CN1205159C

CN1205159C - 对卤代醇进行氟甲基化的合成方法

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Publication number: CN1205159C
Application number: CNB018103073A
Authority: CN
Inventors: C·比尼尔兹; K·V·拉马克里斯纳
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 2000-06-01
Filing date: 2001-05-30
Publication date: 2005-06-08
Anticipated expiration: 2021-05-30
Also published as: NO20025790L; NO20025790D0; CN1431986A; MXPA02011853A; EP1286940B1; IL152856A0; HUP0302227A3; DK1286940T3; TWI222436B; HUP0302227A2; BR0107357A; PL365449A1; DE60118367D1; CA2407716A1; HK1054369B; ES2261417T3; ATE321748T1; PE20011340A1; IL152856A; ZA200208851B

Abstract

本发明涉及一种对卤代醇进行氟甲基化的方法。所述方法包括提供化学式为R¹C(CX₃)₂OH的α卤代醇步骤，其中R¹选自氢、烷基。将所述α卤代醇与化学式为CH₂(OR²)₂的第一化合物在存在酸催化剂时进行反应形成缩醛。用氯化剂氯化所得到的缩醛，形成化学式为R¹C(CX₃)₂OCH₂Cl的氯化物。然后用氟化剂将所述氯化物转化为化学式为R¹C(CX₃)₂OCH₂F的氟化物。

Description

对卤代醇进行氟甲基化的合成方法

发明领域

本发明涉及一种卤代醇的氟甲基化方法。将醇在酸性条件下与二烷氧基甲烷反应，得到缩醛，然后将该缩醛通过与路易斯酸和氟化剂的反应进行氟化。该方法的氟化物产率很高，并且可以在单独一个容器中进行。优选该方法用来由六氟异丙醇合成七氟醚。

发明背景

麻醉剂属于一种生化镇静药，它能影响细胞的生命机能。麻醉剂通常产生止痛、失去知觉、反射活动减弱以及肌肉松弛的效果，同时最低限度地抑制生命机能。麻醉剂可以是气态的(挥发性的)或凝固的(非挥发性的)。气态的麻醉剂被吸入并通过肺进入血液，而凝固的麻醉剂由非胃肠道给药或通过消化道给药。

目前使用的许多气态麻醉剂是卤代化合物。与传统的气态麻醉剂化合物如醚和环丙烷相比，这些化合物往往较少引起代谢紊乱并且较不易燃。卤化麻醉剂化合物的例子包括氟烷(CF₃CHBrCl)和三氯乙烯(Cl₂C＝CHCl)，以及卤化醚化合物如恩氟烷(CHF₂OCF₂CHClF)、氟乙烯醚(CF₃CH₂OCH＝CH₂)、甲氧氟烷(Cl₂CHCF₂OCH₃)和异氟烷(CF₃CHClOCHF₂)。

特别有用的卤化醚麻醉剂是七氟醚，即(CF₃)₂CHOCH₂F，又名2-(氟甲氧基)-1，1，1，3.3，3-六氟丙烷或氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙基醚。目前，七氟醚是一种最重要并被广泛使用的全身麻醉药。七氟醚兼备多种对吸入型麻醉剂来说是最合乎需要的特性，包括血/气分配系数(0.63)最低、诱发麻醉平稳和从麻醉中恢复平稳、对上呼吸道刺激最小、代谢率低以及消除迅速。另外，七氟醚适用于门诊病人的外科手术。虽然人们还未能解释出七氟醚的确切作用机理，但是最近发现，七氟醚通过在临界或更低浓度时影响离子通道的开放状态和封闭状态而与烟碱乙酰胆碱受体相互作用。七氟醚也可能影响GABA和甘氨酸受体的可逆调节。这使人想到，七氟醚的至少一部分麻醉作用可能是由于七氟醚与特定电压门控的离子通道的相互作用而产生的。

制备氟化物如七氟醚往往很困难，因为可利用的选择性氟化反应数量有限。对有机化合物直接氟化以取代氢的方法是统计性的、无选择性的，并且通常伴随有许多副产品生成。因此，通常通过首先合成取代的有机中间体来制备氟化物。其中，所述取代基处于待氟化的位置，然后用氟化物离子取代该取代基。例如，已经使用金属氟化物来取代氯取代基。

若干合成七氟醚的路线使用六氟异丙醇(HFIP)作为原材料。例如，美国专利3,683,092公开了一种合成七氟醚的方法，其包括将六氟异丙醇甲基化，然后用(a)三氟化溴氟化或者用(b)氯气、继之以氟化钾氟化。美国专利4,469,898公开了一种合成七氟醚的方法，其包括将六氟异丙醇、甲醛、氟化氢和质子化的、脱水的并能产生氟离子的试剂相混合。美国专利4,250,334公开了一种合成七氟醚的方法，该方法是将HFIP加入化学计量过量的低聚甲醛和氟化氢的混合物，并加入充足的硫酸以螯合反应生成的大部分水。美国专利4,314,087公开了一种通过HFIP与氟化氢和甲醛的反应来合成七氟醚的方法。

