DE2557683A1

DE2557683A1 - Cyclopropylaether, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als anaesthetika

Info

Publication number: DE2557683A1
Application number: DE19752557683
Authority: DE
Inventors: Charles A Billings; Robert S Holdsworth; Gerald J O'neill; Charles W Simons
Original assignee: WR Grace and Co
Current assignee: WR Grace and Co
Priority date: 1974-12-26
Filing date: 1975-12-20
Publication date: 1976-07-08
Also published as: AU8778375A; FR2295736A1; ZA757888B; US3932529A; CA1067520A; SE7514626L

Description

UEXH IJL·. & ΟΤΟί_-3ΕίϊΓ5 PATENTANWALT^

i HAMBURG. 52 ΖΟϋ/ΌΟΟ

BESE..ERSTRASSE 4 _DR. J.-D. FRHR. von UEXKÜLL

DR. ULRICH GRAF STOLBERG DIPL.-ING. JÜRGEN SUCHANTKE

W. R. Grace & Co. (Prio: 26. Dezember 1974

US 536 411 - A/25294

62 Whittemore Avenue 12760)

Cambridge, Mass./V.St.A. Hamburg, 15. Dezember 1975

Cyclopropyläther, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Anästhetika

Die Erfindung betrifft neue Halocyciopropylhalomethylather, die entweder als Anästhetika oder als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Anästhetika verwendet werden können. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Äther und ferner anästhetische Gemische.

Im einzelnen werden gemäß Erfindung vier Verbindungen vorgeschlagen, die als Anästhetika verwendet werden können, und ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen aus bekannten Verbindungen über zwei Zwischenprodukte, die ebenfalls erfindungsgemäße Verbindungen sind. Die Erfindung betrifft ferner die anästhetischen Gemische, mit denen Säugetiere oder Menschen in Betäubung versetzt werden können.

Auf der Suche nach neuen und besseren Inhalationsanästhetika sind Halocyclopropane und Methylhalocyclopropane und Methyl-

609828/1010

halocyclopropyläther z.B. gemäß US-PS 3 839 589 und 3 769 429 bekanntgeworden, sowie Methy!cyclopropane gemäß DT-OS 25 11 und Methyläther gemäß DT-OS 25 10 869 vorgeschlagen worden.

Vor diesen Entwicklungen wurde als Cyclopropanverbindung mit anästhetischer Wirkung nur Cyclopropan selbst und das 1-Metyhl-1-trifluormethylcyclopropan von Krantz und Rudo (Handbuch der Experimental-Pharmakologie, 20 (1), Seite 525, 1966) vorgeschlagen. Nach diesen sehr gründlichen Arbeiten und hunderten von Versuchen an fluorierten Verbindungen wurde festgestellt, daß cyclische halogenierte Verbindungen toxisch sind.

Es wurde nun festgestellt, daß allgemein tatsächlich für jede geeignete oder einsatzfähige neue Verbindung ein oder mehrere andere strukturell nahe verwandte Verbindungen vorhanden sind, die entweder ungeeignet oder schädlich sind. Daraus folgt, daß trotz der Erkenntnisse der letzten Jahre bezüglich der Wirkungsweise von chemischen Verbindungen dieser Art keine Fortschritte erzielt wurden, und daß insbesondere über ihre physiologischen Wirkungen nichts Allgemeingültiges ausgesagt werden kann, da der Zusammenhang zwischen den Übereinstimmungen und Unterschieden zwischen nahezu gleichen Verbindungen in Abhängigkeit von ihren toxischen oder therapeutischen Eigenschaften im wesentlichen ungeklärt bleibt. Das Auffinden zusätzlicher Verbindungen, die eine vorteilhafte Kombination von für die

609828/1010

Anästhesie geeigneten Eigenschaften zeigen, liegt also immer noch außerhalb des Vorhersehbaren oder der Routinearbeit eines Fachmanns.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die folgende allgemeine Formel:

F F

X . . OCHYZ

FF

in der X Brom oder Chlor, Y Fluor oder Chlor und Z Fluor oder Chlor bedeuten.

