KR20030005425A - 알콜의 플루오로메틸화 합성 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 할로겐화 알콜의 플루오로메틸화 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 화학식 R¹(CX₃)₂OH의 알파-할로겐화 알콜(여기서, R¹은 수소 및 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 제공 단계를 포함한다. 당해 알파-할로겐화 알콜은 산 촉매의 존재하에 화학식 CH₂(OR²)₂의 제1 화합물과 반응하여 아세탈을 형성한다. 이어서, 생성된 아세탈은 염소화제로 염소화되어 화학식 R¹C(CX₃)₂OCH₂Cl의 염소화물 화합물을 형성한다. 이어서, 당해 염소화물 화합물은 불화제에 의해 화학식 R¹C(CX₃)₂OCH₂F의 플루오라이드 화합물로 전환된다.

Description

알콜의 플루오로메틸화 합성 방법{Synthetic method for the fluoromethylation of alcohols}

발명의 분야

본 발명은 할로겐화 알콜의 플루오로메틸화 방법에 관한 것이다. 당해 알콜을 산성 조건하에 디알콕시메탄과 반응시켜 아세탈을 수득한 다음, 이를 루이스 산(Lewis acid) 및 불화제와 반응시킴으로써 불화시킨다. 당해 방법은 불화 화합물을 고수율로 생성시키며, 단일 용기 속에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 당해 방법은 헥사플루오로이소프로판올로부터 세보플루란을 합성하는 데 사용될 수 있다.

발명의 배경

마취제는 세포의 생명능에 영향을 미치는 일종의 생화학적 진정제에 속한다. 마취제는 생명능의 최소 저하와 함께, 통상적으로 무통각증, 의식 손실, 반사 활동 감퇴 및 근육 이완을 일으킨다. 마취제는 기체상(휘발성) 또는 고정상(비휘발성)일 수 있다. 기체상 마취제는 흡입되어 폐를 통해 혈류로 들어가는 반면, 고정상 마취제는 비경구 투여되거나 소화관을 통해 투여된다.

현재 사용 중인 다수의 기체상 마취제는 할로겐화 화합물이다. 이들 화합물은 물질대사 장애를 덜 일으키는 경향이 있으며, 에테르 및 사이클로프로판 등의 전통적인 기체상 마취제 화합물보다 덜 가연성이다. 할로겐화 마취제 화합물의 예로는, 할로탄(CF₃CHBrCl) 및 트리클로로에틸렌(Cl₂C=CHCl) 뿐만 아니라 할로겐화 에테르 화합물, 예를 들어, 엔플루란(CHF₂OCF₂CHClF), 플루록센(CF₃CH₂OCH=CH₂), 메톡시플루란(Cl₂CHCF₂OCH₃) 및 이소플루란(CF₃CHClOCHF₂)이 있다.

특히 유용한 할로겐화 에테르 마취제는 2-(플루오로메톡시)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판 또는 플루오로메틸-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로필 에테르로도 알려져 있는, 세보플루란[(CF₃)₂CHOCH₂F]이다. 세보플루란은 오늘날 가장 중요하고 널리 사용되는 통상적인 마취제들 중의 하나이다. 세보플루란은 0.63의 최저 혈액/기체 분배율, 마취로부터의 부드러운 유도 및 회복, 상부 호흡관에 대한 최소 자극, 낮은 물질대사율 및 신속한 제거 등을 포함하여, 흡입 마취제에서 가장 바람직한 각종 특성들이 조합되어 있다. 또한, 세보플루란은 외래 환자 외과수술용으로 적합하다. 세보플루란의 한정적인 작용 메카니즘은 설명되지 않았지만, 세보플루란이 임상학적으로 보다 낮은 농도에서 이온 채널의 개방 상태와 밀폐 상태에 영향을 미침으로써 니코틴성 아세틸콜린 수용체와 상호작용함이 최근에 밝혀졌다. 세보플루란은 또한 GABA 및 글리신 수용체의 가역성 변조에 영향을 미칠 수도 있다. 이는, 세보플루란의 마취 작용 중의 적어도 일부가 세보플루란과 특이적 전압 관문 이온 채널과의 상호작용에 기인할 수 있음을 제시한다.

세보플루란 등의 불화 화합물의 제조는 유용한 선택적 불화 반응의 횟수가제함됨으로 인해 곤란해지기도 한다. 수소를 대체시키기 위한 유기 화합물의 직접 불화는 통계적이며 비선택적이고, 통상적으로 다수의 부산물 형성을 동반한다. 따라서, 통상적으로 불화 화합물은 먼저, 치환된 유기 중간물을 합성함으로써 제조된다. 이때, 치환기는 불화될 부분에 존재하며, 이후에 치환기는 플루오라이드 이온으로 치환된다. 예를 들면, 금속 플루오라이드는 염소 치환기를 치환시키는 데 사용되고 있다.

세보플루란으로의 몇몇 합성 경로는 출발 물질로서 헥사플루오로이소프로필 알콜(HFIP)을 사용한다. 예를 들어, 미국 특허 제3,683,092호에는, 헥사플루오로이소프로필 알콜을 메틸화한 다음, 삼불화브롬(a) 또는 염소 기체(b)로 불화시키고, 이어서 불화칼륨으로 불화시킴을 포함하는, 세보플루란의 합성 방법이 기재되어 있다. 미국 특허 제4,469,898호에는, 헥사플루오로이소프로필 알콜, 포름알데히드, 불화수소, 양자화제, 탈수제 및 플루오라이드 이온 생성제의 혼합을 포함하는, 세보플루란의 합성 방법이 기재되어 있다. 미국 특허 제4,250,334호에는, 반응에 의해 생성된 물의 대부분을 포획시키기에 충분한 황산, 화학량론상 과량인 파라포름알데히드 및 불화수소와의 혼합물에 HFIP를 첨가하는 세보플루란의 합성 방법이 기재되어 있다. 미국 특허 제4,314,087호에는, HFIP를 불화수소 및 포름알데히드와 반응시키는 세보플루란의 합성 방법이 기재되어 있다.

상기된 특허에 기재되어 있는 경로는 합성에 의해 생성된 세보플루란으로부터 분리시키기에 곤란할 수 있는 원치않는 부산물을 생성할 수 있다. 더구나, 이들 합성 경로에서의 부식성 물질의 사용은 특수 장치 및 특별한 사전 처리 대책을필요로 한다.

헥사플루오로이소프로필 에테르를 제조하기 위해 사용되는 기타 방법은 1,1,1,3,3,3-헥사클로로이소프로필 에테르를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로필 에테르로 전환시킴을 포함한다. 예를 들어, 메틸 1,1,1,3,3,3-헥사클로로이소프로필 에테르 및 클로로메틸 1,1,1,3,3,3-헥사클로로이소프로필 에테르는 상기된 화합물 각각과 삼불화브롬과의 반응에 의해 세보플루란으로 전환될 수 있다. 헥사플루오로이소프로필 에테르는 또한, 상기 염소화 화합물 각각을 불화수소와 반응시킨 다음, 삼불화브롬과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 미국 특허 제4,874,901호에는, 세보플루란 등의 화합물이 클로로메틸 헥사플루오로이소프로필 에테르를 불화칼륨 또는 불화나트륨과 반응시킴으로써 제조될 수 있는, 할로겐화 에테르 화합물의 불화 방법이 기재되어 있다. 그러나, 염소 대체법은, 다량의 염화물이 합성 공정 중에 방출되고 수율이 낮으며 다중 클로로-플루오로 중간물이 형성되기 때문에 바람직하지 않다. 중간물은 최종 에테르 생성물인 세보플루란을 수득하기 위해 제거되어야 한다. 정제 공정으로 인해, 이들 방법에 의한 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로필 에테르 합성이 더 어려워지고 비용이 증가된다.

헥사플루오로프로판은 또는 미국 특허 제5,789,630호 및 제5,705,710호에 기재되어 있는 바와 같이, 삼불화브롬의 존재하에 말로노니트릴로부터 합성된다.

세보플루란으로의 또 다른 가능한 경로는 플루오로데카복실화에 의한 것이다. 문헌[참조: Patrick et al., J. Org. Chem. 48, 4158-4159 (1983)]에는, 알킬카복실산이 불화수소의 존재하에 이불화크세논(XeF₂)으로 플루오로데카복실화될 수 있다고 보고되어 있다. 이불화크세논을 소규모로 사용하는 것은 효과적일 수 있으나, 이불화크세논의 비용으로 인해 대규모로 사용하는 것은 비현실적이다. 또한, 알콕시아세트산을 이불화크세논으로 플루오로데카복실화시킬 경우, 상당량의 부산물이 형성된다. 카복실산 그룹을 불소 그룹으로 대체시킨 것이 또한 미국 특허 제4,996,371호, RE 제35,568호(여기에는, 수소화 지방족 카복실산 화합물과 삼불화브롬과의 반응이 교시되어 있다), 및 미국 특허 제4,847,427호(여기에는, 불소와 함께 금속 플루오라이드의 존재하에 가열시켜 카복실산 그룹을 대체시킴으로써 과불화 카복실산을 중화시키는 플루오로카본 폴리에테르의 제조방법이 기재되어 있다)에 기재되어 있다.

위에서 거론된 방법이 특정한 불화 화합물 제조에 유용하나, 이들 방법은 복잡하고 고가일 수 있으며, 종종 상당량의 부산물과 함께 불화 생성물을 저수율로 제공할 수 있다. 따라서, 불화 화합물을 제조하기 위한 향상된 공정이 요구된다.

발명의 요지

본 발명은 알콜의 신규한 플루오로메틸화 방법에 관한 것이다. 당해 방법은

할로겐화 알콜을 산 촉매의 존재하에 화학식 CH₂(OR)₂의 디알콕시메탄(여기서, R은 알킬 그룹, 알케닐 그룹 또는 알키닐 그룹이다)과 반응시켜 아세탈을 형성시키는 단계(a),

상기 아세탈을 염소화제로 염소화시켜 클로로메틸 에테르를 형성시키는 단계(b) 및

상기 클로로메틸 에테르를 용매의 존재하에 불화제를 사용하여 플루오라이드로 불화시켜 불화 할로알콜을 형성시키는 단계(c)를 포함한다.

또한, 본 발명은

1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로판올을 산 촉매의 존재하에 화학식 CH₂(OR²)₂의 화합물과 반응시켜 화학식 (CF₃)₂CHOCH₂OR²의 아세탈(여기서, R²는 알킬 그룹, 알케닐 그룹 또는 알키닐 그룹이다)을 형성시키는 단계(a),

상기 아세탈을 제1 용매의 존재하에 염소화제로 염소화시켜 세보클로란[즉, (CF₃)₂CHOCH₂Cl]을 형성시키는 단계(b) 및

상기 세보클로란을 제2 용매의 존재하에 불화제를 사용하여 세보플루란으로 전환시키는 단계(c)를 포함하는, 세보플루란의 합성 방법에 관한 것이다.

본원에 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄상 포화 또는 불포화 탄소쇄를 의미한다. 본 용어는 또한 알케닐 그룹 및 알키닐 그룹을 포함하는 것으로 여겨진다.

본원에서 사용되는 "세보클로란"은 화학식 (CF₃)₂CHOCH₂Cl의 화합물을 의미한다.

본원 방법이 다중 용기 속에서 실행될 수 있는 것으로 여겨지더라도, 본 발명의 방법은 단일 용기 속에서 수행될 수 있다. "단일 용기" 공정은 단일 반응 용기 속에서 수행되는 공정이다. 당해 기술분야의 숙련가들은, 단일 용기 공정이 다중 용기 공정에 비해 특정한 잇점을 제공함을 인지할 것이다. 예를 들면, 단일 용기 공정은 성분의 처리 및/또는 운송을 덜 필요로 하므로, 사고나 실수의 위험을 줄일 수 있다. 단일 용기 공정은 또한 반응 성분의 처리 및 운송에서의 감축으로 인해 다중 용기 공정보다 저렴하기도 하다.

본 발명의 한 가지 양상에 따르면, 할로겐화 알콜, 예를 들어, 화학식 R¹C(CX₃)₂OH의 할로겐화 알콜(여기서, R¹은 수소 및 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X는 불소, 브롬, 염소 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)은 산성 조건하에, 예를 들어, 산 촉매의 존재하에 화학식 CH₂(OR²)₂의 디알콕시메탄(여기서, R²는 알킬 그룹이고, R¹과 동일하거나 상이할 수 있다)과 반응하여 화학식 R¹C(CX₃)₂OCH₂OR²의 혼합 아세탈을 형성한다.

본 발명의 당해 반응 단계에 사용되는 산 촉매는, 이에 제한되는 것은 아니나, ZnCl₂, AlCl₃, P₂O₅, p-톨루엔설폰산, H₂SO₄, 실리카 겔 또는 몬모릴로나이트를 포함하는 각종 공지된 산 촉매일 수 있다.

본 발명의 방법에 따라 플루오로메틸화될 수 있는 할로겐화 알콜의 예는 헥사플루오로이소프로판올(HFIP)이나, 다른 할로겐화 알콜이 본 발명의 의도된 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들면, 다른 불소화, 브롬화, 염소화 및 요오드화 알콜이 당해 방법에 따라 플루오로메틸화될 수 있다. 또한, 본 발명의 플루오로메틸화 방법은 1급, 2급 및 3급 베타-할로겐화 알콜을 플루오로메틸화하는 데 사용될 수 있다.

화학식 CH₂(OR²)₂의 적합한 디알콕시메탄은, 반드시 이에 제한되는 것은 아니나, 디메톡시메탄, 디프로폭시메탄 및 디부톡시메탄을 포함한다.

이어서, 수득한 혼합 아세탈[R¹C(CX₃)₂OCH₂OR²]은 제1 용매의 존재하에 염소화제로 염소화되어 화학식 R¹C(CX₃)₂OCH₂Cl의 클로로메틸 에테르를 형성한다. 유용한 염소화제는 AlCl₃, HCl 및 PCl₅를 포함한다. 제1 용매는 화학식 HO-(CH₂CH₂O)_nH의 화합물(여기서, n은 1 내지 20의 정수이며, 바람직하게는 7 내지 10의 정수이다)일 수 있다. 본 발명의 방법의 한 가지 양태에서, 제1 용매는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 바람직하게는 PEG 400, 즉 분자량이 약 400인 폴리에틸렌 글리콜이다. 기타 가능한 제1 용매는 디메틸 포름아미드(DMF), n-메틸 피롤리돈(NMP) 및 디메틸 설폭사이드(DMSO)를 포함한다. 당해 기술분야의 숙련가들은 선택적인 제1 용매가 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 본 발명의 방법에 따라 사용될 수 있음을 인지할 것이다.

아세탈 형성시 사용되는 산 촉매 및 염소화제는, 그럴 필요는 없으나, 동일한 화합물일 수 있다. 예를 들면, 산 촉매와 염소화제는 둘 다 삼염화알루미늄(AlCl₃)일 수 있다. 기타의 화합물(예: HCl)이 본 발명의 방법에 따라서 산 촉매 및 염소화제 둘 다로서 사용될 수 있다. 본 발명의 방법의 한 가지 양태에서, 이염화아연이 아세탈 형성시 산 촉매로서 사용된다. 이에 제한되는 것은 아니나, ZnCl₂등의 루이스 산, 몬모릴로나이트 등의 산성 점토, 및 HCl 등의 브론스테드 산(Bronsted acid), p-톨루엔 설폰산 및 H₂SO₄을 포함하여, 기타의 산 촉매가 본 발명의 방법과 관련하여 사용될 수 있다.

이후, 생성된 화학식 R¹C(CX₃)₂OCH₂Cl의 클로로메틸 에테르가 제2 용매 중의 불화제로 불화되어 화학식 R¹C(CX₃)₂OCH₂F의 불화 화합물을 형성한다. 불화제는 KF, NaF, CsF, NaHF₂및 KHF₂를 포함하는 불화제 그룹으로부터 선택될 수 있다. 그러나, 당해 기술분야의 숙련가들은 기타의 불화제가 본 발명에 따라 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 적합한 제2 용매는 상기된 적합한 각각의 제1 용매를 포함한다. 제1 용매와 제2 용매는 동일하거나 상이할 수 있다. 제2 용매는 상기 제3 용매에 대해 0.1 내지 5중량%의 양으로 존재하는 공용매, 예를 들어, 물을 임의로 포함할 수 있다.

상기 반응은 광범위한 온도 범위, 예를 들어, 0 내지 150℃에서 수행될 수 있다. 한 가지 양태에서, 반응은 20 내지 100℃의 온도에서 발생한다. 선택된 온도는 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 공지된 각종 요인에 좌우될 수 있다. 예를 들어, 반응이 pH 4 내지 10에서 수행되는 경우에는 고온이 바람직할 수 있는 반면, pH가 약 10 이상인 경우에는 반응은 통상적으로 주위 온도에서 만족스럽게 수행될 것이다.

당해 반응에 요구되는 온도는 다수의 요인, 즉 물질의 특성, 반응 온도, pH 및 사용되는 완충제 또는 기타 매체의 특성, 특히 온도 및 pH에 따라 광범위할 수 있다. 그러나, 상기된 바람직한 pH 및 온도 범위내에서는 5분 내지 50시간의 반응 시간이 통상적으로 충분할 것이다.

본 발명의 또 다른 양상에서, 세보플루란은 상기 반응 개요에 따라 생성된다. 당해 양태에서, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로판올은 산 촉매의 존재하에 화학식 CH₂(OR²)₂의 화합물(여기서, R²는 알킬 그룹, 알케닐 그룹 또는 알키닐 그룹이다)과 반응하여 아세탈을 형성한다. 이어서, 수득된 아세탈은 제1 용매의 존재하에 염소화제로 염소화되어 세보클로란을 형성하고, 제2 용매의 존재하에 불화제로 불화되어 세보플루란을 형성한다.

본 발명의 방법에 따라 제조된 세보플루란은 공지된 증류 기술, 예를 들어, 섬광 증류법을 사용하여 수득된 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 본 발명의 한 가지 양태에서, 물을 수득된 생성물에 첨가함으로써 세보플루란이 반응 생성물로부터 단리된다. 세보플루란은 수불용성이므로, 반응 용기 속에서 저부층으로서 분리된다. 반면, 제2 반응 단계의 생성물 속에 존재하는 임의의 불순물 및 용매는 수용성이므로, 반응 용기 중 물 속에 존재할 수 있다. 세보플루란은 용해된 불순물 및 용매를 함유하는 물로부터 공지된 기술에 의해 분리될 수 있다.

당해 기술분야의 숙련가들은 청구의 범위에 의해 한정되는 본 발명의 목적된 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 기타의 반응 조건을 사용할 수 있는 것으로 사료된다.

본 발명은, 이에 제한되는 것은 아니나, 본 발명의 방법을 입증하기 위해 제시된 다음 실시예에 의해 추가로 예시된다. 모든 분석은 기체 크로마토그래피로 수행된다. 모든 %는 몰%이다.

실시예 1

메톡시-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로폭시메탄을 반응식 1에 따라 다음의 방식으로 합성시킨다.

1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로판올(31.5mL)(0.31mol) 중의 ZnCl₂(41g)(0.30mol)의 충분히 교반된 빙냉 현탁액에 디메톡시메탄(24mL)(0.30mol)을 5분 동안 서서히 가한다. 반응 혼합물을 1시간 이내에 실온으로 승온시킨 다음, 환류하에 가열시킨다. 6시간 동안 환류시킨 후, 반응 플라스크의 내용물을 증류시키고, 고체 잔사를 플라스크 속에 잔존시킨다. 증류물을 2N NaOH(10×4), 물 (10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고, 저부 유기층을 분리시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과시켜서 메톡시-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로폭시메탄(34g, 55%)을 수득한다.

실시예 2

세보플루란을 반응식 2에 따라 다음의 방식으로 합성시킨다.

메톡시-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로폭시메탄(3.57g, 17mmol) 속에 무수 AlCl₃(2.25g, 17mmol)을 실온에서 가한 다음, 반응 플라스크를 95℃에서 가열시킨다. 14시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, PEG-400(5.0mL) 및 KF(1.97g, 34mmol)를 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 95℃로 재가열시킨다. 18시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 20mL로 희석시킨다. 저부 유기층을 분리시키고 증류시켜 세보플루란(2.4g, 51%)을 수득한다.

언급된 모든 문헌은 본원에 참조로 인용되어 있다.

본 발명은 상기된 설명 및 실시예에 의해 예시된다. 다수의 변형이 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백할 것이기 때문에, 상기 설명은 비제한적 예시이다. 첨부된 청구의 범위의 범주 및 취지내에 속하는 모든 변형이 본 발명에 포함된다.

청구의 범위에서 한정된 바와 같은 본 발명의 의도된 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서, 본원에 기재된 본 발명의 방법의 조성, 작동 및 배열을 변경할 수 있다.

Claims (12)

1. 화학식 R¹C(CX₃)₂OH의 할로겐화 알콜(여기서, R¹은 수소, 알킬 그룹, 알케닐 그룹 및 알키닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X는 불소, 브롬, 염소 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)을 제공하는 단계,

   상기 할로겐화 알콜을 산 촉매의 존재하에 화학식 CH₂(OR²)₂의 디알콕시메탄과 반응시켜 화학식 R¹C(CX₃)₂OCH₂OR²의 아세탈(여기서, R²는 알킬 그룹, 알케닐 그룹 또는 알키닐 그룹이다)을 형성시키는 단계,

   상기 아세탈을 염소화제로 염소화시켜 화학식 R¹C(CX₃)₂OCH₂Cl의 클로로메틸 에테르를 형성시키는 단계 및

   상기 클로로메틸 에테르를 불화제로 불화시켜 화학식 R¹C(CX₃)₂OCH₂F의 플루오라이드 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는, 할로겐화 알콜의 플루오로메틸화 방법.
2. 제1항에 있어서, 산 촉매와 염소화제가 동일 화합물인 방법.
3. 제1항에 있어서, 불화제가 KF, NaF, CsF, NaHF₂및 KHF₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
4. 제3항에 있어서, 불화제가 KF인 방법.
5. 제1항에 있어서, 염소화 단계가 제1 용매의 존재하에 수행되는 방법.
6. 제1항에 있어서, 불화 단계가 제2 용매의 존재하에 수행되는 방법.
7. 제1항에 있어서, 디알콕시메탄이 디메톡시메탄인 방법.
8. 할로겐화 알콜을 화학식 CH₂(OR)₂의 디알콕시메탄(여기서, R은 알킬 그룹, 알케닐 그룹 또는 알키닐 그룹이다)과 반응시켜 아세탈 화합물을 형성시키는 단계,

   상기 아세탈 화합물을 염소화제로 염소화시켜 클로로메틸 에테르를 형성시키는 단계 및

   상기 클로로메틸 에테르를, 불화제를 사용하여 플루오라이드로 불화시켜 불화 할로알콜을 형성하는 단계를 포함하는, 할로겐화 알콜의 플루오로메틸화 방법.
9. 제8항에 있어서, 할로겐화 알콜을 산 촉매의 존재하에 디알콕시메탄과 반응시키는 방법.
10. 제8항에 있어서, 아세탈 화합물을 제1 용매의 존재하에 염소화제로 염소화시키는 방법.
11. 제8항에 있어서, 클로로메틸 에테르를 제2 용매의 존재하에 불화시키는 방법.
12. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로판올을 산 촉매의 존재하에 화학식 CH₂(OR²)₂의 제1 화합물(여기서, R²는 알킬 그룹이다)과 반응시켜 아세탈 화합물을 형성시키는 단계,

    상기 아세탈 화합물을 제1 용매의 존재하에 염소화제로 염소화시켜 세보클로란을 형성시키는 단계 및

    염소화된 상기 아세탈 화합물에 의해 생성된 세보클로란을 제3 용매의 존재하에 불화제를 사용하여 세보플루란으로 불화시키는 단계를 포함하는, 세보플루란의 합성 방법.