在提到的这些专利中公开的各种路线可能产生不需要的副产品，这些副产品可能难以与合成出的七氟醚相分离。此外，在这些合成路线中使用了腐蚀性物质，这需要专用设备并需要采取专门的处理预防措施。

用于制备六氟异丙醚的其它方法包括，将1，1，1，3，3，3-六氯异丙醚转变成1，1，1，3，3，3-六氟异丙醚。例如，甲基1，1，1，3，3，3-六氯异丙醚和氯甲基1，1，1，3，3，3-六氯异丙醚可以通过分别与三氟化溴的反应转变成七氟醚。也可以通过每一个这种氯化化合物与氟化氢反应、随后与三氟化溴反应来制备六氟异丙醚。美国专利4,874,901公开了一种对卤化的醚化合物进行氟化的方法，其中可以通过氯甲基六氟异丙醚与氟化钾或氟化钠的反应来制备一些化合物，如七氟醚。然而，氯取代法不是所希望的，因为在合成过程中会释放出大量氯化物，产量低而且形成许多氯-氟中间体。必须除去这些中间体以获得最终的醚产物，七氟醚。提纯步骤增加了用这些方法合成1，1，1，3，3，3-六氟异丙醚的难度和成本。

另外，已经在存在三氟化溴时从丙二腈合成了六氟丙烷，如美国专利5,789,630和5,705,710中所公开的。

另一种制备七氟醚的可能路线是利用氟脱羧作用。Patrick等人，J.Org.Chem.48，4158-4159(1983)报道说，烷基羧酸可以在存在氟化氢时与二氟化氙(XeF₂)发生氟脱羧化反应。虽然小规模地使用二氟化氙可能有效，但是使用二氟化氙的成本高，这使其不能大规模地使用。此外，当用二氟化氙对烷氧基乙酸进行氟脱羧化时会形成大量的副产品。在美国专利4,996,371和RE 35,568中也已经公开了用氟基团取代羧基，这些文献教导了氢化脂族羧酸化合物与三氟化溴的反应；并且在美国专利4,847,427中也有公开，该专利教导了在存在金属氟化物时通过与氟一起加热而中和全氟化羧酸以取代羧基来制备氟烃聚醚的方法。

虽然上述方法可用于制备某些氟化物，但是这些方法可能是复杂、昂贵的，并且往往氟化产物的产率低，同时又有相当多的副产品。因此需要改善的制备氟化物的方法。

发明概述

本发明涉及一种新型的对醇进行氟甲基化的方法。该方法包括以下步骤：

(a)将卤代醇与通式为CH₂(OR)₂的二烷氧基甲烷在存在酸催化剂时进行反应，形成缩醛，其中R是烷基、烯基或炔基；

(b)用氯化剂使该缩醛氯化，形成氯甲醚；

(c)用氟化剂在存在溶剂时将该氯甲醚转变成氟化物，形成所希望的氟化卤代醇。

本发明还涉及一种合成七氟醚的方法，其包括以下步骤：

(a)将1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇与CH₂(OR²)₂在存在酸催化剂时进行反应，形成通式为(CF₃)₂CHOCH₂OR²的缩醛，其中R²是烷基、烯基或炔基；

(b)用氯化剂在存在第一溶剂时使该缩醛氯化，形成sevochlorane(即(CF₃)₂CHOCH₂Cl)；和

(c)用氟化剂在第二溶剂存在下将sevochlorane转变为七氟醚。

发明详述

如这里所用，术语“烷基”指直链或支链、饱和或不饱和的碳链。这一术语也包括烯基和炔基。

如这里所用，“sevochlorane”指分子式为(CF₃)₂CHOCH₂Cl的化合物。

本发明的方法可以在单独的一个釜中完成，但是应理解，所述的方法可以在多个釜中完成。“单釜”法是指可以在单一反应器中完成的方法。普通技术人员可以理解，单釜法与多釜法相比具有某些优点。例如，单釜法对各组分的处理和/或转移较少，这就降低了发生事故或差错的风险。与多釜法相比，单釜法因为减少了对各种反应成分的处理和转移，所以其成本较低。

根据本发明方法的一个方面，卤代醇，例如通式为R¹C(CX₃)₂OH(其中R¹选自氢和烷基，X选自氟、溴、氯和碘)的卤代醇与通式为CH₂(OR²)₂(其中R²是烷基，它与R¹可以相同或不同)的二烷氧基甲烷在酸性条件(例如存在酸催化剂)下发生反应，形成通式为R¹C(CX₃)₂OCH₂OR²的混合缩醛。

