CN101535231B - 制备氯甲基2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备氯甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚(sevochlorane)的方法，其包括使六氟异丙醇与下述物质反应：选自多聚甲醛或1，3，5-三氧杂环己烷的甲醛等价物，选自草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧化磷、磺酰氯和亚硫酰氯的氯化剂，和选自浓或发烟硫酸的强酸。所述方法以高纯度和产物提供sevochlorane，其可以通过已知方式被转化为七氟醚。
Description
本发明涉及吸入型麻醉剂领域。更具体地，本发明涉及制备用于制备七氟醚(sevoflurane)的关键中间体的方法。
本发明描述一种制备氯甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚的方法，其还称作氯甲基1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙基醚以及sevochlorane。sevochlorane是合成七氟醚的各种方法的关键中间体。
七氟醚的化学名称为氟甲基2，2，2-(三氟-1-三氟甲基)乙基醚，其已经被研制用作吸入型麻醉剂。
第一个描述七氟醚的制备的参考文献是英国专利GB 1,250,928，其描述了1，3-多卤代-2-丙基醚的合成及其用作麻醉剂的用途。所用的方法包括用氯气和光照射对1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙基甲基醚进行自由基氯化，从而制备中间体sevochlorane。该自由基氯化得到非常低的产率，在所述方法结束时所得七氟醚的实际产率大约为理论值的30％。七氟醚是通过sevochlorane与氟化钾在四氢噻吩二氧化物(商业上已知为环丁砜)中通过加热进行反应而获得的。
优选的制备七氟醚的大部分商业方法都依赖于以六氟异丙醇(HFIP)为原料。
文献中描述了不涉及中间体的直接由六氟异丙醇获得七氟醚的方法。例如，US专利4,250,334和4,469,898中描述的合成七氟醚的方法就是这种情况。
US专利4,250,334中描述了一种合成七氟醚的方法，其包括六氟异丙醇与氢氟酸、多聚甲醛(paraformaldehyde)和脱水剂的混合物的反应。虽然其是“一锅”法，但是在七氟醚的制备及随后的蒸馏过程中，大量的六氟异丙醇与产物一起被蒸馏出来，导致损失大量的该试剂，而且其也是一种杂质，在后面的纯化步骤中对其进行的脱除也是很重要的并且也是难以完成的。除了该不利性之外，形成的副产物也增加，只有在通过分馏而进行各个纯化步骤之后才能获得适当纯度的终产物。
US专利4,469,898中描述了在特殊的装置中由六氟异丙醇、氢氟酸和干燥剂合成七氟醚，其中对未消耗的六氟异丙醇进行循环。使用诸如硫酸、磷酸、三氟甲磺酸等的各种干燥剂。报道的该方法的产率很低，分离的产物表现出很低的纯度。
尤其有用的制备七氟醚的方法是首先制备中间体sevochlorane，之后通过卤素交换反应进行氟化的那些方法。
US专利6,100,434中描述了通过制备sevochlorane并且随后在高分子量溶剂中用氟化钾氟化该中间体来合成七氟醚。由六氟异丙醇、三氯化铝和1，3，5-三氧杂环己烷制备sevochlorane。反应介质中的过量的三氯化铝主要导致形成2，2′-[亚甲基双(氧基)]双-(1，1，1，3，3，3-六氟丙烷)-下文中命名为P1。通过加入6N的HCl溶液分解羟基二氯铝酸盐凝胶来中断反应。作者指出分离后的产物含有95％的sevochlorane，＜5％的P1和＜1％的更高分子量的聚缩醛。所述粗产率为87％。其中该方法的不利性在于必须处理大量的三氯化铝，而三氯化铝是一种高度吸湿的固体，其与大气中的湿气或者与存在的残余水的反应往往是剧烈的。该试剂容易与水反应而导致形成酸性气体的情况使其含量降低，大大损害了反应的产率和分离出的产物的纯度。加入6N的盐酸来中断反应也是所述方法的一个另外的不利性，其使反应温度剧烈升高，导致部分产物由于分解、挥发和聚合而损失掉。最后，该反应产生一种含有羟基铝酸盐的水相作为残余物，其需要焚烧处理，从而带来了额外的成本。
