DE2139398B2

DE2139398B2 - Difluormethyl-1,2,2,33-pentafluorpropyläther, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen enthaltendes Anaesthetikum

Info

Publication number: DE2139398B2
Application number: DE2139398A
Authority: DE
Inventors: Bernard M. Chicago Ill. Regan (V.St.A.)
Original assignee: Baxter Travenol Laboratories Inc
Current assignee: Baxter International Inc
Priority date: 1970-08-10
Filing date: 1971-08-06
Publication date: 1980-03-13
Also published as: IT1053683B; SE383733B; US3689459A; GB1325274A; CA951743A; IL37335A; JPS551249B1; GB1325275A; JPS551250B1; JPS551248B1; ZA714805B; AU3206771A; DK130209C; IL37335A0; SE7411522L; FR2102150B1; CH557790A; ES394041A1; DE2139398A1; BE770840A

Description

CHF₂-CF₂-CH₂-O-CHF₂
(D

CHF₂ — O CHCI-CF₂-CHF₂
(II)

CH F₂ O CCI₂ -- CF₂ --CH K₂
(III)

BrF₃ ι

BrF,

CHF₂-O-CHF-CF₂-CHF₂
(IV)

LiAIH₄ CHF₂-O-CFCI-Cf₂-CHF₂

(V)

Die neue Verbindung kann hergestellt werden, indem man 2,2,3,3-Tetrafluorpropanol mit etwa 1,5- bis 2,0molaren Äquivalenten Chlordifluormethan in Anwesenheit eines starken Alkalis bei einer Temperatur von etwa 5 bis 25° C umsetzt, den erhaltenen Difluormethyl-2,2,3,3-tetrafluorpropyläther mit etwa 0,5- bis ^molaren Äquivalenten Chlor bei einer Temperatur von etwa 15 bis 30⁰C umsetzt und den erhaltenen 1 -Chlor-2,2,3,3-tetrafluorpropyMifiuormethyläther mit etwa einem drittel bis etwa einem halben molaren Äquivalent Bromtrifluorid bei einer Temperatur von etwa 25 bis 60⁰C umsetzt.

Als starkes Alkali können z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid verwendet werden. Bevorzugt werden etwa 1,5 bis 2,0 MoI CHF₂CI und etwa 5 Mol NaOH oder KOH pro etwa 1 Mol Alkohol. Bei der Durchführung dieser Reaktion wird zweckmäßig ein gegenseitiges Lösungsmittel, z. B. ein mit Wasser mischbares, relativ hoch siedendes, nicht-reaktionsfähiges Lösungsmittel, wie Diäthylenglykoldimethyläther, verwendet.

Der Äther I kann mit einem Chlorierungsmittel, wie Chlor oder Sulfurylchlorid, in Anwesenheit von UV-Licht zur Herstellung des Chloräthers II chloriert werden. Bevorzugt werden etwa 0,5 bis 1,5 Mol Chlor pro Mol Verbindung I und eine Reaktionstemperatur von etwa 15 bis 30° C.

Es ist zweckmäßig, die Verbindung Il vor ihrer Umwandlung in die neue Verbindung IV von Verbindung I zu befreien, da die Verbindungen 1 und IV durch fraktionierte Destillation nur schwierig zu trennen sind, weil ihre Siedepunkte sich nur um i°C unterscheiden. Ein sekundäres Chlorierungsprodukt, das im wesentlichen aus dem neuen Dichloräther IH besteht, ist von Verbindung Il durch fraktionierte Destillation nur schwer zu trennen.

Mischungen aus dem Chloräther Il und Dichloräther II! können durch Reaktion mit Bromtrifluorid und anschließende teilweise Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in die Verbindung IV umgewandelt werden. Bei dieser Reaktion ersetzt BrF3 ein Chloratom in Verbindung II durch Fluor und ergibt die Verbindung V, und LiAlH₄ ersetzt das verbleibende Chloratom in Verbindung V durch Wasserstoff und ergibt die Verbindung IV. Die Reaktion mit LiAIH₄ erfolgt zweckmäßig in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Diäthylenglykoldiäthyläther.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken. Falls nicht anders angegeben, sind alle Teile und Prozentangaben Gew.-Teile und Gew.-%.

