DE60118367T2 - Verfahren zur fluormethylierung von alkoholen - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Fluormethylierung halogenierter Alkohole. Ein Alkohol wird mit einem Dialkoxymethan unter sauren Bedingungen zur Reaktion gebracht, um ein Acetal zu erzeugen, welches anschließend mittels Reaktion mit einer Lewis-Säure und einem Fluorierungsmittel fluoriert wird. Das Verfahren erzeugt fluorierte Verbindungen in hoher Ausbeute und kann in einem einzelnen Reaktionsgefäß ausgeführt werden. Vorzugsweise kann das Verfahren verwendet werden, um Sevofluran aus Hexafluorisopropanol zu synthetisieren.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Anästhetika gehören zu einer Klasse von biochemischen Beruhigungsmitteln, welche die Vitalfunktionen von Zellen beeinflussen. Anästhetika führen im allgemeinen bei minimaler Unterdrückung der Vitalfunktionen zur Schmerzbetäubung, dem Verlust des Bewusstseins, verminderter Reflexaktivität und Muskelrelaxation. Anästhetika können gasförmig (volatil) oder gebunden (nicht-volatil) vorliegen. Gasförmige Anästhetika werden inhaliert und treten durch die Lungen in den Blutstrom ein, während gebundene Anästhetika parenteral oder über den Speisekanal verabreicht werden.
  • Viele zur Zeit verwendete gasförmige Anästhetika sind halogenierte Verbindungen. Diese Verbindungen neigen dazu, geringere metabolische Störungen zu erzeugen und sind weniger leicht entflammbar als herkömmliche gasförmige Narkoseverbindungen, wie beispielsweise Ether und Cyclopropan. Beispiele halogenierter Narkoseverbindungen schließen Halothan (CF3CHBrCl) und Trichlorethylen (Cl2C=CHCl) sowie halogenierte Etherverbindungen, wie beispielsweise Enfluran (CHF2OCF2CHClF), Fluroxen (CF3CH2OCH=CH2), Methoxyfluran (Cl2CHCF2OCH3) und Isofluran (CF3CHClOCHF2) ein.
  • Ein besonders nützliches halogeniertes Ether-Anästhetikum ist Sevofluran, (CF3)2CHOCH2F, weiterhin bekannt als 2-(Fluormethoxy)-1,1,1,3,3,3-hexafluorpropan oder Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-propylether. Sevofluran ist heutzutage eines der wichtigsten und am häufigsten verwendeten Allgemeinanästhetika. Sevofluoran vereinigt vielfältige Eigenschaften, die bei einem Inhalationsanästhetikum höchst erwünscht sind, eingeschlossen den geringsten Blut/Gas-Verteilungskoeffizienten von 0,63, milde Induktion und Erholung von der Narkose, minimale Irritation der oberen Atemwege, geringe metabolische Umsetzungsgeschwindigkeit sowie schnelle Eliminierung. Zusätzlich dazu ist Sevofluran für die extrakorporale chirurgische Verwendung geeignet. Obwohl der tatsächliche Wirkmechanismus von Sevofluran noch aufgeklärt werden muss, konnte kürzlich gezeigt werden, dass Sevofluran mit nikotinischen Acetylcholinrezeptoren durch Beeinflussung des offenen und geschlossenen Zustands der Ionenkanäle bei klinischen Konzentrationen und darunter wechselwirkt. Sevofluran könnte darüber hinaus die reversible Modulierung von GABA- und Glycin-Rezeptoren beeinflussen. Obengenanntes legt nahe, dass die anästhetische Wirkung von Sevofluran zumindest teilweise auf Wechselwirkungen zwischen Sevofluran und spezifischen spannungsgesteuerten Ionenkanälen basiert.
  • Die Herstellung fluorierter Verbindungen, wie beispielsweise Sevofluran, ist im allgemeinen schwierig, da nur eine begrenzte Anzahl selektiver Fluorierungsreaktionen zur Verfügung steht. Die direkte Fluorierung organischer Verbindungen durch Austausch von Wasserstoff ist statistisch, nicht-selektiv und im allgemeinen von der Bildung vieler Nebenprodukte begleitet. Somit werden fluorierte Verbindungen allgemein dadurch dargestellt, dass zuerst ein substituiertes organisches Zwischenprodukt, bei dem die Substituentengruppe an der zu fluorierenden Stelle liegt, synthetisiert wird und anschließend die Substituentengruppe durch ein Fluoridion ausgetauscht wird. So wurden beispielsweise Metallfluoride verwendet, um Chlor-Substituentengruppen auszutauschen.
