CZ20023787A3

CZ20023787A3 - Syntetický způsob fluormethylace alkoholů

Info

Publication number: CZ20023787A3
Application number: CZ20023787A
Authority: CZ
Inventors: Christopher Bieniarz; Kornepati V. Ramakrishna
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 2000-06-01
Filing date: 2001-05-30
Publication date: 2003-04-16
Also published as: IL152856A0; EP1286940A1; NO20025790D0; SK17522002A3; WO2001092192A1; HUP0302227A2; NZ522503A; AR028936A1; BR0107357A; TWI222436B; AU2001265158B2; CN1431986A; IL152856A; CA2407716A1; DE60118367T2; PE20011340A1; US6245949B1; DE60118367D1; NO20025790L; MXPA02011853A

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká způsobu fluoromethylace halogenovaných alkoholů. Alkohol v kyselých podmínkách reaguje s dialkoxymethanem za vzniku acetalu, který se potom fluoruje reakcí s Lewisovou kyselinou a fluoračním činidlem. Způsob poskytuje ve vysokém výtěžku fluorované sloučeniny a může se provádět v jediné nádobě. Je výhodné, když se tento způsob užívá pro syntézu sevofluranu z hexafluoroisopropanolu.

Dosavadní stav techniky

Anestetika patří do třídy biochemických depresantů, jež ovlivňují životní funkce buněk. Anestetika zpravidla vyvolávají analgezii, ztrátu vědomí, sníženou reflexní aktivitu a muskulární relaxaci při minimálním potlačení životních funkcí. Anestetika mohou být plynná (těkavá) nebo pevná (netěkavá). Plynná anestetika se inhalují a vstupují plícemi do krevního řečiště, zatímco pevná anestetika se podávají parenterálně nebo zažívacím traktem.

Mnoho dnes používaných anestetik patří mezi halogenované sloučeniny. Tyto sloučeniny obecně působí méně metabolických poruch a jsou méně hořlavé než tradiční plynné sloučeniny užívané jako anestetika, například éter nebo cyklopropan. Příklady halogenovaných sloučenin s funkcí anestetik zahrnují halothan (CF₃CHBrCl) a trichlorethylen (C1₂C=CHC1), stejně jako halogenované éterové sloučeniny jako enfluran (CHF₂OCF₂CHC1F), fluroxen (CF₃CH₂OCH=CH₂) , methoxyf luran (Cl₂CHCF₂OCH₃) a isofluran (CF₃CHC1OCHF₂) .

Zvláště užitečným anestetikem na bázi halogenovaného éteru je sevofluran (CF₃) ₂CHOCH₂F, též známý jako 2-(fluoromethoxy)1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan nebo fluoromethyl-1,1,1,3,3,34 4 4 4 ·* ·♦

4 44 44 · 4 4

444 · · · · *

4 4444 4 · 44444 _ 44 44444 • 44 4 «44 »44 4* *444 hexafluoro-2-propyléter. Sevofluran je v dnešní době jedním z nejdůležitějších a nejrozšířenějších obecně užívaných anestetik. Sevofluran spojuje různé vlastnosti maximálně žádoucí u inhalovaných anestetik, včetně nejnižšího rozdělovacího koeficientu krev/plyn 0,63, snadné indukce a zotavení po anestezi, minimálního dráždění horních dýchacích cest, nízké účasti na metabolizmu a rychlé eliminace z organismu. Kromě toho je sevofluran vhodný pro pacienty ošetřované ambulantně. Ačkoliv mechanismus působení sevofluranu nebyl definitivně objasněn, v nedávné době bylo dokázáno, že sevofluran interaguje s nikotinovými acetylcholinovými receptory a při klinických a nižších koncentracích ovlivňuje otevírání a zavírání iontových kanálů. Sevofluran též může provádět reverzibilní modulaci receptorů GABA a glycinu. Z uvedeného vyplývá, že alespoň část anestetického působení sevofluranu se může zakládat na interakcích mezi sevofluranem a specifickými napěúově řízenými iontovými kanály.