US专利6,245,949中描述了通过使六氟异丙醇与二甲氧基甲烷反应并使所得的产物与三氯化铝和氟化钾反应来合成七氟醚。其同样也具有处理三氯化铝的不利性，所述三氯化铝具有吸湿性，而且在湿气存在下容易失活。所述方法的产率非常低，作者声称为50％。
US专利6,271,422中描述了通过脱羧卤化而由醇的氟甲基化合成七氟醚。以此方式，使六氟异丙醇α-溴代乙酸乙酯反应，以66％的产率提供α-(六氟异丙氧基)乙酸。使用致癌物质苯作为溶剂，使该中间体与高毒性的四乙酸铅反应。在该反应序列中，通过蒸馏不能分离的均相的苯/sevochlorane溶液与氟化钾反应，在该方法结束时以28％的低产率提供七氟醚。
US专利5,886,239中描述了通过使sevochlorane与由位阻叔胺例如二异丙基乙基胺和氢氟酸之间反应而获得的盐进行反应来合成七氟醚。描述的方法是不完全的，并且导致低纯度的七氟醚，其需要通过分馏来进行各个纯化步骤，以获得临床使用中所必须的纯度水平，这就大大降低了发明者所称的产率。
还有各种其它参考文献，其中描述了使用非常规试剂，或者通过由于复杂或产率低而导致不能工业化的方法来合成七氟醚。
涉及到六氟异丙醇反应形成中间体sevochlorane的方法是特别有益的，因为通过文献中充分描述的步骤就能容易地将该中间体转化为七氟醚。
采用迄今为止所描述的方法时，由于反应不完全、产率低，或者需要使用难以处理且高毒性的试剂，或者所得的产物含有难以分离的杂质，因此使sevochlorane的生产存在问题。
本发明描述一种制备sevochlorane的新方法，其带来高产率，制得高纯度的产物，而且具有在大气湿气存在下仍然有效的额外的优越性，同时不会给该反应产率带来不利影响。
除了这些因素之外，本发明中描述的方法使用容易处理和运输，并且产生易于处理的残余物的试剂。
根据本发明的实施方案，通过六氟异丙醇(HFIP)与下述试剂的氯甲基化制备氯甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)-乙基醚(sevochlorane)：甲醛等价物，例如但不限于：多聚甲醛(聚合的甲醛(CH2O)n)或1，3，5-三氧杂环己烷(甲醛的环状三聚体)；氯化剂，例如但不限于草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧化磷、磺酰氯，或者，优选地，亚硫酰氯；和强酸，例如但不限于浓或发烟硫酸。
反应温度根据所用试剂的组合而变化。不依赖于结合了何种试剂，所述试剂的添加可以在-35℃至20℃，优选低于20℃的温度下进行。在该添加步骤之后，使反应温度保持在0℃-60℃，优选15℃-35℃。
所述反应在配备了磁力或机械搅拌、温度计、滴液漏斗和冷却冷凝器的烧瓶或反应器内完成，其中所述冷凝器通过玻璃管与含有30％氢氧化钠溶液的容器相连，其中所述氢氧化钠溶液用以中和反应释放出的HCl和SO2气体。
对于反应物HFIP、甲醛等价物、氯化剂(例如亚硫酰氯)和强酸(例如硫酸)的加入顺序没有特别要求，其说明了本发明的方法的适应性。优选地，所述方法包括将试剂HFIP、甲醛等价物和亚硫酰氯引入反应容器中。在搅拌下缓慢加入硫酸，保持反应温度低于20℃。可选地，所述方法可以包括将试剂HFIP、甲醛等价物和硫酸引入反应容器中，之后保持内部温度低于20℃；缓慢加入亚硫酰氯。可选地，可以将六氟异丙醇缓慢加入到反应混合物中。将反应保持在15℃-35℃的温度范围内，其特征在于释放出气体(HCl和SO2)，但是搅拌一段时间之后观察到各相发生分离。
试验显示，分离出的产物的浓度取决于所用的亚硫酰氯和甲醛的当量数，这些试剂的用量优选超过HFIP的用量。还观察到，在反应过程中甲醛用量超过HFIP有利于各相的分离，其中下层相由酸性极强的混合物组成，上层相由希望的产物sevochlorane组成。
在本发明的优选实施方案中，反应使用1当量的HFIP，1.5当量的多聚甲醛(以甲醛CH2O的分子量30计)，1.8当量的亚硫酰氯和1.5当量的硫酸，用以制备纯度大于95％的sevochlorane。优选地，在0℃-20℃的温度下加入各试剂。在开始将硫酸加入到反应混合物中时温度发生变化，由于该事实，因此应该对该步骤的温度进行控制以避免HFIP的损失和随后的产率的降低。
用气相色谱(GC)监测反应，其中开始时形成由sevochlorane和副产物组成的产物混合物。令人惊讶地，在反应最初的很少几个小时内形成的副产物随着反应的进行转化为sevochlorane，在这种方式下其并不影响希望的产物的综合产率。该项事实与之前描述的同样使用HFIP作为原料的方法相反，其中所述副产物的形成事实上会导致化学产率降低。
本发明中得到的副产物是已知化合物，其在以其它途径制备sevochlorane和/或七氟醚的方法中有所描述。根据本发明的制备sevochlorane的方法，在反应最初的几个小时内鉴定出的主要副产物为：
-下文中称作P3
有趣的是，多聚甲醛、硫酸和HFIP的初始反应可以解释最初的副产物的形成。在将硫酸加入到反应介质中的过程中多聚甲醛的分解解释了观察到的放热过程，该放热过程通过使温度保持低于20℃而得以控制。在反应进行的过程中，通过硫酸与亚硫酰氯的吸热反应而在反应介质中缓慢形成氯磺酸。就地产生的氯磺酸通过放热反应与副产物混合物反应，形成sevochlorane。在反应进行的过程中观察到该方式的热补偿，其使反应以缓和的方式进行，并且以高产率和纯度获得产物，而不会直接与腐蚀性的氯磺酸接触。
根据本发明的方法制备的sevochlorane可以通过分离反应介质的液相而分离，或者如果该分离作用不能自然发生，则可以向反应介质中加入水，保持温度为0℃-10℃，之后分离各相。
为了调节pH和从反应中除去不希望的副产物，可以用碱性溶液处理如此获得的粗sevochlorane。sevochlorane在水中的溶解性非常低，其存在于下层相中，而水溶性杂质存在于上层水相中。通过常规的分离技术可以从水相中分离sevochlorane。
根据本发明，用碱性溶液处理产物粗sevochlorane，以除去过量的酸并校正pH。所用的碱性溶液可以为碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，或氨的水溶液。优选地，用足够量的10％碳酸钠溶液处理粗sevochlorane，以得到中性的最终pH。
然后用碱金属或碱土金属氢氧化物水溶液，优选10％氢氧化钠水溶液处理中性pH下的产物sevochlorane，以促进剩余副产物，如双-氯甲基醚-bisCl的分解和除去。然后可以通过常规技术从水相中分离sevochlorane。
根据本发明，可以在含有氟化钾或氟化钠的反应介质中将如此获得的sevochlorane转化为七氟醚并通过分馏进行纯化。浓缩的富含缩醛(CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2(P1)的馏出物可以取代用作原料的HFIP而用作原料，用以根据本发明中描述的方法制备sevochlorane。
根据本发明的另一个实施方案，所述氯甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚(sevochlorane)由式(I)的缩醛
(CF3)2CHO(CH2O)nR (I)
其中R为C1-C4烷基或卤代烷基，其中所述卤素为氟、氯或溴，其中“n”为1-10的整数，与下述物质反应制得：甲醛等价物，例如但不限于多聚甲醛(聚合的甲醛(CH2O)n)或1，3，5-三氧杂环己烷(甲醛的环状三聚体)；氯化剂，例如但不限于草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧化磷、或者，优选地，亚硫酰氯；和强酸，例如但不限于浓或发烟硫酸。
反应温度根据所用的试剂的组合而变化。试剂的添在该添加步骤之后，将反应温度保持在0℃-60℃，优选15℃-35℃。加可以在-35℃至20℃，优选低于20℃的温度下进行。
优选的式(I)的缩醛具有通式：(CF3)2CHO(CH2O)mCH(CF3)2，其中“m”为1-7的整数。
本发明中优选的缩醛的例子包括(CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2、(CF3)2CHOCH2OCH2OCH(CF3)2或其混合物。
根据本发明的该实施方案的制备sevochlorane的方法尤其可用于在七氟醚的合成过程中回收形成的副产物缩醛。在这种情况下，缩醛是七氟醚合成过程中形成的包含缩醛、sevochlorane、七氟醚和其它副产物的混合物的主要组成部分。
所述反应在配备了磁力或机械搅拌、温度计、滴液漏斗和冷却冷凝器的烧瓶或反应器内完成，其中所述冷凝器通过玻璃管与含有30％氢氧化钠溶液的容器相连，所述氢氧化钠溶液用以中和反应释放出的气体(HCl或SO2)。
所述方法包括将式(I)的缩醛，或富含缩醛的混合物，甲醛等价物和氯化剂，例如亚硫酰氯引入到反应容器中。然后在搅拌下缓慢加入酸，例如硫酸，保持反应温度低于20℃。可选地，所述方法可以包括将缩醛，或者富含缩醛的混合物，甲醛等价物和硫酸引入到反应容器中，保持温度低于20℃。然后缓慢加入亚硫酰氯。可选地，可以将缩醛或富含缩醛的混合物缓慢加入到反应混合物中。将反应温度保持在15℃-35℃下，其特征在于释放出气体(HCl和SO2)，但是搅拌一段时间之后观察到各相发生分离。
已经证实，当HFIP用作原料时，对于使用式(I)的缩醛的反应而言，每当量缩醛采用1.8当量的亚硫酰氯和1.5当量的硫酸，但是可以使用0.7-1.5当量的多聚甲醛制备纯度大于95％的sevochlorane。按照单体CH2O的分子量30计算多聚甲醛的当量数。
优选地，在0℃-20℃的温度下添加试剂，在添加步骤之后，在15℃-35℃的温度下进行反应。在开始将硫酸加入到反应混合物中时温度发生变化，由于这个事实，则在该步骤中应该控制温度以避免再生的HFIP的损失和随后的产率的降低。
同样地在这种情况下，在将硫酸加入反应介质内的过程中多聚甲醛的分解解释了观察到的放热过程，该放热过程通过使温度保持低于20℃而得以控制。在反应进行的过程中，通过硫酸与亚硫酰氯的吸热反应而在反应介质中缓慢形成氯磺酸。就地产生的氯磺酸与缩醛或缩醛混合物通过放热反应进行反应，形成sevochlorane和HFIP。再生的HFIP被转化为sevochlorane。在反应进行的过程中观察到以该方式进行的热补偿，其使反应以缓和的方式进行，并且以高产率和纯度获得产物，而不会直接与腐蚀性的氯磺酸接触。
提供的下列实施例仅用于说明目的，并不意图限制本发明的范围。
实施例1.sevochlorane的制备。试剂的量对产物产率和纯度的影响。
表1提供了一系列试验的结果，其目的在于研究试剂量对产物sevochlorane的产率和纯度的影响。在每个试验中，使用1当量的HFIP，其余试剂的当量数按照表1所示的情况变化。
表1.试剂量对产物sevochlorane的产率和纯度的影响。
| 试验 | SOCl2(eq.) | H2SO4(eq.) | CH2O＊(eq.) | Sevochlorane(％) | 产率(％) |
| 1 | 1.2 | 1 | 1 | 65.6 | 71.8 |
| 2 | 1.7 | 1 | 1 | 98.2 | 50.0 |
| 3 | 2.2 | 1 | 1 | 99.2 | 46.4 |
| 4 | 1.2 | 1.4 | 1 | 69.8 | 72.4 |
| 5 | 1.7 | 1.4 | 1 | 98.1 | 55.1 |
| 6 | 2.2 | 1.4 | 1 | 92.7 | 26.0 |
| 7 | 1.2 | 1.8 | 1 | 78.2 | 71.2 |
| 8 | 1.7 | 1.8 | 1 | 98.1 | 54.4 |
| 9 | 2.2 | 1.8 | 1 | 90.7 | 44.0 |
| 10 | 1.2 | 1 | 1.5 | 40.5 | 71.1 |
| 11 | 1.7 | 1 | 1.5 | 90.5 | 73.9 |
| 12 | 2.2 | 1 | 1.5 | 94.8 | 61.8 |
| 13 | 1.2 | 1.4 | 1.5 | 53.7 | 69.6 |
| 14 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 92.5 | 76.1 |
| 15 | 2.2 | 1.4 | 1.5 | 97.6 | 55.2 |
| 16 | 1.2 | 1.8 | 1.5 | 55.2 | 75.2 |
| 17 | 1.7 | 1.8 | 1.5 | 89.4 | 76.0 |
| 18 | 2.2 | 1.8 | 1.5 | 97.4 | 45.9 |
| 19 | 1.2 | 1 | 2 | 24.4 | 75.4 |
| 试验 | SOCl2(eq.) | H2SO4(eq.) | CH2O＊(eq.) | Sevochlorane(％) | 产率(％) |
| 20 | 1.7 | 1 | 2 | 72.1 | 73.3 |
| 21 | 2.2 | 1 | 2 | 93.2 | 66.9 |
| 22 | 1.2 | 1.4 | 2 | 23.6 | 81.0 |
| 23 | 1.7 | 1.4 | 2 | 66.4 | 84.4 |
| 24 | 2.2 | 1.4 | 2 | 92.2 | 72.4 |
| 25 | 1.2 | 1.8 | 2 | 39.7 | 75.9 |
