CN1283606C - 通过卤化脱羟作用对醇进行氟甲基化的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通过卤化脱羟作用对醇进行氟甲基化的方法。该方法包括使化学式为R1C(CX3)2OH的醇与化学式为X2CH2CO2R2的α-卤代酯发生反应形成α-烷氧基酯的步骤，其中R1选自氢和烷基，其中R2选自氢和烷基，其中X在每一情况下独立地选自氢、氯、溴或氟，其中X2选自溴和氯。所得的α-烷氧基酯皂化形成α-烷氧基酸，将该酸与四乙酸铅和氯化剂一起回流加热形成化学式为R1C(CX3)2OCH2Cl的氯化物。用氟化剂将该氯化物转变成化学式为R1C(CX3)2OCH2F的氟化物。

Description

通过卤化脱羟作用对醇进行氟甲基化的方法
发明领域
本发明涉及一种醇的氟甲基化方法。特别是，本发明涉及一种醇与α-卤代酯反应形成α-烷氧基酸，然后该酸再脱羧卤化形成氯甲醚的方法。然后该氯甲醚与氟化剂反应，转变为所希望的氟化物。
发明背景
麻醉剂属于一种生化镇静药，它能影响细胞的生命机能。麻醉剂通常产生止痛、失去知觉、反射活动减弱以及肌肉松弛的效果，同时最低限度地抑制生命机能。麻醉剂可以是气态的(挥发性的)或凝固的(非挥发性的)。气态的麻醉剂被吸入并通过肺进入血液，而凝固的麻醉剂由非胃肠道给药或通过消化道给药。
目前使用的许多气态麻醉剂是卤代化合物。与传统的气态麻醉剂化合物如醚和环丙烷相比，这些化合物往往较少引起代谢紊乱并且较不易燃。卤化麻醉剂化合物的例子包括氟烷(CF3CHBrCl)和三氯乙烯(Cl2C＝CHCl)，以及卤化醚化合物如恩氟烷(CHF2OCF2CHClF)、氟乙烯醚(CF3CH2OCH＝CH2)、甲氧氟烷(Cl2CHCF2OCH3)和异氟烷(CF3CHClOCHF2)。
特别有用的卤化醚麻醉剂是七氟醚，即(CF3)2CHOCH2F，又名2-(氟甲氧基)-1，1，1，3.3，3-六氟丙烷或氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙基醚。目前，七氟醚是一种最重要并被广泛使用的全身麻醉剂。七氟醚兼备多种对吸入型麻醉剂来说最合乎需要的特性，包括血/气分配系数(0.63)最低、平稳诱发麻醉和从麻醉中恢复平稳、对上呼吸道刺激最小、代谢率低以及消除迅速。另外，七氟醚适用于门诊病人的外科手术。虽然人们还未能解释出七氟醚的确切作用机理，但是最近发现，七氟醚通过在临界或更低浓度时影响离子通道的开放状态和封闭状态而与烟碱乙酰胆碱受体相互作用。七氟醚也可能影响GABA和甘氨酸受体的可逆调节。这使人想到，七氟醚的至少一部分麻醉作用可能是由于七氟醚与特定电压门控的离子通道的相互作用而产生的。
制备氟化物如七氟醚往往很困难，因为可利用的选择性氟化反应数量有限。对有机化合物直接氟化以取代氢的方法是统计的、无选择性的，并且通常伴随有许多副产品生成。因此，通常通过首先合成取代的有机中间体来制备氟化物。其中，所述取代基处于待氟化的位置，然后用氟化物离子取代该取代基。例如，已经使用金属氟化物来取代氯取代基。
若干合成七氟醚的路线使用六氟异丙醇(HFIP)作为原材料。例如，美国专利3,683,092公开了一种合成七氟醚的方法，其包括将六氟异丙醇甲基化，然后用(a)三氟化溴氟化或者用(b)氯气、继之以氟化钾氟化。美国专利4,469,898公开了一种合成七氟醚的方法，其包括将六氟异丙醇、甲醛、氟化氢和质子化的、脱水的并能产生氟离子的试剂相混合。美国专利4,250,334公开了一种合成七氟醚的方法，该方法是将HFIP加入化学计量过量的低聚甲醛和氟化氢的混合物，并加入充足的硫酸以螯合反应生成的大部分水。美国专利4,314,087公开了一种通过HFIP与氟化氢和甲醛的反应来合成七氟醚的方法。
在提到的这些专利中公开的各种路线可能产生不需要的副产品，这些副产品可能难以与合成出的七氟醚相分离。此外，在这些合成路线中使用了腐蚀性物质，这需要专用设备并需要采取专门的处理预防措施。
用于制备六氟异丙醚的其它方法包括，将1，1，1，3，3，3-六氯异丙醚转变成1，1，1，3，3，3-六氟异丙醚。例如，甲基1，1，1，3，3，3-六氯异丙醚和氯甲基1，1，1，3，3，3-六氯异丙醚可以通过分别与三氟化溴的反应转变成七氟醚。也可以通过每一个这种氯化化合物与氟化氢反应、随后与三氟化溴反应来制备六氟异丙醚。美国专利4,874,901公开了一种对卤化的醚化合物进行氟化的方法，其中可以通过氯甲基六氟异丙醚与氟化钾或氟化钠的反应来制备一些化合物，如七氟醚。然而，氯取代法不是所希望的，因为在合成过程中会释放出大量氯化物，产量低而且形成许多氯-氟中间体。必须除去这些中间体以获得最终的醚产物，七氟醚。提纯步骤增加了用这些方法合成1，1，1，3，3，3-六氟异丙醚的难度和成本。
另外，已经在存在三氟化溴时从丙二腈合成了六氟丙烷，如美国专利5,789,630和5,705,710中所公开的。
另一种制备七氟醚的可能路线是利用氟脱羧作用。Patrick等人，J.Org.Chem.，48，4158-4159(1983)报道说，烷基羧酸可以在存在氟化氢时与二氟化氙(XeF2)发生氟脱羧化反应。虽然小规模地使用二氟化氙可能有效，但是使用二氟化氙的成本高，这使其不能大规模地使用。此外，当用二氟化氙对烷氧基乙酸进行氟脱羧化时会形成大量的副产品。在美国专利4,996,371和RE 35,568中也已经公开了用氟基团取代羧基，这些文献教导了氢化脂族羧酸化合物与三氟化溴的反应；并且在美国专利4,847,427中也有公开，该专利教导了在存在金属氟化物时通过与氟一起加热而中和全氟化羧酸以取代羧基来制备氟烃聚醚的方法。
虽然上述方法可用于制备某些氟化物，但是这些方法可能是复杂、昂贵的，并且往往氟化产物的产率低，同时又有相当多的副产品。因此需要改善的制备氟化物的方法。
本发明提供了一种改善的、制备包括七氟醚及其它氟化麻醉剂的氟化物的方法。
本发明的一个目的是提供一种制备含氟有机化合物的方法。本发明进一步的目的是提供一种从部分氯化、溴化或碘化了的有机化合物制备含氟有机化合物的方法。本发明另外的目的是提供一种基本上避免发生不希望的分解或生成不希望的副产品的、制备含氟有机化合物的方法。
发明概述
本发明涉及一种使醇进行氟甲基化的方法，其包括以下步骤：
化学式为R1C(CX3)2OH的醇与化学式为X2CH2CO2R2的α-卤代酯发生反应，形成α-烷氧基酯，其中R1是氢或C1-C10烷基，其中R2是氢或C1-C10烷基，其中X独立地选自氢、氯、溴或氟，其中X2选自溴和氯；
使上述α-烷氧基酯皂化，形成α-烷氧基酸；
将所述α-烷氧基酸与四乙酸铅和氯化锂一起回流加热，形成化学式为R1C(CX3)2OCH2Cl的氯甲醚；和
用氟化钾将所述氯甲醚转变成化学式为R1C(CX3)2OCH2F的氟化物。
本发明涉及一种新型的通过卤化脱羟作用而对醇进行氟甲基化的方法。该方法包括以下步骤：
(a)化学式为R1C(CX3)2OH的醇与化学式为X2CH2CO2R2的α-卤代酯在第一溶剂存在时在碱性条件下发生反应，形成α-烷氧基酯，其中R1是氢或烷基，其中R2是氢或烷基，其中X在每一情况下独立地选自氢、氯、溴或氟，其中X2选自溴和氯；
(b)使α-烷氧基酯皂化，形成α-烷氧基酸；
(c)将α-烷氧基酸与四乙酸铅和氯化剂在第二溶剂存在下回流，形成化学式为R1C(CX3)2OCH2Cl的氯化物；和
(d)用氟化剂在存在第三溶剂时将氯化物转变成化学式为R1C(CX3)2OCH2F的氟化物。
在另一个方面，本发明涉及一种合成七氟醚的方法，其包括以下步骤：
(a)1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇与化学式为X2CH2CO2R2的α-卤代酯在第一溶剂中在碱性条件下发生反应，形成α-烷氧基酯，其中R2是氢或烷基，X2选自溴和氯；
(b)将该α-烷氧基酯皂化成羧酸；
(c)在第二溶剂中用四乙酸铅和氯化剂将该羧酸卤化脱羟，形成sevochlorane；和
(d)在第三溶剂存在下将sevochlorane用氟化剂转化为七氟醚。
附图简述
图1描述了本发明反应的一个实施方案。
发明详述
本发明所用的术语“烷基”是指直链或支链、饱和或不饱和的碳链，该碳链具有高达10个、优选高达6个，并且更优选高达4个碳原子。这一术语也包括烯基和炔基。
本发明所用的“六氟异丙醇”和“HFIP”是指1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇。本发明所用的“sevochlorane”是指化学式为(CF3)2CHOCH2Cl的化合物。
根据本发明的方法，将通式为R1C(CX3)2OH的醇(例如六氟异丙醇)与通式为X2CH2CO2R2的卤化物(例如溴乙酸乙酯)在第一溶剂存在时在碱性条件下发生反应，形成α-烷氧基酯。在这一反应中，R1是氢或烷基；R2是氢或烷基。在一个优选实施方案中，R2是烷基。在每种情况下，X独立地选自氢、溴、氟和氯。X2选自溴和氯。然后将所得的α-烷氧基酯皂化形成α-烷氧基酸。例如，优选通过与含水LiOH一起加热来皂化所述α-烷氧基酯。然后，在存在第二溶剂例如苯时，将该α-烷氧基酸与四乙酸铅和氯化剂例如氯化锂一起回流加热，形成化学式为R1C(CX3)2OCH2Cl的氯甲醚。最后，在第三溶剂存在下用氟化剂将氯甲醚转变成化学式为R1C(CX3)2OCH2F的氟化物。
在另一个方面，本发明涉及用于从HFIP合成七氟醚的方法，如图1所示。在这一反应中，在第一溶剂存在下在碱性条件下将六氟异丙醇与化学式为X2CH2CO2R2的α-卤代酯起反应，形成α-烷氧基酯。在这一反应中，R2是烷基，X2选自溴和氯。然后，将所得的酯皂化成羧酸，再在第二溶剂存在下用四乙酸铅和氯化剂将该羧酸卤化脱羟形成sevochlorane。然后在第三溶剂存在下将所得的sevochlorane与氟化剂起反应，形成七氟醚。
普通技术人员应该理解，可以将各种已知的氟化剂用于本发明方法。例如KF可用于氟化本发明方法的氯甲醚化合物。
普通技术人员应该理解，可以将各种已知的氯化剂用于本发明方法。例如氯化锂或氯化钠可用于本发明方法。
如上所述，溴乙酸乙酯可用于本发明方法。然而，本领域的普通技术人员应该理解，其它α-卤代酯也可以有效地用于本发明的反应中。例如，溴乙酸甲酯也可以作为α-卤代酯用于本发明的反应中。
适合的第一溶剂包括四氢呋喃(THF)和乙醚。
适合的第二溶剂包括芳族溶剂如苯。其它合适的第二溶剂包括1，4-二烷。
第三溶剂的化学式可以是HO-(CH2CH2O)nH，其中n是1-20的整数，优选n是8-10的整数。目前优选的第三溶剂是PEG400，即平均分子量为400的聚乙二醇。
所述方法的碱性条件可以通过本领域的技术人员所公知的各种适合方法来获得。例如，向反应混合物中加入NaH。
可以通过本领域的技术人员所公知的任何适合方法将本发明反应的α-烷氧基羧酸根阴离子皂化。例如，可以和含水LiOH一起加热来将底物皂化。
以下实施例仅用于举例说明，而不是对本发明的范围进行限定，本发明的范围由后面的权利要求进行限定。用气相色谱法进行所有的分析。提供的所有百分比均为摩尔百分比。
实施例1
根据反应方案I所示的方式合成α-(六氟异丙氧基)乙酸。
                       反应方案I
Figure C0181040500081
向火焰-干燥的250mL圆底烧瓶中加入干燥氢化钠(2.4g，100mmol)和100mnL无水四氢呋喃。将所得料浆维持在氮气氛下，同时在冰浴中冷却至0℃。搅拌的同时向这一料浆中逐滴加入1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇(11.6mL，110mmol)。在一次性加入溴乙酸乙酯(11.1mL，100mmol)之前将预形成的醇盐再搅拌15分钟。使混合物逐渐升至室温，同时搅拌一夜。将反应混合物过滤并真空浓缩。将所得的粗酯在水(100mL)中回流加热2小时， 加入1当量LiOH(4.2g，100mmol)。冷却反应混合物，并加入1N的KOH水溶液使pH值＞13。用醚(2×75mL)萃取该碱性溶液，然后用浓HCl酸化至pH值为1。用CH2Cl2(3×75mL)萃取产物，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到15.0g(66％)的白色固体状α-烷氧基酸。
实施例2
如反应方案II所示，通过如下的脱羧卤化合成sevochlorane(根据Kochi，J.K.J Am.Chem.Soc.1965，87，1811的方法)。
                     反应方案II
Figure C0181040500082
向α-(六氟异丙氧基)乙酸(4.90g，21.7mmol)的无水苯(43mL)溶液中加入四乙酸铅(10.11g，21.7mmol)，然后加入氯化锂(919mg，21.7mmol)，混合物用干氮气鼓泡10分钟。将脱气的反应混合物回流加热20分钟，直到最初的雾状黄色料浆变成透明溶液并带有白色胶状沉淀，并且停止放气。粗反应混合物的GC/MS分析显示，sevochlorane是主要产品，混杂有少量氯代甲烷和次要的杂质。在77-78℃下将产物直接从反应混合物中作为苯的共蒸馏物蒸馏出来。随后直接将产品溶液用于转变成七氟醚。
实施例3
如反应方案III所示，按照以下方式合成七氟醚。
将前述方法(实施例2)的sevochlorane/苯蒸馏物与PEG-400(43mL)和5当量的KF(6.3g，0.11mol)混合，并在100-110℃下加热2小时。从反应烧瓶中直接蒸馏出产物，得到1.2g(两步共28％)七氟醚。
引用的所有文献在此引入作为参考。
本发明以上述描述和实施例的方法来说明。上述描述是非限制性例示，因为其许多变化对于本领域的技术人员来说是显而易见的。所有在所附权利要求的范围和实质内的这些变化都被包括在其中。
对于这里所述的本发明方法的组合物、操作和装置中所做的变化都不背离在以下权利要求中定义的本发明的实质和范围：

Claims (7)

1.一种使醇进行氟甲基化的方法，其包括以下步骤：
化学式为R1C(CX3)2OH的醇与化学式为X2CH2CO2R2的α-卤代酯发生反应，形成α-烷氧基酯，其中R1是氢或C1-C10烷基，其中R2是氢或C1-C10烷基，其中X独立地选自氢、氯、溴或氟，其中X2选自溴和氯；
使上述α-烷氧基酯皂化，形成α-烷氧基酸；
将所述α-烷氧基酸与四乙酸铅和氯化锂一起回流加热，形成化学式为R1C(CX3)2OCH2Cl的氯甲醚；和
用氟化钾将所述氯甲醚转变成化学式为R1C(CX3)2OCH2F的氟化物。
2.权利要求1的方法，其中所述醇与α-卤代酯的反应步骤是在氢化钠存在下进行的。
3.权利要求1的方法，其中所述醇与α-卤代酯的反应步骤是在四氢呋喃存在下进行的。
4.权利要求1的方法，其中所述回流加热步骤是在存在第二溶剂下进行的，所述第二溶剂是苯。
5.权利要求1的方法，其中所述氯甲醚转变成氟化物的步骤是在存在第三溶剂下进行的，所述第三溶剂具有化学式HO-(CH2CH2O)nH，其中n是1-20的整数。
6.权利要求1的方法，其中所述α-卤代酯是溴乙酸乙酯。
7.权利要求1的方法，其中所述醇为1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇，所述氟化物为1，1，1，3，3，3-六氟代异丙基氟代甲基醚。
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