  • Einige Synthesewege zur Darstellung von Sevofluran verwenden Hexafluorisopropylalkohol (HFIP) als ein Ausgangsmaterial. Zum Beispiel offenbart das US-Patent Nr. 3,683,092 ein Verfahren zur Synthetisierung von Sevofluran, eingeschlossen die Methylierung von Hexafluorisopropylalkohol, gefolgt von Fluorierung, entweder mit (a) Bromtrifluorid oder (b) Chlorgas, gefolgt von Kaliumfluorid. Das US-Patent Nr. 4,469,898 offenbart ein Verfahren zur Synthetisierung von Sevofluran, welches das Vermischen von Hexafluorisopropylalkohol, Formaldehyd, Fluorwasserstoff und einem Protonierungs-, Dehydrierungs- und Fluorid-Ionenerzeugendem Mittel einschließt. Das US-Patent Nr. 4,250,334 offenbart ein Verfahren zur Synthetisierung von Sevofluran durch Zugabe von HFIP zu einer Mischung eines stöchiometrischen Überschusses von Paraformaldehyd und Fluorwasserstoff sowie ausreichend Schwefelsäure, um den Großteil des während der Reaktion erzeugten Wassers zu maskieren. Das US-Patent Nr. 4,314,087 offenbart ein Verfahren zur Synthetisierung von Sevofluoran mittels Reaktion von HFIP mit Fluorwasserstoff und einem Formaldehyd.
  • Die in den in Bezug genommenen Patenten offenbarten Synthesewege können zu unerwünschten Nebenprodukten führen, die möglicherweise nur schwer von dem durch die Synthese erzeugten Sevofluran zu trennen sind. Darüber hinaus müssen bei der Verwendung von korrosiven Stoffen bei diesen Synthesewegen spezialisierte Gerätschaften verwendet werden und besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung eingehalten werden.
  • Andere Verfahren zur Herstellung von Hexafluorisopropylethern schließen die Umwandlung von 1,1,1,3,3,3-Hexachlorisopropylether zu 1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropylether ein. Beispielsweise kann Methyl-1,1,1,3,3,3-hexachlorisopropylether und Chlormethyl-1,1,1,3,3,3-hexachlorisopropylether mittels Reaktion einer der beiden oben genannten Verbindungen mit Bromtrifluorid in Sevofluran umgewandelt werden. Hexafluorisopropylether können weiterhin mittels Reaktion jeder dieser chlorierten Verbindungen mit Fluorwasserstoff, gefolgt von einer Reaktion mit Bromtrifluorid hergestellt werden. Das US-Patent Nr. 4,874,901 offenbart ein Verfahren zur Fluorierung halogenierter Etherverbindungen, worin Verbindungen, wie beispielsweise Sevofluran, mittels Reaktion von Chlormethylhexafluorisopropylether entweder mit Kaliumfluorid oder Natriumfluorid hergestellt werden können. Jedoch sind die Chlor-Austauschverfahren nicht wünschenswert, da beim Syntheseverfahren große Mengen Chlor freigesetzt werden, die Ausbeuten gering sind und vielfältige Chlor-Fluor-Zwischenprodukte gebildet werden. Die Zwischenprodukte müssen entfernt werden, um das endgültige Etherprodukt Sevofluran, zu erhalten. Durch die Aufreinigungsverfahren wird die Synthese von 1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropylethern schwieriger und kostspieliger.
  • Alternativ dazu wurden Hexafluorpropane, wie in den US-Patenten Nr. 5,789,630 und Nr. 5,705,710 offenbart, aus Malonnitril in Anwesenheit von Bromtrifluorid synthetisiert worden.