| 26 | 1.7 | 1.8 | 2 | 73.9 | 77.0 |
| 27 | 2.2 | 1.8 | 2 | 95.0 | 75.5 |
＊所用的甲醛等价物为多聚甲醛。
一般步骤包括向配备了机械或磁力搅拌、温度计、滴液漏斗和冷却冷凝器的反应器中添加HFIP、多聚甲醛和亚硫酰氯。通过U-型玻璃管将冷凝器与含有30％氢氧化钠溶液的容器相连，其中所述氢氧化钠溶液用于中和反应中产生的气体。通过滴液漏斗缓慢加入硫酸，用水/冰浴保持反应温度低于20℃。将混合物在搅拌和15℃-35℃的温度下保持6小时。停止搅拌，将混合物转移至分液漏斗中，将有机相(上层相)返回至反应烧瓶中。将混合物冷却至约0℃，通过滴液漏斗加入10％碳酸钠溶液至水相达到稳定的pH 7，保持温度为0℃-10℃。如果未观察到反应介质中的各相的分离，则将混合物冷却至0℃并加入水，直至各相发生明显的分离。在这种情况下，将有机相返回至反应烧瓶中，将混合物冷却至约0℃并通过滴液漏斗加入10％碳酸钠，直至水相的pH达到7，同时保持温度为0℃-10℃。通过气相色谱分析产物sevochlorane。
表1中提供的结果显示，亚硫酰氯和甲醛的量显著影响产物产率和纯度。借助统计工具处理分析数据可以了解下列情况。为了获得高纯度的sevochlorane，每当量HFIP(试验2，3，5，6，8，9，11，12，14，15，18，21，24，27)使用1.6-2.2当量的亚硫酰氯，1.0-2.0当量的硫酸和1.0-2.0当量的甲醛。为了获得高纯度和产率的sevochlorane，每当量HFIP(试验11，14，24 e 27)使用1.7-2.0当量的亚硫酰氯，1.0-2.0当量的硫酸和1.5-2.0当量的甲醛。优选地，每当量HFIP使用1.8当量亚硫酰氯，1.5当量硫酸和1.5当量甲醛。
实施例2.sevochlorane的制备。试剂的加入顺序的影响。
表2提供了试验结果，其目的在于研究试剂加入顺序对产物sevochlorane的产率和纯度的影响。在每个试验中使用1当量HFIP，1.8当量的亚硫酰氯，1.5当量的硫酸和1.5当量的甲醛。
反应1对应于将硫酸加入到HFIP、甲醛和亚硫酰氯的混合物中，而反应2对应于将亚硫酰氯加入到HFIP、多聚甲醛和硫酸的混合物中。
表2.试剂加入顺序对本发明的制备sevochlorane的方法的影响。
| 反应＊ | 产率(％) | 温度＊＊ | Sevochlorane(％) | P1(％) | HFIP(％) | 其它副产物(％)＊＊＊ |
| 1 | 76 | 20℃ | 99 | 0.3 | 0.2 | 0.5 |
| 2 | 71 | 35℃ | 98 | 0.2 | 0.1 | 1.7 |
＊反应6小时。
＊＊混合物HFIP，多聚甲醛和(亚硫酰氯或硫酸)的温度。
＊＊＊副产物：bisCl，P2和P3
一般步骤包括向配备了机械或磁力搅拌、温度计、滴液漏斗和冷却冷凝器的反应器中加入HFIP、多聚甲醛和亚硫酰氯或硫酸。通过U-型玻璃管将冷凝器与含有30％氢氧化钠溶液的容器相连，其中所述氢氧化钠溶液用以中和反应中产生的气体。然后在搅拌下通过滴液漏斗缓慢加入硫酸或亚硫酰氯，用水/冰浴保持反应温度低于20℃。将混合物在搅拌和15℃-35℃的温度下保持6小时。然后将混合物转移至分液漏斗中并分离各相。用10％碳酸钠处理有机相，直至pH变为碱性，同时保持温度为0℃-10℃。将10％氢氧化钠溶液加入到该混合物中，然后在搅拌下使其保持1小时。分离出为无色液体的产物。
表2中提供的结果显示，试剂加入顺序对所得的sevochlorane的产率或纯度没有显著影响。
反应2显示HFIP和多聚甲醛与硫酸混合的过程是轻微的放热过程，其使反应介质的温度升高至35℃。虽然该现象并不影响产物sevochlorane的产率或纯度，但是优选按照反应1的加入顺序来进行本发明的制备sevochlorane的方法。
实施例3.在优化的条件下由HFIP制备sevochlorane，和处理粗sevochlorane。
在配备了磁力搅拌、温度计、滴液漏斗和冷却冷凝器的反应器中加入HFIP(317mL；3.0mol；1eq.)、多聚甲醛(134g，4.47mol；1.5eq.)和亚硫酰氯(400mL，5.48mol；1.8eq.)。通过U-型玻璃管将冷凝器与含有30％氢氧化钠溶液的容器相连，其中所述氢氧化钠溶液用于中和反应中生成的气体。在搅拌下通过滴液漏斗缓慢加入硫酸(243mL，4.57mol，1.5eq.)，同时用水/冰浴使温度保持低于20℃。将混合物在搅拌和15℃-35℃的温度下保持6小时。冷却反应混合物的等分试样并用水和10％碳酸钠溶液处理，之后用气相色谱分析，其显示了下列组成：97％的sevochlorane、0.3％的P1、0.01HFIP和2.4％的双-氯甲基醚、P3和P2。停止搅拌，将混合物转移至分液漏斗中，将有机相(上层相)返回至反应烧瓶中。将混合物冷却至约0℃，通过滴液漏斗加入10％碳酸钠溶液(620mL)，直至水相达到稳定的pH 7，同时保持温度为0℃-10℃。之后加入10％氢氧化钠溶液(544mL)。使混合物在搅拌下保持1小时，用气相色谱分析有机相的等分试样，其揭示存在99％的sevochlorane、0.3％的P1、0.001％的HFIP、0.40％的P3和小于0.5％的双-氯甲基醚。将混合物转移至分液漏斗中。分离产物(下层相)，得到无色液体(520g；产率：80％)。对终产物进行气相色谱分析，其显示了下列组成：sevochlorane(99.3％)，HFIP(0.04％)，P1(0.3％)，P2和P3(总计为0.4％)。
实施例4.在HFIP为原料的反应的最优化条件下，由缩醛(CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2-(P1)制备sevochlorane。
在配备了磁力搅拌、温度计、滴液漏斗和冷却冷凝器的反应器中加入P1(348g；1.0mol；1eq.，纯度大于98％)、多聚甲醛(45g，1.5mol；1.5eq.)和亚硫酰氯(133mL，1.8mol；1.8eq.)。通过U-型玻璃管将冷凝器与含有30％氢氧化钠溶液的容器相连，其中所述氢氧化钠溶液用于中和反应中生成的气体。在搅拌下通过滴液漏斗缓慢加入硫酸(81mL，1.5mol，1.5eq.)，同时用水/冰浴使反应温度保持低于20℃。使混合物在搅拌和15℃-35℃的温度下保持4小时。冷却反应的等分试样并用水和10％碳酸钠溶液处理，之后用气相色谱分析，其显示了下列组成：91％的sevochlorane、5％的P1、0.3HFIP、3％的双-氯甲基醚、P3和P2。使混合物在搅拌下再保持2小时，用气相色谱分析按照同样方式处理过的另一个等分试样，其显示了下列组成：98％的sevochlorane，0.3％的P1，0.4HFIP，1.3％的双-氯甲基醚、P3和P2。停止搅拌，将混合物转移至分液漏斗中，将有机相(上层相)返回至反应烧瓶中。将混合物冷却至约0℃，通过滴液漏斗加入10％碳酸钠溶液(200mL)，直至水相达到稳定的pH 7，同时保持温度为0℃-10℃。将10％氢氧化钠溶液(180mL)加入到混合物中，使其在搅拌下保持1小时，用气相色谱分析有机相的等分试样，其显示存在99％的sevochlorane。将混合物转移至分液漏斗中，并分离产物(下层相)，得到无色液体(315g；产率：73％)。用气相色谱分析终产物，其显示存在＞99％的sevochlorane。
实施例5.由缩醛(CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2、sevochlorane、七氟醚和在七氟醚合成中产生的其它副产物的混合物制备sevochlorane。甲醛的当量数对产物产率和纯度的影响。
为了研究甲醛当量数对产物sevochlorane的产率和纯度的影响而进行了试验。在每个试验中使用1当量的富含缩醛的(CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2(按照混合物仅仅是由(CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2组成的来计算)的混合物，1.8当量的亚硫酰氯和1.5当量的硫酸。用气相色谱分析用作sevochlorane合成原料的富含缩醛(CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2的混合物，其显示了下列组成：46％的(CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2，28％的七氟醚，15％的sevochlorane和11％的其它副产物。
