TWI222436B - Synthetic method for the fluoromethylation of alcohols - Google Patents
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Description
1222436 五、發明說明(1) 發明範圍 本發明係關於_化醇類之氟甲基化作用之方法。醇係於 酸性條件下與二烷氧基甲烷反應以生成㈣,然後其係經 由以路以士酸及氟化劑反應其而氣化。方法以高產率製造 氟化之化合物,及可係於單一容器中進行。較佳地,可使 用方法以自六氟異丙醇合成七氟醚(sev〇f luran 發明背景 麻醉劑屬於影響細胞之生活功能之生物化學抑制筚物之 種類。麻醉劑通常產生痛感缺失、意識消&、降 活性、及肌肉鬆弛,具有生命功能之最低抑制。府 係氣體的(揮發性的)或固定的(非揮發性的)。氣:府二 係吸入及通過肺進入金流中’而固定之 传 式或經由消化管而給藥。 糸非經%方 許多目前使用之氣體麻醉劑係_化之化人物 ^ 一 物趨於造成比傳統之氣體麻醉劑化合物諸:乙醚tn 較小之代謝干擾及係較不可燃的。齒化之 ::: 實例包括鹵神(hal〇thane)(CF3CHBrCl)及三氣 5物 (ChOCHCl)以及齒化之醚化合物類諸如安氣f^乙缔
(enflUrane)(CHF2OCF2CHClF)、三氟乙基乙稀美 (f luroxene)(CF3CH2OCH二CH2)、甲氧基氣烧 土 % (methoxyf lurane)(Cl2CHCF2OCH3)及異款烧 (isoflurane)(CF3CHC10CHF2)。 一種特別有用之自化醚麻醉劑係七氣鱗, (CF3)2CH0CH2F,亦以2-(氟甲氧基i q ' ,,m 3〜六氟丙
篦5百 1222436 五、發明說明(2) 烷或氟曱基-1,1,1,3, 3,3 -六氟-2-丙基醚知曉。— W係最重要並且廣泛地使用之通用麻醉劑之一種。氟,, 組合於吸入麻醉劑中最合適之各種特性,包括〇 6 3七氟鰱 之血液/氣體分配係數、平穩之誘導及自痛感缺失之最低 復,對於上呼吸迢之最小之刺激、低代謝速率、 < 呔 排泄作用。此外,七氟醚係適用於門診病人手術呔逮之 然七氟醚之作用之確定機構尚未闡明,但是最近已^。雖 七氟醚經由於臨床及較低之濃度影響離子通道之顯示, 閉狀態而與菸鹼酸乙醯基膽鹼受體交互作用。七:啟及關 影響γ -胺基丁酸(GABA)及甘胺酸受體之可逆之調鍵亦可 用。以上陳述建遘,七氟醚之至少一部分之麻醉作 由於在七氟醚與特定之受電壓控制開啟或關閉之 可係 (voltage-gated)離子通道之間之交互作用而產生。 由於有限數目之可利用之選擇性氟化反應,因此 化合物諸如七氟醚之製備趨於係困難的。有機化合二之= 接氟化作用以取代氫係統計學的、非選擇性的、及通常 隨著多種副產物之生成。因此,氟化之化合物通常係經由 首先合成經取代之有機中間體,其中取代基係於受氟化之 位置’然後用氟離子取代該取代基而製備。例如,已使用 金屬氟化物以取代氯取代基。 達到七氟鱗之數種合成途徑使用六氟異丙醇(HFIp)作為 原料。例如’美國專利第3, 6 83, 〇92號揭示合成七氟醚之 方法,包括六氣異丙醇之曱基化作用接著用(a)三氟化 >臭、或(b)氯氣、接著氟化鉀之氟化作用。美國專利第