用于本发明反应的这一步骤的所述酸催化剂可以是各种已知的酸催化剂，包括但不限于ZnCl₂、AlCl₃、P₂O₅、对甲苯磺酸、H₂SO₄、硅胶或蒙脱土。

可以根据本发明的方法被氟甲基化的卤代醇的例子是六氟异丙醇(HFIP)，但是可以理解，可以使用其它卤代醇而不背离本发明的实质和范围。例如，根据所述方法可以对其它氟化、溴化、氯化和碘化了的醇进行氟甲基化。此外，本发明的氟甲基化方法可用于对伯、仲和叔β-卤代醇进行氟甲基化。

化学式为CH₂(OR²)₂的适合的二烷氧基甲烷包括但不一定局限于二甲氧基甲烷、二丙氧基甲烷和二丁氧基甲烷。

然后，在存在第一溶剂时，将所得的混合缩醛R¹C(CX₃)₂OCH₂OR²用氯化剂进行氯化，形成通式为R¹C(CX₃)₂OCH₂Cl的氯甲醚。有用的氯化剂包括AlCl₃、HCl和PCl₅。第一溶剂可以是分子式为HO-(CH₂CH₂O)_nH的化合物，其中n是1-20的整数(包括端值)，优选n是7-10的整数(包括端值)。在本发明方法的一个实施方案中，第一溶剂是聚乙二醇(PEG)，优选PEG 400，即分子量约为400的聚乙二醇。其它可能的第一溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲亚砜(DMSO)。相关领域的普通技术人员应该理解，可将替代的第一溶剂用于本发明的方法，而不背离本发明的实质和范围。

用于形成缩醛的酸催化剂和氯化剂可以是相同化合物，但是不一定必须是相同化合物。例如，酸催化剂和氯化剂可以都是三氯化铝，AlCl₃。可以理解，其它化合物如HCl也可以用作本发明方法的酸催化剂和氯化剂。在本发明方法的一个实施方案中，在形成缩醛时将二氯化锌用作酸催化剂。可用于本发明方法的其它酸催化剂包括但不限于：路易斯酸如ZnCl₂，酸性粘土如蒙脱土，以及布朗酸如HCl、对甲苯磺酸和H₂SO₄。

然后，在第二溶剂中用氟化剂将化学式为R¹C(CX₃)₂OCH₂Cl的所得氯甲醚氟化，形成通式为R¹C(CX₃)₂OCH₂F的氟化物。氟化剂选自KF、NaF、CsF、NaHF₂、KHF₂。然而，相关领域的普通技术人员应当理解，其它氟化剂也可以用于本发明。适合的第二溶剂包括上述适合的第一溶剂中的每一种。第一溶剂和第二溶剂可以相同或不同。第二溶剂可以任选包括辅助溶剂例如水，其存在的量相对于所述第三溶剂为0.1-5％重量/重量。

所公开的反应可以在很宽的温度范围内进行，例如0-150℃。在一个实施方案中，可以在20-100℃下进行该反应。温度的选择取决于本领域普通技术人员所公知的各种因素。例如，当反应在4-10的pH值下进行时，优选较高的温度；而pH值为约10或更高时，在室温进行反应通常令人满意。

反应需要的时间取决于许多因素而变化，主要是基材的性质、反应温度、pH值和所使用的缓冲剂或其它介质的性质，尤其是温度和pH值。然而，在优选的上述pH值和温度范围内，反应时间为5分钟-50小时通常就足够了。

在本发明的另一个方面，使用上述参考反应方案来生产七氟醚。在这一实施方案中，将1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇与通式为CH₂(OR²)₂的化合物在存在酸催化剂时进行反应，形成缩醛，其中R²是烷基、烯基或炔基。然后，将所得的缩醛用氯化剂在存在第一溶剂时氯化形成sevochlorane，sevochlorane再用氟化剂在第二溶剂存在下氟化形成七氟醚。

根据本发明方法生成的七氟醚可以使用已知的蒸馏技术例如闪蒸从所得到的反应混合物中分离出来。在本发明的一个实施方案中，通过向所得的产物中加入水而将七氟醚与反应产物分离。七氟醚不溶于水，因此在反应器中作为下层分离出来。相反，第二反应步骤的产物中所存在的所有杂质和溶剂都可溶于水，因此将存在于反应器中的水里。使用已知的技术可以从含有溶解的杂质和溶剂的水中分离出七氟醚。

