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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indene der allgemeinen Formel
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worin R'und R"Wasserstoff sind oder zusammen eine direkte Bindung oder eine Alkylengruppe - (CHz) i- bilden, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
R3 Wasserstoff, eine Cl -g-Alkoxygruppe oder Halogen und jeder Rest R'und R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R'und R5 zusammen eine Alkylengruppe- (CH,) m- bilden, wobei m eine Zahl von
3 bis 6 ist, die gegebenenfalls als optisch aktive Isomeren isoliert werden, der entsprechenden Aminoxyde, quaternären Ammoniumverbindungen und von Salzen mit physiologisch geeigneten Säuren.
Die Verbindungen der Formel (I) enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und das erfindungsgemässe Verfahren umfasst die Herstellung racemischer und anderer Mischungen der optischen Isomeren sowie der optisch aktiven Isomeren selbst. Das aktive Isomere kann auf übliche Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze, abgetrennt werden.
Wenn R3 eine Alkoxygruppe oder Halogen ist, kann dieser Substituent sich insbesondere in Stellung 5 des Indenringes befinden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als freie Basen, als Aminoxyde, quaternäre Ammoniumverbindungen oder als Salze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren vorliegen.
Die Säure kann eine anorganische, wie z. B. Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäure, oder eine organische, wie z. B. Essig-, Oxal-, Fumar- oder Weinsäure, sein. Interessante quaternäre Ammoniumverbindungen umfassen Triorganoammoniumhalogenide oder-sulfate, wie z. B. Triäthylammoniumchlo- ride. Wenn nicht anders vermerkt, beziehen sich in dieser Beschreibung Hinweise auf erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen auch auf ihre Aminoxyde, quaternäre Ammoniumsalze und Salze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren.
Die erfindungsgemäss hergestellten, neuartigen Verbindungen haben interessante pharmakodynamische Eigenschaften, was auf ihre Verwendbarkeit in Arzneimitteln hinweist.
Im besonderen haben sie einen ausgeprägten sympatomimetischen Effekt, wie aus ihrer Wirkung auf den"vas deferens"von Ratten (ein Test für die noradrenalinähnliche Wirkung) hervorgeht. Versuche mit isolierten Urethra-Streifen von Katzen haben gezeigt, dass eine repräsentative Probe der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen an diesem Organ wesentlich aktiver ist als Noradrenalin, während gleichzeitig ein deutlich verminderter hypertensiver Effekt im Vergleich zu Noradrenalin bei der anästhetisierten Katze auftritt. Die selektive Wirkung an der Urethra wurde ebenfalls durch ähnliche Versuche an Aorta-Streifen von Kaninchen illustriert.
Diese und andere Eigenschaften machen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen nützlich als Arzneimittel gegen stressbedingte Blasenschwäche bei Frauen, als Schleimhaut-Dekon- gestantien, als Blutdruckverminderer und als gefässverengende Mittel (zusammen mit lokalen Anästhe- tika). Einige der Substanzen haben auch einen Anti-Reserpin-Effekt.
Die pharmakologischen Eigenschaften verschiedener erfindungsgemäss hergestellter Verbindungen wurden durch folgende Untersuchungen erläutert :
Effekt auf den isolierten"vas deferens"von Ratten
Männliche Albinoratten mit einem Gewicht von 250 bis 350 g wurden mit Diäthyläther an-
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ästhetisiert und dann enthauptet. Der"vas deferens"wurde entfernt, von mesenterischen Anhängseln befreit und dann in einer Bicarbonatlösung nach Krebs suspendiert (Hukovic, 1961). An beiden Enden des Organs wurden Fäden angebracht. Der distale Teil wurde im Organbad mit einer fixierten Nadel und der proximale Teil mit einem Kraftverschiebungsumwandler verbunden, wobei letzterer auf eine Registriereinrichtung wirkte.
