ES2261417T3

ES2261417T3 - Metodo sintetico para fluorometilacion de alcoholes halogenados.

Info

Publication number: ES2261417T3
Application number: ES01939665T
Authority: ES
Inventors: Christopher Bieniarz; Kornepati V. Ramakrishna
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 2000-06-01
Filing date: 2001-05-30
Publication date: 2006-11-16
Anticipated expiration: 2021-05-30
Also published as: PL365449A1; HUP0302227A3; AU6515801A; HUP0302227A2; HK1054369A1; ZA200208851B; US6245949B1; CZ20023787A3; NO20025790D0; IL152856A0; CN1431986A; KR20030005425A; HK1054369B; PE20011340A1; BR0107357A; NZ522503A; AR028936A1; KR100849376B1; BG107334A; AU2001265158B2

Abstract

Un método para fluorometilar alcoholes halogenados, cuyo método consiste en las siguientes etapas: disponer de un alcohol halogenado de fórmula R1C(CX3)2OH, donde R1 es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, grupos alquilo, grupos alquenilo y grupos alquinilo y donde X es seleccionado entre el grupo consistente en flúor, bromo, cloro y yodo; hacer reaccionar dicho alcohol halogenado con un dialcoximetano de fórmula CH2(OR2)2 en presencia de un catalizador ácido para formar un acetal de fórmula R1C(CX3)2OCH2OR2, donde R2 es un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo; clorar dicho acetal con un agente clorante para formar un éter clorometílico de fórmula R1C(CX3)2OCH2Cl, y fluorar dicho éter clorometílico con un agente fluorante para producir un compuesto fluoruro de fórmula R1C(CX3)2OCH2F; donde la etapa de cloración es llevada a cabo en presencia de un primer solvente y la etapa de fluoración es llevada a cabo en presencia de un segundo solvente.

Description

Método sintético para fluorometilación de alcoholes halogenados.

Campo de la invención

La presente invención se dirige a un método para la fluorometilación de alcoholes halogenados. Un alcohol reacciona con un dialcoximetano en condiciones ácidas para dar un acetal, que es entonces fluorado por reacción con un ácido de Lewis y un agente fluorante. El método produce compuestos fluorados con un alto rendimiento y puede ser llevado a cabo en un solo recipiente. Preferiblemente, el método puede ser usado para sintetizar sevoflurano a partir de hexafluoroisopropanol.

Antecedentes de la invención

Los anestésicos pertenecen a una clase de fármacos depresores bioquímicos que afectan a las funciones vitales de las células. Los anestésicos producen generalmente analgesia, pérdida de conciencia, actividad refleja disminuida y relación muscular, con depresión mínima de las funciones vitales. Los anestésicos pueden ser gaseosos (volátiles) o fijos (no volátiles). Los anestésicos gaseosos son inhalados y entran en el torrente sanguíneo a través de los pulmones, mientras que los anestésicos fijos son administrados parenteralmente o a través del canal alimentario.

Muchos anestésicos gaseosos actualmente utilizados son compuestos halogenados. Estos compuestos tienden
a causar menos alteración metabólica y son menos inflamables que los compuestos anestésicos gaseosos tradi-
cionales, tales como el éter y el ciclopropano. Como ejemplos de compuestos anestésicos halogenados se in-
cluyen halotano (CF_{3}CHBrCl) y tricloroetileno (Cl_{2}C=CHCl), así como compuestos etéricos halogenados, tales como enflurano (CHF_{2}OCF_{2}CHClF), fluroxeno (CF_{3}CH_{2}OCH=CH_{2}), metoxiflurano (Cl_{2}CHCF_{2}OCH_{3}) e isoflurano
(CF_{3}CHClOCHF_{2}).

Un anestésico etérico halogenado particularmente útil es el sevoflurano, (CF_{3})_{2}CHOCH_{2}F, también conocido como 2-(fluorometoxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropano o éter fluorometil-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propílico. El sevoflurano es hoy en día uno de los anestésicos generales más importantes y ampliamente usados. El sevoflurano combina diversas características que son muy deseables en un anestésico de inhalación, incluyendo el menor coeficiente de reparto sangre/gas de 0,63, la inducción y la recuperación suaves de la anestesia, la irritación mínima del tracto respiratorio superior, la baja velocidad metabólica y la rápida eliminación. Además, el sevoflurano es adecuado para uso en cirugía de pacientes externos. Aunque el mecanismo de acción definitivo del sevoflurano no ha sido elucidado, se ha visto recientemente que el sevoflurano interacciona con los receptores nicotínicos de acetilcolina afectando al estado abierto y cerrado de los canales de iones a concentraciones clínicas e inferiores. El sevoflurano puede también efectuar una modulación reversible de los receptores de GABA y de glicina. Lo anterior sugiere que al menos parte de la acción anestésica del sevoflurano puede ser debida a interacciones entre el sevoflurano y canales específicos de iones abiertos por voltaje.

La preparación de compuestos fluorados, tales como el sevoflurano, tiende a ser difícil debido al limitado número de reacciones de fluoración selectiva de que se dispone. La fluoración directa de compuestos orgánicos para substituir el hidrógeno es estadística, no selectiva, y va generalmente acompañada de la formación de muchos productos colaterales. Por ello, los compuestos fluorados son normalmente preparados sintetizando primeramente un intermediario orgánico substituido en el que el grupo substituyente está en el sitio que se ha de fluorar y desplazando luego el grupo substituyente con un ion fluoruro. Se han usado fluoruros metálicos, por ejemplo, para desplazar grupos substituyentes clorados.

Diversas rutas sintéticas al sevoflurano emplean alcohol hexafluoroisopropílico (HFIP) como material de partida. Por ejemplo, la Patente EE.UU. Nº 3.683.092 describe un método para sintetizar sevoflurano que conlleva la metilación de alcohol hexafluoroisopropílico, seguida de fluoración con (a) trifluoruro de bromo o (b) cloro gaseoso, seguido de fluoruro de potasio. La Patente EE.UU. Nº 4.469.898 describe un método para sintetizar sevoflurano que incluye la mezcla de alcohol hexafluoroisopropílico, formaldehído, fluoruro de hidrógeno y un agente protonante, deshidratante y generador de iones fluoruro. La Patente EE.UU. Nº 4.250.334 describe un método para sintetizar sevoflurano añadiendo HFIP a una mezcla de un exceso estequiométrico de paraformaldehído y fluoruro de hidrógeno más suficiente ácido sulfúrico como para secuestrar la mayor parte del agua producida por la reacción. La Patente EE.UU. Nº 4.314.087 describe un método para sintetizar sevoflurano por reacción de HFIP con fluoruro de hidrógeno y un formaldehído.

Las rutas descritas en las patentes referenciadas pueden dar lugar a subproductos no deseados que pueden ser difíciles de separar del sevoflurano producido por la síntesis. Más aún, el uso de materiales corrosivos en estas rutas sintéticas requiere un equipo especializado y precauciones especiales de manipulación.

Otros métodos usados para preparar éteres hexafluoroisopropílicos incluyen la conversión de éteres 1,1,1,3,3,3-hexacloroisopropílicos en éteres 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílicos. Por ejemplo, se pueden convertir el metil 1,1,1,3,3,
3-hexacloroisopropil éter y el clorometil 1,1,1,3,3,3-hexacloroisopropil éter en sevoflurano por reacción de cada uno de los compuestos anteriores con trifluoruro de bromo. También se pueden preparar éteres hexafluoroisopropílicos por reacción de cada uno de estos compuestos clorados con fluoruro de hidrógeno, seguido de reacción con trifluoruro de bromo. La Patente EE.UU. Nº 4.874.901 describe un método para fluorar compuestos etéricos halogenados, donde se pueden preparar compuestos tales como sevoflurano por reacción de clorometil hexafluoroisopropil éter con fluoruro de potasio o con fluoruro de sodio. Sin embargo, los métodos de substitución del cloro no son deseables, ya que se liberan grandes volúmenes de cloruro en el proceso sintético, los rendimientos son bajos y se forman múltiples intermediarios cloro-fluoro. Los intermediarios deben ser eliminados para obtener el producto etérico final. Los procesos de purificación aumentan la dificultad y el coste de síntesis de éteres 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropílicos por estos métodos.

Se han sintetizado alternativamente hexafluoropropanos a partir de malononitrilo en presencia de trifluoruro de bromo, según se describe en las Patentes EE.UU. Nº 5.789.630 y 5.705.710.

Otra ruta potencial al sevoflurano es mediante fluorodescarboxilación. Patrick y col., J. Org. Chem. 48, 4158-4159 (1983), describe que los ácidos carboxílicos pueden sufrir fluorodescarboxilación con difluoruro de xenón (XeF_{2}) en presencia de fluoruro de hidrógeno. Aunque el uso de difluoruro de xenón a pequeña escala puede ser efectivo, el coste del difluoruro de xenón hace su uso poco práctico a gran escala. Más aún, cuando se fluorodescarboxilan ácidos alcoxiacéticos con difluoruro de xenón, se forman cantidades significativas de productos colaterales. La substitución de un grupo ácido carboxílico con un grupo fluorado ha sido descrita en la Patente EE.UU. Nº 4.996.371 y en RE 35.568, que muestran una reacción de compuestos ácido carboxílico alifáticos hidrogenados con trifluoruro de bromo, y en la Patente EE.UU. Nº 4.847.427, que muestra un método para preparar poliéteres fluorocarbonados por neutralización de un ácido carboxílico perfluorado y por calentamiento con flúor en presencia de fluoruro de metal para substituir el grupo ácido carboxílico.

EP 0822172 describe un método de producción de fluorometil 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropil éter poniendo en contacto un poliéter representado por la fórmula R^{1}O(CH_{2}O)_{n}R^{2} con un medio consistente en fluoruro de hidrógeno y un acelerador, donde R^{2} y R^{1} son independientemente hidrógeno o grupos alquilo o haloalquilo C_{1}-C_{10}, n es un número entero de 1 a 10 y R^{1} y R^{2} no son hidrógeno al mismo tiempo.

Aunque los métodos discutidos anteriormente son útiles para preparar ciertos compuestos fluorados, estos métodos pueden ser complejos, caros y con frecuencia proporcionan productos fluorados en bajo rendimiento, junto con cantidades considerables de productos colaterales. Por ello, se necesitan procedimientos mejorados para la preparación de compuestos fluorados.

Resumen de la invención

La presente invención se dirige a un nuevo método para la fluorometilación de alcoholes. El método incluye las siguientes etapas:

(a): reacción de un alcohol halogenado con un dialcoximetano de fórmula general CH_{2}(OR)_{2}, donde R es un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo, en presencia de un catalizador ácido para formar un acetal;

(b): cloración del acetal con un agente clorante para formar un éter clorometílico;

(c): conversión del éter clorometílico en un fluoruro con un agente fluorante en presencia de un solvente para formar el haloalcohol fluorometilado deseado.

La presente invención se dirige además a un método de sintetización de sevoflurano que incluye las siguientes etapas:

(a): reacción de 1,1,1,3,3,3-hexafluoroiso-propanol con CH_{2}(OR^{2})_{2} en presencia de un catalizador ácido para formar un acetal de fórmula general (CF_{3})_{2}CHOCH_{2}OR^{2}, donde R^{2} es un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo;

(b): cloración del acetal con un agente clorante en presencia de un primer solvente para formar sevoclorano (es decir, (CF_{3})_{2}CHOCH_{2}Cl), y

(c): conversión del sevoclorano en sevoflurano con un agente fluorante en presencia de un segundo solvente.

Descripción detallada de la invención

Tal como se usa aquí, el término "alquilo" significa cadenas de carbono lineales o ramificadas, saturadas o insaturadas.

Tal como se usa aquí, "sevoclorano" significa un compuesto de la fórmula (CF_{3})_{2}CHOCH_{2}Cl.

El método de la presente invención puede ser realizado en un solo recipiente, aunque se apreciará que el método descrito puede ser practicado en múltiples recipientes. Un procedimiento de "un solo recipiente" es un procedimiento que se lleva a cabo en un solo recipiente de reacción. Quienes tienen conocimientos ordinarios en la técnica apreciarán que los procedimientos de un solo recipiente proporcionan ciertas ventajas sobre los procedimientos de múltiples recipientes. Por ejemplo, los procedimientos de un solo recipiente requieren menos manipulación y/o transferencia de componentes, reduciendo así el riesgo de accidente o de error. Los procedimientos de un solo recipiente tienden también a ser menos caros que los procedimientos de múltiples recipientes como resultado de la reducción en la manipulación y la transferencia de los ingredientes de la reacción.

Según un aspecto de la presente invención, un alcohol halogenado, por ejemplo un alcohol halogenado de la fórmula general R^{1}C(CX_{3})_{2}OH (donde R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno y grupos alquilo, grupos alquenilo y grupos alquinilo y donde X es seleccionado entre el grupo consistente en flúor, bromo, cloro y yodo), reacciona con un G dialcoximetano de fórmula general CH_{2}(OR^{2})_{2} (donde R^{2} es un grupo alquilo, un grupo alquenilo y un grupo alquinilo y puede ser igual o diferente de R^{1}) en condiciones ácidas, v.g., en presencia de un catalizador ácido, para formar un acetal mixto de la fórmula general R^{1}C(CX_{3})_{2}OCH_{2}OR^{2}.

El catalizador ácido usado en esta etapa de la reacción de la presente invención puede ser una variedad de catalizadores ácidos conocidos, incluyendo, aunque sin limitación, ZnCl_{2}, AlCl_{3}, P_{2}O_{5}, ácido paratoluensulfónico, H_{2}SO_{4}, gel de sílice o montmorillonita.

Un ejemplo de alcohol halogenado que puede ser fluorometilado según el método de la presente invención es el hexafluoroisopropanol (HFIP), aunque se apreciará que se pueden usar otros alcoholes halogenados. Por ejemplo, otros alcoholes fluorados, bromados, clorados y yodados pueden ser fluorometilados según el método. Además, el método de fluorometilación de la presente invención puede ser usado para fluorometilar alcoholes beta-halogenados primarios, secundarios y terciarios.

Como dialcoximetanos adecuados de fórmula CH_{2}(OR^{2})_{2}, se incluyen, sin estar necesariamente limitados a éstos, dimetoximetano, dipropoximetano y dibutoximetano.

Se clora entonces el acetal mixto resultante, R^{1}C(CX_{3})_{2}OCH_{2}OR^{2}, con un agente clorante en presencia de un primer solvente para formar un éter clorometílico de fórmula general R^{1}C(CX_{3})_{2}OCH_{2}Cl. Como agentes clorantes útiles, se incluyen AlCl_{3}, HCl y PCl_{5}. El primer solvente puede ser un compuesto de fórmula HO-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}H, donde n es un número entero de uno a veinte (inclusive) y preferiblemente donde n es un número entero de siete a diez (inclusive). En una realización del método de la presente invención, el primer solvente es polietilenglicol (PEG), preferiblemente PEG 400, es decir, un polietilenglicol con un peso molecular de aproximadamente 400. Otros posibles primeros solventes incluyen dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP) y sulfóxido de dimetilo (DMSO). Las personas con conocimientos ordinarios en la técnica pertinente apreciarán que se pueden usar primeros solventes alternativos según el método de la presente invención.

El catalizador ácido usado en la formación del acetal y el agente clorante pueden ser, aunque no necesariamente, el mismo compuesto. Por ejemplo, tanto el catalizador ácido como el agente clorante pueden ser tricloruro de aluminio, AlCl_{3}. Se apreciará que se pueden usar otros compuestos, tales como HCl, como catalizador ácido y como agente clorante según el método de la presente invención. En una realización del método de la presente invención, se usa dicloruro de zinc como catalizador ácido en la formación del acetal. Se pueden usar otros catalizadores ácidos en relación con el método de la presente invención, incluyendo, aunque sin limitación, ácidos de Lewis, tales como ZnCl_{2}, una arcilla ácida, tal como montmorillonita, y ácidos de Bronsted, tales como HCl, ácido para-toluensulfónico y H_{2}SO_{4}.

A continuación, se fluora el éter clorometílico resultante de fórmula R^{1}C(CX_{3})_{2}OCH_{2}Cl con un agente fluorante en un segundo solvente para formar un compuesto fluorado de la fórmula general R^{1}C(CX_{3})_{2}OCH_{2}F. El agente fluorante puede ser seleccionado entre un grupo de agentes fluorantes que incluye KF, NaF, CsF, NaHF_{2} y KHF_{2}. Sin embargo, quienes tienen un conocimiento ordinario en la técnica pertinente pueden reconocer que se pueden usar otros agentes fluorantes según la presente invención. Como segundos solventes adecuados, se incluyen cada uno de los primeros solventes adecuados antes referenciados. El primer y segundo solventes pueden ser iguales o diferentes. El segundo solvente puede eventualmente incluir un cosolvente, v.g., agua, presente en una cantidad del 0,1% al 5% peso/peso en relación a dicho tercer solvente.

La reacción descrita puede tener lugar en un amplio margen de temperaturas, por ejemplo de 0ºC a 150ºC. En una realización, la reacción se produce a una temperatura de entre 20ºC y 100ºC. La temperatura elegida puede depender de diversos factores conocidos por quienes tienen conocimientos ordinarios en la técnica. Por ejemplo, pueden ser preferibles temperaturas superiores cuando se lleva a cabo la reacción a un valor de pH de 4 a 10, mientras que la reacción procederá generalmente de forma satisfactoria a temperatura ambiente a un pH de aproximadamente 10 o superior.

El tiempo requerido para la reacción variará ampliamente dependiendo de muchos factores, notablemente de la naturaleza de los substratos, de la temperatura de reacción, el pH y de la naturaleza del tampón o de otro medio usado, especialmente de la temperatura y del pH. Sin embargo, dentro de los rangos de pH y de temperatura preferidos antes identificados, un período de reacción de 5 minutos a 50 horas será normalmente suficiente.

En otro aspecto de la presente invención, se produce sevoflurano usando el esquema de reacción antes referenciado. En esta realización, reacciona 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol con un compuesto de fórmula general CH_{2}(OR^{2})_{2} en presencia de un catalizador ácido para formar un acetal, donde R^{2} es un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo. El acetal resultante es entonces clorado con un agente clorante en presencia de un primer solvente para formar sevoclorano, que es fluorado con un agente fluorante en presencia de un segundo solvente para formar sevoflurano.

Se puede aislar el sevoflurano producido según el método de la presente invención a partir de la mezcla de reacción resultante usando técnicas de destilación conocidas, v.g., destilación instantánea. En una realización de la presente invención, se aísla sevoflurano de los productos de la reacción por adición de agua a los productos resultantes. El sevoflurano no es soluble en agua y, por lo tanto, se separa como una capa inferior en el recipiente de reacción. Por el contrario, cualquier impureza y solvente presente en los productos de la segunda etapa de reacción son solubles en agua y estarán, por lo tanto, presentes en el agua del recipiente de reacción. El sevoflurano puede separarse del agua que contiene las impurezas y los solventes disueltos usando técnicas conocidas.

La presente invención es además ilustrada mediante los siguientes ejemplos, que se presentan con el fin de demostrar, pero no de limitar, el método de esta invención. Todos los análisis fueron llevados a cabo por cromatografía de gases. Todos los porcentajes están en porcentaje molar.

Ejemplo 1

Se sintetizó metoxi-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-isopropoximetano del siguiente modo, según el Esquema de Reacción I.

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Esquema de Reacción I

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A una suspensión helada y bien agitada de ZnCl_{2} (41 g) (0,30 moles) en 1,1,1,3,3,3-hexafluoroiso-propanol (31,5 ml) (0,31 moles), se añadió dimetoximetano (24 ml) (0,30 moles) lentamente a lo largo de 5 minutos. Se llevó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente en 1 hora y se calentó después a reflujo. Al cabo de 6 horas de reflujo, se destilaron los contenidos del matraz de reacción, dejando el residuo sólido en el matraz. Se lavó el destilado con NaOH 2N (10 x 4), agua (10 ml) y salmuera (10 ml) y se separó la capa orgánica del fondo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró para obtener metoxi-1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropoximetano (34 g, 55%).

Ejemplo 2

Se sintetizó sevoflurano del siguiente modo, según el Esquema de Reacción II.

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Esquema de Reacción II

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Se añadió a metoxi-1,1,1,3,3,3-hexafluoroiso-propoximetano (3,57 g, 17 mmol) AlCl_{3} anhidro (2,25 g, 17 mmol) a temperatura ambiente y se calentó entonces el matraz de reacción a 95ºC. Después de 14 horas, se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se añadieron luego PEG-400 (5,0 ml) y KF (1,97 g, 34 mmol). Se recalentó entonces la mezcla de reacción a 95ºC. Al cabo de 18 horas, se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se diluyó con 20 ml de agua. Se separó la capa orgánica inferior y se destiló para obtener sevoflurano (2,4 g, 51%).

Claims

1. Un método para fluorometilar alcoholes halogenados, cuyo método consiste en las siguientes etapas:

: disponer de un alcohol halogenado de fórmula R^{1}C(CX_{3})_{2}OH, donde R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, grupos alquilo, grupos alquenilo y grupos alquinilo y donde X es seleccionado entre el grupo consistente en flúor, bromo, cloro y yodo;

: hacer reaccionar dicho alcohol halogenado con un dialcoximetano de fórmula CH_{2}(OR^{2})_{2} en presencia de un catalizador ácido para formar un acetal de fórmula R^{1}C(CX_{3})_{2}OCH_{2}OR^{2}, donde R^{2} es un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo;

: clorar dicho acetal con un agente clorante para formar un éter clorometílico de fórmula R^{1}C(CX_{3})_{2}OCH_{2}Cl, y

: fluorar dicho éter clorometílico con un agente fluorante para producir un compuesto fluoruro de fórmula R^{1}C(CX_{3})_{2}OCH_{2}F;

donde la etapa de cloración es llevada a cabo en presencia de un primer solvente y la etapa de fluoración es llevada a cabo en presencia de un segundo solvente.

2. Un método según la reivindicación 1, donde dicho catalizador ácido y dicho agente clorante son el mismo compuesto.

3. Un método según la reivindicación 1, donde dicho agente fluorante es seleccionado entre el grupo consistente en KF, NaF, CsF, NaHF_{2} y KHF_{2}.

4. Un método según la reivindicación 3, donde dicho agente fluorante es KF.

5. Un método según la reivindicación 1, donde dicho dialcoximetano es dimetoximetano.

6. Un método para fluorometilar un alcohol halogenado, cuyo método consiste en las siguientes etapas:

: hacer reaccionar un alcohol halogenado con un dialcoximetano de fórmula CH_{2}(OR)_{2} para formar un compuesto acetal, donde R es un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo;

: clorar dicho compuesto acetal con un agente clorante para formar un éter clorometílico, y

: fluorar dicho éter clorometílico a un fluoruro con un agente fluorante para formar un haloalcohol fluorado;

donde la etapa clorante es llevada a cabo en presencia de un primer solvente, la etapa de fluoración es llevada a cabo en presencia de un segundo solvente y la reacción entre el alcohol halogenado y un dialcoximetano es llevada a cabo en presencia de un catalizador ácido.

7. Un método para sintetizar sevoflurano, cuyo método consiste en las siguientes etapas:

: hacer reaccionar 1,1,1,3,3,3-hexafluoroiso-propanol con un primer compuesto de fórmula CH_{2}(OR^{2})_{2} en presencia de un catalizador ácido para formar un compuesto acetal, donde R^{2} es un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo;

: clorar dicho compuesto acetal con un agente clorante en presencia de un primer solvente para formar sevoclorano, y

: fluorar el sevoclorano producido por cloración de dicho compuesto acetal para formar sevoflurano con un agente fluorante en presencia de un segundo solvente.