所述一般步骤包括向配备了机械或磁力搅拌、温度计、滴液漏斗和冷却冷凝器的反应器中加入富含缩醛(CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2的混合物，表3中所述量的甲醛和1.8当量的亚硫酰氯。通过U-型玻璃管将冷凝器与含有30％氢氧化钠溶液的容器相连，其中所述氢氧化钠溶液用于中和反应中生成的气体。在搅拌下通过滴液漏斗缓慢加入硫酸(1.5eq.)，同时用水/冰浴保持温度低于20℃。使所得混合物在搅拌和15℃-35℃的温度下保持6小时。停止搅拌，将混合物转移至分液漏斗中，将有机相(上层相)返回至反应烧瓶中。将混合物冷却至约0℃，通过滴液漏斗加入10％碳酸钠溶液(200mL)，直至水相达到稳定的pH 7，同时保持温度为0℃-10℃。分离各相，分离出为无色液体的有机相，用气相色谱对其进行分析。
表3.甲醛的当量数对sevochlorane的产率和纯度的影响。
| 试验＊ | 产率(％) | CH2O＊＊(eq.) | 分离各相 | Sevochlorane(％) | P1(％) | HFIP(％) | 其它副产物(％)＊＊＊ |
| 1 | 33 | 0 | 否 | 95 | 2 | 2 | 0.3 |
| 2 | 33 | 0.2 | 否 | 95 | 0.8 | 1.5 | 0.8 |
| 3 | 86 | 0.7 | 是 | 94 | l | 1 | 3.3 |
| 4 | 86 | 0.81 | 是 | 97 | 0.3 | 0 | 2.3 |
| 5 | 100 | 1.5 | 是 | 90 | 1.3 | 0 | 8 |
＊反应6小时。＊＊所用的甲醛等价物为多聚甲醛。＊＊＊其它副产物：BisCl、P2e P3的总和
表3中给出的结果显示，使用相对于富含缩醛(CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2的混合物而言的0.7-1.5当量的甲醛等价物有利于sevochlorane的产率和纯度。
实施例6.对实施例5的试验4的详细描述，包括处理粗sevochlorane的步骤。
在配备了磁力搅拌、温度计、滴液漏斗和冷却冷凝器的反应器中加入富含缩醛(CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2(100g；0.29mol；1eq.)的混合物、多聚甲醛(7.2g；0.24mol；0.8eq.)和亚硫酰氯(38mL；0.5mol；1.8eq.)。通过U-型玻璃管将冷凝器与含30％氢氧化钠溶液的容器相接，其中所述氢氧化钠溶液用于中和反应中产生的气体。在搅拌下通过滴液漏斗缓慢加入硫酸(23mL；0.4mol；1.5eq.)，用水/冰浴维持反应温度低于20℃。使混合物在搅拌和15℃-35℃的温度下保持4小时。冷却反应的等分试样并用水、10％碳酸钠溶液处理，之后用气相色谱分析，其显示了下列组成：83％的sevochlorane，11％的P1和5％的双-氯甲基醚、P3和P2。使混合物在搅拌下再保持2小时，对另一个等分试样进行处理并用气相色谱分析，其显示存在97％的sevochlorane，0.3％的P1，2％的双-氯甲基醚、P3和P2。停止搅拌，将混合物转移至分液漏斗中，将有机相(上层相)返回至反应烧瓶中。将混合物冷却至约0℃，并通过滴液漏斗加入10％碳酸钠溶液，直至水相达到稳定的pH 7，同时保持温度为0℃-10℃。加入10％氢氧化钠溶液并使混合物在搅拌下保持1小时，用气相色谱分析有机相的等分试样，其显示存在99％的sevochlorane。将混合物转移至分液漏斗中并分离产物(下层相)，得到无色液体(92g；产率：87％)。用气相色谱分析终产物，其显示存在＞99％的sevochlorane。
Claims (24)
1.一种制备氯甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)-乙基醚(sevochlorane)的方法，其特征在于包括六氟异丙醇(HFIP)与下列物质的反应：选自多聚甲醛和1，3，5-三氧杂环己烷的甲醛等价物，选自草酰氯、磺酰氯和亚硫酰氯的氯化剂；和选自浓和发烟硫酸的强酸；从而就地产生氯磺酸并且发生HFIP的氯甲基化，以形成sevochlorane。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于下述事实：所述甲醛等价物为多聚甲醛，所述氯化剂为亚硫酰氯，并且所述强酸选自浓和发烟硫酸。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于下述事实：相对于每摩尔当量的六氟异丙醇，所述反应使用1.6-2.2摩尔当量的亚硫酰氯，1.0-2.0摩尔当量的硫酸和1.0-2.0摩尔当量的甲醛。