Das Organbad hatte ein Volumen von 10 ml und befand sich in einem Wassermantel von 31 C. Das Bad wurde mit einer Mischung aus 93, 5% 02-und 6, 5% COz begast. Die Belastung am Organ wurde auf 0, 5 eingestellt. Vor der Aufzeichnung der von der Dosis abhängigen Wirkung wurde dem"vas deferens"15 min Zeit zur Stabilisierung gelassen.
Zur Aufzeichnung der kumulativen, von der Dosis abhängigen Ansprechkurven wurde die Methode von van Rossum (1963) verwendet. Die stimulierende Droge, das Noradrenalin (NA), wurde auf solche Weise dem Bad zugefügt, dass ohne Zwischenwaschungen im Organbad geometrisch steigende Konzentrationen erreicht wurden. Nach jeder Injektion von NA wurde das Organ bis zu einem Gleichgewichtszustand kontrahieren gelassen und dann erst die nächste Dosis NA zugefügt. Dieser Vorgang wurde wiederholt, bis keine weitere Zunahme der Kontraktion mehr eintrat. Die Dosierung von NA wurde in der Weise gewählt, dass im Bad eine Konzentrationsstufe von 1/2 log 10 erhalten wurde. Der untersuchte Konzentrationsbereich lag zwischen lu-a und 10-4 M, 3. 10-4 Mund max.
Effekt bei 3. 10-5 und 10-4 M. Die in Tabelle 1 angeführten Verbindungen 2 bis 12 entsprechen der Formel (I), 13 bis 15 sind Vergleichssubstanzen. Sie wurden alle nach der gleichen Technik geprüft. pie Verbindungen entsprechen der im folgenden angegebenen Formel, ausser wenn für R', R2 und R3 von Wasserstoff verschiedene Bedeutungen angegeben werden. Die Testergebnisse sind in Tabelle 1 angeführt.
Tabelle 1
Struktur :
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fisch. So ist das entsprechende Keton inaktiv (s. Vergleichsverbindung Nr. 13). Weiters verschwindet der Effekt, wenn die Doppelbindung des Indens hydriert wird (s. Vergleichsverbindung Nr. 14) oder wenn die Hydroxylgruppe entfernt wird (s. Vergleichsverbindung Nr. 15).
Effekt auf Urethra-Streifen von Katzen und Aorta-Streifen von Kaninchen
Erwachsene männliche und weibliche Katzen mit einem Gewicht von 2 bis 5 kg wurden mit Pentobarbital (intraperitonal 30 bis 50 mg/kg) anästhetisiert.
Nach einem Bauchschnitt wurden Blase und Harnröhre entfernt und zerschnitten. Blase und Harnröhre wurden bei Raumtemperatur in Tyrode-Lösung gegeben. Es wurde darauf geachtet, das Gewebe während der Präparierung feucht zu halten. Die Blase wurde weggeschnitten und die Urethra longitudinal geschnitten. Segmente mit einer Breite von 2 bis 3 mm wurden bei 37 C in einem Organbad mit Tyrode-Lösung angeordnet und mit einem Spannungsumwandler verbunden, so dass die isometrische Spannung registriert werden konnte. Das Präparat wurde auf einem pH-Wert von 7, 5 gehalten, indem eine Mischung aus 93, 5 Vol.-% Oz und 6, 5 Vol.-% COz durch die Lösung geleitet wurde. Diese Versuchsanordnung erlaubte die Registrierung der zirkularen Muskelaktivität in Abhängigkeit von der isometrischen Spannung.
Die Anfangsspannung wurde auf etwa 0, 5 g eingestellt. Man liess das Präparat vor dem Beginn des Experiments 1 h lang akklimatisieren. Alle Aufzeichnungen wurden von der Basislinie aus gemacht. Die Drogen wurden den Organbädern direkt zugefügt und kumulative Dosis-Reaktionskurven aufgezeichnet. Noradrenalin wurde als Referenzdroge für die agonistische Wirkung herangezogen. Die als Agonisten geprüften Substanzen waren das Bitartrat von Noradrenalin und die oben angeführte Verbindung Nr. 3. Die Testergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 angeführt, welche auch die Ergebnisse der entsprechenden Versuche mit Aorta-Streifen von Kaninchen aufweist, um den selektiven Effekt der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung zu zeigen.