第6頁 1222436 五、發明說明(3) 4^ 469, 8 9 8號^揭示合成七氟醚之方法,其包括六氟異丙 醇、曱駿\乳化氫、及質子化、脫水並且產生氟離子之劑 之混$ °美國專利第4, 25 0, 334號揭示經由將HFIP加入化 學計量過量之三聚甲醛與氟化氫之混合物中,加上足夠之 硫酸以錯合隔離大部分由反應產生之水而合成七氟醚之方 法。美國專利第4, 3 1 4, 087號揭示經由用氟化氫及曱醛反 應HFIP而合成七氟醚之方法。 於提及之專利中揭示之途徑可造成不受歡迎之副產物, 自經由合成而製造之七氟醚分離其等可係困難的。此外, 於此等合成途徑中腐蝕性物質之使用需要特殊之設備及特 殊之處理預防。 使用以製造六氟異丙基醚類之其他方法包括1,1, 3-六氯異丙基醚類之轉化成丨,丨,丨,3, 3, 3 —六氟異丙基醚 類。例如,曱基1,1,1,3,3,3 -六氣異丙基謎及氣曱基1,1, 1,3, 3, 3-六氯異丙基醚可係經由每種之以上化合物與三氟 化/臭之反應而轉化成七氟*謎。六氟異丙基_類亦可係經由 用氟化氫反應母種之此專氣化之化合物,接著與三I化漠
之反應而製造。美國專利第4, 874, 901號揭示將鹵化醚化 合物類氟化之方法’其中化合物諸如七氟醚可係經由用氟 化鉀或氟化鈉反應氯甲基六氟異丙基醚而掣偌。缺而,由 於在合成方法中釋出大體積之氯化物、低;而及= 成多種氯-氟中間體’因此氯取代方法不是合適的。必須 移除中間體以獲得最後之醚產物,七氟醚/純化方法增加 經由此等方法而合成1,1,1,3,3,3〜六氟異丙基醚類之困難
1222436 五、發明說明(4) 及成本。 可選擇地,六氟丙烷類已係於三氟化溴之存在下自丙二 腈合成,如於美國專利第5, 789, 63 0號及第5, 70 5, 7 1 0號中 揭示。 另一種達到七氟醚之可能途徑係經由氟脫羧基化作用。 · ·
Patrick 等人,J· 〇rg. Chem. 48,4 1 58-4 1 59 ( 1 983 ), ’: 報導烷基羧酸於氟化氫之存在下可經歷以二氟化氙(XeF2) 之氟脫羧基化作用。雖然二氟化氤以小規模之使用可係有 $的’但是二氟化氣之成本致使其以大規模之使用變成不 1際的。此外,當烷氧基乙酸類係以二氟化氙氟脫羧基化| ^ ’生成有意義數量之副產物。以氟基取代叛酸基亦係已 揭=於美國專利第4, 99 6, 37 1號及於RE 3 5, 5 6 8中,其等教 導,化之脂族羧酸化合物與三氟化溴之反應;及於美國專 =^ 4, 84 7, 427號中,其教導經由於金屬氟化物之存在下 :、氟加熱以取代羧酸基以中和全氟化之羧酸而製備氟碳聚 轉類之方法。 雖然以上討論之 的,但是此等方法 供應氟化之產物連 化合物之製備之改 發明概要 方法對於製備某些氟 可係複雜的、昂貴的 同重要數量之副產物 良程序具有需要。 化之化合物係有用 、及時常以低產率 。因此對於氟化之
括 本發明係關於醇類 下列之步驟: 之氟甲基化作用之新穎方法。方法 包 (a)於酸催化劑 之存在下,以通式CH2(0R)2(其中R係烷
1222436 五、發明說明(5) 基、稀基、或炔基)之二烷氧基曱烷反應齒化醇以生成縮 醛; (b )以氣化劑氣化該縮盤以生成氣曱基醚; (c)於溶劑之存在下以氟化劑轉化該氯甲基醚成氟化 物,以生成希望之氟化鹵基醇。 本發明另外係關於合成七氟醚之方法,其包括下列之步 驟:
(a) 於酸催化劑之存在下以ch2(0R2)2反應丨,丨,丨,3, 3, 3一 六氟異丙醇以生成通式(〇?3)2(:110(:}1201?2之縮醛,其中1?2係 烷基、烯基、或炔基; (b) 於第一種溶劑之存在下以氯化劑氯化該縮醛以生成 氣曱基-1,1,1,3,3,3 -六氣 -2 -丙基醚(sevochlorane) (即,(CF3)2CH0CH2C1);及 (c) 於第一種〉谷劑之存在下以敦化劑轉化氣曱美〜1 3,3,3 -六氟2 -丙基謎成七氟醚。 發明詳細說明
如於本文中使用,術語”烷基”意表直鏈或分枝、飽和。 不飽和之碳鍵。此術語亦係計劃以包含稀基及讲義。 或 如於本文中使用,”氯甲基-1,1,1,3, 3, 3-六氟丙 醚,f意表式(CF3)2CH0CH2C1之化合物。 土 雖然應了解,敘述之方法可係於多個鍋中實施,作9 發明之方法可係於單一鍋中進行。”單一鍋"方法係;=j 之反應容器中進行之方法。一般熟習技藝者應了解,' == 鍋方法提供優於多個鍋方法之某些優點。例如,留 早一 、 早一鍋方