Beispiel
a) Difluormethyl-2,2,3,3-tetrafluorpropyläther (I)

520 g 2,2,3,3-Tetrafluorpropanol wurden unter Rühren bei 5°C zu einer Mischung aus 790 g Natriumhydroxyd, 1240 ecm Wasser und 1880 ecm Diäthylanglykoldimethyläther in einem mit einem durch Trockeneis gekühlten Kühler versehenen Rührreaktor zugegeben. Dann wurden für 2,5 Stunden in die erhaltene Mischung, die durch äußerliches Kühlen auf 6-22° C gehalten wurde, 565 g Chlordifluormethan eingeleitet Die viskose Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde bei 15 —20⁰C gerührt, dann wurde das überschüssige Natriumhydroxyd durch Zugabe von 1070 g konz. Salzsäure während einer Stunde bei 15 —20⁰C neutralisiert

Die obere flüssige Schicht wurde abgetrennt und destilliert; sie ergab ein zwischen 60-92⁰C siedendes Produkt, das gewaschen, neutralisiert und bei — 20⁰C gefriergetrocknet wurde (341 g). Bei der Fraktionierung erhielt man 291 g Verbindung I, Kp.747 = 74,7-75,5"C; cP^l = 1,47. -

Das magnetische Protonenkernresonanzspektrum mit niedriger Auflösung (»low resolution proton nuclear magnetic resonance spectrum«) der Verbindung I ist (1)

2) ein Triplet, zentriert bei 6,18 ppm für das mit den beiden Methylfluoratomen gekuppelte Methylproton (J = 72 Hz), (2) ein Triplet bei 4,14 ppm für die beiden Propylprotonen nahe des mit den beiden vizinalen Fluoratomen gekuppelten Sauerstoffs (J = 12,5 Hz) und

κι (3) ein Triplet von Triplets, zentriert bei 5,81 ppm für das andere, an die beiden geminalen Fluoratome (J =52 Hz) und zwei vizinale Fluoratome (J =4,5 Hz) gekuppelte Propylproton. Diese Linienstellungen sind relativ zum äußeren Tetramethylsilan.

b) l-Chlor-2,2,3,3-tetrafluorpropyl-difluormethyläther(II)

23 g Chlor wurden bei 5-10⁰C für etwa 6 Stunden unter Rühren und mit Bestrahlung aus einer Sonnenlampe in 73 g der Verbindung I eingeleitet. Gas/Flüssigkeits-Chromatographie- (GFC) und Protonen NMR Analysen wiesen das Produkt aus

65% Verbindung II,
29% Verbindung I und
⁴⁾ 6.3% CHF₂-O-CCI₂-CF₂-CHf₂(III)

aus. 80 g der Produktmischung wurde gewaschen, neutralisiert, getrocknet und fraktioniert destilliert und etwa 29,4 g Verbindung II; Kp₇₄₄ = 94,6-95,4°C, bei

Ή) etwa 96,4%iger Reinheit, wobei Verbindung III die Hauptverunreinigung war.

Das Protonen NMR Spektrum mit niedriger Auflösung der Verbindung II ist ein Paar von Dublets, zentriert bei 6,21 ppm für das an die nicht-äquivalenten

Y-. Methylfluoratome (J = 69-70 und 70-71 Hz) gekuppelte Methylproton, (2) eine offensichtliches Triplet, zentriert bei 5,96 ppm für das Propylproton nahe des an die beiden vizinalen Fluoratome gekuppelten Sauerstoffatoms (J = 7-8 Hz) und (3) ein Triplet von Triplets,

bo zentriert bei 5,87 ppm für den anderen, an die beiden geminalen Fluoratome (J = 52 Hz) und die beiden vizinalen Fluoratome (J = 5 Hz) gekuppelten Propylwasserstoff.

_fe5 c) Difluormethyl-l^^-pentafluor-

propyltäher(IV)

392 g Chlor wurden bei etwa 15°C während 6 Stunden unter Bestrahlung aus einer Sonnenlampe und

mit Rühren in 914 g der Verbindung I eingeleitet Die Analyse durch GLC zeigte, daß das Produkt aus 73% der Verbindung II, 15,7% der Verbindung III und 9,9% der Verbindung I bestand. Die Produktmischung wurde gewaschen, neutralisiert, getrocknet und zur Entfernung von Verbindung I (in Fraktionen mit einem Kp75o=74—95,2° C bis zu insgesamt 165 g) fraktioniert destilliert, bis der Rückstand (900 g) weniger als 0,1% Verbindung I (laut GLC) enthielt

In gleicher Weise erhielt man einen ähnlichen Rückstand (210 g) aus 122 g Chlor und 284 g Verbindung I.