  • Ein weiterer potentieller Syntheseweg zu Sevofluran stellt die Fluordecarboxylierung dar. Patrick et al., J. Org. Chem. 48, 4158-4159 (1983) berichten, dass Alkylcarbonsäuren mit Xenondifluorid (XeF2) in Anwesenheit von Fluorwasserstoff fluordecarboxyliert werden können. Obwohl die Verwendung von Xenondifluorid in kleinem Maßstab effektiv sein kann, machen die Kosten von Xenondifluorid die Verwendung in großem Maßstab unpraktikabel. Darüber hinaus werden, falls Alkoxyessigsäuren mit Xenondifluorid fluordecarboxyliert werden, signifikante Mengen an Nebenprodukten gebildet. Der Austausch einer Carbonsäuregruppe mit einer Fluoridgruppe wurde auch in dem US-Patent Nr. 4,996,371 und in RE 35,568 offenbart, die die Reaktion hydrierter aliphatischer Carbonsäureverbindungen mit Bromtrifluorid zeigen; und in dem US-Patent Nr. 4,847,427, das ein Verfahren zur Herstellung von Fluorcarbonpolyethern offenbart, mittels Neutralisation einer perfluorierten Carbonsäure durch Erwärmen mit Fluor in Anwesenheit eines Metallfluorids, um die Carbonsäuregruppe auszutauschen.
  • Die EP 0 822 172 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether mittels Inkontaktbringen eines Polyethers, repräsentiert durch die Formel R1O(CH2O)nR2, mit einem Medium, umfassend Fluorwasserstoff sowie ein Beschleunigungsmittel, worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C10-Alkyl- oder Halogenalkylgruppen sein können, n eine ganze Zahl von 1 bis 10 darstellt und R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind.
  • Während die oben genannten Verfahren zur Herstellung bestimmter fluorierter Verbindungen geeignet sind, sind diese Verfahren komplex, teuer und erbringen oftmals fluorierte Produkte in geringen Ausbeuten zusammen mit beachtlichen Mengen an Nebenprodukten. Somit besteht ein Bedarf für verbesserte Verfahren zur Herstellung fluorierter Verbindungen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich auf ein neuartiges Verfahren zur Fluormethylierung von Alkoholen. Das Verfahren schließt folgende Schritte ein:
    • (a) Reagieren eines halogenierten Alkohols mit einem Dialkoxymethan der allgemeinen Formel CH2(OR)2, worin R eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylgruppe ist, in der Anwesenheit eines Säurekatalysators, zur Bildung eines Acetals
    • (b) Chlorieren des Acetals mit einem Chlorierungsmittel, um einen Chlormethylether zu bilden;
    • (c) Umwandeln des Chlormethylethers in ein Fluorid mit einem Fluorierungsmittel in der Anwesenheit eines Lösungsmittels, um den gewünschten fluormethylierten Halogenalkohol zu bilden.
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich weiterhin auf ein Verfahren zur Synthetisierung von Sevofluran, das die folgenden Schritte einschließt:
    • (a) Reagieren von 1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropanol mit CH2(OR2)2 in der Anwesenheit eines Säurekatalysators, um ein Acetal der allgemeinen Formel (CF3)2CHOCH2OR2 zu bilden, worin R2 eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylgruppe ist;
    • (b) Chlorieren des Acetats mit einem Chlorierungsmittel in der Anwesenheit eines ersten Lösungsmittels, um Sevochloran zu bilden (d. h., (CF3)2CHOCH2Cl); und
    • (c) Umwandeln des Sevochlorans in Sevofluran mittels eines Fluorierungsmittels in der Anwesenheit eines zweiten Lösungsmittels.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "Alkyl" gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoffketten.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet "Sevochloran". eine Verbindung gemäß Formel (CF3)2CHOCH2Cl.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann in einem einzigen Gefäß durchgeführt werden, obwohl selbstverständlich ist, dass das beschriebene Verfahren in mehreren Gefäßen durchgeführt werden kann. Ein "Einzelgefäß"-Verfahren ist ein Verfahren, das in einem einzelnen Reaktionsgefäß durchgeführt wird. Für den Fachmann ist es selbstverständlich, dass Einzelgefäßverfahren bestimmte Vorteile gegenüber Mehrgefäßverfahren aufweisen. Beispielsweise benötigen Einzelgefäßverfahren einen geringeren Handhabungsaufwand und/oder die Überführung von Komponenten, wodurch das Unfall- oder Fehlerrisiko minimiert wird. Einzelgefäßverfahren sind im allgemeinen aufgrund der Reduzierung von Handhabungsschritten und des Transfers von Reaktionsbestandteilen auch billiger als Mehrfachgefäßverfahren.