Příprava fluorovaných sloučenin jako je sevofluran bývá obtížná, protože existuje málo selektivních fluoračních reakcí. Přímá fluorace organických sloučenin se substitucí vodíku je statistický (neselektívní) proces zpravidla provázený vznikem mnoha vedlejších produktů. Proto se při přípravě fluorované sloučeniny obvykle nejdříve syntetizuje substituovaný organický meziprodukt, přičemž je substituční skupina v místě určeném k fluoraci, s následným odstraněním substituentu fluoridovým iontem. Je-li substituentem chlór, odstraňuje se například pomocí fluoridů kovů.

Několik syntéz sevofluranu používá jako výchozí sloučeninu hexafluoroisopropylalkohol (HFIP). Například patent US č. 3683092 popisuje způsob syntézy sevofluranu obsahující stupeň methylace hexafluoroisopropylalkoholu, po němž následuje fluorace buď (a) fluoridem bromitým nebo (b) plynným chlórem s následným použitím fluoridu draselného. Patent US č. 4469898 popisuje způsob syntézy sevofluranu zahrnující smíchání

• · • · · ·· · · hexafluoroisopropylalkoholu, formaldehydu, fluorovodíku a činidla schopného protonizovat, dehydratovat a uvolňovat fluoridový ion. Patent US č. 4250334 popisuje způsob syntézy sevofluranu přídavkem HFIP ke směsi paraformaldehydu a fluorovodíku ve stechiometrickém nadbytku plus takového množství kyseliny sírové, jež by maskovala většinu vody vzniklé touto reakcí. Patent US č. 4314087 popisuje způsob syntézy sevofluranu reakcí HFIP s fluorovodíkem a formaldehydem.

Řešení popisovaná v uváděných patentech mohou vést k nežádoucím vedlejším produktům, jež se mohou od produktového sevofluranu oddělovat jen obtížně. Krom toho používáni korosivních látek v těchto syntézách vyžaduje speciální zařízení a zvláštní opatrnosti při manipulaci.

Ostatní použité způsoby při přípravě hexafluoroisopropyléterů zahrnují konverzi 1,1,1,3,3,3-hexachloroisopropyléterů na

1.1.1.3.3.3- hexafluoroisopropylétery. Například methyl1.1.1.3.3.3- hexachloroisopropyléter a chloromethyl-1,1,1,3,3,3 hexachloroisopropyléter lze na sevofluran konvertovat reakcí s fluoridem bromitým. Hexafluoroisopropylétery se též mohou připravit reakcí všech těchto chlorovaných sloučenin s fluorovodíkem, po níž následuje reakce s fluoridem bromitým. Patent US 4874901 popisuje způsob fluorace halogenovaných éterických sloučenin, při němž lze připravovat sloučeniny jako sevofluran reakcí chloromethylhexafluoroisopropyléteru buď s fluoridem draselným nebo s fluoridem sodným. Způsoby substituce chloru však nejsou uspokojivé, protože se velká množství chloridu uvolňují v procesu syntézy, výtěžky jsou nízké a vzniká mnoho chlorofluorovaných meziproduktů. Pro získání sevofluranu jako finálního éteru je třeba tyto meziprodukty odstranit. Přečišťování proto zvyšuje obtížnost a náklady syntézy 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropyléterů těmito způsoby.

Hexafluoropropany byly alternativně syntetizovány z malononitrilu v přítomnosti fluoridu bromitého, jak popisují patenty US č. 5789630 a č. 5705710.

44

4 4 • 4 4 · · ·

4 4

4»44

4 * · · ·· 44 «44 4 4

4 ···· 4 · * — · · · · ··· 9 ··· ···

Jiný potenciální přístup při přípravě sevofluranu je cestou fluorodekarboxylace. Patrick a další v J.Org. Chem., sv. 48, ss. 4158-4159 (1983) sděluje, že alkylkarboxylové kyseliny lze fluorodekarboxylovat xenondifluoridem (XeF₂) v přítomnosti fluorovodíku. I když může být použití xenondifluoridu v malém měřítku efektivní, cena xenondifluoridu je činí nepraktickým ve velkém měřítku. Kromě toho vznikají při fluorodekarboxylaci alkoxyoctových kyselin xenondifluoridem značná množství vedlejších produktů. Náhrada karboxylové skupiny fluorem se též popisuje v patentu US č. 4996371 a RE 35568, který popisuje reakci hydrogenovaných sloučenin typu alifatických karboxylových kyselin s fluoridem bromitým; a v patentu US č. 4847427 popisujícím způsob náhrady karboxylové skupiny při přípravě fluorokarbonpolyéterů neutralizací perfluorované karboxylové kyseliny zahřátím s fluorem v přítomnosti fluoridu kovu.