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于下述事实：相对于每摩尔当量的六氟异丙醇，所述反应使用1.8摩尔当量的亚硫酰氯，1.5摩尔当量的硫酸和1.5摩尔当量的甲醛。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于下述事实：所述反应在0℃-60℃的温度下进行。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于下述事实：所述反应在15℃-35℃的温度下进行。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于包括下述额外的步骤：用碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，或氨的第一碱性水溶液处理粗sevochlorane，以中和产物。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于下述事实：所述第一碱性水溶液为碳酸钠水溶液。
9.根据权利要求7的方法，其特征在于包括下述额外的步骤：用碱金属或碱土金属氢氧化物的第二碱性水溶液处理中性sevochlorane，以除去反应副产物。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于下述事实：所述第二碱性水溶液为氢氧化钠水溶液。
11.一种制备氯甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)-乙基醚(sevochlorane)的方法，其特征在于包括使通式(I)的缩醛，
(CF3)2CHO(CH2O)nR (I)
其中R为烷基或卤代烷基，其中卤素为氟、氯或溴，且“n”为1-10的整数，
与下述物质反应：选自多聚甲醛和1，3，5-三氧杂环己烷的甲醛等价物，选自草酰氯、磺酰氯和亚硫酰氯的氯化剂；和选自浓和发烟硫酸的强酸；从而就地产生氯磺酸并且发生通式(I)的缩醛的氯甲基化，以形成sevochlorane。
12.根据权利要求11的方法，其特征在于下述事实：式(I)的缩醛为纯的分离的缩醛，或缩醛的混合物。
13.根据权利要求11的方法，其特征在于下述事实：式(I)的缩醛是包含缩醛、sevochlorane、七氟醚和七氟醚合成中的其它副产物的混合物的主要组成部分。
14.根据权利要求11的方法，其特征在于下述事实：式(I)的缩醛为(CF3)2CHO(CH2O)mCH(CF3)2，其中“m”为1-7的整数。
15.根据权利要求11的方法，其特征在于下述事实：式(I)的缩醛为(CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2。
16.根据权利要求11的方法，其特征在于下述事实：所述甲醛等价物为多聚甲醛，所述氯化剂为亚硫酰氯，并且所述强酸选自浓和发烟硫酸。
17.根据权利要求16的方法，其特征在于下述事实：相对于每摩尔当量的通式(I)的缩醛，所述反应使用1.6-2.0摩尔当量的亚硫酰氯，1.0-2.0摩尔当量的硫酸和0.7-1.5摩尔当量的甲醛。
18.根据权利要求17的方法，其特征在于下述事实：相对于每摩尔当量的缩醛，所述反应使用1.8摩尔当量的亚硫酰氯，1.5摩尔当量的硫酸和1.5摩尔当量的甲醛。
19.根据权利要求11的方法，其特征在于下述事实：所述反应在0℃-60℃的温度下进行。
20.根据权利要求19的方法，其特征在于下述事实：所述反应在15℃-35℃的温度下进行。
21.根据权利要求11的方法，其特征在于包括下述额外的步骤：用碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，或氨的第一碱性水溶液处理粗sevochlorane，以中和所得到的产物。
22.根据权利要求21的方法，其特征在于下述事实：所述第一碱性水溶液为碳酸钠水溶液。
23.根据权利要求21的方法，其特征在于包括下述额外的步骤：用碱金属或碱土金属氢氧化物的第二碱性水溶液处理中性sevochlorane，以除去反应副产物。
24.根据权利要求23的方法，其特征在于下述事实：所述第二碱性水溶液为氢氧化钠水溶液。
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