  • In Übereinstimmung mit einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein halogenierter Alkohol, beispielsweise ein halogenierter Alkohol der allgemeinen Formel R1C(CX3)2OH (worin R1 aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus Wasserstoff und Alkylgruppen, Alkenylgruppen und Alkinylgruppen, und worin X gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Brom, Chlor und Iod) mit einem Dialkoxymethan der allgemeinen Formel CH2(OR2)2 (worin R2 eine Alkylgruppe, Alkenylgruppe und Alkinylgruppe sein kann und gleich oder unterschiedlich zu R1 sein kann) unter sauren Bedingungen, beispielsweise in der Anwesenheit eines Säurekatalysators zur Reaktion gebracht, um ein gemischtes Acetal der allgemeinen Formel R1C(CX3)2OCH2OR2 zu bilden.
  • Der bei diesem erfindungsgemäßen Reaktionsschritt verwendete Säurekatalysator kann aus einer Vielzahl von Säurekatalysatoren gewählt werden, eingeschlossen, jedoch nicht beschränkt auf, ZnCl2, AlCl3, P2O5, Paratoluolsulfonsäure, H2SO4, Kieselgel oder Montmorillonit.
  • Ein Beispiel eines halogenierten Alkohols, der in Übereinstimmung mit dem erfindungsgemäßen Verfahren fluormethyliert werden kann, ist Hexafluorisopropanol (HFIP), obwohl selbstverständlich andere halogenierte Alkohole verwendet werden können. Beispielsweise können andere fluorierte, bromierte, chlorierte und iodierte Alkohole in Übereinstimmung mit dem Verfahren fluormethyliert werden. Darüber. hinaus kann das erfindungsgemäße Fluormethylierungsverfahren verwendet werden, um primäre, sekundäre und tertiäre beta-halogenierte Alkohole zu fluormethylieren.
  • Geeignete Dialkoxymethane gemäß Formel CH2(OR2)2 schließen ein, sind jedoch nicht notwendigerweise beschränkt auf Dimethoxymethan, Dipropoxymethan und Dibutoxymethan.
  • Das sich ergebende gemischte Acetal R1C(CX3)2OCH2OR2 wird anschließend mit einem Chlorierungsmittel in der Anwesenheit eines ersten Lösungsmittels chloriert, um einen Chlormethylether der allgemeinen Formel R1C(CX3)2OCH2Cl zu bilden. Geeignete Chlorierungsmittel schließen AlCl3, HCl und PCl5 ein. Das erste Lösungsmittel kann eine Verbindung gemäß Formel HO-(CH2CH2O)nH sein, worin n eine ganze Zahl von eins bis zwanzig (eingeschlossen) darstellt und worin vorzugsweise n eine ganze Zahl von sieben bis zehn (eingeschlossen) darstellt. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist das erste Lösungsmittel Polyethylenglykol (PEG), vorzugsweise PEG 400, d. h., ein Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von ungefähr 400. Andere mögliche erste Lösungsmittel schließen Dimethylformamid (DMF); n-Methylpyrrolidon (NMP); und Dimethylsulfoxid (DMSO) ein. Personen mit durchschnittlichem Können im einschlägigen Fachgebiet wird einleuchten, dass alternative erste Lösungsmittel in Übereinstimmung mit dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können.
  • Der bei der Bildung des Acetals verwendete Säurekatalysator und das Chlorierungsmittel können, müssen jedoch nicht, dieselbe Verbindung sein. Beispielsweise kann der Säurekatalysator und das Chlorierungsmittel Aluminiumtrichlorid, AlCl3, sein. Selbstverständlich können andere Verbindungen, wie beispielsweise HCl, gleichzeitig als Säurekatalysator und Chlorierungsmittel in Übereinstimmung mit dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Zinkdichlorid als Säurekatalysator zur Bildung des Acetals verwendet. Andere Säurekatalysatoren können in Verbindung mit dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, eingeschlossen, jedoch nicht beschränkt auf, Lewis-Säuren, wie beispielsweise ZnCl2, und saure Tonerden, wie beispielsweise Montmorillonit, und Brönsted-Säuren, wie beispielsweise HCl, p-Toluolsulfonsäure und H2SO4.
  • Anschließend wird der gebildete Chlormethylether gemäß Formel R1C(CX3)2OCH2Cl mit einem Fluorierungsmittel in einem zweiten Lösungsmittel fluoriert, um eine fluorierte Verbindung der allgemeinen Formel R1C(CX3)2OCH2F zu bilden. Das Fluorierungsmittel kann ausgewählt werden aus einer Gruppe von Fluorierungsmitteln, die KF, NaF, CsF, NaHF2, KHF2 einschließt. Jedoch wird der Fachmann anerkennen, dass andere Fluorierungsmittel in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Geeignete zweite Lösungsmittel schließen die oben angeführten geeigneten ersten Lösungsmittel ein. Die ersten und zweiten Lösungsmittel können gleich oder unterschiedlich sein. Das zweite Lösungsmittel kann wahlweise ein Co-Solvens, beispielsweise Wasser, in einer Menge von 0,1 % bis 5 % Gewicht/Gewicht relativ zu genanntem drittem Lösungsmittel einschließen.
  • Die offenbarte Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden, beispielsweise von 0 °C bis 150 °C. In einer Ausführungsform läuft die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 100 °C ab. Die gewählte Temperatur hängt von zahlreichen Faktoren ab, die dem Fachmann bekannt sind. Beispielsweise können höhere Temperaturen von Vorzug sein, wenn die Reaktion bei einem pH-Wert im Bereich von 4 bis 10 ausgeführt wird, wohingegen die Reaktion im allgemeinen befriedigend bei Umgebungstemperatur bei einem pH-Wert von etwa 10 oder darüber abläuft.
  • Die benötigte Reaktionszeit wird abhängig von vielen Faktoren in einem breiten Bereich variieren, hauptsächlich abhängig von der Art der Substrate, der Reaktionstemperatur, des pH-Werts und der Art des Puffers oder eines anderen verwendeten Mediums, insbesondere der Temperatur und des pH-Werts. Normalerweise reicht, bei den oben genannten pH- und Temperaturbereichen, eine Reaktionsdauer von 5 Minuten bis 50 Stunden aus.
  • Unter einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird Sevofluran unter Verwendung des oben angeführten Reaktionsschemas hergestellt. Bei dieser Ausführungsform wird 1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropanol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel CH2(OR2)2 in Anwesenheit eines Säurekatalysators zur Reaktion gebracht, um ein Acetal zu bilden, worin R2 eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylgruppe ist. Das gebildete Acetal wird anschließend mittels eines Chlorierungsmittels in Anwesenheit eines ersten Lösungsmittels chloriert, um Sevochloran zu bilden, welches mit einem Fluorierungsmittel in Anwesenheit eines zweiten Lösungsmittels fluoriert wird, um Sevofluran zu ergeben.
  • Das in Übereinstimmung mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erzeugte Sevofluran kann aus der sich ergebenden Reaktionsmischung unter Verwendung bekannter Destillationstechniken isoliert werden, beispielsweise Blitz-Destillation. In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform wird Sevofluran aus den Reaktionsprodukten durch die Zugabe von Wasser in die gebildeten Produkte isoliert. Sevofluran ist in Wasser unlöslich und trennt sich deshalb als eine untere Schicht in dem Reaktionsgefäß ab. Im Gegensatz dazu sind sämtliche Verunreinigungen und Lösungsmittel, die sich in den Produkten des zweiten Reaktionsschritts befinden, in Wasser löslich und werden deshalb im Wasser im Reaktionsgefäß vorliegen. Das Sevofluran kann vom Wasser, das die gelösten Verunreinigungen und Lösungsmittel enthält, unter Verwendung bekannter Techniken getrennt werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, die nur Demonstrationszwecken dienen, jedoch das erfindungsgemäße Verfahren nicht beschränken.
  • Alle Analysen werden mittels Gaschromatographie durchgeführt. Alle Prozentangaben werden in Molprozent angegeben.
  • Beispiel 1
  • Methoxy-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropoxymethan wurde auf die folgende Art und Weise gemäß Reaktionsschema I synthetisiert.
  • Figure 00100001
    Reaktionsschema I
  • Zu einer eiskalten und gut gerührten Suspension von ZnCl2 (41 g) (0,30 Mol) in 1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropanol (31,5 ml) (0,31 Mol) wurde Dimethoxymethan (24 ml) (0,30 Mol) über einen Zeitraum von 5 Minuten langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde innerhalb 1 Stunde auf Raumtemperatur gebracht und anschließend unter Rückfluss erhitzt. Nach 6 Stunden Erhitzrn unter Rückfluss wurden die Inhalte des Rektionskolbens destilliert, wodurch ein fester Rückstand im Kolben zurückblieb. Das Destillat wurde mit 2N NaOH (10 × 4), Wasser (10 ml), Lauge (10 ml) gewaschen und die untere organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und gefiltert, um Methoxy-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropoxymethan (34 g, 55 %) zu erhalten.
