FI66598B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sapetersyraestrar av n-(hydroxialkyl)pyridinkarboxamidderiv at - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sapetersyraestrar av n-(hydroxialkyl)pyridinkarboxamidderiv at Download PDFInfo
- Publication number
- FI66598B FI66598B FI771024A FI771024A FI66598B FI 66598 B FI66598 B FI 66598B FI 771024 A FI771024 A FI 771024A FI 771024 A FI771024 A FI 771024A FI 66598 B FI66598 B FI 66598B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- solution
- nitric acid
- coronary
- effect
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
Description
IL Γβ1 KUULUTUSJULKAISU s , Γ o O
jJÄä ^ <"> utlAccn.ncsskiuft 66598 C (4S) Fa tentti oy ennetty 1C 11 1921 ^ ^ (51) K*Jtfl*.CL3 C 07 D 213/81 SUOMI—FINLAND C«) 77102^ (W) ΙΙιίιιΙιΙΜ —ΑιμΜριΙμΑ^ 01.04.77 (23) Alk*M-G*tfMa*c 01.04.77 (41) TMtetMUmU — Mv*<*«NtMg 03.10.77 html- ja reklstartlttHitut hmmmIjIpmum )> fcmjrttalu pinja. „? «.
Patent- och iaglrta rityml—n ' ' A—ei— mOtfiod>mUfcmt— pubacrW 31-07.
(32)(31)(31) ryymty«oiotfc—» Bt>H prtortft 02.04.76 i3.O7.76, i5.O7.76 Japani-Japan(JP) 36101/76, 82458//6, 83522/76 (71) Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha, 5-1, 5-chome, Ukima, Kita-ku, Tokyo,
Japan i-Japan(JP) (72) Hiroyuki Nagano, Iwatsuki-shi, Saitämä, Takashi Mori, Tama-shi, Tokyo,
Sakae Takaku, Ageo-shi, Saitämä, Isao Matsunaga, Nerima-ku, Tokyo,
Tatsuo Kujirai, Ohmiya-shi, Saitämä, Toshichika Ogasawara, Nakano-ku,
Tokyo, Shigeru Sugano, Musashino-shi, Tokyo, Minoru Shindo, Nerima-ku,
Tokyo, Japani-Japan(JP) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(hydroksialkyyli)-pyridi inikarboksamidijohdannaisten typpihappoesterien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara saipetersyraestrar av N-(hydroxia1kyl)pyridinkarboxämidderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(hyd-roksialkyyli)pyridiinikarboksamidijohdannaisten typpihappoesterien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava: f" \\-----CONHCH CH-R (i) N \ jossa R^ on vety, alempi alkyyli tai -ONO^, ja R^ on -ONO^ tai -CH^ONO^, tai sen suolojen valmistamiseksi.
Nikotiinihappojohdannaisia tai nikotinamidijohdannaisia on esitetty esimerkiksi seuraavissa julkaisuissa: JP-hakemusjulkaisu 1924/1976» US-patenttijulkaisu 3 092 634, US-patenttijulkaisu 3 l68 430 ja Mie Medical Journal, Voi. l6 (3), s. 207-211 (1967).
JP-patenttihakemuksessa on esitetty nikotiinihappoesterijohdannaisten valmistus saattamalla 1-nikotinoyyliglyseroli tai l-nikotinoyyli-2,3-isopropylideeni-glyseroli reagoimaan savuavan typpihapon kanssa 1-nikotinoyyliglyseroli-2,3~dinit-raatin muodostamiseksi ja muuttamalla sitten yhdiste dioksaani-additioyhdisteeksi, jolla on sepelvaltimoa laajentavaa vaikutusta.
66598 US-patenttijulkaisuissa 3 09? 63^ ja 3 l68 U38 esitetään sepelvaltimoa laajentavaa vaikutusta omaavan N,N-bis-(/?-hydroksietyyli)nikotinamidin bis-typpi-happoesterin valmistus saattamalla dietanoliamiinin typpihappoesteri reagoimaan nikotiinihappokloridin kanssa.
Esitetyillä yhdisteillä on kuitenkin ilmoitettu olevan lyhytaikainen vaikutus tai haitallinen vaikutus verenpaineeseen tai sydämen toimintaan, eivätkä ne ole riittävän tehokkaita kiihottamaan verenkiertoa esimerkiksi sydämen verettö-myystapauksissa. Näissä olosuhteissa on ihanteellista lääkettä kaivattu.
Julkaisussa Mie Medical Journal, Voi. 16 (3), s. 207~211 (19Ö7K mainitaan 2-nikotinamidoetanoli. Yhdiste on kuitenkin esitetty ainoastaan kasvaimenvastaisena koeyhdisteenä, eikä tässä julkaisussa ole ilmoitettu huomattavampaa farmakologista vaikutusta.
Esillä oleva keksintö on tuloksena pitkäaikaisista tutkimuksista veren-kiertotaudeissa käytettävien yhdisteiden kehittämiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 1) yhdiste, jolla on kaava: ~H-COOK (II) tai sen happohalogenidi, seka-anhydridi tai aktiivinen esteri saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava: NH2~CHr (jJH-Rp (III) ‘ R1 jossa R ja R^ merkitsevät yllä esitettyä, tai sen aktiivisen amidin kanssa, tai 2) yhdiste, jolla on kaava: f -------CONHCH CH-R. (IV)
^ yS ' I
jossa on vety, alempi alkyyli tai hydroksyyli ja Rj( on hydroksyyli tai -CH^OH, saatetaan reagoimaan nitrausaineen kanssa.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ja niiden suolat ovat uusia, ja niillä on osoitettu olevan hyvä vaikutus verenkiertohäiriöiden käsittelyssä, kuten sepelvaltimoa laajentava vaikutus, verenpainetaudin vastainen vaikutus, rytmihäiriöiden vastainen vaikutus, veren hyytymistä estävä vaikutus ja perifeerisiä verisuonia laajentava vaikutus, ja ne ovat siten käyttökelpoisia käsiteltäessä sydämen verettömyystautia, verenpainetautia, antikoagulantteina, rytmihäiriölääkkeinä ja 5 66598 ja perifeeristen verisuonien laajentajina, joka käsittää myös aivojen ja munuaisten verisuonten laajentamisen.
Yhdisteen (il) karhoksyyliryhmän funktionaalisina johdannaisina käytetään tavallisesti happoklorideja, seka-anhydridejä, esim. sellaisia anhydridejä, joissa yhdiste (il) on yhdessä muun hapon kanssa, kuten esimerkiksi dialkyylifosfori-hapon, fenyylifosforihapon, difenyylifosforihapon, bentsyylifosforihapon, haloge-noidun fosforihapon, dialkyylifosforihapon, rikkihapokkeen, tiorikkihapon, rikkihapon, alkyylikarboksyylihappojen, rasvahappojen, kuten pivaliinihapon, pentaani-hapon, isopentaanihapon, 2-etyylibutaanihapon tai trikloorietikkahapon, tai aromaattisten karboksyylihappojen, kuten bentsoehapon kanssa; ja estereitä, joista esimerkkejä ovat syaanimetyyliesteri, l+-nitrofenyyliesteri, 2,U-dinitrofenyyli-esteri, trikloorifenyyliesteri, pentakloorifenyyliesteri , metaanisulfonyyliesteri, fenyyliatsofenyyliesteri,fenyylitioesteri, ^-nitrofenyylitioesteri, p-kresyylitio-esteri, karboksimetyylitioesteri, pyranyyliesteri, pyridyyliesteri, 8-kinolyyli-esteri ja N,N-dimetyylihydroksyyliamiinin, l-hydroksyyli-2-(lH)-pyridonin, N-hyd-roksisukkinimidin tai N-hydroksinaftalimidin kanssa muodostetut esterit.