Tabelle 2
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<tb> ECsc-Wert
<tb> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 3 <SEP> NA <SEP> Index <SEP> Nr. <SEP> 3/NA
<tb> Urethra-Streifen <SEP> (6. <SEP> 9 <SEP> i <SEP> 3. <SEP> 6). <SEP> 10-' <SEP> M <SEP> (2. <SEP> 7Í <SEP> 0. <SEP> 4). <SEP> 10-5 <SEP> M <SEP> -40 <SEP>
<tb> (Katze)
<tb> Aorta-Streifen <SEP> (4. <SEP> 5 <SEP> 1. <SEP> 4). <SEP> 10'' <SEP> M <SEP> (1. <SEP> 8 <SEP> 0. <SEP> 8). <SEP> 10-' <SEP> M-4 <SEP>
<tb> (Kaninchen)
<tb>
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Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
R', R2 und R'die obige Bedeutung haben und
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und Alk eine Alkylgruppe ist, oder ein Dicarbonsäure-amidomethyl-Derivat
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welches zu einem tert.
Amin -CH2-N(CH2)p+1 reduziert wird], wobei p eine
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(welche zu -CH2NH2 reduziert wird) bedeutet, reduziert wird, worauf das Inden, gegebenenfalls in Form eines optisch aktiven Isomeren, isoliert wird und/oder das Inden zu einem gegebenenfalls optisch aktiven Aminoxyd oxydiert wird und/oder quaternisiert oder mit einer physiologisch annehmbaren Säure zu einem gegebenenfalls optisch aktiven Salz umgesetzt wird.
Diese Reduktion kann auch durchgeführt werden, wenn die Aminogruppe durch eine Aminoschutzgruppe, die nach der Reduktion entfernt wird, blockiert ist.
Bevorzugte Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid und Lithiumaluminiumhydrid. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.
Die Reduktion kann durch Verwendung einer Vielzahl von Reduktionsmitteln und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden. Der erfahrene Chemiker ist imstande, entsprechend der Art der zu reduzierenden Gruppen geeignete Reduktionsmittel und Reaktionsbedingungen auszuwählen. Die Reduktion kann z. B. unter Verwendung eines komplexen Metallhydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Alternativ kann katalytisch aktivierter Wasserstoff verwendet werden, wobei die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium oder Nickel ausgeführt wird.
Die Amine der Formel (I) können mit physiologisch geeigneten Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden, und tertiäre Amine der Formel (I) können durch Behandlung mit einem geeigneten Oxydationsmittel, z. B. einem Peroxyd, wie Wasserstoffperoxyd, in die entsprechenden Aminoxyde verwandelt werden. Tertiäre Amine der Formel (I) können zu den entsprechenden sekundären Aminen desalkyliert werden, wie es beispielsweise in den folgenden Beispielen beschrieben wird.
Wenn die Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren nicht bekannt oder in den folgenden Beispielen beschrieben sind, können sie nach analogen Verfahren, wie sie für die Herstellung bekannter Ausgangsmaterialien verwendet werden, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können zusammen mit pharmazeutisch verwendbaren Trägern in pharmazeutische Präparate übergeführt werden, die z. B. in Form von Tabletten
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oder Lösungen vorliegen können. Diese pharmazeutischen Präparate können in den schon oben beschriebenen Fällen verwendet werden. Die erforderliche tägliche Dosis variiert für Erwachsene zwischen etwa 0, 1 und 100 mg.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
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n-Butyllithium in Hexan und nach 30 min 14 g Acetaldehyd in einer Portion zugefügt. Nach weiteren 30 min Kühlen und Rühren wird die Mischung auf etwa 20 C erwärmen gelassen und 2 h bei dieser Temperatur gehalten. Dann werden 600 ml Wasser zugefügt, und die Lösung wird dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wird abdestilliert.
Nach Destillation des verbleibenden Öls erhält man den oben genannten Alkohol mit einem Kp. von 139 C (0, 5 mbar). b) 3'-Acetylspiro (cyclopentan-1, l'-inden)
14, 3 g des Alkohols aus Stufe a) werden 2 Tage lang bei etwa 20 C mit 150 g Mangandioxyd in 450 ml Petroläther (Kp. 40 bis 60 C) verrührt. Das feste Material wird abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Durch Destillation des zurückbleibenden Öls erhält man das genannte Keton mit einem Kp. von 148 bis 150 C (0, 7 mbar). c) 3'- (a-Bromacetyl)-spiro- (cyclopentan)-l, l'-inden)
Pyrrolidonhydrotribromid [ (Pyrrolidon) 3 HBr] wird bei etwa 20 C dem Keton der Stufe b) (12 g) in 1500 ml Tetrahydrofuran, welche 10 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure enthalten, zugefügt.
Die Mischung wird 24 h gerührt. Die ausgefallenen Salze werden abfiltriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen konzentriert. Es werden 200 ml Wasser zugefügt, und die Mischung wird dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel abgedampft, und man erhält einen semikristallinen Rückstand. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man die oben genannte reine Bromacetylverbindung mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 77 C. d) N, N-Dimethyl-2-oxo-2- [spiro- (cyclopentan-l, l'-inden)-3'-yl]-äthylamin
7, 0 g der Bromacetylverbindung von Stufe c) werden einer Lösung von 19 g Dimethylamin in 100 ml Methanol zugefügt, und die Mischung wird 2 h stehengelassen. Nach Konzentrieren der Lösung wird das verbleibende Öl mit Wasser und Diäthyläther behandelt.
Der Ätherextrakt wird gewaschen und getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das oben genannte Ketoamin als farbloses Öl. Eine Probe davon in Diäthyläther wird mit Oxalsäure behandelt und er-
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(cyclopentan-l, l'-inden) -3'-yl]-äthanol2, 0 g des rohen Aminoketons aus Stufe d) in 50 ml Äthanol werden 2 h lang bei etwa 200C mit 2, 0 g Natriumborhydrid behandelt. Dann wird Wasser zugefügt und das Amin mit Diäthyläther extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet, auf etwa 100 ml konzentriert und dann einer Lösung von 1, 5 g Oxalsäure in 500 ml Äther zugefügt. Das ausgefallene Salz wird gesammelt und aus Acetonitril umkristallisiert ; Fp. 133 bis 134 C.
Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Amine nach den in den Stufen d) und e) beschriebenen Verfahren hergestellt) : 2-tert. Butylamino-1- [spiro- (cyclopentan-1, 1'-inden)-3'-yl]-äthanol (Die Reaktion zwischen tert. Butylamin und dem Bromketon erfolgt innerhalb von
2 Tagen bei 120 C.) Das Hydrochlorid schmilzt bei 292 C.
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Beispiel 2: 2-Pyrrolidino-1-[spiro-(cyclopentan-1,1'-inden)-3'-yl]-äthanol
5, 8 g 3'-Bromacetylspiro (cyclopentan-1, l'-inden) in 50 ml Dimethylformamid werden 4 h bei 40 C mit 3, 0 g Kaliumsuccinimid verrührt.
Dann werden 300 ml Wasser zugefügt, und das rohe N- [2-0xo-2-spiro- (cyclopentan-l, l'-inden)-3'-yläthyl]-imid wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird sorgfältig mit Natriumsulfat getrocknet, auf etwa 100 ml konzentriert und unter Stickstoff tropfenweise einer siedenden Lösung von 5, 0 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Di- äthyläther zugefügt. Die Mischung wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt und das überschüssige Hydrid mit einem geringen Überschuss an gesättigter Natriumsulfatlösung zerstört. Die anorganischen Salze werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und das Filtrat wird getrocknet. Die Lösung wird auf etwa 200 ml konzentriert und einer Lösung von 2, 0 g Oxalsäure in Diäthyläther zugefügt.