Die beiden Rückstände wurden vereinigt (1118 g; 81,7% Verbindung II und 17,3% Verbindung III; laut GLC), und unter Rühren wurden 280 g Bromtrifluorid mit solcher Geschwindigkeit zugefügt, daß eine Reaktionstemperatur von etwa 55⁰C unter Rückfluß aufrechterhalten wurde. Nach etwa 1 'vstündigem Rühren über Nacht wurde das restliche BrF₃ durch vorsichtige Wasserzugabe zersetzt. Dann wurde das Produkt von Halogenatomen befreit, neutralisiert und getrocknet; man erhielt die rohe Verbindung IV (937 g), die eine Verunreinigung in Form von Verbindung V (im wesentlichen

CHF₂-O-CFCl-CF:-CHT .

hergeleitet aus Verbindung III und BrF₁) enthielt, die durch fraktionierte Destillation nicht vollständig aus der Verbindung IV abgetrennt wurde und auf einer '.5%igen Diisodecyl-phthalat-Chromasorb-P-Kolonne eine längere Verweilzeit hatte.

918 g der rohen Verbindung IV in 600 ecm trockenem Diäthylenglykoldimethyläther wurden mit 0,9 molarem Lithiumaluminiumhydrid in 2<56 ecm Diäthylenglykoldiäthyläther bei einer Temperatur zwischen 25 bis 75° C behandelt, bis durch GLC keine Verbindung V mehr feststellbar war. Die Destillation der Verbindung IV aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck und anschließende fraktionierte Destillation ergab 805 g der Verbindung IV mit einem K.p7t,o = 74,3 — 74.5^CC:

d = 1,55 g/cem einer Reinheit von 99,4% laut G LC.

Das Protonen NMR Spektrum mi: niedriger Auflösung der Verbindung IV war (1) ein Triplet, zentriert bei 6,10 ppm aus dem an die beiden Methylfluoratome gekuppelten Methylproion (J = 71 Hz), (2) ein Triplei von Dublets, zentriert bei 5,68 ppm für das Propylproton nahe des an eines der geminalen Fluoratome (J =55 Hz) und zwei vizinale Fluoratome (J = 5.5 Hz) gekuppelten Sauerstoffs und (3) ein Triplet von Triplets, zentriert bei 5,63 ppm für das andere, an zwei geminale

2"i Fluoratome (J =53 Hz) und zwei vizinale Fluoratome (J = 5 Hz) gekuppelte Propylproton.

Claims

Patentansprüche:

1. Difluormethyl-1 ^^,a-pentafluorpropyläther.

2. Verfahren zur Herstellung des Difluormethyll,2Ä33-pentafluorpropyIäthers, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,2,3,3-Tetrafluorpropanol mit etwa 1,5- bis 2,0molaren Äquivalenten Chlordifluormethan in Anwesenheit eines starken Alkalis bei einer Temperatur von etwa 5 bis 25° C umsetzt, den erhaltenen Difluormethyl-2,2,3,3-tetrafluorpropyläther mit etwa 0,5- bis l,5molaren Äquivalenten Chlor bei einer Temperatur von etwa 15 bis 30° C umsetzt und den erhaltenen 1-Chlor-2^,3,3-tetrafluorpropyldifluormethyläther mit etwa einem drittel bis etwa einem halben molaren Äquivalent Bromtrifluorid bei einer Temperatur von etwa 25 bis 60° C umsetzt

3. Anaesthetikum, enthaltend den Difluormethyl-1,2,2,3,3-pentafluorpropyläther sowie übliche Träger- und Hilfsstoffe.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf den neuen Difluormethyl-l,2,2,3,3-pentafluorpropyläther, 2>

CHF₂-O-CHF-CF₂-CHF₂,

auf Verfahren zu seiner Herstellung und einen diesen Äther enthaltendes anaesthetisches Mittel.