Ačkoliv jsou tyto způsoby užitečné při přípravě určitých fluorovaných sloučenin, mohou být příliš složité, nákladné a často poskytují fluorované sloučeniny v malém výtěžku společně se značnými podíly vedlejších produktů. Proto existuje potřeba zlepšených způsobů přípravy fluorovaných sloučenin.

Podstata vynálezu

Tento vynález se zaměřuje na nový způsob fluoromethylace alkoholů. Tento způsob zahrnuje stupně:

(a) reakce halogenovaného alkoholu s dialkoxymethanem obecného vzorce CH₂(OR)₂, přičemž R je alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkynylová skupina, v přítomnosti kyselého katalyzátoru za vzniku acetalu;

(b) chlorace acetalu chloračním činidlem za vzniku chloromethyléteru;

(c) konverze chloromethyléteru na fluorid pomocí fluoračního činidla v přítomnosti rozpouštědla za vzniku požadovaného • · · · · · · ··· · ··· ··· ·· ···· fluorovaného halogenalkoholu.

Tento vynález je dále zaměřen na způsob syntézy sevofluranu v těchto stupních:

(a) reakce 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanolu s CH₂(OR²)₂ v přítomnosti kyselého katalyzátoru za vzniku acetalu obecné formule (CF₃) ₂CHOCH₂OR², kde R² je alkylová skupina, alkenylová skupiny nebo alkynylová skupina;

(b) chlorace acetalu chloračním činidlem v přítomnosti prvního rozpouštědla za vzniku sevochloranu (to znamená (CF₃) ₂CHOCH₂C1) ; a (c) konverze sevochloranu na sevofluran fluoračním činidlem v přítomnosti druhého rozpouštědla.

Podrobný popis vynálezu

Zde používaný termín alkyl znamená přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlíkový řetězec. Tento termín má rovněž zahrnovat alkenylové a alkynylové skupiny.

Zde používaný termín sevochloran znamená sloučeninu vzorce (CF₃) ₂CHOCH₂C1.

Způsob podle tohoto vynálezu se může provádět v jediné nádobě, i když je jasné že jej lze uskutečnit i ve více nádobách. Způsob v jednom hrnci je způsob, který se uskutečňuje v jediné reakční nádobě. Odborníci s běžnou znalostí oboru vědí, že způsob realizace v jedné nádobě má jisté výhody oproti způsobům ve více nádobách. Způsob v jediné nádobě například vyžaduje méně manipulačních a/nebo dopravních operací a tím se snižuje riziko nehody nebo omylu. Způsob v jediné nádobě rovněž mívá nižší náklady než způsob ve více nádobách, protože se omezuje manipulace a přenosy reakčních složek.

Podle jednoho aspektu tohoto vynálezu reaguje halogenovaný alkohol, například halogenovaný alkohol obecné formule

R¹C(CX₃)₂OH (kde se R¹ vybere ze skupiny sestávající z vodíku a alkylových skupin a kde X se zvolí ze skupiny, kterou tvoří fluor, brom, chlor a jod) , s dialkoxymethanem obecné formule CH₂(OR²)2 (kde R² je alkylová skupina a může být stejná nebo odlišná od R¹) v kyselých podmínkách, například v přítomnosti kyselého katalyzátoru, za vzniku směsného acetalu obecného vzorce R^XC (CX3) ₂OCH₂OR².

Kyselý katalyzátor používaný v tomto reakčním stupni podle tohoto vynálezu mohou představovat různé známé kyselé katalyzátory včetně - ale ne výhradně - ZNC1₂, A1C1₃, P₂O₅, paratoluensulfonové kyseliny, H₂SO₄, silikagelu nebo montmorillonitu.

Příkladem halogenovaného alkoholu, který lze způsobem podle tohoto vynálezu fluoromethylovat, je hexafluoroisopropanol (HFIP), i když platí, že se mohou použít i další halogenované alkoholy, aniž by se opustil duch a rozsah tohoto vynálezu. Například lze tímto způsobem fluoromethylovat i jiné fluorované, brómované, chlorované a jodované alkoholy. Navíc se způsob fluoromethylace podle tohoto vynálezu může použít pro fluoromethylaci primárních, sekundárních a terciárních betahalogenovaných alkoholů.

Vhodné dialkoxymethany vzorce CH₂(OR²)₂ zahrnují - aniž by se na ně nutně omezovaly - dimethoxymethan, dipropoxymethan a dibutoxymethan.

Výsledný směsný acetal R¹C(CX3) 2OCH2OR² se potom chloruje chloračním činidlem v přítomnosti prvního rozpouštědla za vzniku chloromethyléteru obecného vzorce R¹C(CX3) ₂OCH₂C1. Použitelná chlorační činidla zahrnují A1C1₃, HC1 a PC1₅. Prvním rozpouštědlem může být rozpouštědlo vzorce HO-(CH₂CH₂O) _nH, přičemž n je celé číslo od jedna do dvaceti (včetně) a výhodné je, když n je celé číslo od sedmi do deseti (včetně). V jednom provedení způsobu podle vynálezu je prvním rozpouštědlem polyethylenglykol (PEG), výhodně PEG 400, to znamená ·· • · ’ t *

4« » I* .V.

• ··»· • «··* • · · • · * ·· ··>· polyethylenglykol s relativní molekulovou hmotností přibližně 400. Další možná první rozpouštědla zahrnují dimethylformamid (DMF), n-methylpyrrolidon (NMP) a dimethylsulfoxid (DMSO). Odborníci i s běžnými znalostmi v oboru nepochybně chápou, že v souladu se způsoby podle tohoto vynálezu lze užít i jiných alternativních prvních rozpouštědel, aniž by se opustil duch a rozsah tohoto vynálezu.

Kyselým katalyzátorem použitým při přípravě acetalu a chloračním činidlem může být, ale nemusí, tatáž sloučenina. Například chlorid hlinitý AlCl₃ může sloužit jako kyselý katalyzátor i jako chlorační činidlo. Je zřejmé, že i jiné sloučeniny jako HCl se mohou použít v souladu se způsoby podle tohoto vynálezu i jako kyselý katalyzátor i jako chlorační činidlo. V jednom provedení způsobu podle tohoto vynálezu se jako kyselého katalyzátoru při přípravě acetalu používá chloridu zinečnatého. V souladu se způsoby podle tohoto vynálezu se používá i dalších kyselých katalyzátorů včetně aniž by šlo o úplný výčet - Lewisových kyselin jako je ZnCl₂, kyselé hlinky jako je montmorillonit a Bronstedových kyselin jako HCl, p-toluensulfonové kyseliny a H₂SO₄.

Následně se výsledný chloromethyléter vzorce R¹C(CX3) 2OCH2C1 fluoruje fluoračním činidlem ve druhém rozpouštědle za vzniku fluorované sloučeniny obecné formule R^XC(CX3) ₂OCH₂F. Fluorační činidlo se může zvolit ze skupiny fluoračních činidel zahrnujících KF, NaF, CsF, NaHF₂ a KHF₂. Odborníci s běžnou znalostí v oboru jistě vědí, že v souladu s tímto vynálezem lze užit i dalších fluoračních činidel. Vhodná druhá rozpouštědla zahrnují všechna výše uvedená vhodná první rozpouštědla. První a druhá rozpouštědla mohou být tatáž nebo rozdílná. Druhé rozpouštědlo může podle přání obsahovat pomocné rozpouštědlo, například vodu, a to v množství 0,1 až 5 % hmot./hmot. z uvedeného třetího rozpouštědla.

Popsaná reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí, například od 0 °C do 150 °C. V jednom provedení probíhá reakce při teplotě mezi 20 °C a 100 °C. Zvolená teplota může záviset na různých okolnostech známých odborníkům. Vyšší teploty mohou být například výhodné, když se reakce provádí při hodnotě pH v rozmezí 4 až 10, zatímco při teplotě okolí reakce uspokojivě proběhne při pH asi 10 nebo vyšším.

Potřebná reakční doba kolísá v širokém rozmezí v závislosti na mnoha faktorech, zvláště na povaze substrátu, reakční teplotě, pH a povaze pufru nebo dalších použitých médií, zvláště však na teplotě a pH. Ve výhodných výše uvedených rozmezích pH a teplot by však měla reakční doba od 5 minut do 50 hodin normálně stačit.

V jiném aspektu tohoto vynálezu se v rámci výše uvedeného reakčního schématu připravuje sevofluran. V tomto provedení reaguje 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol se sloučeninou obecného vzorce CH₂(OR²)₂ v přítomnosti kyselého katalyzátoru za vzniku acetalu, přičemž R² je alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkynylová skupina. Výsledný acetal se potom chloruje chloračním činidlem v přítomnosti prvního rozpouštědla za vzniku sevochloranu, který se fluoruje fluoračním činidlem v přítomnosti druhého rozpouštědla za vzniku sevofluranu.

Sevofluran vyrobený v souladu se způsobem podle tohoto vynálezu se může izolovat z výsledné reakční směsi za použití známé destilační techniky, například mžikové destilace. V jednom provedení tohoto vynálezu se sevofluran izoluje z reakčních produktů přídavkem vody do výsledných produktů. Sevofluran není ve vodě rozpustný a proto se v reakční nádobě oddělí jako spodní vrstva. Všechny nečistoty a rozpouštědla obsažená v produktech druhého reakčního stupně jsou naopak ve vodě rozpustná a proto jsou přítomna v reakční nádobě ve vodě. Sevofluran se může známými způsoby oddělit od vody obsahující rozpuštěné nečistoty a rozpouštědla.

• · · · · · » «· · ·· ·· · · · • · · · · · · · • ···· · · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

999 9 999 999 99 9999

Předpokládá se, že odborníci v příslušném oboru budou schopni aplikovat i jiné reakčni podmínky, aniž by se vzdálili zamýšlenému duchu a rozsahu tohoto vynálezu, který je definován připojenými nároky.

Tento vynález je dále ilustrován následujícími příklady, jež uvádíme za účelem demonstrování a nikoliv omezování způsobu podle vynálezu. Všechny rozbory se prováděly plynovou chromatografií. Všechny procentuální údaje znamenají molární procenta.

Příklady provedení vynálezu

PŘÍKLAD 1

Methoxy-1,1,1,3,3,3,-hexafluoroisopropoxymethan se syntetizoval podle reakčního schématu I následujícím způsobem:

Reakčni schéma I _zCH₂OCH₃

OH CH₂(OMe)2 O

FjcAcFa ZnCfe * ^{FsC Cp3}

Methoxy 1,1,1,3,31,1,1,3,3,3- hexafluoroisopropoxy methan hexafluoroisopropanol

K ledové suspenzi ZnCl₂ (41 g) (0,30 molu) v 1,1,1,3,3,3hexafluoroisopropanolu (31,5 ml) (0,31 molu) se za důkladného míchání v průběhu 5 minut pomalu přidal dimethoxymethan (24 ml) (0,30 molu). Reakčni směs se během 1 hodiny nechala oteplit na teplotu místnosti a potom se zahřívala pod zpětným chladičem.

Po 6 hodinách zahřívání pod zpětným chladičem se obsah reakčni nádoby vydestiloval a zanechal na dně pevný zbytek. Destilát se promyl 2N roztokem NaOH (10x4), vodou (10 ml), solankou (10 ml) · ·· ·· • · · · · · · » 9 · * · 9 9 9 ··

9 9 · ·

9 999 9 · 9 9·· a spodní organická vrstva se oddělila a vysušila nad bezvodým síranem sodným a sfiltrovala, čímž poskytla methoxy-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropoxymethan (34 g, 55 %) .

PŘÍKLAD 2

Sevofluran se syntetizoval podle reakčního schématu II následujícím způsobem:

Reakční schéma II

_ďCH₂OCH_{3 a|c},_{3 ď}CH₂F

J -- JI

F3C CF3 KF. PEG-400 F₃C/^CF3

Methoxy 1,1,1,3,3- Sevofluran'’ hexafluoroísopropoxy methan*

K methoxy-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropoxymethanu (3,57 g, 17 mmolu) se za teploty místnosti přidal bezvodý A1C1₃ (2,25 g, 17 mmolu) a potom se reakční baňka zahřívala při 95 °C. Po 14 hodinách se reakční směs ochladila na teplotu místnosti a potom se přidal PEG400 (5,0 ml) a KF (1,97 g, 34 mmolu). Potom se reakční směs opět zahřívala na 95 °C. Po 18 hodinách se reakční směs ochladila na teplotu místnosti a zředila 20 ml vody.