Das ausfallende Hydrogenoxalat wird aus einer Mischung von Isopropylalkohol und Diiso-
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13 ml einer 2 M Lösung von Butyllithium in Hexan werden bei-70 C zu 5, 0 g 3'-Bromspiro- (cyclopentan-1, 11-inden) in Tetrahydrofuran gegeben. Nach 10 min wird schnell eine Lösung von 5, 8 g Tetramethyloxyamid in 50 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Die Mischung wird gerührt und auf etwa 20 C erwärmen gelassen. Nach 2 h wird sie in eine Mischung aus 50 ml 1 M Salzsäure und 100 ml Diäthyläther gegossen und die Ätherschicht abgetrennt. Die wässerige Phase wird zweimal mit Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Ätherlösungen werden gewaschen und getrocknet.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Diisopropyläther erhält man die
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[spiro- (cyclopentan-1, l'-inden)-3'-yl]-äthanol2, 69 g des Oxoamids aus Stufe a) in 200 ml wasserfreiem Diäthyläther werden bei etwa 200C 24 h lang mit 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Diäthyläther verrührt. Das überschüssige Hydrid wird mit gesättigter wässeriger Natriumsulfatlösung zerstört. Die ätherische Phase wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und zu einem Öl konzentriert, welches 2-Dimethylamino-1-[ spiro- -(cyclopentan-1,1'-inden)-3'-yl]-äthanol, verunreinigt mit einer grossen Menge des entsprechenden Indanyl-Analogons enthält. Die beiden Verbindungen werden chromatographisch an Aluminiumoxyd mit Diäthyläther/Methanol als Elutionsmittel getrennt.
Das so erhaltene Produkt wird in Acetonitril-Lösung in das Hydrogenoxalat der Titelverbindung übergeführt ; Fp. 133 bis 134 C.
Beispiel 4: 2-Trimethylammonio-1-[spiro-(cyclopentan-1,1'-inden)-3'-yl]-äthanol
8 g Methyljodid werden zu 1, 3 g 2-Dimethylamino-1-[spiro-(cyclopentan-1,1'-inden)-3'-yl]- - äthanol in 100 ml Diäthyläther gegeben. Nach 24 h wird das abgeschiedene Methjodid abfiltriert.
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: 2-Dimethylamino-l- [spiro- (cyclopentan-1, l'-inden)-3'-yl]-äthanol-N-oxyd5, 4 g 2-Dimethylamino-1-[spiro-(cyclopentan-1,1'-inden)-3'-yl]-äthanol, 2,3 g 30%iges Wasserstoffperoxyd und 10 ml Methanol werden vermischt und 2 Tage lang auf etwa 200C gehalten.
Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, und die Feststoffe werden im Vakuum über Phosphorpentoxyd zur Entfernung des Wassers getrocknet. Nach Umkristallisieren aus einem wasserfreien Gemisch von Aceton und Diisopropyläther schmelzen die Kristalle der Titelverbindung bei 151 C.
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gelassen. Der kristalline Niederschlag wird aus Wasser umkristallisiert, bis eine konstante spezifische Rotation erhalten wird, wofür drei-bis fünfmaliges Umkristallisieren erforderlich ist. Das (-)-Hydrogentartrat des (-)-2-Methylamino-1-spiro-(cyclopentan-1,1'-inden)-3'-yläthanols schmilzt bei 79 bis 83 C ; [a] ; =-32, 6 C (o = 1 in Wasser).
Die ursprüngliche Mutterlauge und jene aus den ersten beiden Umkristallisationen werden vereinigt und mit 2 N Natronlauge alkalisch gemacht. Die freie Base wird in Dichlormethan aufgenommen, der Extrakt wird gewaschen und getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird die rohe Base in 300 ml Äthanol mit 5, 6 g L- (+)-Weinsäure in 300 ml Wasser, wie oben für
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(c = 1 in Wasser).