Lähtöainetta (lii) voidaan käyttää aktiivisena amidina; aminoryhmä voidaan aktivoida fosforitrikloridin, etyylikloorifosfiitin, metyylikloorifosfiitin tms. avulla.
Yllä määritelty menetelmä (l) voidaan suorittaa esim. saattamalla yhdisteen (il) reaktiivinen johdannainen reagoimaan yhdisteen (lii) kanssa kondensoimalla lämpötilavälillä -10 - 50°C, edullisesti 0-10°C, 0,5-¾ tunnin aikana. Tässä reaktiossa käytetty liuotin voi olla vesi, bentseeni, tolueeni, tetrahydrofuraani, di-etyylieetteri, dioksaani, dimetyyliformamidi, kloroformi, metyleenikloridi, ase-tonitriili, asetoni, hiilitetrakloridi, etyyliasetaatti ym. Reaktiossa voidaan käyttää kondensointiainetta, joka voi olla epäorgaaninen emäksinen yhdiste, esim. alka-limetallin tai maa-alkalimetallin hydroksidi, karbonaatti tai asetaatti, kuten nat-riumasetaatti, natriumkarbonaatti, kaliumasetaatti , kaliumkarbonaatti, natrium-hydroksidi, kalsiumasetaatti, kalsiumkarbonaatti, tai amiini, kuten pyridiini, tri-etyyliamiini, dimetyylianiliini, pikoliini tms.
Yhdisteen (II) kondensaatioreaktio yhdisteen (lii) kanssa, jonka aminoryhmä on aktivoitu fosforitrikloridilla, etyylikloorifosfiitilla, metyylikloorifosfiitilla tms., voidaan sopivasti suorittaa lämpötiloissa huoneen lämpötilasta liuottimen pa-lautusjäähdytyslämpötilaan 0,5-3 tunnin aikana. Reaktiossa käytettyjä liuottimia ovat neutraalit liuottimet, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, dioksaani tai tetrahydrofuraani, tai emäksiset liuottimet, kuten pyridiini, trietyyliamiini , di-metyyliamiini, dimetyylianiliini tai pikoliini. Neutraalia liuotinta käytettäessä käytetään mukaan edullisesti amiinia, kuten pyridiiniä, trietyyliamiinia, dimetyy- li 66598 lianiliinia, pikoliinia ym.
Keksinnön toisessa suoritusmuodossa yhdiste (il) voidaan saattaa reagoimaan yhdisteen (III) kanssa inertissä liuottimessa käyttäen mukana amidin muo-dostusreaktiota edistävää ainetta, esim. imidiyhdistettä, kuten N ,N'-disyklohek-syylikarbodi-imidiä, N-sykloheksyyli-N'-morfolinoetyylikarbodi-imidiä, N,N'-di-etyylikarbodi-imidiä tms. imiiniyhdistettä, kuten difenyyliketeeni-N-sykloheksyy-li-imiiniä, pentametyleeniketeeni-N-sykloheksyyli-imiiniä tms., tai fosfaattia tai fosfiittia, kuten trietyylifosfiittia, etyylifosfaattia, isopropyylipolyfosfaattia tms., lämpötiloissa huoneen lämpötilasta käytetyn liuottimen palautus-jäähdytyslämpötilaan 1~5 tunnin aikana. Tässä reaktiossa käytetty inerttiliuotin voi olla esimerkiksi bentseeni, tolueeni , tetrahydrofuraani, kloroformi, dioksaani, asetonitriili tai dimetyyliformamidi.
Edellä kuvattu menetelmä (2) voidaan suorittaa saattamalla yhdiste (IV) reagoimaan nitrausaineen kanssa inertissä liuottimessa, kuten kloroformissa, dikloori-metaanissa ym., lämpötiloissa ~5°C:sta huoneen lämpötilaan 1-3 tunnin aikana. Tässä reaktiossa käytetty nitrausaine on yleensä savuava typpihappo, nitryylikloridi tms.
Menetelmällä (l) tai menetelmällä (2) valmistettu yhdiste (l) voidaan muuttaa orgaaniseksi tai epäorgaaniseksi happoadditiosuolaksi, kuten hydrokloridiksi, nitraatiksi, oksalaatiksi, p-tolueenisulfonaatiksi, maleaatiksi tms.
Keksinnön mukaiset pyridiinijohdannaiset (i) voidaan muodostaa tavanomaisella tavalla farmaseuttisiksi koostumuksiksi, kuten tableteiksi, rakeiksi, jauheiksi, kapseleiksi, suspensioiksi, parenteraaleiksi injektiovalmisteiksi, suppositoreiksi ym. Tablettien, jauheiden, rakeiden tai jauheilla tai rakeilla täytettyjen kapselien valmistuksessa vaikuttava aine voidaan sekoittaa yhden tai useamman farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa, kuten laktoosin, tärkkelyksen, mannitolin, kaoliinin, kiteisen selluloosan, talkin, kalsiumkarbonaatin, magnesiumstearaatin tms. kanssa. Nestetäytteisten pehmeäkapselien valmistamiseksi vaikuttava aine voidaan liuottaa öljyyn. Vaikuttava aine voidaan myös suspendoida arabikumin tai sakkaroosin vesiliuokseen, jonka pH säädetään sopivaksi. Toisaalta vaikuttava aine voidaan sekoittaa mannitolin kanssa sopivan parenteraalin injektiovalmisteen saamiseksi.
Keksinnön mukaista pyridiinijohdannaista voi olla läsnä eri muotoisissa farmaseuttisissa koostumuksissa sellaisina määrinä, jotka riittävät saamaan aikaan vaikutuksen käsiteltäessä tai ehkäistäessä verenkiertotauteja, mutta jotka eivät aiheuta koostumusta annettaessa haitallisia sivuvaikutuksia. Tällaisen tabletin tai kapselin yksikköannos oraaliannossa sisältää tavallisesti 5“20 mg vaikuttavaa ainetta. Paren-teraalissa lääkeannossa esim. lääkepullossa oleva yksikköannos sisältää tavallisesti noin 1-10 mg yhdistettä.
On selvää, että käytetyt annokset vaihtelevat riippuen potilaan yksilöllisestä kunnosta, ja annostus tulisi sen vuoksi määrätä erikseen kullekin potilaalle. Annostus on kuitenkin sopiva ja turvallinen, kun aikuiselle potilaalle annetaan 66598 oraa listi tavallisesti 10-100 mg, edullisesti 10 - 60 mg päivässS ja parenteraalina injektiona tavallisesti 1-100 mg, edullisesti 1-50 mg päivässä.
Kuvioee» 1 on esitetty sepelvaltimoverivirran prosentuaalinen paraneminen, kun esimerkin 1 yhdistettä tai nitroglyseriiniä annettiin intrave-nöösisti kokeen 1 mukaisesti.
Kuviossa 2 on esitetty sepelvaltimovirran paranemisen kestoaika, kun esimerkin 1 yhdistettä tai nitroglyseriiniä annettiin ihtravenöösisti kokeen 1 mukaisesti.