第9頁 1222436 五、發明說明(6) 法需要組份之較少之處理及/或轉移, 誤之危險。由於在反應成分之處理及轉,、少意外或錯 果,因此單一鍋方法亦趨於比多個鍋方之減少之結 根據本發明之一項態樣,鹵化醇,例如广不叩貴。 R1C(CX3)2〇H(其中R1係由氫及烷基組 :士
係由氛、漠,、氯、及峨組成之群中以之中,選出及其中χ 性條件下’例如,於酸催化劑之存在下,:化醇係於酸 CMOR2)2 (其中R2係烧基及可係相同或不同二H 以生成通式卿x3)2〇ch身之:缩—搭 、本叙明之此步驟之反應中使用之酸催化劑可 =酸催化劑,包括(但不限於)ZnC12、AlCi3、p〇 本續酸、H2S〇4、矽凝膠、或微晶高嶺石。 25 、 雖然應了解可使用其他之鹵化醇類而不脫離本發明之叶 =精神及範圍,但是可根據本發明之方法氧甲^化之函 =醇之t例係六亂異丙醇(HFIP)。例如,可根據本方法將 /、他之氟化、溴化、氣化、及碘化之醇類氟甲基化。此 外,可使用本發明之氟甲基化作用方法以將第一級、第二 級、及第三級貝他-鹵化醇類氟甲基化。
式CH2 (OR2 )2之適合之二烷氧基甲烷包括(但不必要地限 於)二甲氧基甲烷、二丙氧基曱烷、及二丁氧基甲烷。 然後生成之混合縮醛,RiC(CX3)20CH20R2,係於第一種溶 劑之存在下以氯化劑氣化以生成通式R1C(CX3)20CH2C1之氣 甲基醚。有用之氯化劑包括A1C13、HC1、及PC15。第一種 溶劑可係式H0-(CH2CH20)nH之化合物,其中η係1至20(包
第10頁 1222436 五、發明說明(7) 括)之整數,及較佳地其中η係7至1〇(包括)之整數。於本 發明之方法之一種具體實施例中,第一種溶劑係聚乙二醇 (PEG),車父佳係peg 400,即,具有約“ο之分子量之聚乙 二醇。其他可能之第一種溶劑包括二曱基曱醯胺(DMF ); N-甲基D比略咬嗣(NMP);及二甲亞楓(DMS⑴。一般熟習相 關技藝者應了解,可根據本發明之方法使用替代之第一種 溶劑而不脫離本發明之精神及範圍。
於生成縮盤中使用之酸催化劑及氯化劑可係(但不需要 係)相同之化合物。例如,酸催化劑及氯化劑皆可係三氯 化銘’ A 1 C I3。應了解,可根據本發明之方法使用其他之 化合物諸如HC 1作為酸催化劑並且氯化劑。於本發明之方 法之一種具體實施例中,於生成縮醛中使用二氯化鋅作為 酸催化劑。關於本發明之方法可使用之其他酸催化劑包括 (但不限於)路以士酸類諸如Znc 1£、酸性黏土諸如微晶高 嶺石、及布忍斯特酸類諸如H C 1、對曱苯項酸、及h2 s 〇4。
其後’生成之式以(:(0\3)2〇(:112(:1之氣曱基醚係於第二種 溶劑中以氟化劑氟化以生成通式1?1(:((3\)2〇(:1121?之氟化化合 物。氟化劑可係自包括KF、NaF、CsF、NaHF2、KHF2之氟化 劑群中選出。然而,一般熟習相關技藝者可認知,根據本 發明可使用其他之氟化劑。適合之第二種溶劑包括每種之 以上提及之適合之第一種溶劑。第一種與第三種溶劑可係 相同的或不同的。第二種溶劑可視需要包括共溶劑,例如 水,以關於該第三種溶劑之〇· 1 %至5%重量/重量之數量存 在。
