DE2139398C3 - Difluormethyllv2^33-pentafluorpropyläther, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen enthaltendes Anaesthetikum - Google Patents
Difluormethyllv2^33-pentafluorpropyläther, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen enthaltendes AnaesthetikumInfo
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Description
CHF1Cl
CHF, -CFp-CH2-
starkes Alkali Die erfindungsgemäße neue anaesthetische Verbindung
ergibt in Mäusen eine reibungslose Anaesthesie. Sie ist äußerst potent mit einer mittleren anaesthetischen
Konzentration (AC50) von 0,61 Vol.-% und hat nach Einatmung in Mischung mit Luft für 5 —10 Minuten
eine hohe Sicherheitsspanne (LC50/AC50) von 6,5. (LC50 = mittlere lethale Konzentration).
Eine wiederholte Inhalationsanaesthesie mit der erfindungsgemäßen Verbindung wurde von einem 15 kg
schweren männlichen Beagle-Hund gut toleriert. An fünf aufeinanderfolgenden Tagen wurde die Anaesthesie
mit 6 Vol.-% in Sauerstoff induziert und dann für die Dauer von jeweils 3 Stunden mit 2 Vol.-% aufrechterhalten.
Die Anaesthesie wurde jeden Tag in ausreichender Tiefe aufrechterhalten, um ein Ansprechen auf
Schmerzen auszuschalten. Es ergaben sich keine Zeichen subakuter oder kumulativer Toxizität. Das
Körpergewicht wurde während der 5 Tage mit Anaesthesie auf etwa 15 kg gehalten. Es wurden keine
Anzeichen irgendeiner karialen Arrhythmie oder Bradicardis beobachtet Der Blutdruck wurde während
der 3stündigen Aufrechterhaltung der Anaesthesie am ersten Tag auf etwa 100/60 stabilisiert. Die Atmungsgeschwindigkeit
wurde gewöhnlich auf etwa 10 Atemzüge pro Minute und das Atmungsmindestvolumen auf
2 l/min stabilisiert. Während der Aufrechterhaltung der Anaesthesie waren die Elektroencephalogramme (EEG)
normal. Die auf den frontal-occipitalen EEG während längerer Behandlung mit einer Anaesthetikumkonzentration
von 6 Vol.-% festgestellten Perioden elektrischer Inaktivität wurden durch Verminderung der
Konzentration auf 2 Vol.-% beseitigt.
Die erfindungsgemäße anaesthetische Verbindung ist an der Luft nichtbrennbar und in Sauerstoff oder
Stickstoffmonoxyd nicht-explosiv. Ihre unteren Brennbarkeitsgrenzen
(»lower flammability limits« = LFL) bei Entzündung mit einer Flamme betragen in
Sauerstoff etwa 7,9 Vol.-°/o und in Stickstoffmonoxyd etwa 9,7 Vol.-%.
Laut Bestimmung durch Gas/Flüssigkeits-Chromatographie
(GLC) ist die erfindungsgemäße aneasthetische Verbindung gegenüber Natronkalk stabil.
Daher eignet sie sich besonders zur Verwendung in anaesthetischen Verfahren, die zur Absorption von
Kohlendioxyd Natronkalk verwenden.
Der Difluormethyl-l,2,2,3,3-pentafluorpropyläther ist eine farblose, flüchtige Flüssigkeit, die bei einer
Temperatur von etwa 74,5° C bei 760 torr siedet und eine Dichte von etwa 1,55 g/ccm bei 20°C hat. Sie hat
einen angenehmen ätherischen Geruch.