Kuviossa 5 on esitetty vasemman kammion jännityksen muutos, kun esimerkin 1 yhdistettä tai nitroglyseriiniä annettiin intravenöösisti kokeen 1 mukaisesti.
Kuviossa 4 on esitetty sydämen sykkeen muutos, kun esimerkin 1 yhdistettä tai nitroglyseriiniä annettiin intravenöösisti kokeen 1 mukaisesti.
Kuvioissa 5* 6 ja 7 on esitetty sähkökardiograamien muutokset, kun yhdistettä 1 annettiin intravenöösisti.
Kuviossa 8 on esitetty systeemisen verenpaineen muutos, kun yhdistettä 1 tai nitroglyseriiniä annettiin intravenöösisti kokeen 1 mukaisesti.
Kuvioissa 9 ja 10 on esitetty systeemisen verenpaineen muutos, kun esimerkin 1 yhdistettä annettiin intravenöösisti kokeen 1 mukaisesti.
Kuvioissa 11 ja 12 on esitetty sepelvaltimoverivirran muutos, kun esimerkin 1 yhdistettä annettiin intravenöösisti.
Kuviossa 13 on esitetty koekortti, josta nähdään esimerkin 1 yhdisteen vaikutus adenosiinidifosfaatilla aiheutettuun verihiutaleiden koaguloi-tumiseen kokeen 7 mukaisesti.
Kuviossa 14 on esitetty koekortti, josta nähdään esimerkin 1 yhdisteen vaikutus kollageenilla aiheutettuun verihiutaleiden koaguloitumleeen kokeen 7 mukaisesti.
Koe 1
Esimerkin 2 yhdisteen akuutti myrkyllisyys (LD^j) määritettiin käyttäen uros- ja naarappuolisia SS-kantaan kuuluvia rottia (4 viikon ikäisiä), joille annettiin oraalisesti tai intravenöösisti koeyhdistettä. Uros- ja naa-rasrotilla LD^ vaihteli välillä 1200-1300 mg/kg oraalisessa annossa ja 800-1000 mg/kg intravenöösissä annossa.
Koe 2
Aikuisille, sekarotuisille koirille, jotka oli nukutettu antamalla intravenöösisti 30-40 mg/kg natriumpentobarbitaalla, suoritettiin rintaon-telon avaus ylläpitäen hengitystä antamalla happea Bird'in hengityslaitteella, ja erilaisia fysikaalisia ilmiöltä mitattiin seuraavalla tavalla.
6 66598 1) Sepelvaltimoverivirta (CBF) Sähkömagneettinen virtausmittari vietiin vasemman sepelvaltimon ympäri käyvään haaraan tai aikaisemmin erkaantuvaan haaraan.
2) Sepelvaltimon läpivirtauspaine (CBP)
Vasemman ympärikäyvän sepelvaltimohääran etäisempään osaan pantiin hieno kateteri, joka oli yhdistetty painemittauslaitteeseen.
3) Aortan verivirta (AoBF) Sähkömagneettinen virtausmittari kiinnitettiin aortan alkupäähän.
4) Vasemman kammion jännitys (LVT)
Vasemman kammion etuseinämään ommeltiin kiinni jttnnitysmittari.
3) Systeeminen verenpaine (SBP)
Oikeaan reisivaltimoon vietiin painemittariin yhdistetty kateeteri.
6) Sydämen syke (HB)
Sydämen syke mitattiin kardiotakometrlllä käyttäen sykepainetta ilmaisijana.
7) Sähkökardiogrammi (ECG) Sähkökardiogrammi mitattiin erilaisilla elektrodiyhsitelmillä käyttäen ykeinapaieta sydämen pintaan vasemman kammion ulkoeeinämään kiinnitettyä johtoa.
Yllä olevien kokeiden 1-7 lisäksi joiltakin koe-eläimiltä mitattiin munuaisten verivirta (BBF) ja reisiverivirta (FBF) viemällä sähkömagneettinen virtausmittari vasempaan munuaisvaltimoon ja vasempaan reisivaltimoon.
Esimerkin 1 koeyhdiste liuotettiin fysiologiseen keittosuolaliuokseen tai tislattuun veteen ja annettiin intravenöösistit^>raaf i sesti tai sublinguaa-lisesti. Nitroglyseriiniä annettiin samalla tavalla vertailuyhdisteenä käytettävänä kontrolliyhdisteenä.
Tulokset (I) Intravenöösi anto a) Muutos sepelvaltimon verivirrassa
Diastolinen sydämen verivirta alkoi kasvaa 10-20 sekuntia koeyhdiateen intravenöösin annon jälkeen annoksella 10 ^ug/kg tai yli. Systolinen sepelvaltimon verivirta kasvoi lyhytaikaisen alenemisen jälkeen juuri annon jälkeen annoksella 230 yug/kg tai yli, Keskimääräisessä sepelvaltimovirtauksessa saatiin kauan pysyvä paraneminen koeyhdiateen annon jälkeen.
Sepelvaltimovirtauksen kasvuaste nähdään kuviossa 1 ilmoitettuna muutoksen maksimiprosentteina ennen antoa vallinneisiin arvoihin verrattuna ja kuviossa 2 on vastaava kestoaika.
Tämän keksinnön mukaisen yhdisteen antaminen aiheutti jo tasolla T 66598 Ιο yUg/kg i.v. sepelvaltimovirtauksen olennaisen kaavan ja annostasolla 500 yug/kg i.v. se aiheutti niin huomattavan kasvun, että sitä voitiin pitää reaktiivisena verentungoksena. Vilmeksimainitussa tapauksessa kohonneen sepelvaltimovirtauksen kestoaika oli lähes 3 tuntia. Yhdisteen teho varsinkin sen kestoaika, oli selvästi parempi kuin nitroglyseriinin.
b) Muutos vasemman kammion jännityksessä
Kuten kuviosta 3 nähdään vasemman kammion jännityksessä tapahtui lievää laskua esimerkin 1 yhdisteen intravenöösin annon jälkeen annoksesta 50 yug/kg lähtien. Aleneminen oli kokeillulla annosalueella lähes sama kuin nitroglyseriinillä. Maksimi alenemis-^ oli kuitenkin 33 % tai vähemmän jopa annoksella 500 ^ug/kg i.v.
e) Sydämen sykkeen muutos
Kuten kuviosta 4 nähdään, sydämen sykkeessä ei tapahtunut juuri lainkaan muutosta annettaessa keksinnön yhdistettä annostasolla aina 20 ^ug/kg i.v. asti, kun taas annostasosta 50 ^ug/kg i.v. lähtien saatiin lievä annoksesta riippuva aleneminen, joka annoksella 500 ^ug/kg i.v. saavutti 17 Nitroglyseriini sensijaan kohotti sydämen sykettä annostasosta 10 yug/kg i.v. lähtien.
d) Muutos sähkökardiogrammiesa
Kuten kuvioista 5 ja 7 nähdään PP- ja QTc-intervallit pidentyivät annoksesta riippuen esimerkin 1 yhdisteen intravenöösissä annossa annoksesta 50 yug/kg lähtien, kun taas PQ-intervallissa ei ollut lähes lainkaan muutosta annostaeolle 1000 ^ug/kg i.v. asti.
e) Systeemisen verenpaineen muutos
Kuten kuvioista 8, 5 ja 10 nähdään systeemisessä verenpaineessa saatiin merkitsevä, annoksesta riippuva aleneminen annettaessa koeyhdistettä annostasosta 50 yug/kg lähtien. Yhdisteen vaikutus verenpaineeseen ei ollut vahvempi kuin nitroglyseriinin, mutta vaikutuksen kestoaika eli pitempi kuin nitroglyseriinillä.