Spodní organická vrstva se oddělila a destilací se získal sevofluran ve výtěžku 2,4 g, (51 %).

Všechny uvedené reference jsou tímto zahrnuty ve formě odkazu. Tento vynález byl znázorněn cestou předchozích popisů a příkladů. Předchozí popis nemá být limitující ilustrací, protože odborníkům budou zřejmé četné možné alternativy. Je naším záměrem, aby všechny takové variace nalézající se uvnitř rozsahu a ducha připojených nároků byly jimi pokryty.

Lze činit změny v kompozici, provedení a uspořádání způsobu podle tohoto zde popsaného vynálezu, aniž by se opustila koncepce a rozsah vynálezu definované následujícími nároky:

'?v ι&όζ - taft« · * ♦ ·· ··

-η ·♦· ♦··· 9 9 9

XX * · · ···♦♦

- · ···· · · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

999 9 999 999 99 9999

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob fluoromethylace halogenovaných alkoholů, vyznačující se tím, že uvedený způsob zahrnuje stupně:

získá se halogenovaný alkohol vzorce R¹C(CX3)₂OH, kde R¹ se zvolí ze skupiny, kterou tvoří vodík, alkylové skupiny, alkenylové skupiny a alkynylové skupiny, a X se zvolí ze skupiny, kterou tvoří fluor, brom, chlor a jod;

nechá se reagovat uvedený halogenovaný alkohol s dialkoxymethanem vzorce CH₂(OR²)2 v přítomnosti kyselého katalyzátoru za vzniku acetalu vzorce R¹C (CX3) ₂OCH₂OR², kde R² je alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkynylová skupina;

chloruje se uvedený acetal chloračním činidlem za vzniku chloromethyléteru vzorce R¹C (CX₃) ₂OCH₂C1, a fluoruje se uvedený chloromethyléter fluoračním činidlem za vzniku fluoridové sloučeniny vzorce R^TC (CX₃) ₂OCH₂F.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený kyselý katalyzátor a uvedené chlorační činidlo jsou tatáž sloučenina.
3. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že uvedené fluoračni činidlo se zvolí ze skupiny, kterou tvoří KF, NaF, CsF, NaHF₂, KHF₂.
4. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že uvedené fluoračni činidlo je KF.
5. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že uvedený chlorační stupeň se provádí v přítomnosti prvního rozpouštědla,
6. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že uvedený fluoračni stupeň se provádí v přítomnosti druhého rozpouštědla,
7. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že uvedený dialkoxymethan je dimethoxymethan.

• ·· ·· • 9 1 11

1 111

1111 9

1 111

111 9 1 1111
8. Způsob fluoromethylace halogenovaného alkoholu, vyznačující se tím, že uvedený způsob zahrnuje stupně:

nechá se reagovat halogenovaný alkohol s dialkoxymethanem vzorce CH₂(OR)₂ za vzniku acetalové sloučeniny, přičemž R je alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkynylová skupina;

chloruje se uvedená acetalová sloučenina chloračním činidlem za vzniku chloromethyléteru a fluoruje se uvedený chloromethyléter na fluorid fluoračním činidlem za vzniku fluorovaného halogenalkoholu.
9. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že halogenovaný alkohol reaguje s uvedeným dialkoxymethanem v přítomnosti kyselého katalyzátoru.
10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t £ m, že uvedená acetalová sloučenina se chloruje chloračním činidlem v přítomnosti prvního rozpouštědla.
11. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedený chloromethyléter se fluoruje v přítomnosti druhého rozpouštědla.
12. Způsob syntézy sevofluranu vyznačující se tím, že zahrnuje stupně:

nechá se reagovat 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol s první sloučeninou vzorce CH₂(OR²)₂ v přítomnosti kyselého katalyzátoru za vzniku acetalové sloučeniny, kde R² je alkylová skupina;

chloruje se acetalová sloučenina chloračním činidlem v přítomnosti prvního rozpouštědla za vzniku sevochloranu a fluoruje se sevochloran vzniklý chlorací uvedené acetalové sloučeniny na sevofluran fluoračním činidlem v přítomnosti třetího rozpouštědla.