DE1618114C3

DE1618114C3 - 2,2-Dichlor-1,1,3,3-tetrafluorpropan und Verfahren zur Herstellung desselben

Info

Publication number: DE1618114C3
Application number: DE19671618114
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Baxter Laboratories Inc
Current assignee: Baxter International Inc
Priority date: 1966-03-23
Filing date: 1967-03-17
Publication date: 1976-01-29

Description

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Die Erfindung betrifft die Verbindung 2,2-Dichlor-1,1,3,3-tetrafluorpropan und ein Verfahren zur Herstellung desselben, entsprechend den vorstehenden Patentansprüchen.

Das erfindungsgemäß hergestellte 2,2-Dichlor-1,1, 3,3-tetrafluorpropan ist für verschiedene Anwendungszwecke, beispielsweise als Lösungsmittel, Wärmeaustauschmedium, Hydraulikflüssigkeit, Dielektrikum und Feuerlöschmittel, sowie als Zwischenprodukt bei der Herstellung anderer fluorhaltiger Verbindungen und insbesondere als Inhalationsanästhetikum geeignet.

Es ist bereits bekannt, daß bestimmte halogenierte Alkane als Inhalationsanästhetika geeignet sind. Bekannte Beispiele für derartige Verbindungen sind Chloroform und Halothan, welche Halogenderivate niederer Alkane, nämlich des Methans bzw. des Äthans darstellen. In neuerer Zeit wurde ferner gefunden, daß sich gewisse halogenierte Propane als Inhalationsanästhetika eignen. So wird in der britisehen Patentschrift 1004 606 die Verwendung von 3,3-Dichlor-l,l,2,2-tetrafluorprapan, einem Stellungsisomeren des erfindungsgemäß hergestellten Dichlortetrafluorpropans, als Inhalationsanästhetikum offenbart.

Es wurde festgestellt, daß das erfindungsgemäß hergestellte 2,2-Dichlor-1,1,3,3-tetrafluorpropan ein nicht brennbares Inhalationsanästhetikum, insbesondere für Mäuse und Kaninchen darstellt, welches im Vergleich mit dem derzeit als Inhalationsanästhetikum verwendeten, ebenfalls ein halogeniertes Fluoralkan darstellenden Halothan bei Mäusen eine geringere hepa- · totoxische Wirkung zeigt und darüber hinaus im Gegensatz zu dem in der britischen Patentschrift 1004606 beschriebenen 3,3-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluorpropan gegenüber Natronkalk beständig ist. Das erfindungsgemäß hergestellte 2,2-Dichlor-1,1,3,3-tetrafluorpropan besitzt ferner einen guten Inhalationssicherheitsbereich, welcher demjenigen von Äther, Chloroform und Halothan überlegen ist. Das erfindungsgemäß hergestellte, neuartige Dichlortetrafluorpropan stellt ferner ein vielversprechendes, wirksames Mittel für die Humananästhesie dar.

Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens unterwirft man 2-Chlor-l,l,3,3-tetra- ,60 fluorpropan, vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich zwischen etwa 20 und 70° C, mit etwa 0,5 bis 1,0 Moläquivalenten Chlor einer photoinduzierten Chlorierung.

Nach einer weiteren Ausführungsform unterwirft man 1,1,3,3-Tetrafluoraceton einer exothermen Reaktion mit Phosphorpentachlorid und erwärmt die Reaktionsmischung nachfolgend bis auf etwa 170° C.

Im allgemeinen werden etwa 1 bis 2 Mol Phosphorpentachlorid pro Mol Tetrafluoraceton eingesetzt. Diese Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines geeigneten Verdünnungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Verdünnungsmittel sind beispielsweise 1,2-Dichlorbenzol und 1,2,4-Trichlorbenzol. Nach Beendigung der Umsetzung kann das 2,2-Dichlor-1,1,3,3-tetrafluorpropan durch Hydrolyse mit Wasser und nachfolgende fraktionierte Destillation gereinigt werden. An Stelle des zur Chlorierung bevorzugt verwendeten Phosphorpentachlorids können auch andere, entsprechend wirkende Chlorierungsmittel eingesetzt werden.

Das erfindungsgemäß hergestellte 2,2-Dichlor-1,1, 3,3-tetrafluorpropan kann unter Verwendung von Vorrichtungen und Geräten zum Verdampfen flüssiger Anästhetika und deren Vermischen mit Sauerstoff, Luft oder anderen, zur Aufrechterhaltung der Atmung hinreichende Mengen Sauerstoff enthaltenden Gasmischungen als Inhalationsanästhetikum benutzt werden.

Das neuartige Anästhetikum soll frei von toxischen Verunreinigungen sein, die aus der jeweiligen Herstellungsmethode stammen können, und kann mit anderen pharmazeutisch annehmbaren Stoffen, beispielsweise Stabilisatoren wie Thymol, oder ein oder mehreren bekannten Inhalationsanästhetika, beispielsweise Distickstoffmonoxyd (Lachgas), Äther, Chloroform, Halothan, Cyclopropan oder Methoxyfluran gemischt werden.

Das neuartige 2,2-Dichlor-1,1,3,3-tetrafluorpropan siedet bei 74°C und kann daher bequem in den normalerweise für herkömmliche Anästhetika vergleichbaren'Siedepunkts, beispielsweise Äther, Chloroform oder Halothan verwendeten Gefäßen aufbewahrt werden.

Im folgenden werden Ausführungsformen der Erfindung an Hand von Beispielen näher erläutert und die überlegenen anästhetischen Eigenschaften des erfindungsgemäß hergestellten 2,2-Dichlor-1,1,3,3-tetrafluorpropans an Hand von Vergleichsversuchen demonstriert.

Beispiel 1

In eine Mischung von 1500 g (7,2MoI) Phosphorpentachlorid und 3000 ml 1,2-Dichlorbenzol wurden bei Temperaturen zwischen 27 und 52⁰C innerhalb von 3 Stunden unter Rühren 879 g (6,75 Mol) 1,1,3,3-Tetrafluoraceton (Kp.₇₄₅: 57,6 bis 58, Γ C) eingebracht, die Mischung weitere 20 Stunden gerührt und dann auf 80°C erwärmt, wobei eine stürmische Reaktion begann, durch welche 83 g Produkt durch einen mit kaltem Wasser betriebenen Kühler in eine mit Trockeneis gekühlte Vorlage übergeführt wurden. Nach Beendigung dieser Reaktion wurde die Reaktionsmischung leicht abgekühlt und nach Aufsetzen einer Vigreaux-Destillationskolonne mit einem mit kaltem Wasser beschickten, absteigenden Schlangenkühler bis auf 170° C erwärmt, bis die in der Vorlage aufgefangene Produktmenge (495 g) nicht mehr zunahm. Die destillierten Produkte wurden vereinigt und 3 Stunden bei der sich einstellenden Temperatur mit 300 ml Wasser gerührt. Das hydrolysierte Produkt wurde abgetrennt, mit einer verdünnten wäßrigen Natriumhydroxyd-Waschlösung neutralisiert und durch azeotropische Destillation getrocknet. Es wurden 418g flüchtige Produkte erhalten. Die fraktionierte

Destillation ergab 243 g (19% der Theorie) 2,2-Dichlor-l,l,3,3-tetrafluorpropan vom Kp._75O 72,3 bis 74,7° C, das nach Gas-Flüssigkeitschromatografie eine Reinheit von etwa 98% besaß. Reines 2,2-Dichlor-1,1,3,3-tetrafluorpropan (Reinheit nach Gas-Flüssigkeitschromatografie: 99,99%) hat einen Siedepunkt Kp._76O von 74° C, eine Dichte df von 1,5718 und einen Brechungsindex n^!° von 1,3577 und einen geschätzten Dampfdruck bei 20° C von 86 mm Hg. Die Kernresonanz-Infrarot- und Massenspektren be- ίο stätigen die Struktur CHF₂-CCl₂-CHF₂. Die Elementaranalyse ergab folgende Daten:

Tabelle I

C₃H₂Cl₂F₄:
Berechnet
gefunden .

C 19,46, H 1,09, Cl 38,34%;
C 19,70, H 1,16, Cl 38,54%.

Beispiel 2

Mittels einer Ultraviolett-Strahlenquelle wurde 1,0 Moläquivalent 2 - Chlor -1,1,3,3 - tetrafluorpropan durch hartes Geräteglas bestrahlt und dabei 0,6 Moläquivalent Chlorgas mit solcher Geschwindigkeit eingeleitet, daß die Reaktionsmischung farblos blieb. Dabei wurde unter Verwendung eines mit Trockeneis beschickten Kühlers ein Ansteigen der Temperatur der Reaktionsmischung bis zum Siedepunkt unter totalem Rückfluß zugelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt, mit Wasser gewaschen, mit einer geringe Mengen Natriumsulfit enthaltenden, verdünnten wäßrigen Natriumhydroxyd-Waschlösung neutralisiert und durch azeotropische Destillation getrocknet. Die gasflüssigkeitschromatografische Analyse des Produktes ergab einen Gehalt von etwa 23% 2,2-Dichlor-l,l,3,3-tetrafluorpropan, etwa 43% des als Ausgangsmaterial verwendeten 2-Chlor-l,l,3,3-tetrafluorpropans sowie einen Gesamtgehalt von etwa 34% von acht anderen Komponenten. Durch präparative Gas-Flüssigkeitschromatografie wurde ein zu 89% reines 2,2-Dichlor-l,l,3,3-tetrafluorpropan erhalten, welches durch sein Kernresonanzspektrum und die Retentionszeit bei der Gas-Flüssigkeitschromatografie identifiziert wurde.

Vergleichsversuch 1

Die hepatotoxische Wirkung des erfindungsgemäß hergestellten 2,2 - Dichlor - 1,1,3,3 - tetrafiuorpropans wurde nach dem von J ο η e s et al. in der Zeitschrift »Anesthesiology«, 19 (1958), S. 715 bis 723 beschriebenen Methode bestimmt. Dabei wurde das jeweilige Anästhetikum in Maisöl gelöst und durch Zwangsfütterung weißen Mäusen zugeführt. In den Versuchen wurde die zur Erzeugung schwerer mikroskopischer Erscheinungen von Hepatotoxizität (Fettaustausch) erforderliche Mindestdosis (MHT 3 + ), ferner die innerhalb, von 10 Minuten bei 50% der Versuchsmäuse Anästhesie verursachende Dosis (AD₅₀), die innerhalb von 24 Stunden bei 50% der Versuchsmäuse zum Tode führende Dosis (LD₅₀) und der bei oraler Anwendung bei Mäusen durch das Verhältnis MHT 3+/AD₅₀ gegebene hepatotoxische Sicherheitsbereich bestimmt. Zum Vergleich wurden die entsprechenden Daten für die bekannten Inhalationsanästhetika Äther, Chloroform, Halothan und Methoxyfluran bestimmt. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt:

	MHT3 +	AD₅₀	LD₅₀	Sicherheits
				bereich
				MHT 3 +
	(mM/kg)	(mM/kg)	(mM/kg)	AD₅₀
2,2-DichIor-	>30,6	16	28	>1,9
1,1,3,3-tetra-
fluorpropan
Äther	58	30	37	1,9
Chloroform	3,1	24	23¹)	0,13
Halothan	2,4	23	62	0,10
Methoxy-	2,5	7,1	23	0,35
fiuran

') Bei einer Einwirkungszeit von 48 Stunden betrug die Letaldosis LD₅₀ 4,8 mM/kg. Chloroform zeigte als einziges der untersuchten Anästhetika noch mehr als 24 Stunden nach der Anwendung eine erhebliche Sterblichkeit.

Die vorstehenden Daten zeigen, daß der hepatotoxische Sicherheitsbereich bei oraler Anwendung des erfindungsgemäß erhaltenen 2,2-Dichlor-1,1,3,3-tetrafluorpropans denjenigen von Chloroform, Halothan und Methoxyfluran erheblich überlegen und demjenigen von Äther vergleichbar ist.

Vergleichsversuch 2

Die Natronkalk-Beständigkeit des erfindungsgemäß hergestellten 2,2 - Dichlor - 1,1,3,3 - tetrafiuorpropans wurde nach dem von Glover und Hodgson in der Zeitschrift »Anesthesia«, 16 (1961), S. 19 bis 23 beschriebenen Verfahren bestimmt und mit derjenigen von 3,3-Dichlor-l,l,2,2-tetrafluorpropan und Halothan verglichen. Dabei wurden jeweils 0,65 ml des flüssigen Anästhetikums zusammen mit 0,50 g Natronkalk (Teilchengröße zwischen etwa 1,4 und 2,4 mm, Wassergehalt: 15 bis 20Gewichtsprozent) in einer Glasampulle eingeschlossen, 3 Stunden auf 7O⁰C erhitzt und dann durch Gas-Flüssigkeits-Teilungschromatografie analysiert. Zum Vergleich wurde jeweils eine Blindprobe des Anästhetikums ohne Natronkalk mit untersucht. Die Ergebnisse der chromatographischen Untersuchungen sind in Tabelle II zusammengestellt, wobei die auf Luft bezogenen Retentionszeiten in Minuten und der Flächenanteil in Prozent angegeben ist, welcher dem Hundertfachen des Flächenverhältnisses der Fläche unter einem Peak zur Gesamtfläche unter allen Peaks des aufgezeichneten Chromatogramms entspricht. Für die chromatografischen Versuche wurde eine 2,54 m lange Säule mit einem Durchmesser von etwa 6 mm mit einer Packung aus 20% Diisodecylphthalat auf Schamotte einer Teilchengröße von etwa 0,15 bis 0,175 mm und ein Wärmeleitfähigkeits-Detektor verwendet.

Tabelle II

Retentionszeit Flächenanteil
(Min.) (%)

2,2-Dichlor- 1,5

1,1,3,3-tetrafluorpropan 4,6

5,2

0,10
0,08
99,5

Fortsetzung

Retentionszeit Flächenanteil
(Min.) (%)

Desgl. Blindprobe
3,3-Dichlor-

5,2
5,6

1,1,2,2-tetrafiuorpropan 7,3

Desgl. Blindprobe
Halothan

Desgl. Blindprobe

7,2

4,2 7,2

7,2

99,7

53,3
46,6

99,9 +

0,20
99,8

99,9 +

Die aus der Tabelle ersichtliche hohe Übereinstimmung zwischen den für das erfindungsgemäße Produkt mit und ohne Natronkalk ermittelten Flächenanteilen von 99,7 und 99,5% bei einer Retentionszeit von 5,2 Minuten zeigt, daß das erfindungsgemäß hergestellte 2,2 - Dichlor - 1,1,3,3 - tetrafiuorpropan gegenüber dem bekannten, isomeren 3,3-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluorpropan eine bemerkenswerte Beständigkeit gegen Natronkalk aufweist.

Vergleichsversuch 3

Der entsprechende Sicherheitsbereich beim Inhalieren von mit Luft vermischten Dämpfen von 2,2-Dichlor-l,l,3,3-tetrafluorpropan wurde nach dem von R ο b b i η s in J. Pharmacol. Exper. Therap. 86 (1946), S. 197 bis 204, beschriebenen Verfahren an weißen Mäusen bestimmt. Dabei wurde die innerhalb von 5 Minuten bei 50% der Mäuse zu voller Anästhesie führende Mindestkonzentration in Volumprozent (AC₅₀), die bei 50% der Mäuse innerhalb von 5 Minuten zum Tode führende Mindestkonzentration in Volumprozent (LC₅₀) und der durch das Verhältnis LC₅₀/AC₅₀ gegebene Sicherheitsbereich für Inhalierung ermittelt. Zum Vergleich wurden die entsprechenden Daten für drei bekannte Anästhetika, nämlieh Äther, Chloroform und Halothan bestimmt. Die Anzahl der zur Bestimmung der AC₅₀- bzw. LC₅₀-Dosis bei den verschiedenen Produkten untersuchten Mäuse lag zwischen 25 und 92. Die Ergebnisse der Versuche sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt:

Tabelle III

	Anästhe	Letal	LC
	siedosis	dosis	ÄT
	(AC₅₀.	(LQ₀.
	Vol%)	VoI %)
2,2-Dichlor-	0,68	2,78	4,1
1,1,3,3-tetrafluorpropan
Äther	3,38	13,6	3,5
Chloroform	0,95	2,63	2,8
Halothan	0,78	2,74	3,5

Die Daten in dieser Tabelle zeigen, daß der Sicherheitsbereich bei Inhalierung des erfindungsgemäß erhaltenen 2,2-Dichlor-l,l,3,3-tetrafluorpropans den Sicherheitsbereichen bei Verwendung der bekannten Inhalationsanästhetika erheblich überlegen ist.

Vergleichsversuch 4

Zum Nachweis der Eignung des erfindungsgemäß erhaltenen 2,2-Dichlor-l,l,3,3-tetrafluorpropans zur Inhalationsanästhesie von Kaninchen wurde in einer herkömmlichen Anästhesievorrichtung mit geschlossenem Kreislaufsystem und Natronkalk-Absorber eine Mischung aus Sauerstoff mit einer Konzentration von 3 bis 4 Volumprozent an 2,2-Dichlor-l,l,3,3-tetrafluorpropandampf erzeugt. Bei allen sechs untersuchten Kaninchen wurde bei glatter Einleitung und Beendigung eine vollständige chirurgische Anästhesie erzielt.

Claims

Patentansprüche:

1.2,2-Dichlor-1,1,3,3-tefrafluorpropan.

2. Verfahren zur Herstellung von 2,2-Dichlor-1,1,3,3-tetrafluorpropan, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Chlor-1,1,3,3-tetrafluorpropan oder 1,1,3,3-Tetrafluoraceton in an sich bekannter Weise chloriert.

IO