f) Muutos aortan verivirrassa
Kuten kuvioista 11 ja 12 nähdään, aortan verivirrassa esiintyi lievää, annoksesta riippuvaa kasvua annettaessa esimerkin 1 yhdistettä intra-venöösieti annostasosta 10 ^ug/kg lähtien. Prosentteina tämä kasvu saavutti annostasolla 500 ^ug/kg maksimiarvon 40 $> mutta kestoaika ei ollut yhtä pitkä kuin sepelvaltimovirran samantasoisella kestoajan nousulla.
g) Munuais- ja reisivaltimovirran muutos
Munuais- ja reisivaltimovirrat kasvoivat systeemisen verenpaineen alenemisesta huolimatta annettaessa esimerkin 1 yhdistettä annostasolla 100- 66598 a 250 yUg/kg i.v. Munuais- Ja reisivaltimovirtojen kasvut olivat sekä asteeltaan että kestoaJaltaan kuitenkin pienennät kuin sepe1vaitinovirran kasvu.
Yllä esitetyistä koetuloksista voitiin päätellä» että keksinnön mukaisilla yhdisteillä oli huonattavaatl parenpl vaikutus sepelvaltinovirtaan kuin nitroglyseriinillä» Ja että ne lisäksi aiheuttivat verenpaineen alenemista, sydämen sykkeen alenemista Ja sydänen Jännityksen pienemistä, Jotka vaikutukset eivät olleet liiallisia korkeallakaan annostasolla.
Lisäksi koska keksinnön yhdiste ei häirinnyt sydämen kiihtymistä, kuten pidentyneestä PQ-intervallista sähkökardiogranmissa nähdään, se saattaa olla erittäin käyttökelpoinen sydämen verettönyystaudissa.
Yhdisteitä voidaan käyttää verenpainelääkkeinä tai perifeeristen verisuonien laajentajina niiden kauan kestävän Ja lievän verenpainetta alentavan vaikutuksen vuoksi Ja munuaisten verisuonia Ja reieivaltimoja laajentavan vaikutuksen vuoksi, sekä nyös niiden edullisen vaikutuksen vuoksi sydämen verettömyystautiin.
(Il) Oraalinen ja sublinguaalinen anto
Esimerkin 2 mukaan valmistettua yhdistettä annettiin sekarotuisille koirille sublinguaalisesti tabletteina, Jotka sisältävät 1-10 mg yhdistettä. Noin 2 minuuttia annon Jälkeen sepelvaltimovirta selvästi lisääntyi. Amnos-tasolla 10 mg yhdisteellä oli tuskin lainkaan vaikutusta systeemiseen verenpaineeseen, sydämen Jännitykseen Ja aortan virtaan. Sensijaan annettaessa sublinguaalisesti tabletti, Joka sisälsi aktiivisen yhdisteen hydrokloridia, ei saatu olennaista sepelvaltimovirran paranemista. Annettaessa esimerkin 1 tai 2 mukaan valmistettua yhdistettä Joko vapaana tai hydrokloridina intra-duodenaal isesti annostasolta 50 yug/kg lähtien voitiin havaita selvä?,kauan-kestävä sepelvaltimovirran kasvu.
Koetuloksista voidaan päätellä, että tämän keksinnön yhdisteitä voidaan käyttää erilaisina valmisteina, kuten parenteraalisinä injektioina, kapseleina, tabletteina,rakeina tai jauheina oraalisessa annossa tai sublinguaalisesti.
Nitroglyseriini sensijaan ei imeydy suoliston kautta eikä sovellu muuhun kuin eublinguaaliseen antoon.
Koe 3
Aikuisille, sekarotuisille koirille, jotka oli nukutettu antamalla lntravenöösisti 30-40 mg/kg natriumpentobarbitaalia, suoritettiin rintaonte-lon avaus samalla ylläpitäen hengitystä antamalla happea Bird'in hengitys-laitteella. Katetri pistettiin suunnilleen vasemman eepelvaltimohanran lähtökohtaan, ja kateterin lävitse injisoltiin varjoainetta, kuten Conlaxin E ® tai Angioconrei®. Vasemman sepelvaltimon morfologiset muutokset 9 66598 filmattiin 35 nun filmille ennen yhdisteen injektiota ja sen jälkeen.
Tulosten tarkastelusta ilmeni, että tämän keksinnön yhdisteen i.v. annolla annostasosta 100 ^ug/kg lähtien sepelvaltimo laajeni sAlvästi.
Koe 4
Koevalmistelut olivat samat kuin kokeessa 2, ja kokeessa käytettiin aikuisia, sekarotuisia koiria, jotka oli nukutettu intravenöösillä nat-riumpentobarbitaaliannolla. Sydämen verettömyysilmiön aikaansaamiseksi sepelvaltimon vasen etummainen tai kiertävä haara kurottiin tai tukittiin mekaanisesti distaalipuolella, joka oli liitetty sähkömagneettiseen virtausmittariin, ja sittdn tehtiin havaintoja yhdisteen 1 vaikutuksesta.
Epätäydellisestl kiinnikurottuun sepelvaltimohaaraan esimerkin 1 yhdiste vaikutti intravenöösieti annettuna annostasolla 100 yug/kg tai sen alle lievästi sepelvaltimovirtaa lisäävästi, kun taas annostasolla yli 250 yrug/kg lievästi alentavasti. Keksinnön mukaisen yhdisteen antamisen jälkeen sähkökardiogrammin ST-noueu sydämen verettömässä osassa parani selvästi ja samalla havaittiin myös verettömän osan kammiojännityksen palautumista. Täydellisessä tukoksessa yhdiste ei parantanut ST-nousua tai kammio-jännitystä verettömän osan keskiosassa, paranemista voitiin todeta kuitenkin veretöntä osaa ympäröivällä alueella. ,
Samoin annettaessa esimerkin 2 yhdisteestä valmistettu, 10 mg vapaana yhdisteenä sisältävä tabletti sublinguaalisti, sepelvaltimovirta ja ST-nousu eähkökardlogrammissa suurenevat ja kammiojännitys parani.
Koe_£ (i) Marsusta eristetty nystylihas pantiin 50°C:iseen elinkylpyyn, joka sisälsi hapetettua Tyrode'n liuosta (Ca 1,8 mM, K 2,7 mM). Lihaksen toinen pää oli elinkylvyssä ja toinen pää oli kiinnitetty langalla jännitys-mittariin. Yhdisteen 1 vaikutuksesta lihaksen supistusvoimaan tehtiin havaintoja ärsyttämällä lihasta sähköllä (20 V, meek. 1 Hz) Ag-AgCl-elektrodin avulla. Tutkittiin myös yhdisteen kalsiumionien ja isoproterenolin vastainen vaikutus.
Koetuloksista havaittiin, että sähköärsytyksellä aiheutettu nystyli-haksen supistuminen estyi annettaessa keksinnön yhdistettä yli 1 ^ug/ml anno stasolla, ja että kalsiumionit olivat tämän vaikutuksen antagonisteja. Toisaalta annettaessa isoproterenolia annostasolla 0,08 ^ug/ml nystylihak-sessa esiintyi liiallista kiihotusta, joka aiheutti sähköärsytyksen yhtä kertaa kohti kaksi tai useampia säännöttömiä supistuksia. Tässä tilanteessa lisäämällä keksinnön mukaista yhdistettä liuokseen vähintään 2 yUg/ml saatiin ylimääräinen kiihotus estymään.