1222436 五、發明說明(8) --- 揭示之反應可於寬廣之溫度範圍内發生,例如,〇。〇至 1 5 0 C。於一種具體實施例中,反應於2 〇與1 溫度發生。選擇之溫度可係視一般熟習此項技藝者已知之 各種因素而定。例如,當反應係於4至丨〇 π ☆ —。士 ^ _ 乂祀teJ内之pH值 進仃呀,較咼之溫度可係較佳的,而於約丨〇或以上之 反應於周圍溫度通常將令人滿意地進行。— ’ 反應需要之時間將視多種因素而廣泛地變動,重要地物 ::本質、反溫溫度、pH、及使用之緩衝劑或其他介質之 ί ! R尤其溫度,PH。然而,於較佳’以上認定之PH及溫 度靶圍,5分鐘至50小時之反應期間通常將足夠。 於本I明之另一項態樣中,七氟醚係使用以上提及之反 :::而製造。於此具體實施例中,m3,3,3_六氟異 ”工:酸催化劑之存在下與通式CH2(〇r2)2(其中r2係烷 土— \ 或炔基)之化合物反應以生成縮醛。然後生成 基一L L 13,3, 3,-六氟-2-丙基醚 存在下以氟化劑氟化以生成七氟醚 ^根據本發明之方法製造之七氟醚可係使用已知之蒸餾技 t明例^ ’急驟蒸餾,而自生成之反應混合物分離。於本 ^ ^種具體實施例中,七氟醚係經由將水加入生成之 沒庵=^反應之產物分離。七氣謎係不溶於水中及因此 產物Ϊ f ^中如較低層分離。對照地’於第二反應步驟之 子在之任何雜質及溶劑係溶於水中及因此將係存在 於反應容哭^ Υ之水中。七鼠醚可係使用已知之技術而自包 ,,係於第一種溶劑之存在下以氯化劑氯化以生成氯曱 溶劑之 其係於第
1222436 五、發明說明(9) 含溶解之雜質及溶劑之水分離。 =期,热習相關技藝者可使用其他反應條 m現之曱。月專利祀圍定義之本發明之計田 本發明係經由下列之#μ & % ♦Μ ^搰神及耗圍。 #氣了齠實例進一步舉例說明,此等實例 係=了顯不(但不限制)本發明之方法之目的而提供。所有 之:析係以氣體層析術進行。所有之百分率係以莫耳 點表不。 實例1 、甲氧基-1,1,1,3, 3,3 -六氟異丙氧基曱烷係以下列方 式’根據反應方案I而合成。 0H f3c 人 CF3 1丄1,3,3,3-六氟異丙醇 CH2(〇Me)2
ZnCk 〇/CH2〇CH3 f3c 人 CF3 * 曱氧基1,1,1,3,3,3-六氟異丙氧基曱烷
反應方案I
將二甲氧基曱烷(24毫升)(0· 30莫耳)於5分鐘之内缓慢地 加入ZnCl2 (41克)(0.30莫耳)於1,1,1,3,3 ,3 -六氟異丙醇 (3 1 · 5毫升)(0 · 3 1莫耳)中之冰冷並且充份攪拌之懸浮液 中。於1小時之内將反應混合物加熱至室溫,然後於回流 下加熱。於6小時之回流之後,蒸餾反應燒瓶之内容物’ 於燒瓶中留下固體殘渣。用2N(當量濃度)NaOH(10毫升,4 次)、水(1 0毫升)、鹽水(1 〇毫升)洗滌餾出液,及底部有 機層係分離及於無水硫酸鈉之上乾燥及過濾以產生曱氧基
第13頁 ^22436 五、發明說明(10) 〜1,1,1,3,3,3-六氟異丙氧基甲烷(34克,55%)。 ^M2 七氟醚係以下列方式,根據反應方案11而合成 /CHzOCHs AICI3 /CH2F ο F3C CF3 甲氧基u,l,3,3,3-六氟異丙氧基甲烷 KF,PEG-400
七氟醚
反應方案I I 於室溫將無水A1C13(2. 25克,17毫莫耳)加入甲氧基―1,L L 3, 3 ,3-六氟異丙氧基曱烷(3.57克,17毫莫耳)中,然後 於95 °C加熱反應燒瓶。於14小時之後,冷却反應混合物至 室溫然後將PEG-400 ( 5. 0毫升)及KF(1. 97克,34毫莫耳)加 入。然後再加熱反應混合物至9 5 °C。於1 8小時之後,將反 應混合物冷却至室溫及用2〇毫升之水稀釋。分離及蒸餾底 部之有機層以產生七氟醚(2· 4克,51%)。 所有引用之參考文件係以引用之方式併於本文。 ^發明係經由前述之說明及實例而舉例說明。由於對方 ?的白藝者繁於前述之說明,多種改變將變成明白 t =此如述之說明係計畫作為非限制之舉例說明。計 晝,於附隨之申靖袁剎銘ifi夕外 J Λ η 口丁
等改變係藉此w。 輕•圍及精神之内之所有之在I 於本文中敘述之本發明之方 作改變而不脫離本發明之計晝作及排列" 、 積砷及範圍,如於附隨j 1222436 五、發明說明(π) 申請專利範圍中定義 第15頁 1222436