Die vier Verbindungen, in denen Y Fluor und Z Fluor oder Chlor ist, sind wertvolle Inhalationsanästhetika, nämlich 1-Chlor-2-chlorfluormethoxy-1,2,3,3-tetrafluorcyclopropan, 1-Chlor-2-difluormethoxy-1,2,3,3-tetrafluorcyclopropan, i-Brom-2-chlorfluormethoxy-1,2,3,3-tetrafluorcyclopropan und 1-Brom-2-difluormethoxy-1,2,3,3-tetrafluorcyclopropan.

Die beiden Verbindungen, in denen Y und Z beide Chlorreste sind, sind Zwischenverbindungen zur Herstellung von Anästhetika. Diese ZwischenVerbindungen sind Ί-Chlor-2-dichlormethoxy-i,2,3,3-tetrafluorcyclopropan und 1-Brom-2-dichlormethoxy-1,2,3,3-tetrafluoreyelopropan.

609828/1010

Die erfindungsgemäßen anästhetisch wirkenden Verbindungen können aus den entsprechenden Halocyclopropylmethyläthern durch Chlorierung hergestellt werden, um den Methoxyrest in einen Dichlormethoxyrest umzuwandeln, worauf anschließend durch eine Behandlung mit Antimonfluorid eines oder beide Chloratome in dem Methoxyrest durch Fluoratome ersetzt werden. Die Herstellung der Halocyclopropylmethyläther ist in der DT-OS 25 10 869.4-3 beschrieben.

Die anästhetischen Gemische gemäß Erfindung enthalten eine der vier anästhetischen Verbindungen in Gemisch mit anderen Inhalationsanästhetika oder mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel.

Im folgenden wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert, wenngleich diese Beispiele nicht einschränkend zu verstehen sind, da der Fachmann die gleichen Verbindungen auf andere Art und Weise herstellen kann, beispielsweise durch direkte Cyclisierung eines geeigneten Halocarbens mit einer entsprechenden, geeigneten olefinischen Verbindung wie es bei der Synthese von Halocyclopropylmethyläthern beschrieben ist.

Die folgenden Beispiele 1 und 4 beschreiben die Herstellung von Zwischenverbindungen. Die Beispiele 2 und 3 beschreiben die Herstellung von Anästhetika aus dem Zwischenprodukt gemäß

609828/1010"

Beispiel 1 und die Beispiele 5 und 6 beschreiben die Herstellung von Anästhetika aus dem Zwischenprodukt gemäß Beispiel 4.

Beispiel 1

i-Chlor-2-dichlormethoxytetrafluorcyclopropan Zur Herstellung von i-Chlor-2-dichlormethoxytetrafluorcycloproan wurde ein Dreihalsglaskolben mit einem magnetischen Rührer, einem Thermometer, einem Chloreinleitungsrohr und hintereinander geschalteten Kaltwasser-Rückflußkondensator, einem -40°C Dewar-Rückflußkondensator, einer -40°C Falle und ein Wasserabschlußgefäß verwendet. Der Kolben wurde in einem Wasserbad durch gelegentliche Zugabe von Trockeneisstückchen gekühlt.

In den Kolben wurden 1,27 Mol 1-Chlor-2-methoxy-1,2,3,3-tetrafluorcyclopropan gegeben. Bei Belichtung des Kolbens mit dem Licht einer 275-Watt-Sonnenlampe wurden 2,45 Mol Chlor unter Rühren eingeführt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde in einem Bereich von 15 bis 35°C gehalten. Auf diese Weise wurden in 73,6 %iger Ausbeute i-Chlor-2-dichlormethoxytetrafluorcyclopropan, berechnet auf den Ausgangsäther erhalten.

Beispiel 2

1-Chlor-2-difluormethoxytetrafluorcyclopropan Zur Herstellung von i-Chlor-2-difluormethoxytetrafluorcyclopropan wurde ein Dreihalskolben mit einem Heizmantel, einem .

609828/101 0

Magnetrührer, einem Thermometer, einem zusätzlichen Aufsatz und in Reihe geschaltetem Rückflußkondensator, einer Falle von -75°C und einem Stickstofflieferanten gearbeitet.

