BG107334A

BG107334A - Синтетичен метод за флуорметилиране на алкохоли

Info

Publication number: BG107334A
Application number: BG107334A
Authority: BG
Inventors: Christopher Bieniarz; Kornepati Ramakrishna
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 2000-06-01
Filing date: 2002-11-28
Publication date: 2003-06-30
Also published as: NO20025790L; NO20025790D0; CN1431986A; MXPA02011853A; EP1286940B1; IL152856A0; HUP0302227A3; DK1286940T3; TWI222436B; HUP0302227A2; BR0107357A; PL365449A1; DE60118367D1; CA2407716A1; HK1054369B; ES2261417T3; ATE321748T1; PE20011340A1; IL152856A; ZA200208851B

Abstract

Методът включва етапите на осигуряване на алфа-халогениран алкохол с формула R1C(CX3)2OH, в която R1 е избран от групата, състояща се от водород и алкилова група. Алфа-халогенираният алкохол взаимодейства със съединение с формула СН2(OR2)2 в присъствието на киселинен катализатор до получаване на ацетал, който се хлорира с хлориращо вещество до получаване на хлоридно съединение с формула R1C(CX3)2OCH2Cl. Следва превръщане на хлоридното съединениевъв флуоридно с формула@R1C(CX3)2OCH2F, при използване на флуориращо реагиращо вещество.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Настоящето изобретение се отнася до метод за флуорметилиране на халогенирани алкохоли. Алкохол взаимодействува с диалкоксиметан под базични условия до получаване на ацетал, който след това се флуорира чрез взаимодействието му с Люисова киселина и флуориращо реагиращо вещество. Методът дава флуорирани съединения с висок добив и може да бъде проведен в един съд. Предпочетено метода може да бъде използуван за получаване на севофлуран от хексафлуоризопропанол.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА Анестетиците принадлежат към клас от биохимични депресантни лекарства, които въздействуват на жизнените функции на клетки. Анестетиците обикновенно причиняват аналгезия, загуба на съзнание, намалена рефлексна активност и мускулна релаксация, с минимално пони-

• · · · · · _л · · a· • ·· · · · · · yf · ·· ··· · · ··· ···· · ····· • · · « · · ·· ···· · · ··· ··· ·· ···· жение на жизнените функции. Анестетиците могат да бъдат газо-образни (летливи) и постоянни (нелетливи). Газообразни анестетици се инхалират и влизат в кръвния поток през белите дробове, докато постоянните анестетици се прилагат парентерално или през храносмилателната система.

Много понастоящем използуваните газообразни анестетици са халогенирани съединения. Тези съединения имат склонност да причиняват по-слаби метаболични нарушения и са по-слабо възпламеними, отколкото традиционните газообразни анестетични съединения, като етер и цикпопропан. Примери на халогенирани анестетични съединения включват халотан (CF₃CHBrCI) и трихлоретилен (С1₂С=СНС1), както и халогенирани етерни съединения, като енфлуран (CHF₂OCF₂CHCIF), флуроксен (CF₃CH₂OCH=CH₂), метоксифлуран (CI₂CHCF₂OCH₃) и изофлуран (CF₃CHCIOCHF₂).

Особено полезен халогениран етерен анестетик е севофлурана, (GF₃)₂CHOCH₂F, познат също така, като 2-(флуорметокси)-1,1,1,3,3,3хексафлуорпропан или флуорметил-1,1,1,3,3,3-хексафлуор-2-пропилов етер. Днес севофлурана е един от най-важните и широко използувани общи анестетици. Севофлуранът обединява различни характеристики, които са най-желани при инхалиране на анестетик, включително най-ниският кръв/газ коефициент на разпределение от 0.63, гладко въвеждане и възстановяване от анестезия, минимално възпаление на горните дихателни пътища, ниска метаболична скорост и бързо отстраняване. В допълнение, севофлурана е подходящ за извън-пациент хирургическа употреба. Въпреки, че окончателният механизъм на действие на севофлурана не е изяснен, наскоро беше показано, че севофлурана взаимодействува с никотинови ацетилхолинови рецептори чрез въздействуване на отвореното и затворено състояние на йонните канали при клинични и по-ниски концентрации. Севофлурана може също така да предизвика обратимо модулиране на GABA и рецепторои на глицин. Горното предполага, че наймалкото част от анестезичното действие на севофлурана може би се

дължи на взаимодействия между севофлурана и специфични волтажотворени йонни канали.

Получаването на флуорирани съединения, като севофлуран претендира да е трудно, поради ограничения брой възможни реакции на селективно флуориране. Директно флуориране на органични съединения със заместване на водород е статистическо, не-селективно и общо придружено от получаването на много странични продукти. Оттук, флуорирани съединения обикновенно се получават чрез първоначално синтезиране на заместен органичен междинен продукт, където заместващата група е на мястото, където ще бъде флуорирането, и тогава заместване с на заместващата група с флуориден йон. Например, използувани са метални флуориди за изместване на хлорни заместителни групи.

Няколко синтетични пътища за севофлуран използуват хексафлуоризопропилов алкохол (HFIP), като изходен материал. Например, патент на САЩ № 3,683,092 разкрива метод за синтезиране на севофлуран, който включва метилирането на хексафлуоризопропилов алкохол, последвано от флуориране с етер (а) бромен трифлуорид, или (б) газообразен хлор, последвано от калиев флуорид. Патент на САЩ № 4,469,898 разкрива метод за синтезиране на севофлуран. който включва смесването на хексафлуоризопропилов алкохол, формалдехид, флуороC.» водород и протониращо, дехидратиращо и образуващо флуориден йон реагиращо вещество. Патент на САЩ № 4,250,334 разкрива метод за синтезиране на севофлуран чрез прибавяне на HFIP към сместа със стехиометричен излишък на параформалдехид и флуороводород, плюс достатъчно сярна киселина за отделяне на най-голяма част от водата, получена по време на реакцията. Патент на САЩ № 4,314,087 разкрива метод за синтезиране на севофлуран чрез HFIP с флуороводород и формалдехид.

Пътищата, които са разкрити в цитираните патенти могат да дадат като резултат нежелани старнични продукти, които могат да бъдат трудни за отделяне от севофлурана получен по тази синтеза. Нещо повече, из··· · · · · · ···· ·· ··· ··· ·· ···· ползуването на корозивни материали при тези синтетични пътища изисква специално съоражение и специални предпазни средства.

Други методи използувани за получаването на хексафлуоризопропилови етери включват превръщането на 1,1,1,3,3,3-хексахлоризопропилови етери до 1,1,1,3,3,3-хексафлуоризопропилови етери. Например, метил-1,1,1,3,3,3-хексахлоризопропилов етер и хлорметил 1,1,1,3,3,3-хексахлоризопропилов етер могат да бъдат превърнати в севофлуран чрез взаимодействие на всяко от горните съединения с бромен трифлуорид. Хексафлуоризопропилови етери могат също така да бъдат получени чрез взаимодействие на всяко от тези хлорни съединения с флуороводород, последвано от взаимодействие с бромен трифлуорид. Патент на САЩ № 4,874,901 разкрива метод за флуориране на халогенирани етерни съединения, където могат да бъдат получени съединения, като севофлуран чрез взаимодействие на хлорметилхексафлуоризопропилов етер или с калиев флуорид или натриев флуорид. Обаче, методите на заместване на хлор не са желани, защото се отделят големи обеми хлорид при синтетичния процес, добивите са ниски, и се получават множество хлор-флуор междинни продукти. Междинните продукти трябва да бъдат отстранени до получаване на крайния етерен продукт, севофлуран. Процесите на пречистване повишават трудността и цената на синтезата на 1,1,1,3,3,3-хексафлуоризопропилови етери по тези методи.

Хексафлуорпропани са синтезирани алтернативно от малононитрил в присъствието на бромен трифлуорид. както е описано в патенти на САЩ № 5,789,630 и 5,705,710.