Die erfindungsgemäße neue anaesthetische Verbindung kann nach dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema hergestellt werden:
CHF2- CF2- CH2 O- CHF2
(D
(D
CHF2-O-CHCI-Cf2-CHF2
(H)
CHF2-O-CCI2-CF2-CHF2
(III)
(III)
BrF,
BrF3
LiAlH4
IO
20
CHF2-O-CHF-CF2-CHF2 *
(IV)
Die neue Verbindung kann hergestellt v/erden, indem man 2,23,3-Tetrafluorpropanol mit etwa 1,5- bis
2,0molaren Äquivalenten Chlordifluormethan in Anwesenheit
eines starken Alkalis bei einer Temperatur von etwa 5 bis 25°C umsetzt, den erhaltenen Difluormethyl-2,2,3,3-tetrafIuorpropyläther
mit etwa 0,5- bis l,5molaren Äquivalenten Chlor bei einer Temperatur von etwa 15 bis 300C umsetzt und den erhaltenen l-Chior-2,2,3,3-tetrafluorprppyldifluormethyläther
mit etwa einem drittel bis etwa einem halben molaren Äquivalent Bromtrifluorid hei einer Temperatur von etwa 25 bis
60° C umsetzt
Als starkes Alkali können z. D. Natrium- oder Kaliumhydroxid verwendet werden. Bevorzugt werden
etwa 1,5 bis 2,0 Mol CHF2Cl und etwa 5 Mol NaOH oder
ICOH pro etwa 1 Mol Alkohol. Bei der Durchführung dieser Reaktion wird zweckmäßig ein gegenseitiges
Lösungsmittel, z. B. ein mit Wasser mischbares, relativ hoch siedendes, nicht-reaktionsfähiges Lösungsmittel,
wie Diäthylenglykoldimethyläther, verwendet.
Der Äther I kann mit einem Chlorierungsmittel, wie Chlor oder Sulfurylchlorid, in Anwesenheit von
UV-Licht zur Herstellung des Chloräthers II chloriert werden. Bevorzugt werden etwa 0,5 bis 1,5 MoI Chlor
pro Mol Verbindung I und eine Reaktionstemperatur von etwa 15 bis 30° C.
Es ist zweckmäßig, die Verbindung Il vor ihrer Umwandlung in die neue Verbindung IV von Verbindung
I zu befreien, da die Verbindungen 1 und IV durch fraktionierte Destillation nur schwierig zu trennen sind,
weil ihre Siedepunkte sich nur um 1°C unterscheiden. Ein sekundäres Chlorierungsprodukt, das im wesentlichen
aus dem neuen Dichloräther III besteht, ist von Verbindung II durch fraktionierte Destillation nur
schwer zu trennen.
Mischungen aus dem Chloräther II und Dichloräther III können durch Reaktion mit Bromtrifluorid und
anschließende teilweise Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in die Verbindung IV umgewandelt werden.
Bei dieser Reaktion ersetzt BrF3 ein Chloratom in Verbindung II durch Fluor und ergibt die Verbindung V,
und L1AIH4 ersetzt das verbleibende Chloratom in Verbindung V durch Wasserstoff und ergibt die
Verbindung IV. Die Reaktion mit LiiAlH4 erfolgt
zweckmäßig in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Diäthylenglykoldiäthyläther.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken. Falls nicht
anders angegeben, sind alle Teile und Prozentangaben Gew.-Teile und Gew.-%.
a) Difluormethyl-2,2,3,3-tetrafluorpropyläther (I)
520 g 2,2,3,3-Tetrafluorpropanol wurden unter Rühren bei 5°C zu einer Mischung aus 790 g Natriumhydroxyd,
1240 ecm Wasser und 1880 ecm Diäthylanglykoldimethyläther
in einem mit einem durch Trockeneis gekühlten Kühler versehenen Rührreaktor zugegeben.
Dann wurden für 2,5 Stunden in die erhaltene Mischung,
— CHF2-O-CFCI-Cf2-CHF2
(V)
die durch äußerliches Kühlen auf 6-22°C gehalten wurde, 565 g Chlordifluormethan eingeleitet Die
viskose Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde bei 15—20° C gerührt, dann wurde das überschüssige
Natriumhydroxyd durch Zugabe von 1070 g konz. Salzsäure während einer Stunde bei 15—20°C neutralisiert
Die obere flüssige Schicht wurde abgetrennt und destilliert; sie ergab ein zwischen 60—92° C siedendes
Produkt, das gewaschen, neutralisiert und bei -20° C gefriergetrocknet wurde (341 g). Bei der Fraktionierung
erhielt man 291 g Verbindung I, Kp.747 = 74,7-75,5° C;
0P1 = 1,47.
Das magnetische Protonenkernresonanzspektrum mit niedriger Auflösung (»low resolution proton nuclear
magnetic resonance spectrum«) der Verbindung I ist (1) ein Triplet, zentriert bei 6,18 ppm für das mit den beiden
Methylfluoratomen gekuppelte Methylproton (J = 72 Hz), (2) ein Triplet bei 4,14 ppm für die beiden
Propylprc tonen nahe des mit den beiden vizinalen Fluoratomen gekuppelten Sauerstoffs (J = 12,5 Hz) und
(3) ein Triplet von Triplets, zentriert bei 5,81 ppm für das andere, an die beiden geminalen Fluoratome (J=52 Hz)
und zwei vizinale Fluoratome (J =4,5 Hz) gekuppelte Propylproton. Diese Linienstellungen sind relativ zum
äußeren Tetramethylsilan.
b) 1 -Chlor^^.S.S-tetrafluorpropyl-difluormethyläther(II)
23 g Chlor wurden bei 5-10°C für etwa 6 Stunden unter Rühren und mit Bestrahlung aus einer Sonnenlampe
in 73 g der Verbindung I eingeleitet. Gas/Flüssigkeits-Chromatographie- (GFC) und Protonen NMR
Analysen wiesen das Produkt aus
65% Verbindung II,
29% Verbindung I und
6,3% CHF2-O-CCb CF2-CHF2(IH)
29% Verbindung I und
6,3% CHF2-O-CCb CF2-CHF2(IH)
aus. 80 g der Produktmischung wurde gewaschen, neutralisiert, getrocknet und fraktioniert destilliert und
etwa 29,4 g Verbindung II; Kp^ = 94,6-95,4°C, bei
etwa 96,4%iger Reinheit, wobei Verbindung III die Hauptverunreinigung war.
Das Protonen NMR Spektrum mit niedriger Auflösung der Verbindung II ist ein Paar von Dublets,
zentriert bei 6,21 ppm für das an die nicht-äquivalenten Methylfluoratome (J = 69-70 und 70-71 Hz) gekuppelte
Methylproton, (2) eine offensichtliches Triplet, zentriert bei 5,96 ppm für das Propylproton nahe des an
die beiden vizinalen Fluoratome gekuppelten Sauerstoffatoms (J = 7-8 Hz) und (3) ein Triplet von Triplets,
zentriert bei 5,87 ppm für den anderen, an die beiden geminalen Fluoratome (J = 52 Hz) und die beiden
vizinalen Fluoratome (J =5 Hz) gekuppelten Propylwasserstoff.
c) Dif luormethyl-1,2,2,3,3-pentaf iuorpropyltäher(IV)
392 g Chlor wurden bei etwa 15° C während 6
Stunden unter Bestrahlung aus einer Sonnenlampe und
mit Rühren in 914 g der Verbindung I eingeleitet Die Analyse durch GLC zeigte, daß das Produkt aus 73%
der Verbindung II, 15,7% der Verbindung III und 9,9% der Verbindung I bestand. Die Produktmischung wurde
gewaschen, neutralisiert, getrocknet und zur Entfernung von Verbindung I (in Fraktionen mit einem
Kp750=74-95,2oC bis zu insgesamt 165 g) fraktioniert
destilliert, bis der Rückstand (900 g) weniger als 0,1 % Verbindung I (laut GLC) enthielt
In gleicher Weise erhielt man einen ähnlichen Rückstand (210 g) aus 122 g Chlor und 284 g Verbindung
I.
Die beiden Rückstände wurden vereinigt (1118 g;
81,7% Verbindung II und 173% Verbindung III; laut GLC), und unter Rühren wurden 280 g Bromtrifluorid
mit solcher Geschwindigkeit zugefügt, daß eine Reaktionstemperatur von etwa 55° C unter Rückfluß
aufrechterhalten wurde. Nach etwa 16stündigem Rühren über Nacht wurde das restliche BrF3 durch
vorsichtige Wasserzugabe zersetzt. Dann wurde das Produkt von Halogenatomen befreit, neutralisiert und
getrocknet; man erhielt die rohe VerbindungJV (937 g),
die eine Verunreinigung in Form von Verbindung V (im wesentlichen
CHF2-O-CFCI-CF2-CHF2,
hergeleitet aus Verbindung III und BrF3) enthielt, die
durch fraktionierte Destillation nicht vollständig aus der Verbindung IV abgetrennt wurde und auf einer
15%igen Diisodecyl-phthalat-Chromasorb-P-Kolonne
eine längere Verweilzeit hatte.
918 g der rohen Verbindung IV in 600 ecm trockenem
Diäthylenglykoldimethyläther wurden mit 0,9 molarem Lithiumaluminiumhydrid in 266 ecm Diäthylenglykoldiäthyläther
bei einer Temperatur zwischen 25 bis 75°C
ίο behandelt bis durch GLC keine Verbindung V mehr
feststellbar war. Die Destillation der Verbindung IV aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck und
anschließende fraktionierte Destillation ergab 805 g der Verbindung IV mit einem Kp7bo=74,3-74,5°C;
d = 1,55 g/cem einer Reinheit von 99,4% laut GLC.
Das Protonen NMR Spektrum mit niedriger Auflösung der Verbindung IV war (1) ein Triplet, zentriert bei
6,10 ppm aus dem an die beiden Methylfluoratome gekuppelten Methylproton (J = 71 Hz), (2) ein Triplet
von Dublets, zentriert bei 5,68 ppm für das Propylproton nahe des an eines der geminalen Fluoratome
(J =55 Hz) und zwei vlzinale Fluoratome (J =5,5 Hz) gekuppelten Sauerstoffs und (3) ein Triplet von Triplets,
zentriert bei 5,63 ppm für das andere, an zwei geminale Fluoratome (J =53 Hz) und zwei vizinale Fluoratome
(J =5 Hz) gekuppelte Propylproton.
Claims (3)
1. Difluormethyl-1,2,2,3,3-pentafluorpropyläther.
2. Verfahren zur Herstellung des Difluormethyl-5,2,2,3,3-pentafluorpropyläthers,
dadurch gekennzeichnet, daß man 2,2,3,3-Tetrafluorpropanol
mit etwa 1,5- bis 2,0molaren Äquivalenten Chlordifluormethan in Anwesenheit eines starken
Alkalis bei einer Temperatur von etwa 5 bis 25° C umsetzt, den erhaltenen Difluormethyl-2,2,3,3-tetrafluorpropyläther
mit etwa 0,5- bis l,5molaren Äquivalenten Chlor bei einer Temperatur von etwa
15 bis 300C umsetzt und den erhaltenen 1-Chlor-2,2,3,3-tetrafluorpropyldifluormethyläther
mit etwa einem drittel bis etwa einem halben molaren J Äquivalent Bromtrifluorid bei einer Temperatur von
etwa 25 bis 60° C umsetzt
3. Anaesthetikum, enthaltend den Difluormethyl-1,2,2,3,3-pentafJuorpropyläther
sowie übliche Träger- und Hilfsstoffe.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf den neuen Difluormethyl-1,2,2,3,3-pentafluorpropyläther,
CHF2-O-CHF- CF2-CHF2,
auf Verfahren zu seiner Herstellung und einen diesen Äther enthaltendes anaesthetisches Mittel.
Eine nahe verwandtes Isomeres,
CF3-O-CH2-CF2-CHF2,
ist von Aldrich und Sheppard, J. Org. Chem., Bd. 29, Seiten 11-15 (1964) als äußerst lethales Konvulsionsmittel beschrieben, wenn es von Mäusen in einer
Konzentration von 0,5 Vol.-% eingeatmet wird. Ein anderes, nahe verwandtes Isomeres,
CHF2-O-CH2-CF2-CF3,
ist nun als Konvulsionsmittel und Nicht-Anaesthetikum
für Mäuse gefunden worden. Auch
CHF2-O-CH2-CF2-CHF2,
ein Vorläufer der erfindungsgemäßen Verbindung hat sich als Konvulsionsmittel für Mäuse erwiesen und zeigt
ihnen gegenüber keine anaesthetische Wirksamkeit. Daher ist die Feststellung, daß die erfindungsgemäße
Verbindung, nämlich
CHF2-O-CHF-CF2-CHF2,
gegenüber warmblütigen, luftarmenden Tieren ausgezeichnete anaesthetische Eigenschaften hat, überraschend
und unerwartet.
50
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