Der Kondensator wurde durch ein Umwälzbad auf eine Temperatur von 80°C konstant gehalten. In de Kolben wurden 0,4 Mol SbF-. und 7 g SbCl₅ gegeben. Während der Erwärmung des Kolbens von 60 auf 125°C wurden 0,4 Mol 1-Chlor-2-dichlormethoxy-1,2,3,3-tetrafluorcyclopropan zugetropft. Das Produkt wurde in der auf -75 C gekühlten Falle gesammelt. Es wurden bezogen auf die Dichlormethoxy-Ausgangsverbindung in 81 %iger Ausbeute 1-Chlor-2-difluormethoxytetrafluorcyclopropan erhalten. Die gereinigte Verbindung hatte einen Siedepunkt von 61,5°C, eine Dichte von d, = 1,573 und einen Brechungsindex von η =1,3144.

Beispiel 3

i-Chlor-2-chlorfluormethoxytetrafluorcyclopropan Zur Herstellung von 1-Chlor-2-chlorfluormethoxytetrafluorcyclopropan wurde analog Beispiel 2 gearbeitet, wobei O,63 Mol SbF^, 0,037 Mol SbCl₅ und O,61 Mol 1-Chlor-2-dichlormethoxy-1,2,3,3-tetrafluorcyclopropan verwendet wurden. Der Kondensator wurde auf eine Temperatur von 8O⁰C eingestellt und der Reaktionskolben wurde von 70 auf 148°C erwärmt. Auf diese Weise wurde, bezogen auf das Dichlormethoxy-Ausgangsmaterial in 5,6 %iger Ausbeute die Chlorfluormethoxyverbindung erhalten. Das gereinigte

609828/1010

Produkt hatte einen Siedepunkt von 69 C, eine Dichte von d. = 1,588 und einen Brechungsindex von n_ = 1,3276.

Beispiel 4

i-Brom-2-dichlormethoxytetrafluorcyclopropan Zur Herstellung von 1-Brom-2-dichlormethoxytetrafluorcyclopropan wurde analog Beispiel 1 mit 0,054 Mol i-Brom-2-methoxy-i,2,3,3-tetrafluorcyclopropan als Ausgangsprodukt und 0,1 Mol Chlor gearbeitet. Die Ausbeute betrug 72 %, bezogen auf die 2-Methoxyverbindung.

Beispiel 5

1-Brom-2-difluormethoxytetrafluorcyclopropan Zur Herstellung von 1-Brom-2-difluormethoxytetrafluorcyclopropan wurde analog Beispiel 2 gearbeitet, wobei jedoch jetzt der Kondensator auf 95 C gehalten wurde; der Reaktionsbehälter wurde von 85 auf 120°C gebracht. Es wurden 0,06 Mol SbF-., 0,0033 Mol SbCl₅ und 0,039 Mol 1-Brom-2-dichlormethoxy-1,2,3,3-tetrafluorcyclopropan eingesetzt. Die Ausbeute an der 1-Brom-2-difluormethoxyverbindung betrug bezogen auf das Dichlormethoxy-Ausgangsprodukt 66 %. Das -gereinigte Produkt hatte einen Siedepunkt von 78°C, eine Dichte von d^ = 1,852 und einen Brechungsindex von η = 1,3405.

609828/1010

Beispiel 6

1 -Brom-2 -chlor fluorine thoxytetraf luor eye lopropan Zur Herstellung von 1-Brom-2-chlorfluormethoxytetrafluorcyclopropan wurde analog Beispiel 2 gearbeitet, wobei geringe Änderungen bezüglich der Bedingungen und Reaktionsteilnehmer gemacht wurden. Das Produkt wurde aus dem Produkt gemäß Beispiel 5 in einer Ausbeute von 22 % bezogen auf das Dichlormethoxy-Ausgangsprodukt erhalten. Die Chlorfluormethoxyverbindung hatte einen Siedepunkt von 86°C, eine Dichte d. = 1,85 und einen Brechungsindex von n_n = 1,356.