Eine nahe verwandtes Isomeres,

CF₃-O-CH₂-CF₂-CHF₂,

ist von Aldrich und Sheppard, J. Org. Chem., Bd. 29, Seiten 11-15 (1964) als äußerst lethales Konvulsionsmittel beschrieben, v/enn es von Mäusen in einer j> Konzentration von 0,5 Voi.-% eingeatmet wird. Ein anderes, nahe verwandtes Isomeres,

CHF₂-O-CH₂-CF₂-CF₃,

ist nun als Konvulsionsmittel und Nicht-Anaesthetikum für Mäuse gefunden worden. Auch

CHF₂-O-CH₂-CF₂-CHF₂,

ein Vorläufer der erfindungsgemäßen Verbindung hat sich als Konvulsionsmittel für Mäuse erwiesen und zeigt 4^r> ihnen gegenüber keine anaesthetische Wirksamkeit. Daher ist die Feststellung, daß die erfindungsgemäße Verbindung, nämlich

CHF₂-O-CHF-CF₂-CHF₂,

gegenüber warmblütigen, luftarmenden Tieren ausgezeichnete anaesthetische Eigenschaften hat, überraschend und unerwartet.

CHF₂-CF₂-CH₂-OH

CHF₂CI

starkes Alkali Die fcffindungsgemäße neue anaesthetische Verbindung ergibt in Mäusen eine reibungslose Anaesthesie. Sie ist äußerst potent mit einer mittleren anaesthetischen Konzentration (AC50) von 0,61 Vol.-% und hat nach Einatmung in Mischung mit Luft für 5 — 10 Minuten eine hohe Sicherheitsspanne (LC50/AC50) von 6,5. (LC50 = mittlere lethale Konzentration).

Eine wiederholte Inhalationsanaesthesie mit der erfindungsgemäßen Verbindung wurde von einem 15 kg schweren männlichen Beagle-Hund gut toleriert. An fünf aufeinanderfolgenden Tagen wurde die Anaesthesie mit 6 Vol.-% in Sauerstoff induziert und dann für die Dauer von jeweils 3 Stunden mit 2 VoI.-% aufrechterhalten. Die Anaesthesie wurde jeden Tag in ausreichender Tiefe aufrechterhalten, um ein Ansprechen auf Schmerzen auszuschalten. Es ergaben sich keine Zeichen subakuter oder kumulativer Toxizität Das Körpergewicht wurde während der 5 Tage mit Anaesthesie auf etwa 15 kg gehalten. Es wurden keine Anzeichen irgendeiner kanälen Arrhythmie oder Bradicardis beobachtet. Der Blutdruck wurde während der 3stündigen Aufrechterhaltung der Anaesthesie am ersten Tag auf etwa 100/60 stabilisiert Die Atmungsgeschwindigkeit wurde gewöhnlich auf etwa 10 Atemzüge pro Minute und das Atmungsmindestvolumen auf 2 l/min stabilisiert. Während der Aufrechterhaltung der Anaesthesie waren die Elektroencephalogramme (EEG) normal. Die auf den frontal-occipitalen EEG während längerer Behandlung mit einer Anaesthetikumkonzentration von 6 Vol.-% festgestellten Perioden elektrischer Inaktivität wurden durch Verminderung der Konzentration auf 2 Vol.-% beseitigt.

Die erfindungsgemäße anaesthetische Verbindung ist an der Luft nichtbrennbar und in Sauerstoff oder Stickstoffmonoxyd nicht-explosiv. Ihre unteren Brennbarkeitsgrenien (»lower flammability limits« = LFL) bei Entzündung mit einer Flamme betragen in Sauerstoff etwa 7,9 Vol.-% und in Stickstoffmonoxyd etwa 9,7 Vol.-%.

Laut Bestimmung durch Gas/Flüssigkeits-Chromatographie (GLC) ist die erfindungsgemäße aneasthetische Verbindung gegenüber Natronkalk stabil.

Daher eignet sie sich besonders zur Verwendung in anaesthetischen Verfahren, die zur Absorption von Kohlendioxyd Natronkalk verwenden.

Der Difluormelhyl-1,2,2,3,3-pentafluorpropyläther ist eine farblose, flüchtige Flüssigkeit, die bei einer Temperatur von etwa 74,5°C bei 760 torr siedet und eine Dichte von etwa l,55g/ccm bei 20°C hat. Sie hat einen angenehmen ätherischen Geruch.

Die erfindungsgemäße neue anaesthetische Verbindung kann nach dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema hergestellt werden: