DE1954268C3 - Halogenmethyl-l,l,1333-hexafluor-2-propyläther und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Anästhesie-Mittel - Google Patents

Description

CF₃

worin X für F oder Cl steht.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß man

a) in an sich bekannter Weise 1,1,13.33-Hexafluor-2-propanol methyliert und den dabei erhaltenen Methyläther

i) in an sich bekannter Weise mit Bromtrifluorid zum Fluormethyläther monofluoriert oder

ii) radikalisch oder durch Umsetzung mit 0,5 bis 1 Mol Chlor pro Mol Äther unter Photoinduktion zum Chlormethyläther monochloriert und dann das Chloratom gegebenenfalls in an sich bekannter Weise durch Halogenaustausch durch Fluor ersetzt, oder

b) Chlormethyl- i -chlor-1 ,U,33-pentafIuor-2-propyläther mit Kaliumfluorid in an sich bekannter Weise zum entsprechenden Hexafluor-2-propyläther fluoriert.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den Chlormethyl-l.l.UJJ-hexafluor-2-propyläther durch Umsetzung mit einem Alkalimetallfluorid, insbesondere Kaliumfluorid, in das Fluormethylderivat überführt.

4. Anästhetikum, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue organische Verbindungen, nämlich Halogenmethyl-1,1,1333-hexafluor-2-propyläther. die sich besonders als allgemeine Anästhetika eignen.

Die erfindungsgemäßen neuen organischen Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:

CF,

H₂CX O CH

CF,

worin X für F oder Cl steht.

Aus der GB-PS 10 34 926 sind andere Perfluoralkyläther bekannt, ohne daß darin deren mögliche pharmakologische Eigenschaften erwähnt sind.

Die erfindungsgemäßen anästhetisch wirksamen Verbindungen haben sich gegenüber bekannten Anästhetika als pharmakologisch überlegen erwiesen. Herkömmliche, nicht halogenierte Anästhetika, wie z. B. die Äthyläther, sind wegen ihrer hohen Entflammbarkeit gefahr* lieh zu handhaben, Bekannte halögenier te anästhetische Mittel, wie sie in der US-PS 33 46 448 beschrieben sind, sind nicht so leicht entflammbar, aber in der Regel sehr toxisch- Das erfindungsgemäße Produkt hat sich als ideales Anästehetikum erwiesen, das eine Reihe von Vorteilen aufweist, wie sie keines der bisher auf dem Markt befindlichen Produkte besitzt. Es hat hohe anästhetische Wirksamkeit, die Dauer bis zur Erzielung einer vollständigen Anästhesie ist sehr kurz, es bewirkt ä keine feststellbaren Nebenwirkungen auf damit behandelte Lebewesen und es ist ungefährlich in seiner Handhabung.

Die erfindungsgemäßen Halogenmethyläther können aus dem im Handel erhältlichen 1,1,1,3,3,3-HexafIuor-2-propanol hergestellt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel (I) ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man a) in an sich bekannter Weise l,l,l,3,3,3-Hexanuor-2-propanoI methyliert und den dabei erhaltenen Methyläther i) in an sich bekannter Weise mit Bromtrifluorid zum Fluormethyläther monofluoriert, oder ii) radikalisch oder durch Umsetzung mit 03 bis 1 MoI Chlor pro Mol Äther unter Photoinduktion zum Chlormethyläther monochloriert und uann das Chloratom gegebenenfalls in an sich bekannter Weise durch Halogenaustausch durch Fluor ersetzt oder b) Chlormethy!-1 -chlor-1,13_r33-pentaf!uor-2-propyläther mit Kaliumfluorid in an sich bekannter Weise zum entsprechenden Hexafluor-2-propyläther fluoriert Die Ausführungsform i) erfolgt zweckmäßig mit 0,5—1,5 äquivalenten 3romtrifluorid bei Temperaturen von 20-50⁰C.

