SK17522002A3

SK17522002A3 - Syntetický spôsob fluorometylácie alkoholov

Info

Publication number: SK17522002A3
Application number: SK1752-2002A
Authority: SK
Inventors: Christopher Bieniarz; Kornepati V. Ramakrishna
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 2000-06-01
Filing date: 2001-05-30
Publication date: 2003-05-02
Also published as: IL152856A0; EP1286940A1; NO20025790D0; WO2001092192A1; HUP0302227A2; NZ522503A; AR028936A1; BR0107357A; TWI222436B; AU2001265158B2; CN1431986A; IL152856A; CZ20023787A3; CA2407716A1; DE60118367T2; PE20011340A1; US6245949B1; DE60118367D1; NO20025790L; MXPA02011853A

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka spôsobu fluorometylácie halogenovaných alkoholov. Alkohol v kyslých podmienkach reaguje s dialkoxymetánom za vzniku acetálu, ktorý sa potom fluóruje reakciou s Lewisovou kyselinou a fluoračným činidlom. Spôsob poskytuje vo vysokom výťažku fluórované zlúčeniny a môže sa uskutočňovať v jedinej nádobe. Je výhodné, keď sa tento spôsob používa na syntézu sevofluranu z hexafluórizopropanolu.

Doterajší stav techniky

Anestetiká patria do triedy biochemických depresantov, ktoré ovplyvňujú životné funkcie buniek. Anestetiká spravidla vyvolávajú analgéziu, stratu vedomia, zníženú reflexnú aktivitu a muskulárnu relaxáciu pri minimálnom potlačení životných funkcií. Anestetiká môžu byť plynné (prchavé) alebo pevné (neprchavé). Plynné anestetiká sa inhalujú a vstupujú pľúcami do krvného riečišťa, zatiaľ čo pevné anestetiká sa podávajú parenterálne alebo zažívacím traktom.

Veľa dnes používaných anestetík patrí medzi halogénované zlúčeniny. Tieto zlúčeniny všeobecne spôsobujú menej metabolických porúch a sú menej horľavé ako tradičné plynné zlúčeniny používané ako anestetiká, napríklad éter alebo cyklopropán. Príklady halogénovaných zlúčenín s funkciou anestetík zahrnujú halotán (CFjCHBrCl) a trichlóretylén (Cl2C=CHCl), rovnako ako halogénované éterové zlúčeniny ako enfluran (CHF₂OCF₂CHCIF), fluroxen (CF3CH₂OCH=CH₂), metoxyfluran (C1₂CHCF₂OCH3) a izofluran (CF3CHCIOCHF2).

Zvlášť užitočným anestetikom na báze halogénovaného éteru je sevofluran (CF₃)₂CHOCH₂F, tiež známy ako 2-(fluórmetoxy)-1,1,1,3,3,3-hexafluórpropán alebo fluórmetyl-1,1,1,3,3,3-hexafluór-2-propyléter. Sevofluran je v súčasnej dobe jedným z najdôležitejších a najrozšírenejších všeobecne používaných anestetík. Sevofluran spojuje rôzne vlastnosti maximálne žiaduce u inhalovaných anestetík, vrátane najnižšieho rozdeľovacieho koeficientu krv/plyn 0,63, ľahkej indukcie a zotavenia po anestéze, minimálneho dráždenia horných dýchacích ciest, nízkej účasti na metabolizme a rýchlej eliminácie z organizmu. Okrem toho je sevofluran vhodný pre pacientov ošetrovaných ambulantne. Aj keď mechanizmus pôsobenia sevofluranu nebol definitívne objasnený, v nedávnej dobe bolo dokázané, že sevofluran interaguje s nikotínovými acetylcholínovými receptormi a pri klinických a nižších koncentráciách ovplyvňuje otváranie a zatváranie iónových kanálov. Sevofluran tiež môže účinkovať na reverzibilnú moduláciu receptorov GABA a glycínu. Z uvedeného vyplýva, že aspoň časť anestetického pôsobenia sevofluranu sa môže zakladať na interakciách medzi sevofluranom a špecifickými napäťovo riadenými iónovými kanálmi.

Príprava fuórovaných zlúčenín ako je sevofluran býva obťažná, pretože existuje málo selektívnych fluoračných reakcií. Priama fluorácia organických zlúčenín so substitúciou vodíka je štatistický (neselektívny) proces spravidla sprevádzaný vznikom mnohých vedľajších produktov. Preto sa pri príprave fluórovanej zlúčeniny obvykle najskôr syntetizuje substituovaný organický medziprodukt, pričom substitučná skupina je v mieste určenom na fluoráciu, s následným odstránením substitučnej skupiny fluoridovým iónom. Ak je substituentom chlór, odstraňuje sa napríklad pomocou fluoridov kovov.

Niekoľko syntéz sevofluranu používa ako východiskovú zlúčeninu hexafluórizopropylalkohol (HFIP). Napríklad patent US č. 3 683 092 opisuje spôsob syntézy sevofluranu obsahujúci stupeň metylácie hexafluórizopropylalkoholu, po ktorom nasleduje fluorácia buď (a) fluoridom bromitým alebo (b) plynným chlórom s následným použitím fluoridu draselného. Patent US č. 4 469 898 opisuje spôsob syntézy sevofluranu zahrnujúci zmiešanie hexafluórizopropylalkoholu, formaldehydu, fluorovodíka a činidla schopného protonizovať, dehydratovať a uvoľňovať fluoridový ión. Patent US č. 4 250 334 opisuje spôsob syntézy sevofluranu prídavkom HFIP k zmesi paraformaldehydu a fluorovodíka v stechiometrickom nadbytku plus takého množstva kyseliny sírovej, ktoré by maskovalo väčšinu vody vzniknutej touto reakciou. Patent US č. 4 314 087 opisuje spôsob syntézy sevofluranu reakciou HFIP s fluorovodíkom a formaldehydom.

Riešenia opisované v uvádzaných patentoch môžu viesť k nežiaducim vedľajším produktom, ktoré sa môžu od produktového sevofluranu oddeľovať len obťažne. Okrem toho používanie korozívnych látok v týchto syntézach vyžaduje špeciálne zariadenie a zvláštnu opatrnosť pri manipulácii.

Ostatné použité spôsoby pri príprave hexafluórizopropyléterov zahrnujú konverziu 1,1,1,3,3,3-hexachlórizopropyléterov na 1,1,1,3,3,3-hexafluórizopropylétery. Napríklad metyl-1,1,1,3,3,3-hexachlórizopropyléter a chlórmetyl1,1,1,3,3,3-hexachlórizopropyléter možno na sevofluran konvertovať reakciou s fluoridom bromitým. Hexafluórizopropylétery sa tiež môžu pripraviť reakciou všetkých týchto chlórovaných zlúčenín s fluorovodíkom, po ktorej nasleduje reakcia s fluoridom bromitým. Patent US 4 874 901 opisuje spôsob fluorácie halogénovaných éterických zlúčenín, pri ktorom možno pripravovať zlúčeniny ako sevofluran reakciou chlórmetylhexafluórizopropyléteru buď s fluoridom draselným alebo s fluoridom sodným. Spôsoby substitúcie chlóru však nie sú uspokojivé, pretože sa veľké množstvá chloridu uvoľňujú v procese syntézy, výťažky sú nízke a vzniká veľa chlórfluórovaných medziproduktov. Na získanie sevofluranu ako finálneho éteru je potrebné tieto medziprodukty odstrániť. Prečisťovanie preto zvyšuje obťažnosť a náklady syntézy 1,1,1,3,3,3-hexafuórizopropyléterov týmito spôsobmi.

Hexafluórpropány boli alternatívne syntetizované z malononitrilu v prítomnosti fluoridu bromitého, ako opisujú patenty US č. 5 789 630 a 5 705 710.

Iný potenciálny prístup pri príprave sevofuranu je cestou fluorodekarboxylácie. Patrick a ďalší v J.Org. Chem., zv. 48, str. 4158-4159 (1983) uvádza, že alkylkarboxylové kyseliny možno f uorodekarboxylovať xenóndifluoridom (XeF₂) v prítomnosti fluorovodíka. I keď môže byť použitie xenóndifluoridu v malom meradle efektívne, cena xenóndifluoridu spôsobuje, že jeho použitie je nepraktické vo veľkom meradle. Okrem toho vznikajú pri fluorodekarboxylácii alkoxyoctových kyselín xenóndif uoridom značné množstvá vedľajších produk4 tov. Náhrada karboxylovej skupiny fluórom sa tiež opisuje v patente US č. 4 996 371 a RE 35 568, ktoré opisujú reakciu hydrogenovaných zlúčenín typu alifatických karboxylových kyselín s fluoridom bromitým; a v patente US č. 4 847 427 opisujúcom spôsob náhrady karboxylovej skupiny pri príprave fluorokarbonpolyéterov neutralizáciou perfluórovanej karboxylovej kyseliny zahriatím s fluórom v prítomnosti fluoridu kovu.

Aj keď sú tieto spôsoby užitočné pri príprave určitých fluórovaných zlúčenín, môžu byť príliš zložité, nákladné a často poskytujú fluórované zlúčeniny v malom výťažku spoločne so značnými podielmi vedľajších produktov. Preto existuje potreba zlepšených spôsobov prípravy fluórovaných zlúčenín.

Podstata vynálezu

Tento vynález sa zameriava na nový spôsob fluorometylácie alkoholov. Tento spôsob zahrnuje stupne:

(a) reakcie halogénovaného alkoholu s dialkoxymetánom všeobecného vzorca CH₂(OR)₂, pričom R je alkylová skupina, alkenylová skupina alebo alkinylová skupina, v prítomnosti kyslého katalyzátora za vzniku acetálu;

(b) chlorácie acetálu chloračným činidlom za vzniku chlórmetyléteru;

(c) konverzie chlórmetyléteru na fluorid pomocou fluoračného činidla v prítomnosti rozpúšťadla za vzniku požadovaného fluórovaného halogénalkoholu.

Tento vynález je ďalej zameraný na spôsob syntézy sevofluranu zahrnujúci stupne:

(a) reakcie 1,1,1,3,3,3-hexafluórizopropanolu s CH₂(OR²)₂ v prítomnosti kyslého katalyzátora za vzniku acetálu všeobecného vzorca (CF₃)₂CHOCH₂OR², kde R² je alkylová skupina, alkenylová skupina alebo alkinylová skupina;

(b) chlorácie acetálu chloračným Činidlom v prítomnosti prvého rozpúšťadla za vzniku sevochloranu (to znamená (CF₃)₂CHOCH₂C1); a (c) konverzie sevochloranu na sevofluran fluoračným činidlom v prítomnosti druhého rozpúšťadla.

Podrobný opis vynálezu

Tu používaný termín alkyl znamená priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhlíkový reťazec. Tento termín má taktiež zahrnovať alkenylové a alkinylové skupiny.

Tu používaný termín sevochloran znamená zlúčeninu vzorca (CF₃)₂CHOCH₂C1.

Spôsob podľa tohto vynálezu sa môže uskutočňovať v jedinej nádobe, i keď je jasné, že ho možno uskutočniť aj vo viacerých nádobách. Spôsob v jednom hrnci je spôsob, ktorý sa uskutočňuje v jedinej reakčnej nádobe. Odborníci s bežnou znalosťou odboru vedia, že spôsob realizácie v jednej nádobe má isté výhody oproti spôsobom vo viacerých nádobách. Spôsob v jedinej nádobe napríklad vyžaduje menej manipulačných a/alebo dopravných operácií a tým sa znižuje riziko nehody alebo omylu. Spôsob v jedinej nádobe taktiež máva nižšie náklady ako spôsob vo viacerých nádobách, pretože sa obmedzuje manipulácia a prenosy reakčných zložiek.

Podľa jedného aspektu tohto vynálezu reaguje halogénovaný alkohol, napríklad halogénovaný alkohol všeobecného vzorca R¹C(CX3)2OH (kde sa R¹ vyberie zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a alkylových skupín a kde X sa zvolí zo skupiny, ktorú tvorí fluór, bróm, chlór a jód), s dialkoxymetánom všeobecného vzorca CH2(OR²)2 (kde R² je alkylová skupina a môže byť rovnaká alebo odlišná od R¹) v kyslých podmienkach, napríklad v prítomnosti kyslého katalyzátora, za vzniku zmesového acetálu všeobecného vzorca R’C(CX3)₂OCH₂OR².

Kyslý katalyzátor používaný v tomto reakčnom stupni podľa tohto vynálezu môžu predstavovať rôzne známe kyslé katalyzátory vrátane - ale nie výhradne

- ZnCl₂, AlClj, P2O5, paratoluénsulfónovej kyseliny, H₂SO₄, silikagélu alebo montmorilonitu.

Príkladom halogénovaného alkoholu, ktorý možno spôsobom podľa tohto vynálezu fluorometylovať, je hexafluórizopropanol (HFIP), i keď platí, že sa môžu použiť aj ďalšie halogénované alkoholy, bez toho, aby sa opustil duch a rozsah tohto vynálezu. Napríklad možno týmto spôsobom fluorometylovať i iné fluórované, brómované, chlórované a jódované alkoholy. Navyše sa spôsob fluorometylácie podľa tohto vynálezu môže použiť na fluorometyláciu primárnych, sekundárnych a terciárnych beta-halogénovaných alkoholov.

Vhodné dialkoxymetány vzorca CH₂(OR²)₂ zahrnujú - bez toho, aby sa na ne nutne obmedzovali - dimetoxymetán, dipropoxymetán a dibutoxymetán.

Výsledný zmesový acetál R¹C(CX3)2OCH2OR² sa potom chlóruje chloračným činidlom v prítomnosti prvého rozpúšťadla za vzniku chlórmetyléteru všeobecného vzorca R¹C(CX3)₂OCH₂C1. Použiteľné chloračné činidlá zahrnujú A1C1₃, HCl a PCI5. Prvým rozpúšťadlom môže byť zlúčenina vzorca HO-(CH₂CH₂O)_nH, pričom n je celé číslo od jedna do dvadsať (vrátane) a výhodné je, keď n je celé číslo od sedem do desať (vrátane). V jednom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu je prvým rozpúšťadlom polyetylénglykol (PEG), výhodne PEG 400, to znamená polyetylénglykol s relatívnou molekulovou hmotnosťou približne 400. Ďalšie možné prvé rozpúšťadlá zahrnujú dimetylformamid (DMF), n-metylpyrolidón (NMP) a dimetylsulfoxid (DMSO). Odborníci i s bežnými znalosťami v odbore nepochybne chápu, že v súlade so spôsobmi podľa tohto vynálezu možno použiť aj iné alternatívne prvé rozpúšťadlá, bez toho, aby sa opustil duch a rozsah tohto vynálezu.

Kyslým katalyzátorom použitým pri príprave acetálu a chloračným činidlom môže byť, ale nemusí, tá istá zlúčenina. Napríklad chlorid hlinitý A1C1₃ môže slúžiť ako kyslý katalyzátor aj ako chloračné činidlo. Je zrejmé, že aj iné zlúčeniny ako HCl sa môžu použiť v súlade so spôsobmi podľa tohto vynálezu aj ako kyslý katalyzátor aj ako chloračné činidlo. V jednom uskutočnení spôsobu podľa tohto vynálezu sa ako kyslý katalyzátor pri príprave acetálu používa chlorid zinočnatý. V súlade so spôsobmi podľa tohto vynálezu sa používajú aj ďalšie kyslé katalyzátory, vrátane - bez toho, aby išlo o úplné vymenovanie - Lewisových kyselín ako je ZnCl₂₎ kyslých hliniek ako je montmorilonit a Brónstedových kyselín ako je HC1, p-toluénsulfónová kyselina a H₂SO₄.

Následne sa výsledný chlórmetyléter vzorca R^lC(CX3)2OCH2Cl fluóruje fluoračným činidlom v druhom rozpúšťadle za vzniku fluórovanej zlúčeniny všeobecného vzorca R¹C(CX3)₂OCH₂F. Fluoračné činidlo sa môže zvoliť zo skupiny fluoračných činidiel zahrnujúcich KF, NaF, CsF, NaHF₂ a KHF₂. Odborníci s bežnou znalosťou v odbore iste vedia, že v súlade s týmto vynálezom možno použiť i ďalšie fluoračné činidlá. Vhodné druhé rozpúšťadlá zahrnujú všetky vyššie uvedené vhodné prvé rozpúšťadlá. Prvé a druhé rozpúšťadlá môžu byť tie isté alebo rozdielne. Druhé rozpúšťadlo môže podľa priania obsahovať pomocné rozpúšťadlo, napríklad vodu, a to v množstve 0,1 až 5 % hmotn./hmotn. z uvedeného tretieho rozpúšťadla.

Opísaná reakcia môže prebiehať v širokom teplotnom rozmedzí, napríklad od 0 °C do 150 °C. V jednom uskutočnení prebieha reakcia pri teplote medzi 20 °C a 100 °C. Zvolená teplota môže závisieť od rôznych okolností známych odborníkom. Vyššie teploty môžu byť napríklad výhodné, keď sa reakcia uskutočňuje pri hodnote pH v rozmedzí 4 až 10, zatiaľ čo reakcia uspokojivo prebehne pri teplote okolia pri pH asi 10 alebo vyššom.

Potrebná reakčná doba kolíše v širokom rozmedzí v závislosti od mnohých faktorov, zvlášť od povahy substrátu, reakčnej teploty, pH a povahy pufru alebo ďalších použitých médií, obzvlášť však od teploty a pH. Vo výhodných vyššie uvedených rozmedziach pH a teplôt by však mala reakčná doba od 5 minút do 50 hodín normálne stačiť.

V inom aspekte tohto vynálezu sa v rámci vyššie uvedenej reakčnej schémy pripravuje sevofluran. V tomto uskutočnení reaguje 1,1,1,3,3,3hexafluórizopropanol so zlúčeninou všeobecného vzorca CH₂(OR²)₂ v prítomnosti kyslého katalyzátora za vzniku acetálu, pričom R² je alkylová skupina, alkenylová skupina alebo alkinylová skupina. Výsledný acetál sa potom chlóruje chloračným činidlom v prítomnosti prvého rozpúšťadla za vzniku sevochloranu, ktorý sa fluóruje fluoračným činidlom v prítomnosti druhého rozpúšťadla za vzniku sevofluranu.

Sevofluran vyrobený v súlade so spôsobom podľa tohto vynálezu sa môže izolovať z výslednej reakčnej zmesi s použitím známej destilačnej techniky, napríklad rovnovážnej („flash“) destilácie. V jednom uskutočnení tohto vynálezu sa sevofluran izoluje z reakčných produktov prídavkom vody do výsledných produktov. Sevofluran nie je vo vode rozpustný a preto sa v reakčnej nádobe oddelí ako spodná vrstva. Všetky nečistoty a rozpúšťadlá obsiahnuté v produktoch druhého reakčného stupňa sú naopak vo vode rozpustné a preto sú prítomné v reakčnej nádobe vo vode. Sevofluran sa môže známymi spôsobmi oddeliť od vody obsahujúcej rozpustené nečistoty a rozpúšťadlá.

Predpokladá sa, že odborníci v príslušnom odbore budú schopní aplikovať aj iné reakčné podmienky, bez toho, aby sa vzdialili zamýšľanému duchu a rozsahu tohto vynálezu, ktorý je definovaný pripojenými nárokmi.

Tento vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré uvádzame s cieľom demonštrovať a nie obmedzovať spôsob podľa vynálezu. Všetky analýzy sa uskutočňovali plynovou chromatografiou. Všetky percentuálne údaje znamenajú molárne percentá.

Príklady uskutočnenia vynálezu

PRÍKLAD 1

Metoxy-1,1,1,3,3,3,-hexafluórizopropoxymetán sa syntetizoval podľa reakčnej schémy I nasledujúcim spôsobom:

Reakčná schéma I

OH	CH?(OMe)?	ch₂och₃
FaC^CFj	- ZnCI₂	f₃c\cf₃
1,1,1,3,3,3- hexafluórizopropanol		metoxy 1,1,1,3,3,3hexafluórizopropoxymetán

K ľadovo chladnej a dôkladne miešanej suspenzii ZnCL (41 g) (0,30 mol) v 1,1,1,3,3,3-hexafluórizopropanolu (31,5 ml) (0,31 mol) sa v priebehu 5 minút pomaly pridal dimetoxymetán (24 ml) (0,30 mol). Reakčná zmes sa v priebehu 1 hodiny nechala otepliť na teplotu miestnosti a potom sa zahrievala pod spätným chladičom. Po 6 hodinách zahrievania pod spätným chladičom sa obsah reakčnej nádoby vydestiloval a zanechal na dne pevný zvyšok. Destilát sa premyl 2N roztokom NaOH (10x4), vodou (10 ml), soľankou (10 ml) a spodná organická vrstva sa oddelila a vysušila nad bezvodým síranom sodným a prefiltrovala, čím poskytla metoxy-l,l,l,3,3,3-hexafluórizopropoxymetán (34 g, 55 %).

PRÍKLAD 2

Sevofluran sa syntetizoval podľa reakčnej schémy II nasledujúcim spôsobom:

Reakčná schéma II _zch₂och₃

AICI3 ch₂f f₃c cf₃ metoxy 1,1,1,3,3,3hexafluórizopropoxy metán

KF, PEG-400 o

f₃c^cf₃ sevofluran

1.0

K metoxy-1,1,1,3,3,3-hexafluórizopropoxymetánu (3,57 g, 17 mmol) sa pri teplote miestnosti pridal bezvodý A1C1₃ (2,25 g, 17 mmol) a potom sa reakčná banka zahrievala pri 95 °C. Po 14 hodinách sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti a potom sa pridal PEG400 (5,0 ml) a KF (1,97 g, 34 mmol). Potom sa reakčná zmes opäť zahrievala na 95 °C. Po 18 hodinách sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti a zriedila sa 20 ml vody. Spodná organická vrstva sa oddelila a destiláciou sa získal sevofluran vo výťažku 2,4 g (51 %).

Všetky uvedené referencie sú týmto zahrnuté vo forme odkazu.

Predložený vynález je znázornený cestou predchádzajúceho opisu a príkladov. Predchádzajúci opis nemá byť limitujúcou ilustráciou, pretože odborníkom budú zrejmé početné možné alternatívy. Je našim zámerom, aby všetky také variácie nachádzajúce sa vo vnútri rozsahu a duchu pripojených nárokov boli nimi pokryté.

Možno robiť zmeny v kompozícii, uskutočnení a usporiadaní spôsobu podľa tohto tu opísaného vynálezu, bez toho, aby sa opustila koncepcia a rozsah vynálezu ako sú definované nasledujúcimi nárokmi.

Claims

1. Spôsob fluorometylácie halogénovaných alkoholov, vyznačujúci sa tým, že uvedený spôsob zahrnuje stupne:

získa sa halogénovaný alkohol vzorca R¹C(CX3)2OH, kde R¹ sa zvolí zo skupiny, ktorú tvorí vodík, alkylové skupiny, alkenylové skupiny a alkinylové skupiny a X sa zvolí zo skupiny, ktorú tvorí fluór, bróm, chlór a jód;

nechá sa reagovať uvedený halogénovaný alkohol s dialkoxymetánom vzorca CH₂(OR²)2 v prítomnosti kyslého katalyzátora za vzniku acetálu vzorca R¹C(CX₃)2OCH₂OR², kde R² je alkylová skupina, alkenylová skupina alebo alkinylová skupina;

chlóruje sa uvedený acetál chloračným činidlom za vzniku chlórmetyléteru vzorca R¹C(CX₃)2OCH₂C1, a fluóruje sa uvedený chlórmetyléter fluoračným činidlom za vzniku fluoridovej zlúčeniny vzorca R'C(CX₃)2OCH₂F.

2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedený kyslý katalyzátor a uvedené chloračné činidlo sú tá istá zlúčenina.

3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedené fluoračné činidlo sa zvolí zo skupiny, ktorú tvoria KF, NaF, CsF, NaHF₂, KHF₂.

4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že uvedené fluoračné činidlo je KF.

5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedený chloračný stupeň sa uskutočňuje v prítomnosti prvého rozpúšťadla.

6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedený fluoračný stupeň sa uskutočňuje v prítomnosti druhého rozpúšťadla.

7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedený dialkoxymetán je dimetoxymetán.

8. Spôsob fluorometylácie halogénovaného alkoholu, vyznačujúci sa tým, že uvedený spôsob zahrnuje stupne:

nechá sa reagovať halogénovaný alkohol s dialkoxymetánom vzorca CH₂(OR)₂ za vzniku acetálovej zlúčeniny, pričom R je alkylová skupina, alkenylová skupina alebo alkinylová skupina;

chlóruje sa uvedená acetálová zlúčenina chloračným činidlom za vzniku chlórmetyléteru a fluóruje sa uvedený chlórmetyléter na fluorid fluoračným činidlom za vzniku fluórovaného halogénalkoholu.

9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že halogénovaný alkohol reaguje s uvedeným dialkoxymetánom v prítomnosti kyslého katalyzátora.

10. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že uvedená acetálová zlúčenina sa chlóruje chloračným činidlom v prítomnosti prvého rozpúšťadla.

11. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že uvedený chlórmetyléter sa fluóruje v prítomnosti druhého rozpúšťadla.

12. Spôsob syntézy sevofluranu vyznačujúci sa tým, že zahrnuje stupne:

nechá sa reagovať 1,1,1,3,3,3-hexafluórizopropanol s prvou zlúčeninou vzorca CH₂(OR²)₂ v prítomnosti kyslého katalyzátora za vzniku acetálovej zlúčeniny, kde R² je alkylová skupina;

chlóruje sa acetálová zlúčenina chloračným činidlom v prítomnosti prvého rozpúšťadla za vzniku sevochloranu a fluóruje sa sevochloran vzniknutý chloráciou uvedenej acetálovej zlúčeniny na sevofluran fluoračným činidlom v prítomnosti tretieho rozpúšťadla.