  • Beispiel 2
  • Sevofluran wurde auf die folgende Art und Weise gemäß Reaktionsschema II synthetisiert.
  • Figure 00110001
    Reaktionsschema II
  • Zu Methoxy-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropoxymethan (3,57 g, 17 mMol) wurde wasserfreies AlCl3 (2,25 g, 17 mMol) bei Raumtemperatur hinzugegeben und der Reaktionskolben wurde auf 95 °C erwärmt. Nach 14 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend wurde PEG-400 (5,0 ml) und KF (1,97 g, 34 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde danach wieder auf 95 °C erwärmt. Nach 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 20 ml Wasser verdünnt. Die untere organische Schicht wurde abgetrennt und destilliert, um Sevofluran (2,4 g, 51 %) zu ergeben.

Claims (7)

  1. Ein Verfahren zur Fluormethylierung von halogenierten Alkoholen, wobei das Verfahren folgende Schritte umfaßt: Bereitstellen eines halogenierten Alkohols der Formel R1C(CX3)2OH, worin R1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkylgruppen, Alkenylgruppen, und Alkinylgruppen, und worin X gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Brom, Chlor, und Jod; Reagieren des halogenierten Alkohols mit einem Dialkoxymethan der Formel CH2(OR2)2 in der Anwesenheit eines Säurekatalysators, um ein Acetal der Formel R1C(CX3)2OCH2OR2 zu bilden, worin R2 eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylgruppe ist; Chlorieren des Acetats mit einem Chlorierungsmittel, um einen Chlormethylether der Formel R1C(CX3)2OCH2Cl zu bilden; und Fluorieren des Chlormethylethers mit einem Fluorierungsmittel, um eine Fluoridverbindung der Formel R1C(CX3)2OCH2F zu erzeugen; worin der Chlorierungsschritt in der Anwesenheit eines ersten Lösungsmittels durchgeführt wird, und der Fluorierungsschritt in der Anwesenheit eines zweiten Lösungsmittels durchgeführt wird.
  2. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, worin der Säurekatalysator und das Chlorierungsmittel dieselbe Verbindung sind.
  3. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Fluorierungsmittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus KF, NaF, CsF, NaHF2, KHF2.
  4. Ein Verfahren gemäß Anspruch 3, worin das Fluorierungsmittel KF ist.
  5. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Dialkoxymethan Dimethoxymethan ist.
  6. Ein Verfahren zur Fluormethylierung eines halogenierten Alkohols, wobei das Verfahren folgende Schritte umfaßt: Reagieren eines halogenierten Alkohols mit einem Dialkoxymethan der Formel CH2(OR)2, um eine Acetalverbindung zu bilden, worin R eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylgruppe ist; Chlorieren der Acetalverbindung mit einem Chlorierungsmittel, um einen Chlormethylether zu bilden; und Fluorieren des Chlormethylethers zu einem Fluorid mit einem Fluorierungsmittel, um einen fluorierten Haloalkohol zu bilden; worin der Chlorierungsschritt in der Anwesenheit eines ersten Lösungsmittels durchgeführt wird, der Fluorierungsschritt in der Anwesenheit eines zweiten Lösungsmittels durchgeführt wird und die Reaktion zwischen dem halogenierten Alkohol mit einem Dialkoxymethan in der Anwesenheit eines Säurekatalysators durchgeführt wird.
  7. Ein Verfahren zur Synthetisierung von Sevofluran, wobei das Verfahren folgende Schritte umfaßt: Reagieren von 1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropanol mit einer ersten Verbindung der Formel CH2(OR2)2 in der Anwesenheit eines Säurekatalysators, um eine Acetalverbindung zu bilden, worin R2 eine Alkylgruppe, Alkenylgruppe oder Alkinylgruppe ist; Chlorieren der Acetalverbindung mit einem Chlorierungsmittel in der Anwesenheit eines ersten Lösungsmittels, um Sevochloran zu bilden; und Fluorieren von Sevochloran, hergestellt durch Chlorieren der Acetalverbindung, zu Sevofluran, mit einem Fluorierungsmittel in der Anwesenheit eines zweiten Lösungsmittels.
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