Beispiele 7 bis 10

Die physiologische Wirkung der gemäß Beispiel 2, 3, 5 und 6 hergestellten Cyclopropyläther wurde nach einem Standardversuch zur Bewertung der Inhalationsanästhetika analog Robbins in J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 86, 197 (1946), bestimmt. In einer Drehtrommel wurden Mäuse 10 Minuten lang der anästhetischen Mischung ausgesetzt, worauf der Kneifreflex, der Corneal-Reflex und die Wiedererlangung des Aufricht-Reflexes bestimmt wurde. Es wurden mindestens vier verschieden abgestimmte Dosen zur Bestimmung der Mindestkonzentration verwendet, die erforderlich ist, um 50 % der Mäuse zu betäuben (AC₅ ) sowie die Mindestkonzentration, die zur Abtötung von 50 % der Mäuse (LC₅ ) erforderlich ist. Aus diesen Mindest-

609828/1010

^AC5O	^LC50	AI
(in	Vol.%) ^(J	LC₅₀/AC
2-10 %	ι >10 %	>1
2 %	8-10 %	4-5
1 %	>4 %	>4
2-4 %	6-8 %	~2

konzentrationen wurde der Anästhesieindex (AI) berechnet. Die Werte dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle aufgeführt

Bei- verwendetes 1,2,3,3-Tetraspiel fluoreyelopropan

7 1-Cl-2-di-F-methoxy-

8 i-Cl-2-Cl-F-methoxy-

9 1-Br-2-di-F-methoxy-1O i-Br-2-Cl-F-methoxy-

Bei Angabe von zwei Zahlen in der obigen Tabelle liegt der eigentliche Parameter in der Mitte.

Die erfindungsgemaßen Verbindungen sind in der Lage, bei Luft atmenden Säuretieren einen Zustand der Anästhesie zu erzeugen, aus dem sich die Säugetiere wieder erholen, vorausgesetzt daß die letale Konzentration der Anästhesiedämpfe nicht erreicht wird. Die Verbindungen können in üblichen Behältern je nach Siedepunkt beispielsweise in den Behältern für Halothane aufbewahrt werden und können im Gemisch mit pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln und Stabilisatoren wie Thymol oder in Kombination mit einem oder mehreren bekannten Inhalationsanästhetika wie Lachgas, Äther, Halothan, Chloroform,

6 0 9 8 2 8/1010

Methoxyfluran und dergleichen verwendet werden. Änderungen bezüglich der Herstellung oder der Verabfolgung dieser Verbindungen in Abhängigkeit von wirtschaftlichen Gesichtspunkten, Höhe und Dauer der gewünschten Anästhesie und der behandelten Lebewesen kann entsprechend abgeändert werden.

6 0 9 8 2 8/1010

Claims

Patentansprüche

Ein Cyclopropyläther der allgemeinen Formel

P
ν

X OCHYZ

F F

in der X Brom oder Chlor, Y Fluor oder Chlor und Z Fluor oder Chlor bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als nichttoxisches Inhalationsanästhetika für Säugetiere aktiv ist und die allgemeine Formel gemäß Anspruch 1 besitzt, wobei X Brom oder Chlor, Y Fluor oder Chlor und Z ein Fluoratom ist.
3. 1-Chlor-2-chlorfluormethoxy-1,2,3,3-tetrafluorcyclopropan.
4. 1-Chlor-2-difluormethoxy-1,2,3,3-tetrafluorcyclopropan.
5. \ i-Brom-2-chlorfluormethoxy-i,2,3,3-tetrafluorcyclopropan.
6. 1 -Brom-2-difluormethoxy-1,2,3,3-tetrafluorcyclopropan.

609828/ 1010
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Chlor/Brom-2-methoxy-1,2,3,3-tetrafluorcyclopropan zu 1-Chlor/Brom-2-dichlormethoxy-1,2,3,3-tetrafluorcyclopropan als Zwischenverbindung chloriert und dieses so erhaltene Zwischenprodukt mit Antimontrifluorid und/oder Antimonpentafluorid behandelt, um die 2-Dichlormethoxygruppe in eine 2-Chlorfluormethoxygruppe oder eine 2-Difluormethoxygruppe umzuwandeln.
8. 1-Chlor-2-dichlormethoxy-i,2,3,3-tetrafluorcyclopropan und 1-Brom-2-dichlormethoxy-i,2,3,3-tetrafluorcyclopropan als Zwischenprodukt.
9. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 2 bis 6 zur Erzielung einer Anästhesie bei Säugetieren durch Inhalation, gegebenenfalls zusammen mit Verdünnungsmitteln oder anderen Anästhetika.
10. Anästhetische Mischung, dadurch gekennzeichnet, daß sie gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutischen inerten Verdünnungsmitteln oder anderen Anästhetika eine Verbindung gemäß Anspruch 2 bis 6 enthält.

ue:kö

609828/1010