相关领域的技术人员可以考虑使用其它反应条件，而不背离由所附权利要求限定的本发明的实质和范围。

通过以下用于示范本发明方法的实施例对本发明进行举例说明，这些决不是要限制本发明。用气相色谱法进行所有的分析。提供的所有百分比均为摩尔百分比。

实施例1

根据反应方案I，用以下方法合成甲氧基-1，1，1，3，3，3-六氟异丙氧基甲烷。

1，1，1，3，3，3- 甲氧基1，1，1，3，3-

六氟异丙醇六氟异丙氧基甲烷

反应方案I

用5分钟向冰冷并充分搅拌的ZnCl₂(41g，0.30摩尔)的1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇(31.5mL，0.31摩尔)悬浮液中慢慢加入二甲氧基甲烷(24mL，0.30摩尔)。用1小时将反应混合物升至室温，然后回流加热。回流6小时后，蒸馏反应烧瓶中的内容物，在烧瓶留下固体残渣。用2N的NaOH(10×4)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤馏出物，分离出底部有机层并用无水硫酸钠干燥、过滤，得到甲氧基-1，1，1，3，3，3-六氟异丙氧基甲烷(34g，55％)。

实施例2

根据反应方案II，按照以下方式合成七氟醚。

甲氧基1，1，1，3，3-

七氟醚

六氟异丙氧基甲烷

反应方案II

在室温下向甲氧基-1，1，1，3，3，3-六氟异丙氧基甲烷(3.57g，17mmol)中加入无水AlCl₃(2.25g，17mmol)，然后将反应烧瓶在95℃下加热。14小时后，冷却反应混合物至室温，然后加入PEG-400(5.0mL)和KF(1.97g，34mmol)。然后重新加热反应混合物到95℃。18小时后，将反应混合物冷却至室温，并用20ml水稀释。分离出下部有机层并蒸馏，得到七氟醚(2.4g，51％)。

引用的所有文献在此引入作为参考。

本发明以上述描述和实施例的方法来说明。上述描述是非限制性例示，因为其许多变化对于本领域的技术人员来说是显而易见的。所有在所附权利要求的范围和实质内的这些变化都被包括在其中。

对于这里所述的本发明方法的组合物、操作和装置中所做的变化都不背离由所附权利要求限定的本发明的实质和范围。

Claims

1.一种对卤代醇进行氟甲基化的方法，所述方法包括以下步骤：

提供化学式为R¹C(CX₃)₂OH的卤代醇，其中R¹选自氢和烷基，X选自氟、溴、氯和碘；

将所述卤代醇与化学式为CH₂(OR²)₂的二烷氧基甲烷在存在酸催化剂时进行反应，形成化学式为R¹C(CX₃)₂OCH₂OR²的缩醛，其中R²是烷基，X和R¹定义如上；

用氯化剂氯化所述缩醛，形成化学式为R¹C(CX₃)₂OCH₂Cl的氯甲醚，X和R¹定义如上；和

用氟化剂氟化所述氯甲醚，产生化学式为R¹C(CX₃)₂OCH₂F的氟化物，X和R¹定义如上。

2.权利要求1的方法，其中所述酸催化剂和所述氯化剂是同一化合物。

3.权利要求1的方法，其中所述氟化剂选自KF、NaF、CsF、NaHF₂、KHF₂。

4.权利要求3的方法，其中所述氟化剂是KF。

5.权利要求1的方法，其中在存在第一溶剂时进行所述氯化步骤。

6.权利要求1的方法，其中在存在第二溶剂时进行所述氟化步骤。

7.权利要求1的方法，其中所述二烷氧基甲烷是二甲氧基甲烷。

8.一种对卤代醇进行氟甲基化的方法，所述方法包括以下步骤：

将卤代醇与化学式为CH₂(OR)₂的二烷氧基甲烷进行反应形成缩醛，其中R是烷基；

用氯化剂使所述缩醛氯化，形成氯甲醚；和

用氟化剂使所述氯甲醚氟化，形成氟化卤代醇。

9.权利要求8的方法，其中在存在酸催化剂时将所述卤代醇与所述二烷氧基甲烷反应。

10.权利要求8的方法，其中在存在第一溶剂时用氯化剂使所述缩醛化合物氯化。

11.权利要求8的方法，其中在存在第二溶剂时使所述氯甲醚氟化。

12.一种合成七氟醚的方法，所述方法包括以下步骤：

将1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇与化学式为CH₂(OR²)₂的第一化合物在存在酸催化剂时进行反应，形成缩醛化合物，其中R²是烷基；

在存在第一溶剂时用氯化剂使所述缩醛化合物氯化，形成sevochlorane；和

在存在第三溶剂时用氟化剂使通过氯化所述缩醛化合物得到的sevochlorane氟化成七氟醚。