In der Ausführungsform ii) erfolgt die Chlorierung mittels Photoinduktion zweckmäßig bei Temperaturen von 20—65° C. Die Reaktionsmischung wird dann mit einer wäßrigen, alkalischen Lösung gewaschen, abgetrennt, getrocknet und fraktioniert destilliert und ergibt den gewünschten Chlormethyläther mit einem Siedepunkt von 773°C bei 760 mm Hg Druck und einer Dichte von etwa 1,517 bei 23° C. Andere ähnliche Umsetzungen über freie Radikale, die durch Licht, Wärme oder Peroxydkatalyse induziert werden und andere ähnliche Gewinnungsverfahren können in ähnlicher Weise zur Herstellung des neuen Chlormethyläthers auch angewendet werden.

Die anschließende Fluorierung z. B. mit Kaliumfluorid erfolgt zweckmäßig bei 100°C-150°C.

Die Fluorierung gemäß Ausführungsform b) erfolgt zweckmäßig mit Kaliumfluorid bei einer Temperatur von 150°C in Tetrahydrothiophen-U-dioxid. Die Methylierung des Hexafluorpropanol erfolgt in üblicher Weise z. B. durch Umsetzung mit Dimethylsulfat in wäßrigem Natriumhydroxid. (Siehe US-PS 33 46 448 und 33 52 928.)

Chlormethyl-1.1,1_r3,3,3-hexafIuor-2-pr^r>pyläther ist eine flüchtige Flüssigkeit, an der Luft bei Zimmertemperatur nicht entflammbar, und besitzt eine untere Entflammbarkeitsgrenze in Sauerstoff von etwa 10 Vol.-%. was reichlich über der normalen Konzentration liegt, die für die Anästhesie mit weniger als etwa 4 Vol.-°/o gefordert wird.

Fluormethyl-1.1.1 J.3.3-hexafluor-2-propyläther ist eine flüchtige Flüssigkeit, an der Luft bei Zimmertem peratur nicht entflammbar und besitzt eine untere Entflammbarkeitsgren7e in Sauerstoff von etwa 11,8VoL-⁰Z¹O, was reichlich über der normalen Konzentration liegt, die für die Anästhesie mit weniger als etwa 6 Vol.-% gefordert wird.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäßen HälogenmethyM.l.UA^hexäfluor-2-propyiäther, insbesondere als inhalationsanästhetika für warmblütige, Sauerstoff einatmende Säugetiere geeignet ist. Diese neuen anästhetischen

Verbindungen können in herkömmlicher Weise als gasförmige Mischungen mit Sauerstoff, in Mengen die zum Bewirken und Aufrechterhalten der Anästhesie und Unterstützung der Atmung geeignet sind, eingegeben werden.

Zum Beispiel hat Chlormethyl-i.l.lAS^-hexafluor-2-propyläther sich beim Verursachen und Aufrechterhalten einer für die Chirurgie ausreichenden Anästhesie bei Kaninchen, Hunden und Katzen als zufriedenstellend erwiesen. Die Anästhesie war gleichmäßig mit zufriedenstellender Analgesie und Muskelrelaxation. Elektrokardiagramme von Hunden zeigten keine unregelmäßige Herzarrhythmie während der Anästhesie. Das Erwachen aus der Anästhesie war ruhig; nachträgliche Todesfälle oder nachträgliche Zeichen einer Toxizität, die auf die Anästhesie zurückzuführen waren, traten nicht auf. Die chirurgische Anästhesie wurde bis zu 4 Stunden aufrechterhalten.

Fluormethyl-1,1 ,l,3,3,3-hexafluor-2-propyläther hat ebenfalls beim Verursachen und Aufrechterhalten einer für die Chirurgie ausreichende Anästhesie bei Hunden ganz zufriedenstellende Ergebnisse gezeigt. Die Anästhesie war gleichmäßig und die Elektrokardiagramme zeigten keine unregelmäßige Herzarrhythmie. Die chirugische Anästhesie wurde für eine Stunde aufrechterhalten.