(Il) Koiran sepelvaltimosta eristettiin kierteinen liuska, joka pan- 6 6598 tiin elinkylpyyn, jossa oli Ca++-ioneja sisältämätöntä Lock'in liuosta. Liuskan toinen pää oli elinkylvyssä ja toinen yhdistettynä jännitysmittariin. Tutkittiin esimerkin 1 yhdisteen vaikutusta liuskan supistumiseen, joka aiheutettiin polarisoimalla liuos lisäämällä siihen 1+3 mM K+- ja 1 mM Ca++-ioneja.
Koetulokset osoittivat, että K+-ionien aiheuttaman depolarisaation aikaansaama supistus estyi tämän keksinnön yhdisteen vaikutuksesta, ja että tämä esto-vaikutus väheni lisättäessä Ca++-ioneja.
(III) Ca++-ionien vaikutus sepelvaltimovirran lisääntymiseen tutkittiin natriumpentobarbitaalilla nukutetuilla koirilla käyttäen samaa menetelmää kuin kokeessa 2 (l), Keksinnön yhdisteen aiheuttama sepelvaltimovirran paraneminen estyi annettaessa suurehko annos Ca++-ioneja.
(IV) Marsun paksusuolen nauhoja suspendoitiin elinkylpyyn, jossa oli Tyrode'n liuosta, ja esimerkin 1 yhdisteen estovaikutusta välittömään ja K+-depolarisaation aiheuttamaan pysyvämpään supistukseen tutkittiin. Koetulokset osoittivat, että yhdisteellä oli estovaikutus välittömään ja K+-depolarisäätiön aiheuttamaan supistukseen annostasolla 2jig/ml. Tällainen estovaikutus aleni lisättäessä Ca++-ioneja.
Koetulosten tarkastelusta ilmenee, että keksinnön yhdisteillä on Ca++-ionien vastainen vaikutus niin, että Ca++-ionien lisäys vastustaa keksinnön mukaisen yhdisteen aikaansaamaa estovaikutusta sydämen supistukseen, laajentavaa vaikutusta koiran sepelvaltimon sileisiin lihaksiin ja estovaikutusta marsun paksunsuolen supistumiseen. Lisäksi voitiin todeta, että keksinnön mukaisella yhdisteellä oli rytmihäiriöidenvastainen vaikutus, koska yhdiste ehkäisi nystylihaksen isoproterenolilla aiheutetun liiallisen kiihotuksen.
Koe 6
Verivirta tehtiin riittämättömäksi kuromalla koiran sepelvaltimo määrätyksi ajaksi ja antamalla valtimon olla tässä tilassa. Tämän käsittelyn johdosta perifeerisessä verenpaineessa ja verivirrassa toistuivat hetkelliset heilahdukset minuutin suuruusluokkaa olevina jaksoina, joita seurasi sähkökardiogram--missa ST-nousu. Tämä ilmiö muistutti läheisesti angina pectoris-taudin kohtausta. Jaksottaisen heilahtelun on osoitettu johtuvan kurotun sepelvaltimon jaksottaisista kouristuksista. Yhdisteen vaikutusta tällaiseen mukaeltuun angina pectoris-tautiin tutkittiin.
Koetulokset osoittivat, että sepelvaltimopaineen ja -virran jaksoittaiset heilahtelut voitiin estää antamalla esimerkin 1 yhdistettä annostasolla vähintään 250^ig/kg i.v. tällöin verivirran jaksottainen heilahtelu selvästi väheni ja vain heikkoa heilahtelua esiintyi. Tehokas estovaikutus kesti 25~*+0 minuuttia.
66598
Yllä olevan perusteella keksinnön yhdisteellä uskotaan olevan tehoa tällaisen angina pectoris-taudin käsittelyssä.
Koe 7
Alla selitetyn menetelmän mukaisesti tutkittiin esimerkin 1 yhdisteen mahdollista antikoagulantti-vaikutueta verihiutaleisiin, ts. sen veritulpan estovaikutusta.
1. Koeliuokeen valmistus 1-1 Verihiutaleita runsaasti sisältävän plasman (PRP-liuos) valmistus
Kaniinin verta, jossa oli 38 ^ natriumsitraattia (veritnatriumeit-raatin vesiliuos - 9*1)» lingottiin 10 minuuttia kierrosuopeudella 1000 kierr./min, ja päälläolevaa liuosta käytettiin PRP-liuoksena.
1-2 Adenosiinidlfosfaattlliuoksen (ADP-liuos) valmistus
Adenosiinidifosfaattia (Sigma Chemical Co., Ltd.) liuotettiin fysiologiseen keittosuolaliuokseen 100 yug/ml.
1-3 Kollageenisuspension valmistus 50 mg naudan jänteistä saatua kollageenia (Sigma Chemioal Co., Ltd.) suspendoitiin 5 mitään fysiologista keittosuolaliuosta ja homogenoitiin 5 minuuttia lasihomogenoijassa. Sitten suspensiota lingottiin 5 minuuttia kierrosnopeudella 500 kierr./min. ja päällä olevaa nestettä käytettiin kollageeni suspensiona.
1-4 Esimerkin 1 yhdiste liuotettiin fysiologiseen keittosuolaliuokseen koeliuokseksi.
2. Mittausmenetelmä
Mittaus suoritettiin aggregometrillä (Evans Electroselenium Ltd., malli 169).
PRP-liuosta (0,5 ml) pantiin kahteen kyvettiln, joista toiseen pantiin koeliuosta (0,025 ml) ja toiseen fysiologista keittosuolaliuosta (0,025 ml) kontrolliksi, ja kyvettejä inkuboitiin 37°C:ssa 2 minuuttia. Sitten kumpaankin kyvettiin lisättiin 0,015 ml ADP-liuosta tai kollageenisuspensiota, ja yhdisteen vaikutus ALPjn tai kollageenin aiheuttamaan verihiutaleiden yhteenliittymiseen mitattiin.
Kuten kuvioista 13 ja 14 hähdään, ADP:n aiheuttaman yhteenliittymisen alkunopeus koeyhdistettä sisältävässä kyvetissä oli sama kuin kontrolliko-keeesa, mutta koeyhdiste nopeutti yhteenlilttyneiden hiutaleiden eroamista. Toisaalta koeyhdiste hidasti kollageenin aiheuttamaa yhteenliittymistä, ja yhteenliittymisen Maksimiarvo jäi alemmaksi kuin kontrollikokeessa. Näistä tuloksista voidaan päätellä yhdisteen ehkäisevän verihiutaleiden yhteenliittymistä, joten keksinnön yhdisteen voidaan katsoa olevan myös käyttökelpoinen antikoagulantti.
12 66598
Koe 8
Saralla menetelmällä kuin kokeessa 2, kohdassa 5 systeemisen verenpaineen muutos mitattiin annettaessa koeyhdisteitä intravenöösisti. Saadut tulokset nähdään seuraavansa taulukossa.
