die Änderung des Koronarflusses (CBF)1 der arterielle Blutdruck (SBF) und die Herzfrequenz gemessen. Gemäß Versuch und 6 Wird die Wirkung der beiden Verbindungen auf die Änderung des Koronarflusses durch Einschnüren der Herzkranzarterie und an dem variierenden Angina pectoris-Modell gemessen.
2. Meßmethodik
Die Messung wird mit einem Aggregometer durchgeführt
0,5 ml der PRP-Lösung und 0,025 ml der Testlösung oder einer physiologischen Kochsalzlösung als Kontrolle werden in zwei Küvetten abgefüllt und 2 Minuten bei 37° C inkubiert
Sodann wird jede Küvette mit 0,025 ml ADP-Lösung oder 0,025 ml der Collagen-Suspension versetzt und die Wirkung der Verbindung auf die Thrombocytenaggregation bestimmt
Aus F i g. 13 und 14 ist ersichtlich, daß die anfängliche Geschwindigkeit der durch ADP-induzierten Aggregation bei der Testverbindung die gleiche war wie im Kontrollversuch, daß jedoch die Testverbindung die Dissoziation der aggregierten Thrombocyten beschleunigte. Andererseits verzögerte die Testverbindung das Einsetzen der durch Collagen induzierten Aggregation, und das maximale Ausmaß der Aggregation ist geringer als beim Kontrolh ersuch. Diese Ergebnisse bestätigen die Hemmwirkung der Verbindung auf die Thrombocyten-Aggregation. Die Verbindung kann somit auch als Antikoagulans eingesetzt werden.
Versuche
Gemäß Versuch 2, Ziffer 5, wird die Änderung des arteriellen Blutdrucks nach intravenöser Gabe der Testverbindungen bestimmt Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt
Tabelle I
Testverbindung
Dosis
Änderung Dauer
des art.
Blutdrucks
% min
Verbindung von
Beispiel 1
Nitroglycerin
50
50
16 45
22 8
Der erfindungsgemäße Salpetersäureester von N-(2-HydroxyäthylJ-nicotinamid (Verbindung A) wird weiterhin hinsichtlich seiner pharmakologischen Wirksamkeit mit dem Nicotinsäure-^-dinitrooxydiäthylamid gemäß Beispiel 8 der US 30 36 074 (Verbindung B) verglichen. Ergebnisse
a) Änderungen des Koronarflusses (CBF):
Die Zunahme des Koronarflusses und die Dauer der Zunahme durch die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung oder der Vergleichsverbindung ist in F i g. 15 und 16 dargestellt Bei Verabfolgung der erfindungsgemäßen Verbindung selbst in einer Dosis von 20 μg/kg i. v. wird eine signifikante Erhöhung des Koronarflusses hervorgerufen. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf die Erhöhung des Koronarflusses ist der Wirkung der Vergleichsverbindung bei jeder Verabreichungsmenge bedeutend überlegen. Gleichermaßen zeigt die Gabe der erfindungsgemäßen Verbindung in einer Dosis von 100 μg/kg i. v. eine Wirkungsdauer von 20 Minuten, während die Wirkungsdauer der Vergleichsverbindung bei intravenöser Gabe bemerkenswert kurz ist Die Unterschiede in den Wirkungen sind somit beträchtlich.
b) Änderung im arteriellen Blutdruck (SBP):
Wie aus Fig. 17 ersichtlich, ist der Abfall des arteriellen Blutdrucks, der durch die erfmdungsgemäße Verbindung verursacht wird, geringer als der, der durch die Vergleichsverbindung verursacht wird.
c) Änderung der Herzfrequenz (HR):
Wie aus F i g. 18 ersichtlich, zeigt die Herzfrequenz fast keine Veränderung bei der Verabreichung der Verbindung der Erfindung, während sie durch die Verabreichung der Vergleichsverbindung erheblich erhöht wird.
d) Änderung des Koronarflusses durch Einschnüren der Herzkranzarterie:
Wie aus Fig. 19 ersichtlich, erhöht sich der Koronarfluß bei der intravenösen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung, während er bei der Verabreichung der Vergleichsverbindung abfällt
e) Wirkungen der Verbindung beim variierenden Angina pectoris-Modell:
Die intravenöse Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung in einer Dosis von mehr als 150μg/kg hat eine hemmende Wirkung auf die pathologische EKG-Veränderung (ST-Erhöhung) und auf die periodischen Schwankungen im Koronarfluß. Im Gegensatz dazu hat die intravenöse Verabreichung der Vergleichsverbindrng selbst
in einer Dosis von 30(^g/kg keine hemmende Wirkung.
Im allgemeinen müssen antianginöse Mittel den v„oronarfluß für eine längere Zeitdauer erhöhen, ohne die Herzfrequenz und den Blutdruck wesentlich zu beeinflussen. Aus diesem Grande ist die Verbindung der Erfindung, wie aus den Ergebnissen a), b) und c) ersichtlich, der Vergleichsverbindung weit überlegen,
Bei den Versuchen mit pathologischen Modellen, besonders bei dem Versuch mit dem variierenden Angina pectoris-Modell mit Einschnüren der Herzkranzarterie, zeigt die Verbindung der Erfindung eine ausgezeichnete Wirkung, während bei Verwendung der Vergleichsverbindung keine signifikanten Wirkungen auftreten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1
Ein Gemisch von 5 g Natriumbicarbonat, 15 ml Wasser, 1,69 g Salpetersäureester von Monoäthanolamin und 20 ml Chloroform wird bei 0 bis 50C innerhalb 10 bis 30 Minuten langsam mit 2,5 g Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid versetzt Das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt Sodann wird die Chloroformlösung abgetrennt Die wäßrige Phase wird mit Chloroform extrahiert Die Chloroformextrakte werden vereinigt mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird in einem Gemisch von Diäthyläther und Isopropanol (1:1) gelöst In die Lösung wird unter Eiskühlung Chlorwasserstoff eingeleitet Das auskristallisierie Hydrochlorid des Salpetersäureesters von N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinamid wird abfiltriert und getrocknet Ausbeute 235 g. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden farblose • Nadeln vom F. 132°C erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (cm -'):
NH,3255;C=O, 1669; ONO2,1640.
Eine Lösung von 10 g des Salpetersäureesters von N-(2-HydroxyäthyI)-nicotinamid-hydrochlorid in Wasser wird mit wäßriger Natriumcarbonatiösung neutralisiert Sodann wird die Lösung mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristal-
IO lisiert. Es werden 7 g des Salpetersäureescers von N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinarnid erhalten. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther werden farblose Nadeln vom F. 930C erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (cm-1):
NH, 3250; ONO2,1630.
Beispiel 2
Eine Lösung von 1.69 g des Salpetersäureesters von Monoäthanolamin in 20 ml Pyridin wird bei 5°C unter Rühren innerhalb 10 bis 30 Minuten r.iit 23 g Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid versetzt Nach weite-
rem 30minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft Der Rückstand wird h Chloroform gelöst und die Chloroformlösung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Sodann wird die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrock-
net und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthanol (5:1) eluiert Das Eluat wird eingedampft und der erhaltene halbfeste Rückstand aus Diäthyläther umkristallisiert Es werden 1,97 g des Salpetersäureesters von N-(2-Hydroxyäthyi)-nicotinamid erhalten Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Diäthyläther und Äthanol werden farblose Nadeln vom F. 92 bis 93° C erhalten.
Beispiel 3
3 ml rauchende Salpetersäure werden bei -10 bis -50C unter Rühren langsam mit 1,145 g N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinamid-nitrat versetzt Nach weiterem
lstündigem Rühren bei 0 bis 5°C wird die Lösung mit Diäthyläther versetzt Hierbei fällt der Salpetersäureester von N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinamid-nitrat in farblosen Kristallen aus. Ausbeute 1,15 g. Die Kristalle werden in wäßriger Natriumcarbonatiösung gelöst und
die Lösung wird mit Allylacetat extrahiert Der Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert Es wird der Salpetersäureester von N-(2-Kydroxyäthyl)-ni-
cotinamid erhalten. Nach nochmaliger Umkristallis. .· ion aus Diäthylätner schmelzen die farblosen Kristalle bei 90bis92°G
Hier/u 13 Blatt Zeichnungen

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Salpetersäureester von N-(2-HydroxyäthyI)-nicotir.amid und dessen Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
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