Друг възможен път към севофлурана е чрез флуордекарбоксилиране. Patrick et al., J. Org. Chem. 48, 4158-4159 (1983), докладва, че алкил карбоксилови киселини могат да претърпят флуородекарбоксилиране с ксенонов дифлуорид (XeF₂) в присъствието на флуороводород. Въпреки, че използуването на ксенонов дифлуорид в малък мащаб може да бъде ефективно, цената на ксеноновия дифлуорид прави неговото използуване непрактично в голям мащаб. По-нататък, когато алкоксиоцетни киселини . ti · · • · · · ·· ·· ч· · · · • · · · · * · · · • · · · · ···· · • · · · · ··· ···· ·· ··· ··· ·· ···· се флуордекарбоксилират с ксенонов дифлуорид се получават значителни количества от странични продукти. Заместване на карбоксилова киселинна група с флуорна група също така е разкрито в патент на САЩ №4,996,371 и в RE 35,568, които предствят взаимодействие на хидрогенирани алифатни карбоксилови киселини съединения с бромен трифлуорид; и в патент на САЩ № 4,847,427, който предствя метод за получаване на флуоровъглеродни полиетери чрез неутрализиране на перфлуорирана карбоксилова киселина чрез загряване с флуор в присъствието на метален флуорид до заместване на карбоксиловата киселинна група.

Макар, че обсъжданите по-горе методи са полезни за получаване на някои флуорирани съединения, тези методи могат да бъдат сложни, скъпи и често дават флуорирани продукти с нисък добив заедно със значителни количества от странични продукти. Следователно, има необходимост от подобряване на методите за получаването на флуорирани съединения.

ОПИСАНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Настоящето зобретение е насочено към нов метод за флуорметилирането на алкохоли. Методът включва етапите на:

(а) взаимодействие на халогениран алкохол с диалкоксиметан с общата формула CH₂(OR)₂, където R е алкилова група, алкенилова група или алкинилова група, в присъствието на киселинен катализатор до получаване на ацетал;

(б) хлориране на ацетала с хлориращо реагиращо вещество до получаване на хлорметилов етер;

(в) превръщане на хлорметиловия етер във флуорид с флуориращо реагиращо вещество в присъствието на разтворител до получаване на желания флуориран халогеналкохол.

По-нататък настоящето изобретението е насочено към метод за синтезиране на севофлуран, включваш етапите на:

•· · · · · ·*·· ···· ·· ··5···· • · · · · · ·· ···· · ····· ··· · ···· ···· ·· ··· ··· ·· ···· (а) взаимодействие на 1,1,1,3,3,3-хексафлуоризопропанол с CH₂(OR²)₂, в присъствието на киселинен катализатор до получаване на ацетал с общата формула (CF₃)₂CHOCH₂OR², където R² е алкилова група, алкенова група или алкинова група;

(б) хлориране на ацетала с хлориращо реагиращо вещество в присъствието на първи разтворител до получаване на севохлоран (т.е. (CF₃)₂CHOCH₂CI); и (в) превръщане на севохлорана в севофлуран с флуориращо реагиращо вещество в присъствието на втори разтворител.

ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Изразът “алкил”, както е използуван тук, означава права или разклонена, наситена или ненаситена въглеводородна въглеводородна верига. Този израз е също така означен да обхваща алкенилови и алкинилови групи.

Изразът “севохлоран” означава съединение с формулата (CF₃)₂CHOCH₂CI.

Методът от настоящето изобретение може да бъде проведен в един съд, въпреки че ще бъде оценено, че описаният метод може да бъде практикуван в много съдове. “Едносъдов метод е метод, който може да бъде проведен в един реакционен съд. От специалистите от областта ще бъде оценено, че едносъдовите методи предлагат някои предимства над многосъдовите методи. Например, едносъдовите методи изискват по-малко работа с и/или пренос на съставки, намалявайки по този начин риска от инцидент или грешка. Едносъдовите методи също така имат тенденция да бъдат по-евтини, отколкото многосъдовите методи, като резултат от намаляване на работа с и/или пренос на реакционни съставки.

Съгласно една страна от настоящето изобретение, халогениран алкохол, например халогениран алкохол с общата формула R¹C(CX₃)₂OH (където R¹ е избран от групата състояща се от водород и алкилова група и където X е избран от групата състояща се от флуор, бром, хлор и йод) • · взаимодействува с диалкоксиметан с общата формула CH₂(OR²)2, където R² е алкилова група и може да бъде същия или различен от R¹) под киселинни условия, напр. в присъствието на киселинен катализатор до получаване на смесен ацетал с общата формула R¹C(CX3)2OCH₂OR².

Киселинният катализатор използуван в този етап на реакцията от настоящето изобретение може да бъде от разнообразие от познати киселинни катализатори включващи, но неограничени до, ZnCI₂, AICI₃, Р₂О₅, паратолуенсулфонова киселина, H₂SO₄, силикагел или монтморилонит.

Пример на халогениран алкохол, който може да бъде флуорметилиран в съгласие с метода от настоящето изибретение е хексафлуоризопропанол (HFIP), въпреки, че ще бъде оценено, че могат да бъдат използувани други халогенирани алкохоли без напускане на имащия се предвид дух и обхват на изобретението. Например, други флуорирани, бромирани, хлорирани и йодирани алкохоли могат да бъдат флуорметилирани в съгласие с метода. По-нататък, методът на флуорметилиране от настоящето изобретение може да бъде използуван за флуорметилиране на първични, вторични и третични бета-халогенирани алкохоли.

Подходящи диалкоксиметани с формулата CH₂(OR²)₂ включват, но не са непременно ограничени до, диметоксиметан, дипропоксиметан и дибутоксиметан.

Полученият смесен ацетал, R¹C(CX3)2OCH2OR², след това се хлорира с хлориращо реагиращо вещество в присъствието на първи разтворител до получаване на хлорметилов етер с общата формула R¹C(CX3)₂OCH₂CI. Полезни хлориращи вещества включват AICI₃, HCI и РС1₅. Първият разтворител може да бъде съединение с формулата НО-(СН₂СН₂О)_ПН, където η е цяло число от едно до двадесет (включително) и предпочетено η е цяло число от седем до десет (включително). В едно олицетворение на метода от настоящето изобретение, първият разтворител е полиетиленгликол (PEG), предпочетено PEG-400, т.е. полиетиленгликол имащ молекулно тегло от приблизително 400. Други възможни първи разтворители включват диметилформамид (DMF), н-метил пиролидон (NMP); и диметилсулфоксид (DMSO). Хора с обикновенни познания в съответната област ще оценят, че могат да бъдат използувани алтернативни първи разтворители в съгласие с метода от настоящето изобретение без да се напуска духа и обхвата на настоящето изобретението.

Киселинният катализатор използуван при получаването на ацетала и хлориращото вещество могат да бъдат, но трябва да не бъдат, едно и също съединение. Например двете, киселинният катализатор и хлориращото реагиращо вещество могат да бъдат алуминиев трихлорид, А1С1₃. Ще бъде оценено, че други съединения, като HCI могат да бъдат използувани, като двете, киселинен катализатор и хлориращо вещество в съгласие с метода от настоящето изобретение. В едно олицетворение на метода от настоящето изобретение се използува цинков дихлорид като киселинен катализатор при получаването на ацетал. Във връзка с метода от настоящето изобретение могат да се използуват други киселинни катализатори, включващи, но без ограничение до, Люисови киселини, като ZnCI₂, киселинна глина, като монтморилонит и Брьонстедови киселини, като Hcl, пара-толуенсулфонова киселинс и H₂SO₄.

След това, полученият хлорметилов етер с формулата R¹C(CX3)2OCH2CI се флуорира с флуориращо реагиращо вещество във втори разтворител до получаване на флуорирано съединение с общата формула R¹C(CX3)₂OCH₂F. Флуориращото вещество може да бъде избрано от група флуориращи вещества, която включва KF, NaF, CsF, NaHF₂, KHF₂. Обаче, онези с обикновенни познания в областта ще оценят, че могат да бъдат използувани различни други флуориращи вещества във връзка с настоящето изобретение. Подходящи втори разтворители включват всеки от посочените горе първи разтворители. Първият и вторият разтворител могат да бъдат еднакви или различни. Вторият разтворител може евентуално да включва съразтворител, напр. вода, присъствува в количество от 0.1 % до 5% тегло/тегло по отношение на споменатия трети разтворител.

• · · · · · · * ·· ·· · ·· · · · ·· · • · · · · · · ·

• · · · · ··· ·♦·· ·· ··· ··· ·· ····

Показаната реакция може да заеме място в широк температурен интервал, например от 0°С до 150°С. В едно олицетворение, реакцията става при температура между 20°С и 100°С. Избраната температура може да зависи от различни фактори, които са познати на специалистите от областта. Например, по-високи температури могат да бъдат предпочетени, когато реакцията се провежда при pH стойност в интервала от 4 до 10, докато реакцията общо протича задоволително при температура на околната среда, при pH около 10 или по-високо.

Времето, което се изисква за реакцията ще варира широко в зависимост от много фактори, значително от природата на реагиращите вещества, реакционната температура, pH и природата на буфера или друга използувана среда, особено температурата и pH. Обаче, за предпочитане, горе-определените pH и температурен интервали, реакционен период от 5 минути до 50 часа ще е нормално достатъчен.

В друга страна от настоящето изобретение се получава севофлуран при използуване на описаната горе реакционна схема. В това олицетворение 1,1,1,3,3,3-хексафлуоризопропанол взаимодействува със съединение с общата формула CH₂(OR²)₂, в присъствието на киселинен катализатор до получаване на ацетал, където R² е алкилова група, алкенилова група или алкинилова група. След това, полученият ацетал се хлорира с хлориращо вещество в присъствието на първи разтворител до получаване на севохлоран, който се флуорира с флуориращо вещество в присъствието на втори разтворител до получаване на севофлуран.

Севофлуран получен в съгласие с метода от настоящето изобретение може да бъде изолиран от реакционната смес чрез използуване на познати дестилационни методи, напр. флаш дестилация. В едно олицетворение на настоящето изобретение, севофлурана се изолира от продуктите на реакцията чрез прибавянето на вода към получените продукти. Севофлурана е неразтворим във вода и затова се отделя, като по-долен слой в реакционния съд. Обратно, всички онечиствания и разтворители, които присъсгвуват в продуктите на втория реакционнен етап са раз·· ·· · ·· ·· • ·· · ·· ♦ · If· · ·· • ·· · · iU ·· ···· · ···· · ··· · ···· • · · · ·· ··· ··· ·· ···· творими във вода и поради това ще присъствуват във водата в реакционния съд. Севофлурана може да бъде отделен от водата, която съдържа разтворените онечиствания и разтворители при използуване на познати методи.

Има се предвид, че специалистите от областта могат да използуват други реакционни условия без да се напуска планирания дух и обхват на настоящето изобретение, които са дефинирани чрез приложените претенции.

Настоящето изобретение по-нататък е илюстрирано чрез следващите примери, които са представени с целта на демонстрация, но неограничаваща, на метода от насточщето изобретение. Всички анализи са проведени чрез газова хроматография. Всички проценти са представени в молен процент.

ОПИСАНИЕ НА ПРИМЕРИТЕ

Пример 1

Метокси-1,1,1,3,3,3-хексафлуоризопропоксиметан се получава по следния начин, съгласно Реакционна схема I.

ОН	СН₂ОСН₃ 0'-'· РзС CF₃
Чи»	Λ ЬзС CF₃	СН₂(ОМе)₂
ZnCI₂
	1,1,1,3,3,3-		Метокси-1,1,1,3,3,3-
	хексафлуоризопропанол	хексафлуоризопропоксиметан

Реакционна схема I

Към ледено студена и разбърквана суспензия на ZnCI₂ (41 g, 0.30 mole) в 1,1,1,3,3,3-хексафлуоризопропанол (31.5 ml, 0.31 mole) се прибавя бавно за период от 5 минути диметоксиметан (24 ml, 0.30 mole). Реакционната смес се довежда до стайна температура за 1 час и след това се загрява при кипене на обратен хладник. След 6 часа на кипене на обратен хладник, съдържанието от реакционната колба се дестилира, оставяйки твърдото вещество в колбата. Дестилата се промива с 2N NaOH (10 х 4), вода (10 ml), солен разтвор (10 ml) и долният органичен слой се отделя и суши над безводен натриев сулфат и се филтрува до получаване на метокси-1,1,1,3,3,3-хексафлуоризопропоксиметан (34 д, 55%).

Пример 2

Севохлоран се получава по следния начин, съгласно Реакционна схема II.

, СН₂ОСН₃О

А1С1₃

--------------------------->.

KF, PEG-400

Метокси-1,1,1,3,3,3хексафлуоризопропоксиметан ch₂f

Севофлуран

Реакционна схема II

Към метокси-1,1,1,3,3,3-хексафлуоризопропоксиметан (3.57 д, 17 mmol) се прибавя безводен AICI₃ (2.25 д, 17 mmol) при стайна температура и след това реакционната колба се загрява при 95°С. След 14 часа реакционната смес се охлажда до стайна температура и тогава се прибавя PEG-400 (5.0 ml) и KF (1.97 д, 34 mmol). След това реакционната смес се загрява отново до 95°С. След 18 часа, реакционната смес се охлажда до стайна температура и разрежда с 20 ml вода. По-долния органичен слой се отделя и дестилира до получаване на севофлуран (2.4 д, 51%).

Всички отпратки, които са цитирани тук са включени по този начин чрез цитат.

Настоящето изобретение е илюстрирано по страничен път от предшествуващото описание и примери. Има се предвид, че предшествуваното описание е неограничаваща илюстрация, тъй като много изменения ще станат очевидни от тяхна гледна точка за онези, които са специалисти в областта. Има се предвид, че всички изменения в обхвата и духа на приложените претенции са обхванати от тях.

Могат да бъдат правени промени в състава, изпълнението и организирането на метода от настоящето изобретение, който е описан тук без да се напуска духа и обхвата на изобретението, както е дефинирано в следващите претенции.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Метод за флуорметилиране на халогениран алкохол, характеризиращ се с това, че споменатият метод включва етапите на:

- осигуряване на халогениран алкохол с формулата R¹C(CX₃)2OH, където R¹ е избран от групата състояща се от водород, алкилови групи, алкенилови групи и алкинови групи, и където X е избран от групата състояща се от флуор, бром, хлор и йод;

- взаимодействие на споменатия халогениран алкохол с диалкоксиметан с формулата CH₂(OR²)2, в присъствието на киселинен катализатор до получаване на ацетал с формулата R¹C(CX3)₂OCH₂OR², където R² е алкилова група, алкенилова група или алкинилова група;

- хлориране на споменатия ацетал с хлориращо реагиращо вещество до получаване на хлорметилов етер с формулата R¹C(CX₃)₂OCH₂CI;

и

- флуориране на споменатия хлорметилов етер с флуориращо реагиращо вещество до получаване на флуоридно съединение с формулата R¹C(CX₃)₂OCH₂F.
2. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатият киселинен катализатор и споменатото хлориращото вещество са еднакви съединения.
3. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатото флуориращо реагиращо вещество е избрано от групата, състояща се от KF, NaF, CsF, NaHF₂, KHF₂.
4. Метод, съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че споменатото флуориращо вещество е KF.
5. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатият етап на хлориране се провежда в присъствието на първи разтворител.
6. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се стова, че споменатият етап на флуориране се провежда в присъствието на втори разтворител.

it «· • 9 · · • 99

M · ·

14 : * J • · 9 ··· · ·· · · *···
7. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се стова, че споменатият диалкоксиметан е диметоксиметан.
8. Метод за флуорметилиране на халогениран алкохол, характеризиращ се с това, че споменатият метод включва етапите на:

- взаимодействие на халогениран алкохол с диалкоксиметан с формулата CH₂(OR)₂ до получаване на ацетално съединение, където R е алкилова група, алкенилова група или алкинилова група;

- хлориране на споменатото ацетално съединение с хлориращо реагиращо вещество до получаване на хлорметилов етер;

- флуориране на споменатият хлорметилов етер до флуорид с флуориращо реагиращо вещество до получаване на флуориран халогеналкохол.
9. Метод, съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че споменатият халогениран алкохол взаимодействува със споменатият диалкоксиметан в присъствието на киселинен катализатор.
10. Метод, съгласно претенция 8, характеризиращ се стова, че споменатото ацетално съединение се хлорира с хлориращо вещество в присъствието на първи разтворител.
11. Метод, съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че споменатият хлорметилов етер се флуорира в присъствието на втори разтворител.
12. Метод за получаване на севофлуран, характеризиращ се с това, че споменатият метод включва етапите на:

- взаимодействие на 1,1,1,3,3,3-хексафлуоризопропанол с първо съединение с формулата CH₂(OR²)₂, в присъствието на киселинен катализатор до получаване на ацетално съединение, където R² е алкилова група;

- хлориране на споменатото ацетално съединение с хлориращо вещество в присъствието на първи разтворител до получаване на севохлоран; и • a·· • · · •·· • a • ·· »····* • · · a a ·: ·: is :· :

• · · · · 9 • · · · · ··· a·· a* ····

- флуориране на севохлорана получен чрез хлориране на споменатото ацетално съединение до севофлуран с флуориращо реагиращо вещество в присъствието на трети разтворител.