Taulukko
Koeyhdiste Annos Muutos systeemisessä Kesto (min.) _(yug/kg) verenpaineessa (f>)_
Esimerkin 1 yhdiste 50 16 22
Esimerkin Θ yhdiste 50 20 17
Hitroglyseriini 50 45 8
Esimerkki 1
Seokseen, jossa oli 5 g natriumvetykarbonaattia, 15 ml vettä, 1,69 g monoetanoliamiininitraatin typpihappoesteriä ja 20 ml kloroformia, lisättiin hitaasti ja sekoittaen 0-5°C:ssa 10-50 minuutin kuluessa 2,5 8 nikotinoyyli-kloridi-hydrokloridia. Sekoitusta jatkettiin vielä 50 minuuttia, sitten klo-roformikerros erotettiin. Jäljellejäänyt vesikerros uutettiin kloroformilla, ja uute yhdistettiin ensimmäiseen kloroformiuutteeseen. Orgaaninen kerros pestiin kaliumkarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin eetteri-isopropanoliin (l:l), ja liuokseen johdettiin kloorivetyä saralla jäähdyttäen, jolloin saatiin 2,55 8 N-(2-hydroksietyyli)nikotinamidi-hydrokloridin typpihappoesteriä. Uudelleenkiteyttämällä etanolista saatiin värittömiä neulasmaisia kiteitä, sp. 152°C.
Analyysi *
Laskettu kaavalle CgH^N^O^Clt C 58,80, H 4,07, N 16,96 (}6)
Saatu: C 58,89* H 4,02, H 16,72 (0) IR (cm”1): »H, 5255» C-0, l669i MK>2, 1640.
Esimerkki 2
Liuokseen, jossa oli 1,69 g monoetanolianiinin typpihappoesteriä 20 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin hitaasti ja sekoittaen 10-50 minuutin kuluessa 2,5 8 nikotinoyylikloridi-hydrokloridia. Sekoitusta jatkettiin vielä 5° minuuttia, sitten reaktioseos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin kloroformiin, ja kloroformiliuos pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös krora- 13 66598 tografoltiin piihappogeelillä (Vakogel C-200, Vako Pure Chemieal Industries, Ltd., Japani) ja eluoitiin bentseenietanolilla (5*1)· Eluenttl haihdutettiin puolikiinteäksi aassaksi, joka kiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin 1,97 g N-(2-hydroksietyyli)nikotinamldin typpihappoesteriä.
Uudelleenkieyttämällä dietyylieetteri-etanolista saatiin värittömiä neulasia, sp. 92-93°C.
Eslaerkkl 3
Liuos, jossa oli 10 g N-(2-hydroksietyyli)nlkotinamidi-hydrokloridin typpihappoesteriä vedessä, neutraloitiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella. Liuos uutettiin kloroforailla, ja uute kuivattiin vedettömällä nat-riuasulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin dietyylieetteristä, Jolloin saatiin 7 g N-(2-hydroksietyyli)-nikotinamidin typpihappoesteriä. Uudelleenkiteytettäaällä isopropanoli-di-etyylieetteristä saatiin värittömiä neulasia, sp. 93°C.
IE (ca”1)* NH, 3250; OFOg, I63O.
Eslaerkkl 4
Seokseen, jossa oli 1,69 g aonoetanoliaaiininitraatin typpihappoesteriä 5 mlssea vettä, 3,8 »1 35-36: ista kaliuakarbonaattiliuosta ja 17 ai tetrahydrofuraania, lisättiin sekoittaen 0-5°Csssa vuorotellen 5 g isoniko-tlnoyylikloridihydrokloridia ja 11,2 ml 35-^slsta kaliumkarbonaatin vesiliuosta 30 minuutin kuluessa. Seaktioseosta sekoitettiin vielä 15 minuuttia, ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin tetrahydrofuraanilla, ja uute yhdistettiin aikaisemmin erotettuun orgaaniseen kerrokseen. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Haihduttamalla liuotin tyhjössä ja kiteyttämällä jäännös saatiin N-(2-hydroksietyyli)i soniko t inamidin typpihappo esteri.
Tuote liuotettiin dietyylieetteriin, ja liuokseen lisättiin jäähdyttäen tipoittain dietyylieetterin ja savuavan typpihapon seosta, jolloin saatiin N-(2-hydroksietyyli)isonikotinamidinitraatin typpihappoesteri. Uudelleenkiteyttämällä isopropanolleta saatiin kiteinen tuote, sp. 105°C (hajoaa).
Analyysi:
Laskettu kaavalle C^qN^O^i C 35,04, H 3,68, H 20,43 (,¥>)
Saatu* C 35,00, H 3,59, N 20,38 (*) IE (cm"1)* NH, 3280; C-0, 1671* ONOg, 1625.
Esimerkki 5
Seokseen, jossa oli 1,83 g isopropanoliamiininitraatin typpihappoes-teriä 5 ml*saa vettä, 3,8 ml 35-36*ista kaliumkarbonaatin vesiliuosta ja 66598
H
17 ml tetrahydrofuraania, lisättiin sekoittaen 0,5oC:sea 30 minuutin aikana vuorotellen 3 g nikotinoyylikloridihydrokloridia ja 11,2 ai 35-^:ista ka-liumkarbonaattiliuosta. Beaktioseosta sekoitettiin vielä 15 minuuttiapa orgaaninen faasi erotettiin. Vesifaasi uutettiin tetrahyd£o#uraanilla ja uute yhdistettiin aikaiseaain erotettuun orgaaniseen kerrokseen. Yhdistetyt uutteet kuivattiin vedettöaällä natriuasulfaatilla ja suodatettiin. Haihduttamalla liuotin alennetussa paineessa ja kiteyttäaällä jäännös saatiin N-( 2-hydroksipropyy1i)nikotinamidin typpihappoesteri.
Tuote liuotettiin asetoniin, ja liuokseen johdettiin kloorivetyä, jolloin saatiin 1,5 g N-(2-hydroksipropyyli)nikotinamidi-typpihappoeeteri-hydrokloridia värittöminä kiteinä, sp. l6l°C (hajoaa).
Analyysi:
Laskettu kaavalle C^H^NjO^Cl: c 41 *31* H 4,62, N 16,06 (96)
Saatu: C 41,38, H 4,60, N 16,11 (96) IR (cm-1): NH, 3230; C-0, 1672; ONOg, 1620.
Esimerkki 6
Esimerkin 4 mukaisella menetelmällä nikotinoyylikloridi-hydrokloridi saatettiin reagoimaan propanoliamiininltraatin typpihappoesterin kanssa, jolloin saatiin N-(3-hydroksipropyyli)nikotinamidi-typpihappoesteri-hydroklo-ridl (saanto: 75 9^» ep. 127°C, hajoaa).
Analyysi:
Laskettu kaavalle C^H^I^Cli C 41,31, H 4,62, H 16,06 (£)
Saatu: C 41,40, H 4,53, N 16,15 (#) IR (cnf1); NH, 3235; C-0, 1672; 0N02, 1617.
Esimerkki 7
Esimerkin 4 mukaisella menetelmällä isonikotinoyylikloridihydrokloridi saatettiin reagoimaan propanoliamiininitraatin‘typpihappoesterin kanssa, jolloin saatiin N-(3-hydroksipropyyli)isonikotinamidityppihappoesteri-hydro-kloridi. Saanto J2 sp. 125°C (hajoaa).
Analyysi:
Laskettu kaavalle C^H^N^O^Cl: C 41,31, H 4,62, N 16,06 (96)
Saatu: C 41,40, H 4,58, N 16,01 (96).
IR (cm-1)! NH, 3230; C-0, 1672; 0N02, 1615.