Obwohl spezielle Verabreichungsmethoden der Halogenmethyl-1,1,13_r33-hexafluor-2-propyläther hier beschrieben werden, so ist es doch selbstverständlich, daß diese neuen Halogenmethyläther nicht auf eine bestimmte Verabreichungsmethode beschränkt sind. So können die Halogenneihyläther mit einem oder mehreren anderen anästhetischen Mittel vermischt werden, um Vorteile bei der Verabreichung hinsichtlich des Relaxationsgrads, der Sicherheit usw. zu erreichen. Zum Beispiel können Halogenmethyläther ..lit geeigneten Mengen bekannter Anästhetika, wie z. B. mit Lachgas, Äthyläther, Cyclopropan, Halothane, Äthylvinyläther und ähnliche anästhetischc Zusätze vermischt werden. Die erfindungsgemäßen flüchtigen Halogenmethyläther-Anäthetika können auch direkt mittels eines Katheters oder durch eine Umlenkung einer Blutgefäßbahn in den Körper injiziert werden (vgl. z. B. Science, Band 154, S. 148-9, 1966). Sie können auch als eine Ölin-Wasser-Emulsion hergestellt werden und dem Tier injiziert werden, um eine zufriedenstellende Anästhesie hervorzurufen (vgl. z.B. Anesth. and Anaig., Band 41, S. 257-62, 1962 und US-Patentschrift 32 16 897). Das Anästhetikum gelangt über den Blutkreislauf in das zentrale Nervensystem und verläßt den Körper mit der ausgeatmeten Luft in analoger Weise wie bei einer Inhalation. Weitere Verabreichungsmethoden sind dem Fachmann bekannt.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Alle im folgenden genannten Teile und Prozente sind, wenn nicht anders angegeben Gew.-Teile und Gew.-%.

Beispiel 1
Chlormethyl-1,1,U33.3-hexafluor-2-propyläther

165 g (2,32 Moi) Chlorgas Wurde in 420 g (2,32 Mol) i₎l₎l₎3,3,3'Hexafluor-'2-propylmethyIäther während 4 Stunden eingeblasen, NaOh fünf Minuten wurde die Reaktion durch ~5 Minuten langes Belichten mit einer Sonnenlampe durch einen Pyrex^Reaktionskolben angeregt. Danach ließ man die exotherme Reaktion unter teilweisem Rückfluß (Chlorwasserstoff wurde freigesetzt) und Verwendung eines Trockeneiskühlers fortschreiten. Das Reaktionsprodukt wurde nacheinanderfolgend mit kaltem Wasser, einer geringen Menge an wäßrigem Natriumbisulfit und kaltem Wasser, das mit Natriumhydroxyd leicht alkalisch gemacht worden war, gewaschen. Das gewaschene Produkt wog 478 g. Es wurde durch azeotrope Destillation getrocknet und dann bei 747 mm Hg fraktioniert destilliert Zuerst wurden 79 g im Vorlauf (Kp. 65° —77,2° C) erhalten. Die nächste Fraktion von 281g (Kp. 77,2°-77,3°C) war Chlormethyl-l.U^ß-hexafluor^-propyläther mit einem Reinheitsgrad von 99,8% (gemessen durch Gas-Flüssigkeits-Chromatographie (GLC)) und einer Dichte von etwa 1,577 bei 23°C. Die CH₂-Cl-OCH(CFa)₂-Struktur wurde durch magnetische Protonen-Kernresonanz Spektroskopie bestätigt

Beispiel 2
ChlormethyI-l,l,l,33,3-hexafluor-2-propyläther

685 g (9,66 Mol) trockenes Chlorgas wurde mit einer Durchschnittsgeschwindigkeit von 31 g je Stunde in 2712 g (14,9 Mo!) !,!,UÄS-Hexafluor-S-propylmethyläther bei 20 bis 25° C unter Belichtung mit einer wassergekühlten Immersions-Ultraviolettlampe durch eine Pyrexhülse geblasen. Über dem Reaktionskolben war ein Kaltwasserkühler und über diesem war ein Trockeneiskühler vorgesehen, der mit einer mit Trockeneis gekühlten Falle, die den Austritt von Chlorwasserstoff erlaubte, versehen war. Das Produkt wurde mit eiskaltem Wasser, kalter, verdünnter wäßriger Natriumhydroxyd-Iösung und kaltem Wasser gewaschen. Es wurde abgetrennt, durch azeotrope Destillation getrocknet und fraktioniert destilliert wobei Ü7if i,i,i,3,3,3-Hexafluor-2-propylmethyläther (Kp._75o 50,2 bis 51,0⁰C) mit einem GLC-Reinheitsgrad von 99,9% erhalten wurde. Danach wurde 1346 g einer Fraktion an Chlormethyll,l,1,3,3,3-hexafluor-2-propyläther, (Kp.750 77,0 bis 77,2°C) mit einem GLC-Reinheitsgrad von 99,9% gewonnen.

Beispiel 3
Chlormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-propyläther

820 g (11.6 Mol) Chlorgas wurde mit einer Geschwindigkeit von 50 g je Stunde in 3250 g (17,85 Mol) 1,1,1,3,3, 3-Hexafiuor-2-propylmethyläther bei 23° bis 25° C unter Belichtung wie in Beispiel 2 geblasen. Wie in Beispiel 2 wurde das Produkt gewaschen, abgetrennt und dann durch azeotrope Destillation getrocknet.

Die fraktionierte Destillation ergib 1383 g Hexafluor-2-propylmethyläther (Kp.747 50,2 bis 50,4°C), 102 g einer Zwischenfraktion (Kp.747 50,4 bis 76,9°C) und dann 1733 g Chlormethyl-1,1,1,3.3,3-hexafliior-2-propyläther (Kp.747 76,9 bis 77,3°C) mit einem GLC-Reinheitsgrad von 99,9%. Es verblieben 404 g undestillierte Substanz.

Fluormethyl-

Beispiel 4
1,1,3,3.3-hexafluor 2-propyiäther

114g (0,525 MoI) Chlormethyl-U.U^J-hexafluor-2'propyläther, 61 g (1,05 Mol) Kaliumfluorid und 5ÖÖg Tetrahydrothiophen-lfi^dioxyd wurden gerührt und auf 80 bis 95°C für 3 Stunden erhitzt, wodurch ein 42 g Produkt (Kp, 58—6O⁰C) durch fraktionierte Destillation gewonnen wurde. Dann wurden 29,5 g (0,51 Mol) Kaliumfluorid zugegeben, Durch Rühren und Erhitzen auf 100 bis 150⁰C wurde weiteres Produkt (14 g, Kp,

58—60⁰C) abdestilliert. Die magnetische Protonen-Kernresonanz-Spektroskopie und GLC-Analyse zeigten, daß das 56 g Gesamtprodukt aus etwa 85°/oigem FIuormethyl-1,l,l,3,3.3-hexafluor-2-propyläther bestand.

Ein zweiter Versuch wurde in der gleichen Weise wie oben angegeben durchgeführt, jedoch wurde mehr Kaliumfluorid (121 g, 2,08 Mol) verwendet und ergab mehr Produkt (69 g, Kp. 58-60⁰C).

Die vereinigten Produkte (125 g) wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kalziumsulfat getrocknet

Die fraktionierte Destillation ergab einen 23 g Vorlauf (Kp.745 53,5-57,0⁰C) und dann 54 g Fluormethyl-U,l,3,3,3-hexafluor-2-propyläther (Kp.₇₄₅ 57,0-58,0⁰C) mit einem GLC-Reinheitsgrad von 98%. Die CH₂F-O-CH(CF₃)₂-Struktur wurde durch magnetische Protonen-Kernresonanz-Spektroskopie bestätigt

Nachträgliche 20 g Fraktionen hatten einen Kp.745 von 58,0—65,O⁰C, und es verblieb 16g undestülierte Substanz.

Beispiel 5 Fluormethyl-l,l,1333-hexafluor-2-propyIäther

Eine Lösung von 754 g (3,49 Mol) Chlormethyll,l,l,3,3,3-hexafluor-2-propyläther in 200OmI trockenem Tetrahydrothiophen-l,l-dioxyd und 203 g (3,49 Mol) trockenes pulverisiertes Kaliumfluorid wurden in einem gerippten Kolben, der mit einer Vorrichtung zur fraktionierten Destillation ausgestattet war, gerührt und auf 130° C erhitzt Ein 200 ml Destillat (Kp.748 56-61° C) wurde während 5 Stunden erhalten. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt, 100 g (1,74 Mol) trockenes Kaliumfluorid zugegeben, und der Arbeitszyklus 3mal bei Temperaturen zwischen 138—185°C wiederholt Destillate mit 100 ml, 100 ml und 5OmI wurden erhalten) (Kp.₇46 58—61⁰C. 55,5-57°C bzw. 54,2-55,9⁰C). Durch diese portionsweise Zugabe von insgesamt 503 g (8,7 Mol) Kaliumfluorid wurden Destillate von insgesamt 672 g (Kp.746 54,2—62° C) erhalten, die gemäß der GLC-Analyse etwa 92% Fluormethyl- und 6,8% Chlormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-propyIäther enthielten. Die vereinten Destillate wurden über 33 g wasserfreiem Kalziumsulfat getrocknet ur.d filtriert.

Die fraktionierte Destillation der 659 g ergaben tinen 46-g-Vorlauf (Kp.745 53,5-57°C) und dann 505 g 99.6% reines Fluormethyl-1.1,1,33,3-hexaf luor-2-propyläther (Kp.745 57-57,7°q Es verblieben 94 g undestülierte Substanz.

Die 311 g Fluorm'jthyläther-Fraktion (Kp.745 57,5— 57.7°C) besaß einen GLC-Reinheitsgrad von 99.9% und eine Dichte von 1,505 bei 23° C.

Beispiel 6 Fluormethyl-1,1,1,3,33-hexafluor-2-propyläther

14,5 ml (0,34 Mol) Bromtrifluorid wurde portionsweise innerhalb von 2 Stunden zu 45 ml (0,34 Mol) U.U.S.S-Hexafluor^-propylmethylather unter Rühren in einem Pyrex-Kolben, der mit einem Rückflußkühler und einer Polytetrafluoräthylen-Spritze und Nadel ausgestattet war,- gegeben. Eine starke exotherme Reaktion trat bei etwa 2O⁰C und höher ein. Die Reaktionstemperatur wurde mit Hilfe eines Wässerbäds zwischen 20 Und 50⁰C gahsjten. Ein magnetisches Protonen-Kernresonanz-Spektrum des Produkts zeigte, daß die Umwandlung des Methyläthers zu dem entsprechenden Fluormethyläther im wesentlichen vollständig war. Das Produkt wurde mit wäßrigem Natriumsulfit, wäßrigem Natriumhydroxyd und Wasser zum Entfärben und Neutralisieren gewaschen. Das gewaschene, 61-g-Produkt wurde über wasserfreiem Kalziumchlorid getrocknet und bestand entsprechend der GLC-Analyse aus 97,5%igem Fluormethyl-l.l.l^^-hexafluor^-propyläther.

Beispiel 7

Chlormethyl- und FIuormethyl-l,l,133,3-hexafIuor-2-propyIäther

465 g (2,0 Mol) Chlormethyl-l ■p
fluor-2-propyIäther, 465 g (8,0 Mol) wasserfreies Kaliumfluorid und 1850 ml trockenes Tetrahydrothiophen-1,1-dioxyd wurden gerührt und ^für 20 Stunden untei vollständigem Rückfluß auf 1aC<—155° C erhitzt. Das Produkt wurde durch Destillation bei atmosphärischem Druck von der Reaktionsmischung abgetrennt und dann bei vermindertem Druck durch eine Vigreaux-Destillationskolonne destilliert Das 371 g schwere destimerte Produkt wurde mit kaltem, verdünnten wäßrigen Natriumhydroxyd und eiskaltem Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Kalziumchlorid getrocknet Das 362-g-Produkt wurde fraktioniert destil-Iiert (bei 744 — 748 mm Hg). Die 153-g-Fraktionen (Kp. 57,7 —603° C) waren im wesentlichen Fluormethyll,l,l,3.3,3-hexafiuor-2-prupyläther. wie die mPKRS-Analyse zeigte. Die 86-g-Fraktionen (Kp. 75,5-78°C) bestanden, wie die mPKRS-Analyse zeigte, im wesentliehen aus Chlormet!iyl-U,l,3.3,3-hexanuor-2-propyläther.

Selbstverständlich können auch andere gemeinsame Lösungsmittel für die Reaktionsteiinehmer, 7. B. Acetonitril. Dimethylformamid. Dimethylsulfoxyd. Dimethylenglykoldimethyläther und N-Methylpryolidin anstelle von Tetrahydrothiophen-1,1-dioxyd in den obengenannten Beispielen unter Erhalt im wesentlichen äquivalenter Ergebnisse bei der Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen verwendet werden.

Der als Ausgangsprodukt verwendete Chlormethyl-1-chlor-l,l,3.33-pentafluor-2-propyläther kann wie folgt hergestellt werden:

908 g ChIorpentaf!uor-2-propanol (4.92 Mol) wurden zu 1000 ml Wasser gegeben, auf 10° C abgekühlt und mit 104OmI (5,2 Mol) 5n-wässrigem Natriumhydroxyd verdünnt. Dam; wurden 632 g (5,0 Mol) Dimethylsulfat unter starkem Rühren und Aufrechterhalten der Reaktionstemperatur unter 10°C zugegeben. Die Mischung vvurde dann für 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt und das Produkt von der wäßrigen Schicht abgetrennt und mit kaltem Wasser gewaschen.

Die fraktionierte Destillation ergab 675 g 1-Chlorl,l,3,3.3-pentafIuor-2-propy!methyiäther (Kp.747 78.1-79,4°C), und eine 77-g-Fraktion (Kp.747 79.4°C), die einen GLC-Reinheitsgrad von 99,9% besaß.

86,5 g (1,22 Mol) trockenes Chlorgas wurde mit einer Geschwindigkeit von 20 g je Stunde in 242 g (1,22 Mol) 1 -Chlor-l ,1,3,3,3-pentafluor-2-propylmethyläther bei 80—110⁰C unter Belichtung mit einer Sonnenlampe durch einen ^Dyrex'Reaktionskolben, über welchem aufeinanderfolgend ein Kaltwasser-, Trockeneiskühler und eine mit Trockeneis gekühlte Falle angebracht War, geblasen. Das 281-g-Produkt wurde nacheinander-

7 8

folgend mit kaltem Wasser, kaltem verdünntem Na- Die triumhydroxyd und kaltem Wasser gewaschen. Das gewaschene Produkt wurde abgetrennt und durch azeo- CF₂CI trope Destillation getrocknet.

Die fraktionierte Destillation ergab einen 67-g-Vor- 5 lauf (Kp.749 78,1 — 107,7⁰C), gefolgt von im wesentlichen reinen Chlormethyl-l-chlor-U.S.a.S-pentafluor^-pro- CF,

pyläther-Fraktionen: 125 g (Κρ.₇4β 107,7-!07,8°C) und

47 g (Kp.748 107,8— !08,2⁰C). Die 125-g-Fraktion hatte wurde durch magnetische Protonen-Kernresonanz-

eine Dichte von 1,567 Bei 23°C und einen GLC-Rein- io Spektroskopie bestätigt. 33 g Substanz mit hohem

heitsgrad von 99,7%. Siedepunkt verblieben ündestilliert.

/ CH₂CI-O -CiI

-Struktur

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Halogenriiethyl-l.l.l.S^-hexafluor^-propyläther der allgemeinen Formel I:

XH₁C-O-CH
\

CF,