MXPA02011853A - Metodo de sintesis para la fluorometilacion de alcoholes. - Google Patents

Abstract

Un metodo para fluorometilar alcoholes halogenados. El metodo incluye e paso de proporcionar un alcohol alfa-halogenado de la formula R1(CX3)2OH, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno y grupos alquilo. El alcohol alfa-halogenado se hace reaccionar con un primer compuesto de la formula CH2(OR2)2 en la presencia de un catalizador acido para formar un acetal. El acetal resultante se convierte entonces a un compuesto de fluoruro de la formula R1C(CX3)2OCH2F utilizando un agente de fluoracion.

Description

MÉTODO DE SÍ NTESI S PARA LA FLUOROM ETI LAC I ON DE ALCOHOLES CAMPO DE LA INVENC IÓN La presente invención está dirigida a un método para la fluorometilación de alcoholes halogenados. Un alcohol se hace reaccionar con un dialcoximetano bajo condiciones acidas para dar un acetal, el cual es fluorado después haciéndolo reaccionar con un ácido de Lewis y un agente de fluorinación . El método produce compuestos fluorados en un alto rendimiento, y puede ser llevado a cabo en un solo recipiente. De preferencia, el método puede ser utilizado para sintetizar sevoflurano a partir de hexafluoroi sopropanol.

ANTECEDENTES DE LA I NVENC I ÓN Los anestésicos pertenecen a una clase de fármacos bioquímicos depresivos que afectan la función vital de las células. Los anestésicos producen generalmente analgesia, pérdida de la conciencia, actividad refleja disminuida y relajación muscular, con depresión m ínima de las funciones vitales. Los anestésicos pueden ser gaseosos (volátiles) o fijos (no gaseosos). Los anestésicos gaseosos son inhalados y entran a la corriente sangu ínea a través de los pulmones mientras que los anestésicos fijos son administrados parenteralmente o a través del canal alimentario. Muchos de los anestésicos actualmente utilizados son compuestos halogenados. Estos compuestos tienden a causar menos alteración metabólica y son menos inflamables que los compuestos anestésicos gaseosos tradicionales tales como el éter y el ciclopropano. Ejemplos de compuestos anestésicos halogenados incluyen halotano (CF3CH BrCI) y tricloroetileno (CI2C=CHCI) así como también compuestos de éter halogenado tales como enfluran (CH F2OCF2CHCIF) , fluroxen (CF3CH2OCH = CH2), mftoxifluran (CI2CHCF2OCH3) e isofluran (CF3CHCIOCH F2). Un anestésico de éter halogenado particularmente útil es el sevofluran, (CF3)2CHOCH2F, conocido también como 2-(fluorometoxi)-1 , 1 , 1 , 3,3,3-hexafluoropropano o éter fluorometil-1 , 1 , 1 , 3,3,3-hexafluoro-2-propílico. El sevofluran es hoy uno de los anestésicos generales más importante y ampliamente utilizado. El sevofluran combina varias características que son de las más deseables en un anestésico por inhalación, incluyendo el coeficiente de división sangre/gas más bajo de 0.63, inducción y recuperación de anestesia suave, irritación m ínima al tracto respiratorio superior, índice metabólico bajo y rápida eliminación. Además, el sevofluran es adecuado para uso en cirug ía de enfermo de ambulatorio. Aunque el mecanismo de acción definitivo del sevofluran no ha sido elucidado, se ha demostrado recientemente que el sevofluran interactúa con receptores de acetilcolina nicotínica afectando el estado abierto y cerrado de los canales iónicos en concentraciones cl ínicas y menores. El sevofluran puede afectar también la modulación reversible de receptores de GABA y glicina. Lo anterior sugiere que por lo menos parte de la acción anestésica del sevofluran puede ser debida a las interacciones entre el sevofluran y canales de iones de abertura por tensión específicos. La preparación de compuestos fluorados tal como el sevofluran tiende a ser difícil debido al número limitado de reacciones selectivas de fluorinación disponibles. La fluorinación directa de compuestos orgánicos para remplazar hidrógeno es estad ística, no selectiva y acompañada generalmente por la formación de muchos subproductos. Por consiguiente, los compuestos fluórados se preparan usualmente mediante, primero, sintetizando un intermedio orgánico sustituido, en donde el grupo sustituyente está en el que se va a fluorar, y después desplazando el grupo sustituyente con un ion de flúor. Se han utilizado, por ejemplo, fluoruros metálicos para desplazar grupos de cloro sustituyentes. Varias rutas de síntesis para el sevofluran emplean alcohol hexafluoroisopropílico (H FI P) como materia de partida. Por ejemplo, la Patente de E. U. , No. 3,683, 092 describe un método para sintetizar sevofluran que involucra la metilación del alcohol hexafluoroisopropílicoseguida por la fluorinación con ya sea (a) trifluoruro de bromo, o (b) gas cloro, seguidos por fluoruro de potasio. La Patente de E. U . , No. 4,469,898 describe un método para sintetizar sevofluran el cual incluye el mezclado de alcohol hexafluoroisopropílico, formaldeh ído, fluoruro de hidrógeno y un agente generador protonador, deshidratante y de iones de flúor. La Patente de E. U. , No. 4,250, 334 describe un método para sintetizar sevofluran mediante la adición de HFI P a una mezcla de un exceso estequiométrico de paraformaldeh ído y fluoruro de hidrógeno, más suficiente ácido sulfúrico para secuestrar la mayor parte del agua producida por la reacción. La Patente de E. U . , No. 4,314,o87 describe un método para sintetizar sevofluran haciendo reaccionar H F I P con fluoruro de hidrógeno y un formaldehído. Las rutas descritas en las patentes de referencia pueden resultar en subproductos indeseables que pueden ser difíciles de separar del sevofluran producido mediante la síntesis. Además, el uso de materiales corrosivos en estas rutas de síntesis requiere equipo especializado y precauciones especiales de manejo. Otros métodos utilizados para hacer éteres de hexafluoroisopropilo incluyen la conversión de éteres de 1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexacloroisopropilo a éteres de 1 , 1 , 1 ,3,3, 3-hexafluoro?isopropilo. Por ejemplo, el éter metil 1 , 1 , 1 ,3, 3,3-hexacloroisopropílico y el éter clorometil 1 , 1 , 1 , 3,3, 3-hexacloroisopropílico pueden ser convertidos a sevofluran haciendo reaccionar cada uno de los compuestos anteriores con trifluoruro de bromo. Los éteres hexafluoroisopropílicos se pueden hacer también haciendo reaccionar cada uno de estos compuestos clorados con fluoruro de hidrógeno, seguido por la reacción con trifluoruro de bromo. La Patente de E. U. , No. 4,874,901 describe un método para fluorinar compuestos de éter halogenado, en donde se pueden preparar compuestos tales como el sevofluran haciendo reaccionar éter clorometil hexafluoroisopropílico con cualquiera fluoruro de potasio o fluoruro de sodio. Sin embargo, los métodos de reemplazo de cloro no son deseables porque se liberan grandes volúmenes de cloro en el proceso de s íntesis, los rendimientos son bajos y se forman múltiples intermedios de cloro-fluoro. Los intermedios deben ser removidos para obtener el prod ucto de éter final, sevofluran. Los procesos de purificación incrementan la dificultad y el costo de la síntesis de los éteres 1 , 1 , 1 , 3,3, 3-hexafluorois?propílicos mediante estos métodos. Los hexafluoropropanos han sido sintetizados alternativamente a partir de malononitrilo en la presencia de trifluoruro de bromo, como se describe en las Patentes de E . U . , Nos. 5,789 ,630 y 5,705,710. Otra ruta potencial al sevofluran es mediante fluorodescarboxilación. Patrick y colaboradores, Org. Chem. 48, 4158-4159 (1983), reporta que los ácidos alquil carboxílicos pueden sufrir fluorodescarboxilación con difluoruro de xenón (XeF2) en presencia de fluoruro de hidrógeno. Aunque el uso de difluoruro de xenón en una pequeña escala puede ser efectivo, el costo del difluoruro de xenón hace impráctico su uso en gran escala. Además, cuando los ácidos alcoxiacéticos son fluorodescarboxilados con difluoruro de xenón , se forman cantidades significativas de subproductos. El reemplazo de un grupo de ácido carboxílico con un grupo de flúor ha sido descrito también en la Patente de E. U. , No. 4, 996, 371 y en RE 35, 568 que enseñan una reacción de compuestos de ácidos carboxílicos alifáticos hidrogenados con trifluoruro de bromo; y en la Patente de E. U. , No. 4,847,427, la cual enseña un método para preparar poliéteres de fluorocarbono neutralizando un ácido aarboxílico perfluorado calentando con flúor en la presencia de fluoruro metálico para reemplazar el grupo de ácido carboxílico. Aunque los métodos discutidos anteriormente son útiles para preparar ciertos compuestos fluorados, estos métodos pueden ser complejos, caros y con frecuencia proporcionan productos fluorados con bajos rendimientos junto con cantidades considerables de subproductos. Por lo tanto existe una necesidad de procedimientos mejorados para la preparación de compuestos fluorados.

BR EVE DESCR I PC IÓN DE LA INVENC I ÓN La presente invención está dirigida a un método novedoso para la fluorometilación de alcoholes. El método incluye los pasos de: (a) hacer reaccionar un alcohol halogenado con un dialcoximetano de la fórmula general CH2(OR) ) en donde R es un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo en la presencia de un catalizador ácido para formar un acetal; (b) clorar el acetal con un agente de cloración para formar un éter clorometílico; (c) convertir el éter clorometílico a un fluoruro con un agente de fluoración en la presencia de un solvente para formar el haloalcohol fluorado.

La presente invención se dirige además a un método para sintetizar sevofluran que incluye los pasos de: (a) hacer reaccionar 1 , 1 , 1 , 3,3, 3-hexafluoroisopropanol con CH2(OR2)2 en la presencia de un catalizador ácido para formar un acetal de la fórmula general (CF3)2CHOCH2OR2, en donde R2 es un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo; (b) clorar el acetal con un agente de cloración en la presencia de un primer solvente para formar sevocloran (es decir, (CF3)2CHOCH2CI); y (c) convertir el sevocloran a sevofluoran con un agente de fluoración en la presencia de un segundo solvente.

DESCR IPC I Ó N DETALLADA DE LA I NVEN CI ÓN Como se usa en la presente, el término "alquilo" significa cadenas de carbono saturadas o insaturadas, rectas o ramificadas. Este término significa también que abarca grupos alquenilo y alquinilo. Como usa en la presente, "sevocloran" significa un compuesto de la fórmula (CF3)2CHOCH2CI. El método de la presente invención puede ser realizado en una sola olla, aunque se apreciará que el método descrito puede ser practicado en ollas múltiples. Un proceso de "una sola olla" es un proceso que se realiza en un solo recipiente de reacción. Se apreciará por aquellos de pericia ordinaria que los procesos de una sola olla proporcionan ciertas ventajas sobre los procesos de ollas múltiples. Por ejemplo, los procesos de una olla requieren menos manejo y transferencia de componentes, con lo que se reduce el riesgo de accidente o error. Los procesos de una olla tienden también a ser menos caros que los procesos de ollas múltiples como un resultado de la reducción en el manejo y transferencia de ingredientes de reacción . De acuerdo con un aspecto de la presente invención, un alcohol halogenado, por ejemplo, un alcohol halogenado de la fórmula general R1C(CX3)2OH (donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y grupos alquilo y donde X se selecciona del grupo que consiste de flúor, bromo, cloro y yodo) se hace reaccionar con un dialcoximetano de la fórmula general C H2(OR2)2 (donde R2 es un grupo alquilo y puede ser el mismo o diferente que R1) bajo condiciones acidas, por ejemplo, en la presencia de un catalizador ácido, para formar un acetal mixto de la fórmula general R1 C(CX3)2OCH2OR2. El catalizador ácido utilizado en este paso de la reacción de la presente invención puede ser una variedad de catalizadores ácidos conocidos incluyendo, pero no limitados a, ZnCI2, AICI3, P2O5, ácido paratoluensulfónico, H2SO4, gel de sílice o montmorilonita. Un ejemplo de alcohol halogenado que puede ser fluorometilado de acuerdo con el método de la presente invención es hexafluoroisopropanol (HFI P), aunque se apreciaré que se pueden usar otros alcoholes halogenados sin apartarse del espíritu y alcance pretendidos de la invención. Por ejemplo, pueden ser fluorometilados otros alcoholes fluorados, bromados, clorados y yodados de acuerdo con el método. Además, el método de fluoración de la presente invención puede ser usado para fluorometilar alcoholes beta-halogenados primarios, secundarios y terciarios. Los dialcoximetanos adecuados de la fórmula CH2(OR2)2 incluyen, pero no están limitados necesariamiente a, dimetoximetano, dipropoximetano y dibutoximetano. El acetal mixto resultante, R1 C(CX3)2OCH2OR2, es clorado entonces con un agente de cloración en la presencia de un primer solvente para formar un éter clorometílico de la fórmula general R1 C(CX3)2OCH2CI. Los agentes de cloración útiles incluyen AICL3, HCl y PCI5. El primer solvente puede ser un compuesto de la fórmula HO-(CH2CH2O)nH , en donde n es un entero desde uno hasta veinte (inclusive), y de preferencia en donde n es un entro desde siete hasta diez (inclusive). En una modalidad del método de la presente invención, el primer solvente es polietilén glicol (PEG), de preferencia PEG 400, es decir, un polietilén glicol que tiene un peso molecular de aproximadamente 400. Otros posibles primer solvente incluyen dimetil formamida (D M F); n-metil pirrolidona (N MP); y sulfóxido de dimetilo (DMSO). Las personas de pericia ordinaria en la técnica pertinente apreciarán que se pueden usar primeros solventes alternativos de acuerdo con el método de la presente invención sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención . El catalizador ácido utilizado en la formación del acetal y el agente de cloración pueden ser, pero no necesitan serlo, el mismo compuesto. Por ejemplo, tanto el catalizador ácido como el agente de cloración pueden ser tricloruro de aluminio, AICI3- Se apreciará que se pueden utilizar otros tales como HCl tanto como el catalizador ácido así como el agente de cloración de acuerdo con el método de la presente invención. En una modalidad del método de la presente invención , se usa dicloruro de zinc como el catalizador ácido en la formación del acetal. Otros catalizadores ácidos pueden ser usados en relación al método de la presente invención, incluyendo, pero no limitados a, ácidos de Lewis tales como ZnCI2, una arcilla acida tal como la montmorilonita y ácidos de Bronsted tales como HCl, ácido para-toluensulfónico y H2SO . Después, el éter clorometílico resultante de la fórmula R1 C(CX3)2OCH2CI, es fluorado con un agente de fluoración en un segundo solvente para formar un compuesto fluorado de la fórmula general R1C(CX3)2OCH2F. El agente de fluoración puede ser seleccionado de un grupo de agentes de fluoración que incluye KF, NaF, CsF, NaHF2, KH F2. Sin embargo, aquellos de pericia ordinaria en la técnica pertinente pueden reconocer que se pueden usar otros agentes de fluoración de acuerdo con la presente invención. Los segundos solventes adecuados incluyen cada uno de los primeros solventes adecuados aludidos anteriormente. Los solventes primero y segundo pueden ser los mismos o diferentes. El segundo solvente puede incluir opcionalmente un co-solvente, por ejemplo, agua, presente en una cantidad de 0.1 % a 5% peso/peso con relación a dicho tercer solvente. La reacción descrita puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, por ejemplo de 0°C a 150°C. En una modalidad, la reacción ocurre a una temperatura entre 20° C y 100° C. La temperatura seleccionada puede depender de varios factores conocidos por aquellos de pericia ordinaria en la técnica. Por ejemplo, pueden ser preferibles las temperaturas mayores cuando la reacción se lleva a cabo a un valor de pH dentro del rango de 4 a 10, aunque la reacción procederá generalmente de manera satisfactoria a temperatura ambiente a un pH de aproximadamente 10 o mayor. El tiempo requerido para la reacción variará ampliamente dependiendo de muchos factores, particularmente la naturaleza de los sustratos, la temperatura de reacción, el pH y la naturaleza del regulador u otro medio utilizado, especialmente la temperatura y el pH . Sin embargo, dentro de los rangos de pH y temperatura preferidos antes identificados, será suficiente normalmente un periodo de reacción desde 5 minutos hasta 50 horas. En otro aspecto de la presente invención, el sevóflurán es producido utilizando el esquema de reacción antes aludido. En esta modalidad, el 1 , 1 , 1 ,3, 3,3-hexafluoroisopropanol se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general CH2(OR2)2, en la presencia de un catalizador ácido para formar un acetal, en donde R2 es un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo. El acetal resultante es clorado entonces con un agente de cloración en la presencia de un primer solvente para formar sevoclorán el cual es fluorado con un agente de fluoración en la presencia de un segundo solvente para formar sevoflurán. El sevoflurán producido de acuerdo con el método de la presente invención puede ser aislado a partir de la mezcla de reacción resultante usando técnicas de destilación conocidas, por ejemplo, destilación por flasheo. En una modalidad de la presente invención, el sevoflurán se aisla a partir de los productos de la reacción mediante la adición de agua a los productos resultantes. El sevoflurán no es soluble en agua y por lo tanto se separa como una capa inferior en el recipiente de reacción. En contraste, cualesquiera impurezas y solventes presentes en los productos del segu ndo paso de reacción son solubles en agua y por lo tanto estarán presentes en el agua en el recipiente de reacción . El sevoflurán puede ser separado del agua que contiene las impurezas y solventes disueltos utilizando técnicas conocidas. Se contempla que aquellos expertos en la técnica pertinente pueden usar otras condiciones de reacción sin apartarse del espíritu y alcance pretendidos de la presente invención la cual se define mediante las reivindicaciones adjuntas. La presente invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos los cuales se presentan para el propósito de demostrar, pero no delimitar, el método de esta invención. Todos los análisis se condujeron mediante cromatografía de gas. Todos los porcentajes están en por ciento en mol.

Eiemplo 1 Se sintetizó metox¡-1 ,1,1 ,3,3,3-hexafluoroisopropoxip.etano de la siguiente manera, de acuerdo con el Esquema de Reacción I. ß 20CH. OH CH2(OMe)2 O F3C ^CF3 ZnCfe " F*C CF3 1,1,1,3,3,3- Metoxi 1 ,1 ,1 ,3,3-hexafluoro hexafluoroisopropanol isopropoxi meta no Esquema de Reacción I A una suspensión helada y bien agitada de ZnCI2 (41 g) (0.30 mol) en 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoroisopropanol (31.5 ml) (0.31 mol), se agregó dimetoximetano (24 ml) (0.30 mol) lentamente durante 5 minutos. La mezcla de reacción de llevó hasta temperatura ambiente en 1 hora y después se calentó bajo reflujo. Después de 6 horas de reflujo, se destiló el contenido del matraz de reacción, dejando el residuo sólido en el matraz. El destiladlo se lavó después con NaOH 2N (10 x 4), agua (10 mL), salmuera (10 mL) y la capa orgánica del fondo se separó y se secó sobre sulfalo de sodio anhidro y se filtró para dar metoxi-1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-isopropoximetano (34 g, 55%).

Ejemplo 2 Se sintetizó sevoflurán de la siguiente manera, de acuerdo con el Esquema de Reacción I I .

Metoxi 1 , 1 , 1 , 3,3- Sevoflurán hexafluoroisopropoxi metano Esquema de Reacción I I Al metoxi-1 , 1 , 1 , 3,3 ,3-hexafluoroisopropoximetano (3.57 g, 17 mol), se agregó AICI3 anhidro (2.25 g, 17 mol) a temperatura ambiente y después se calentó el matraz de reacción a 95°C .

Después de 24 horas, se enfrío la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agregaron entonces PEG-400 (5 mL) y KF (1 .97 g , 34 mol). La mezcla de reacción se recalentó entonces a 95° C.

Después de 18 horas, la mezcla de reacción se enfrío a temperatura ambiente y se diluyó con 20 ml de agua. La capa orgánica inferior se separó y destiló para dar sevoflurán (2.4 g, 51 %) . Todas las referencias citadas son por la presente incorporadas por referencia. La presente invención está ilustrada por medio de la descripción y ejemplos precedentes. La descripción precedente tiene el propósito de una ilustración no limitativa , puesto que serán aparentes muchas variaciones a aquellos expertos en la técnica a la vista de la misma. Se pretende que todas esas variaciones dentro del alcance y espíritu de las reivindicaciones adjuntas sean abarcadas por las éstas. Se pueden hacer cambios en la composición , operación y arreglo del método de la presente invención descrita por la presente sin apartarse del espíritu y alcance pretendido de la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (10)

R E IVI N D ICAC IONES

1 . Un método para ffuorometílar alcoholes halogenados, dicho método que comprende los pasos de: proporcionar un alcohol halogenado de la fórmula R1C(CX3)2OH , en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, grupos alquilo, grupos alquenilo y grupos alquinilo, y en donde X se selecciona del grupo que consiste de flúor, bromo, cloro y yodo; hacer reaccionar dicho alcohol halogenado con dialcoximetano de la fórmula CH2(OR2)2 en la presencia de un catalizador ácido para formar un acetal de la fórmula R1 C(CX3)2OCH2OR2, en donde R2 es un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo; clorar dicho acetal con un agente de cloración para formar un éter clorometílico de la fórmula R1 C(CX3)2OC H2CI; y fluorar dicho éter clorometílico con un agente de fluoración para producir un compuesto de fluoruro de la fórmula R1 C(CX3)2OC H2F.

2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde dicho catalizador ácido y dicho agente de cloración son el mismo compuesto.

3. U n método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde dicho agente de fluoración se selecciona del grupo que consiste de KF, NaF, CsF, NaHF2, KHF2.

4. Un método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicho agente de fluoración es KF .

5. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde dicho paso de cloración se realiza en la presencia de un primer solvente.

6. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde dicho paso de fluoración se realiza en la presencia de un segundo solvente.

7. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde dicho dialcoxi metano es dimetoximetano.

8. U n método para fluorometilar un alcohol halogenado, dicho método que comprende los pasos de: hacer reaccionar un alcohol halogenado con un dialcoximetano de la fórmula CH2(OR2)2 para formar un compuesto de acetal, en donde R es un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo; clorar dicho compuesto de acetal con un agente de cloración para formar un éter clorometílico; y fluorar dicho éter clorometílico a un fluoruro con un agente de fluoración para formar un alcohol fluorado.

9. U n método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho alcohol halogenado se hace reaccionar con dicho dialcoximetano en la presencia de un catalizador ácido.

10. Un método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho compuesto de acetal es clorado con un agente de cloración en la presencia de un primer solvente. 1 1 . Un método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho éter clorometílico es fluorado en la presencia de un segundo solvente. 12. Un método para sintetizar sevoflurán, dicho método que comprende los pasos de: hacer reaccionar 1 , 1 , 1 ,3, 3, 3-hexafluoroisopropanol con un primer compuesto de la fórmula CH2(OR2)2 en la presencia de un catalizador ácido para formar un compuesto de acetal, en donde R2 es un grupo alquilo; clorar dicho compuesto de acetal con un agente de cloración en la presencia de un primer solvente para formar sevocloran; y fluorar el sevocloran producido clorando dicho compuesto de acetal a sevoflurán con un agente de fluoración en la presencia de un tercer solvente. RES UMEN Un método para fluorometilar alcoholes halogenados. Eí método incluye el paso de proporcionar un alcohol alfa-halogenado de la fórmula R1 (CX3)2OH , en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y grupos alquilo. El alcohol alfa-halogenado se hace reaccionar con un primer compuesto de la fórmula CH2(OR2)2 en la presencia de un catalizador ácido para formar un acetal . El acetal resultante se convierte entonces a u n compuesto de fluoruro de la fórmula R1 C(CX3)2?C H2F utilizando un agente de fluoración.