Esimerkki 8
Esimerkin 4 mukaisella menetelmällä pikolinyylikloridihydrokloridi saatettiin reagoimaan monoetanoliamiini-typpihappoesteri-nitraatin kansea, jolloin saatiin N-(2-hydroksietyyli)plkolinamidin typpihappoesteri, saanto 78 io% sp. 55-56°C.
15 6 6 5 9 8
Analyysit
Laskettu kaavalle CgH^N^O^t C 45»50, H 4*29» H 19,89 (}6)
Saatu: C 45,25, H 4,10, N 19,17 (96) IB (cm"1)» MH, 5362; C-0, 1665; ONOg, 1620.
Esimerkki 9
Esimerkin 4 mukaisella menetelmällä nikotinoyylikloridi-hydro-kloridi saatettiin reagoimaan 2,3-dihydroksipropyyliamiinin kansaa, jolloin saatiin vaaleankeltaisena öljynä N-(2,3-hydroksipropyyli)nikotinaaidin di-nitraattiesteriä.
Esimerkki 10 N-(2-hydroksietyyli)nikotinamidinitraattia (1,145 g) lisättiin vähitellen ja sekoittaen -10 - -5°C:seen jäähdytettyyn savuavaan typpihappoon (3 ml). Sekoitusta jatkettiin tunnin ajan 0-5°C:sea, sitten liuokseen lisättiin eetteriä, jolloin N-(2-hydroksietyyli)-nikotinamidinitraattiesterin typpihappoesteri (1,15 g) saostui. Kiteet liuotettiin natriumkarbonaatin vesiliuokseen, ja liuokseen lisättiin etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti-kerros erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin dietyylleetteristä, jolloin saatiin värittömiä kiteitä, sp. 90-92°C.
Analyysi1
Laskettu kaavalle CgH^N^O^» C 45,50, H 4,29, N 19,89 00
Saatu: C 45,37, H 4,09, M 19,71 (*)
Esimerkki 11
Esimerkin 10 mukaisella menetelmällä M-(2-hydroksietyyli)isonikotin-amidi saatettiin reagoimaan savuavan typpihapon kanssa, jolloin saatiin N-(2-hydroksietyyll)isonikotinamidinitraatin typpihappoesteriä. Saanto 76 96, sp. 105°C (hajoaa).
Analyysi:
Laskettu kaavalle CgH^N^O^» C 35,04, H 3,68, H 20,43 (90
Saatu» C 35,11, H 3,57, N 20,34 (90 •“r 16 66598
Esimerkki 12
Etanoliamiininitraatin {2,2 β) pyridiiniliuokseen (20 ml) lisättiin fos-foritrikloridin (l,37 g) liuos bentseenin (20 ml) ja pyridiinin (15 ml) seoksessa.
1 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seokseen lisättiin 2,5 g niko-tiinihappoa, ja seosta sekoitettiin l*0°C:ssa 1*8 tuntia.
Reaktion päätyttyä pyridiini ja bentseeni haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, tehtiin happameksi pH-arvoon 1 lisäämällä 2-n kloorivetyhappoa, vesifaasi erotettiin ja tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatin vesiliuoksella sekä uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös saatiin kiteytymään etyylieetteriä lisättäessä. Saanto 25 % N-(2-hydroksi)nikotinamidin typpihappoesteriä. Uudelleen kiteyttämällä asetoni-vesiseoksesta saatiin kiteitä, joiden sp. oli 92°C (hajoaa). Esimerkki 13 6,15 g:aan nikotiinihappoa lisättiin sekoittaen noin -lCö-i5°C:asa 1*0 ml vedetöntä tetrahydrofuraania ja 5,13 g trietyyliamiinia. Seokseen lisättiin sitten tipoittain ja jäähdyttäen trimetyyliasetyylikloridin (6,33 g) liuos 10 mlrssa tetrahydrofuraania ja reaktioseosta sekoitettiin 15 minuuttia -10°C:ssa.
Etanoliamiininitraatin typpihappoesteriä (8,1*5 g)» trietyyliamiinia (12,9 g), vettä (1+ ml) ja tetrahydrofuraania (1*0 ml) sekoitettiin 0-5°C:ssa20 min Saatuun liuokseen lisättiin kolmena erillisenä eränä sekoittaen 0-5°C:ssa 30 minuutin kuluessa edellä valmistettu seka-anhydridiä sisältävä seos. Reaktioseosta sekoitettiin edelleen kunnes seos oli lämmennyt huoneen lämpötilaan. Reaktion päätyttyä saatu liuos uutettiin etyyliasetaatilla, uute pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä ja tehtiin sitten happameksi laimealla HCl-vesiliuoksella. Vesikerros erotettiin, tehtiin emäksiseksi natriumvetykarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös saatiin kiteytymään lisättäessä etyylieetteriä. Värittömiä N-(2-hydroksi-etyyli)nikotinamidin typpihappoesterin kiteitä saatiin 65 %-n saannolla.
S.p. 92°C (hajoaa).
Esimerkki 1** 1,23 g:aan nikotiinihappoa lisättiin samalla jäähdyttäen ja sekoittaen 1,53 g 1-hydroksibentsotriatsolia, 2,06 g Ν,Ν,-disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 20 ml vedetöntä tetrahydrofuraania. 3 tunnin sekoittamisen jälkeen sakka suodatettiin ja pestiin vähäisellä määrällä tetrahydrofuraania. Yhdistettyyn suodokseen ja pesunesteeseen lisättiin etanoliamiininitraatin (2,12 g) liuos etyyliasetaatissa.
Seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten se uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin kaliumkarbonaattiliuoksella ja säädettiin sitten happameksi 3-n HCl-liuoksella. Vesikerros erotettiin, tehtiin emäksiseksi natriumvetykarbonaattiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin 66598 ir natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1,27 g (60 %) N-(2-hydroksietyyli)nikotinamidin typpihappoesteriä. Se kiteytettiin uudelleen asetoni-vesiseoksesta, jolloin sp. oli 90-92°C (hajoaa).