第16頁
Claims (1)
1222436 案號 90113352 3λ 曰 修正 六、申請專利範圍 ——______________ 1. 一種將鹵化醇類氟甲基化之方法,該方法包含下列 之步驟: 提供式1^(:(013)2011之鹵化醇,其中1^係由氫組成之群 中選出,及其中X係由氟、溴、氯、及碘組成之群中選 出; 於酸催化劑之存在下以式CH2(OR2)2之二烧氧基甲烧與 該鹵化醇反應,以生成式1^(:(〇13)20(:11201?2之縮醛,其中1?2 係C i - C 3烧基; 於第一種溶劑之存在下進行以氯化劑氯化該縮醛以生 成式1^(:(〇13)20(:112(:1之氯甲基醚;及 於第二種溶劑之存在下進行以氟化劑氟化該氯曱基醚 以製造式RiCaXshOCHJ之氟化物化合物; 其中,該酸催化劑係ZnCl2、A1C13、P2 05、對曱苯磺 酸、H2S04、矽凝膠、或微晶高嶺石;該氯化劑係A1C13、 HC1、或PC15 ;及該氟化劑係KF、NaF、CsF、NaHF2、或 KHF2 ; 其中,該第一種溶劑與第二種溶劑係獨立為聚乙二 醇、二甲基甲醯胺、N -甲基吡咯啶酮、或二甲基亞楓。 2 .根據申請專利範圍第1項之方法,其中該酸催化劑及 該氯化劑係相同之化合物。 3 .根據申請專利範圍第1項之方法,其中該氟化劑係 KF ° 4.根據申請專利範圍第1項之方法,其中該二烷氧基曱 烷係二甲氧基甲烷。
O:\71\71398-921107.ptc 第17頁 1222436 修正 案號 90113352 ^年Μ月 曰 \、申請專利範圍 5 . —種將鹵化醇氟甲基化之方法,該方法包含下列之步 驟: 於酸催化劑之存在下以式C Η2 ( 0 R ) 2之二烷氧基曱烷與 式1^(](0乂3)2011之鹵化醇反應以生成縮搭化合物,其中R1係 由氫組成之群中選出,及其中X係由氟、溴、氯、及蛾組 成之群中選出及其中R係(^-(:3烷基; 於第一種溶劑之存在下進行以氯化劑氯化該縮搭化合 物以生成氯甲基醚;及 成氟化物, 其中, 酸、H2S04、 HC1 、或PCI 於第二種溶劑之存在下進行以氟化劑氟化該氯曱基醚 以生成氟化之鹵基醇; 該酸催化劑係Z n C 12、A 1 C 13、P2 05、對甲苯石黃 矽凝膠、或微晶高嶺石;該氯化劑係A 1 C 13、 ;及該氟化劑係KF、NaF、CsF、NaHF2、或 KHF2 ; 其中,該第一種溶劑與第二種溶劑係獨立為聚乙二 醇、二甲基甲醯胺、N -甲基吡咯啶酮、或二甲基亞碉。 6 . —種合成七氟醚之方法,該方法包含下列之步驟: 於酸催化劑之存在下以式C H2 (0 R2) 2之第一種化合物與1,1, 1,3, 3, 3 -六氟異丙醇反應以生成縮醛化合物,其中R2係(^ -C3烧基; 於第一種溶劑之存在下以氣化劑氯化該縮醛化合物以 生成氯曱基-1,1,1,3,3,3 -六氟-2 -丙基趟;及 於第二種溶劑之存在下以氟化劑氟化經由氯化該縮醛 化合物而製造之氯甲基-1,1,1,3, 3, 3 -六氟-2 -丙基醚,成
O:\7l\71398-921107.ptc 第18頁 1222436 _案號90113352 年Μ月 a 修正_ 六、申請專利範圍 為七氣鍵, 其中,該酸催化劑係ZnCl2、A1C13、P2 05 '對曱苯磺 酸、H2S04、矽凝膠、或微晶高嶺石;該氯化劑係A1C13、 HC1 、或PC15 ;及該氟化劑係KF、NaF、CsF、NaHF2、或 KHF2 ; 其中,該第一種溶劑與第二種溶劑係獨立為聚乙二 醇、二曱基曱醯胺、N -曱基吡咯啶酮、或二甲基亞楓。
O:\71\71398-921107.ptc 第19頁
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