Claims (2)
18 . . 66598 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(hydroksialkyyli)pyridiini-karboksamidijohdannaisten typpihappoesterien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava:
4-CONHCH CH-R- . . W \ 2 jossa R^ on vety, alempi alkyyli tai -ONO^, ja on -ONO^ tai -CH^ONO^, tai sen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1. yhdiste, jolla on kaava: -C00H (II) tai sen happohalogenidi, seka-anhydridi tai aktiivinen esteri saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava: nh2-ch2ch-r2 (III) *1 jossa R ja R2 merkitsevät yllä esitettyä, tai sen aktiivisen amidin kanssa, tai 2. yhdiste, jolla on kaava: —U- CONHCH„CH-R, \ jossa R on vety, alempi alkyyli tai hydroksyyli ja R^ on hydroksyyli tai -CH20H, saatetaan reagoimaan nitrausaineen kanssa.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51036101A JPS5817463B2 (ja) | 1976-04-02 | 1976-04-02 | ニコチン酸アミド誘導体 |
| JP3610176 | 1976-04-02 | ||
| JP8245876 | 1976-07-13 | ||
| JP8245876A JPS6052685B2 (ja) | 1976-07-13 | 1976-07-13 | 循環器疾患治療剤 |
| JP8352276 | 1976-07-15 | ||
| JP8352276A JPS539775A (en) | 1976-07-15 | 1976-07-15 | Pyridine derivatives and their preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI771024A FI771024A (fi) | 1977-10-03 |
| FI66598B true FI66598B (fi) | 1984-07-31 |
| FI66598C FI66598C (fi) | 1984-11-12 |
Family
ID=27288973
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI771024A FI66598C (fi) | 1976-04-02 | 1977-04-01 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sapetersyraestrar av n-(hydroxialkyl)pyridinkarboxamidderiv at |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (2) | AR217423A1 (fi) |
| AT (1) | AT360532B (fi) |
| AU (1) | AU509591B2 (fi) |
| CA (1) | CA1088944A (fi) |
| CH (1) | CH633535A5 (fi) |
| DE (1) | DE2714713C3 (fi) |
| DK (1) | DK145608C (fi) |
| ES (2) | ES457421A1 (fi) |
| FI (1) | FI66598C (fi) |
| FR (1) | FR2346334A1 (fi) |
| MX (1) | MX5534E (fi) |
| NL (2) | NL176674C (fi) |
| SE (1) | SE436029B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0653658B2 (ja) * | 1984-12-17 | 1994-07-20 | 中外製薬株式会社 | 安定な錠剤の製造法 |
| EP0223811A1 (en) * | 1985-05-22 | 1987-06-03 | Beecham Group Plc | Use of nicorandil or pinacidil for the treatment of peripheral vascular disease |
| AU3693789A (en) * | 1988-05-10 | 1989-11-29 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) | New ophthalmic preparation for treating glaucoma |
| US4973565A (en) * | 1989-07-17 | 1990-11-27 | Corning Incorporated | Fluoroborosilicate glass and clad article |
| ZA91291B (en) * | 1990-01-16 | 1991-09-25 | Hoechst Ag | Di(nitroxyalkyl)amides of pyridine-2,4-and-2,5-dicarboxylic acids,a process for the preparation thereof,and the use thereof |
| US6417207B1 (en) | 1999-05-12 | 2002-07-09 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use |
| EP2307380B1 (en) * | 2008-07-01 | 2012-10-24 | Politechnika Lódzka | N'-nitroxyalkylnicotinamides for the treatment of cardiovascular diseases |
| IT1403890B1 (it) | 2010-12-28 | 2013-11-08 | Procos Spa | Processo per la produzione di nicorandil |
-
1977
- 1977-03-23 DK DK128277A patent/DK145608C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-23 AU AU23532/77A patent/AU509591B2/en not_active Expired
- 1977-03-24 CA CA274,696A patent/CA1088944A/en not_active Expired
- 1977-03-30 MX MX559377U patent/MX5534E/es unknown
- 1977-03-31 ES ES457421A patent/ES457421A1/es not_active Expired
- 1977-04-01 SE SE7703868A patent/SE436029B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-04-01 AR AR26709977A patent/AR217423A1/es active
- 1977-04-01 DE DE19772714713 patent/DE2714713C3/de not_active Expired
- 1977-04-01 CH CH415377A patent/CH633535A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-01 FI FI771024A patent/FI66598C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-04-04 FR FR7710119A patent/FR2346334A1/fr active Granted
- 1977-04-04 AT AT235077A patent/AT360532B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-04 NL NL7703624A patent/NL176674C/xx not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-02-20 AR AR27116278A patent/AR220907A1/es active
- 1978-03-31 ES ES468462A patent/ES468462A1/es not_active Expired
-
1993
- 1993-05-28 NL NL930042C patent/NL930042I2/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES457421A1 (es) | 1978-11-16 |
| FI66598C (fi) | 1984-11-12 |
| DE2714713A1 (de) | 1977-10-20 |
| DK145608B (da) | 1982-12-27 |
| NL930042I1 (nl) | 1993-08-02 |
| DE2714713B2 (de) | 1980-02-21 |
| DK145608C (da) | 1983-07-11 |
| AR217423A1 (es) | 1980-03-31 |
| ES468462A1 (es) | 1979-10-01 |
| NL930042I2 (nl) | 1993-09-16 |
| NL7703624A (nl) | 1977-10-04 |
| FR2346334B1 (fi) | 1980-02-01 |
| ATA235077A (de) | 1980-06-15 |
| AR220907A1 (es) | 1980-12-15 |
| CH633535A5 (en) | 1982-12-15 |
| SE7703868L (sv) | 1977-10-03 |
| NL176674C (nl) | 1985-05-17 |
| AU2353277A (en) | 1978-09-28 |
| AU509591B2 (en) | 1980-05-15 |
| FI771024A (fi) | 1977-10-03 |
| AT360532B (de) | 1981-01-12 |
| CA1088944A (en) | 1980-11-04 |
| DK128277A (da) | 1977-10-03 |
| NL176674B (nl) | 1984-12-17 |
| SE436029B (sv) | 1984-11-05 |
| DE2714713C3 (de) | 1980-10-16 |
| FR2346334A1 (fr) | 1977-10-28 |
| MX5534E (es) | 1983-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4200640A (en) | Nitric ester of N-(2-hydroxyethyl)nicotinamide and pharmaceutical use | |
| US6166089A (en) | Prodrugs with enhanced penetration into cells | |
| DE2548886C2 (de) | p-(p'-Guanidinobenzoyloxy)-phenylcarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| IE59167B1 (en) | Novel pharmacological compounds | |
| IE49701B1 (en) | Amides of acyl-carnitines,process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such amides | |
| DE4321306A1 (de) | Disulfide | |
| EP0635008A1 (de) | Piperazide von substituierten phenylalanin-derivativen als thrombin inhibitoren | |
| FI66598B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sapetersyraestrar av n-(hydroxialkyl)pyridinkarboxamidderiv at | |
| PT1369419E (pt) | Composto de n-fenilarilsulfonamida, fármaco contendo o composto como ingrediente activo, produtos intermédios para a produção do composto e processos para a produção do composto | |
| US4416893A (en) | Substituted 1,2,5-oxadiazole-2-oxides in human cardiovascular system disease | |
| US4562196A (en) | 2,4-Diaminopyridine as a pharmacologic agent | |
| CN109503548A (zh) | 一种丁苯酞衍生物及其制备方法和应用 | |
| KR910003153B1 (ko) | 7-피페리디노-1,2,3,5-테트라하이드로이미다조[2,1-b]퀴나졸린-2-온의 제조방법 | |
| PL153455B1 (en) | Method for manufacturing new benzazepine sulphoamids | |
| EP0253173B1 (en) | A cerebral dysfunction therapeutic agent, which comprises a dihydropyridine compound | |
| US3973026A (en) | Inhibitor of blood plate aggregation | |
| DE3306146A1 (de) | Pyridin-derivate und ihre verwendung als arzneimittel | |
| WO1994005290A1 (en) | Platelet aggregation inhibitor | |
| PT87360B (pt) | Satelite duplo com denteado reforcado para articulacao micrometrica utilizada mais especialmente nos bancos de veiculos | |
| US4600710A (en) | β-Adrenergic receptor agonist alkylaminoalkyl pyridinemethanol derivatives | |
| US4851414A (en) | Anti-dementia agent | |
| US5753667A (en) | 1-oxo-2- (phenylsulphonylamino) pentylpiperidine derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
| WO1998043638A1 (fr) | Agent therapeutique pour maladies auto-immunes | |
| US4764617A (en) | Quinaldinamide derivatives | |
| CS228104B2 (en) | Preparation of esters of nitric acid and n-/2-hydroxyethyl/nicotinamides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA |