DE1618114A1 - Verfahren zur Herstellung von 2,2-Dichlor-1,1,3,3-tetrafluorpropan - Google Patents

Description

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Anmelder: Baxter Laboratories Inc.

Aktenzeüien: P 16.18 114.9

Verfahren zur Herstellung von 2,2-Dichlor-1,1,3,3-tetrafluorpropan

Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuartigen 2,2-Dichlor-1,1,3,3-tetrafluorpropans, bei welchem die beiden Ohloratome am mittleren Kohlenstoffatom stehen.

Das erfindungsgemäß hergestellte 2,2-Dichlor-i,1,3,3-tetrafluorpropan ist für verschiedene Anwendungszwecke, "beispielsweise als Lösungsmittel, Wärmeaustauschmedium, Hydraulikflüssigkeit, Dielektrikum und Feuerlöschmittel, sowie als Zwischenprodukt bei der Herstellung anderer fluorhaltiger Verbindungen und insbesondere als Inhalationsanesthetikum geeignet.

Be ist bereits bekannt, daß bestimmte halogenierte Alkane als Inhalationeanttathetika geeignet sind. Bekannte Beispiele für derartige Verbindungen sind Chloroform und Halothan, welche Halogenderivate niederer Alkane, nämlich des Methane bzw« de· Ithane darstellen. In neuerer Zeit wurde ferner gefunden, dad BlOh gewiitt halogtnlerte Propane ale Inhalationeanaeithetika eignen· So wird in der britiiohen Patenteohrift

- 2 - 1 61 81 U

1 004 606 die Verwendung von 3,5-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluorpropan, einem Stellungsisomeren des erfindungsgemäß hergestellten Dichlortetrafluorpropans, als Inhalationsanaesthetikum offenbart.

Es wurde nun gefunden, daß das erfindungsgemäß hergestellte 2,2-Dichlor-1,1,3,3-tetrafluorpropan ein nicht brennbares Inhalationsanaesthtikum, insbesondere für Mäuse und Kaninchen darstellt, welches im Vergleich mit dem derzeit als Inhalationsanaesthetikum verwendeten, ebenfalls einhalogeniertes Pluoralkan darstellenden Halothan bei Mäusen aine geringere hepatotoxische Wirkung zeigt und darüberhinaus im Gegensatz zu dem in der britischen Patentschrift 1 004 6O6 beschriebenen 3,3-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluorpropan gegenüber Natronkalk beständig ist. Das erfindungsgemäß hergestellte 2,2-Dichlor-1,1, 3,3-tetrafluorpropan besitzt ferner einen guten Inhalations-Sicherheitsbereich, welcher denjenigen von Äther,* Chloroform und Halothan überlegen ist. Das erfindungsgemäß hergestellte, neuartige Dichiortetrafluorpropan stellt ferner ein vielversprechendes, wirksames Mittel für die Humananaesthesie dar.

Dementsprechend wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung von 2,2-Dichlor-1,1,3,3-tetrafluorpropan vorgeschlagen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man 1,1,3,3-Tetrafluorpropan oder seine chlorierbaren Derivate in 2,2-Stellung chloriert und das erhaltene Produkt aus der Heaktionsmischung isoliert.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens unterwirft man 2-Chlor-1,1,3,3-Tetrafluorpropan, vorzugsweise bei !Temperaturen im Bereich zwischen etwa 20 und 70⁰O, mit etwa 0,5 bis 1,0 Moläquivalenten Chlor einer photoinduzierten Chlorierung*

Nach einer weiteren bevorzugten Aue führungs form unterwirft an 1,1,3,3-Tetrafluoraceton einer exothermen Reaktion mit Phoaphorpentachlorid und erwärmt die Reaktionsmisohung naoh-_₃_

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folgend bis auf etwa 170⁰G. Im allgemeinen werden etwa 1-2 Mol Phosphorpentachlorid pro Mol Tetrafluoraceton eingesetzt. Diese Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines geeigneten Verdünnungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Verdünnungsmittel sind "beispielsweise 1,2-DiehlorbenzQl und 1,2,^Trichlorbenzol, !fach Beendigung der Umsetzung kann das 2,2-Dichlor-1,1,3,3-tetrafluorpropan durch Hydrolyse mit Wasser und nachfolgende fraktionierte Destillation gereinigt werden. Anstelle des zur Chlorierung "bevorzugt verwendeten Phosphorpentachlorids können auch andere, entsprechend wirkende Chlorie lUngsmittel eingesetzt werden. -

Das erfindungsgemäß hergestellte 2,2-Diehlor-1,1,3,3-tetrafluorpropan kann unter Verwendung von Vorrichtungen und Geräten zum Verdampfen flüssiger Anaesthetika und deren Vermischen mit Sauerstoff, Luft oder anderen, zur Aufrechterhaltung der Atmung hinreichende Mengen Sauerstoff enthaltenden Gasmischungen als Inhalatiönsanaesthetikum benutzt werden.

Das neuartige Anaesthetikum soll frei von toxischen Verunreinigungen sein, die aus der jeweiligen Herstellungsmr aode stammen können, und kann mit anderen pharmazeutisch annehmbaren Stoffen, beispielsweise Stabilisatoren wie Thymol, oder ein oder mehreren bekannten Inhalationsanaesthetikaj "beispielsweise Distickstoffmonoxyd (lachgas), Äther, Chloroform, Halothan, Gyclopropan oder Methoxyfluran gemischt werden.

Das neuartige 2,2-Dichlor-1,1,3,3-tetrafluorpropan siedet bei 74⁰C und kann daher bequem in den normalerweise für herkömmliche Anaesthetika vergleichbaren Siedepunkts, beispielsweise Äther, Chloroform oder Halothan verwendeten Gefäßen aufbewahrt werden.

Im Folgenden werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert und die überlegenen anaesthetischen Eigenschaften des erfindungsgemäß hergestellten 2,2-Dichlor-1,1,3»3-tetrafluorpropan ar.hand von Vergleichs- ,

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" BAD ORIGINAL

versuchen demonstriert·

Beispiel 1

In eine Mischung von 1500 g (7,2 Mol) Phosphorpentachlorid und 3000 ml 1^-Dichlorbenzol wurden bei Temperaturen zwischen 27 und 52°C innerhalb von drei Stunden unter Rühren 879 g (6,75 Mol) 1,1,3»3-Tetrafluoraceton (Kp₇₄^:57,6-58,1⁰C) eingebracht,

die Mischung weitere zwanzig Stunden gerührt und dann auf 8O⁰C erwärmt, wobei eine stürmische Entwicklung begann, durch welche 83 gPrbduk^-^v^eh-^neii^mit kaltem Wasser betriebenen Kühler in eine mit "TroSkoiiei^ gekühlte Vorlage überführt wurden. Nach Beendigung dieser Entwicklung wurde die Reaktionsmischung leicht abgekühlt und nach Aufsetzen einer Vigreaux-Destillationskolonne mit einem mit kaltem Wasser beschickten, absteigenden Schlangenkühler bis auf 170 G erwärmt, bis die in der Vorlage aufgefangene Produktmenge (495 g) nicht mehr zunahm. Die destillierten Produkte wurden vereinigt und drei Stunden bei der sich einstellenden Temperatur mit 300 ml Wasser gerührt. Das hydrolysierte Produkt wurde abgetrennt, mit einer verdünnten wässrigen Natriumhydroxyd-Waschlösung neutralisiert und durch azeotropische Destillation getrocknet. Es wurden 418 g flüchtigte Produkte erhalten. Die fraktionierte Destillation ergab 243 g (19 i<> der Theorie) 2,2-Dichlor-1,1,3,3-tetrafluorpropan vom Κρ-,,-η 72,3-74,7⁰C, das nach Gas-Flüssigkeitschromatografie eine Reinheit von etwa 98 ⁰Jo besaß. Reines 2,2-Dichlor-1,1,3,3-tetrafluorpropan (Reinheit nach Gas-Flüssigkeitschromatografie: 99,99 $) bat einen Siedepunkt Kp₇Zr_n von 74⁰C, eine Dichte df von 1,5718 und einen Brechungs-

20 ο

index n_. von 1,3577 und einen geschätzten Dampfdruck bei 20 C von 86 mm Hg. Die Kernresonanz-Infrarot- und Massenspektren bestätigen die Struktur CHFg- CCIg- CHFg· Die Elementaranalyse ergab folgende Daten:

Berechnet für C₅H₂Cl₂F₄: 19,46 % C, 1,09 $> H, 38,34 $> Cl Gefunden: 19,70 # C, 1,16 <$> H, 38,54 # Cl.

Beispiel 2 Mittels einer Ultraviolett-Strahlenauelle wurde 1.0 Mol- -5-

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äquivalent 2-Chlor-1 ,1,3,3-tetrafluorpropan durch "Pyrex-Glas bestrahlt und dabei 0,6 Moläquivalent Chlor gas mit solcher Geschwindigkeit eingeleitet, daß-die Reaktionsmischung farb-.los blieb. Dabei wurde unter Verwendung eines mit Trockeneis beschickten Kühlers ein Ansteigen der Temperatur der Reaktionsmischung bis zum Siedepunkt unter totalem Rückfluß zugelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt, mit Wasser gewaschen, mit einer geringe Mengen Natriumsulfit enthaltenden, verdünnten wässrigen Hatriumhydroxyd-Waschlösung neutralisiert und durch azeotropische Destillation getrocknet. Die gasflüaägkeitschromatografisehe Analyse des Produktes ergab einen Gehalt von etwa 23 # 2,2*Dichlor-1,1,3,3-tetrafluorpropan, etwa 43 i° des als Aus gangs material verwendeten 2-Chlor-1,1,3,3-tetrafluorpropans sowie einen Gesamtgehalt von etwa 34 <fo von acht anderen Komponenten. Durch präparative Gas-iPlüssigkeitschromatografie wurde ein zu 89 f» reines 2,2-Dichlor-1,1,3,3-tetrafluorpropan erhalten, welches durch sein Kernresonanzspektrum und die Retentionszeit bei der Gas-Flüssigkeitschromatografie indentifiziert wurde.

Vergleichsversuch 1

Die hepatotoxische Wirkung des erfindungsgemäß hergestellten 2,2-Dichlor-1,1,313-tetrafluorpropans wurde nach dem von Jones et al. in der Zeitschrift "Anesthesiology", 19, (1958), Seiten 715 "bis 723 beschriebenen Methode bestimmt. Dabei wurde das jeweilige Anaeethetikum in Maisöl gelöst und durch Zwangafütterung weißen Mäusen zugeführt. In den Versuchen wurde.die zur Erzeugung schwerer mikroskopischer Erscheinungen von Hepa-•fcotoxizität CFettaustausch) erforderliche Mindestdosis (MHT 3+), ferner die innerhalb von zehn Minuten bei 50 $> der Versuchs- mäuae Anaesthesie verursachende Dosis (ADu₀), die innerhalb von 24 Stunden bei 50 $ der Versuchsmäuse zum Tode führende Dosis Dcq) und der bei oraler Anwendung bei Mäusen durch das Ver hält nie NRT 3+/M>kq gegebene hepatotoxiaohe Sicherheitsbereich bestimmt. Zum Vergleich wurden die entsprechenden Daten für die bekannten Inhalatlonaanaeathetlka Äther, Chloroform, Haiοthan

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und Methoxyfluran bestimmt. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt:

Tabelle I

	MHT 3+	ADcn	mM/kg	Sicherheits
	mM/kg	mM/kg		bereich MHT 3+·
2,2-Dichlor-1,1,3,3-			28	AD50
tetrafluorpropan	>3O,6	16	37	>1,9
Äther	58	30	23O	1,9.
Chloroform	3,1	24	62	0,13
Halothan	.2,4	23	0,10

Methoxyfluran 2,5 7,1 23 0,35

1) Bei einer Einwirkungszeit von 48 Stunden betrug die Letaldosis üDcq 4,8 mM/kg· Chloroform zeigte als einziges der untersuchten Anaesthetika noch mehr als 24 Stunden nach der Anwendung eine erhebliche Sterblichkeit.

Die vorstehenden Daten zeigen, daß der hepatotoxisehe Sicherheitsbereich bei oraler Anwendung des erfindungsgemäß erhaltenen 2,2-Dichlor-1,1,3,3-tetrafluorpropans denjenigen von Chloroform, Halothan und Methoxyfluran erheblich überlegen und demjenigen von Äther vergleichbar ist.

Vergleichsversuch 2

Die Natronkalk-Beständigkeit des erfindungsgemäß hergestellten 2,2-])ichlor-1,1,3»3-tetrafluorpropans wurde nach dem von Glover und Hodgson in der Zeitschrift "Anesthesia", 16, (1961), Seiten 19 bis 23 beschriebenen Verfahren bestimmt und mit derjenigen von 3,3-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluorpropan und Halothan verglichen· Dabei wurden jeweils 0,65 ml des flüssigen Anaesthetikums zusammen mit 0,50 g Natronkalk (Teilchengröße zwischen etwa 1,4 und 2,4 mm, Wassergehalt ι 15 bia 20 Gewichtsprozent) in einer Glasampulle eingeschlossen, drei Stunden auf 70⁰O erhitzt und dann durch Gas-Flüssigkeita- -7-

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TeilungsChromatographie analysiert. Zum Vergleich wurde jeweils eine Blindprobe des Anaesthetikums ohne Natronkalk mit untersucht. Die Ergebnisse der chromatographischen Untersuchungen sind in Tabelle II zusammengestellt, wobei die auf Luft bezogenen Retentions zeiten in Hinuten und der !Flächenanteil in Prozent angegeben ist, welcher dem Hundertfachen
des Flächenverhältnisses der Fläche unter einem Peak zur Gesamtfläche unter allen Peaks des aufgezeichneten Ghromatogramms entspricht. Für die chromatographischen Versuche wurde eine 2,b4 m lange Säule mit einem Durchmesser von etwa 6
mm mit einer Packung aus 20 φ Diisodeeylphthalat auf Schamotte einer Teilchengröße von etwa 0,15 bis 0,175 mm und ein Wärmeleitfähigkeits-Detektor verwendet.

Tabelle II

2,2-Dichlor-1,1,3,3-tetrafluorpropan

dto. Blindprobe

3,-3-Dichlor-i, 1,2,2-tetrafluorpropan

dto. Blindprobe Halothan

dto. Blindprobe

Die aus der Tabelle ersichtliche hohe Übereinstimmung swischen den für das erfindungsgemäße Produkt mit und ohne Natronkalk ermittelten Plächenanteilen von 99,7 und 99,5 $ bei einer
Betentionszeit von 5,2 Minuten zeigt, daß das erfindungsgemäß hergestellte 2,2-Dichlor-1,1,3,3-tetrafluorpropan gegenüber dem bekannten, isomeren 3,3-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluorpropan eine bemerkenswerte Beständigkeit gegen Natronkalk aufweist.

Retentions-	Flächen
zeit	anteil
min
1,5	0,10
4,6	0,08
5,2	■ 99,
5,2	99,7
5,6	53,3
7,3	46,6
7,2	99,9+
4,2	0,20
7,2	. 99,B
7,2-	99,9+

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- 8 - Ί6181Η

Vergleichsverauch 5

Der entsprechende Sicherheitsbereich beim Inhalieren von mit Luft vermischten Dämpf en von 2,2-Diehlor-!,1,5,5-tetrafluor-'propan wurde nach dem von Robbins in J. Pharmacol.Exper. Therap. 86, (1946) Seiten 197 bis 204 beschriebenen Verfahren an weißen Mäusen bestimmt. Dabei wurde die innerhalb von fünf Minuten bei 50 io der Mäuse zu voller Anaesthesie führende Mindestkonzentration in Volumenprozent (ACVq), die bei 50 °/o der Mäuse innerhalb von fünf Minuten zum Tode führende Mindestkonzentration in Volumenprozent (IC, _Q) und der durch das Verhältnis IiCkq/AC/co gegebene Sicherheitsbereich für Inhalierung ermittelt. Zum Vergleich wurden die entsprechenden Daten für drei bekannte Anaesthetika, nämlich Äther, Chloroform und Halothan bestimmt. Die Anzahl der zur Bestimmung der bzw. ΙιΟγ-_λ - Dosis bei den verschiedenen Produkten untersuchten Mäuse lang zwischen 25 und 92. Die Ergebnisse der Versuche sind in der folgenden Tabelle IIIzusammengestellt:

Tabelle III

	Anaesthesie- dosis	Letal- dosis
	VoI io	10 50 VoI io
2,2-Dichlor-1,1,3,5-tetra- fluorpropan	0,68	2,78
Äther	5,58	15,6
Chloroform	0,95	2,63
Halothan	0,78	2,74

Die Daten in dieser Tabelle zeigen, daß der Sicherheitsbereich bei Inhalierung des erfindungsgemäß erhaltenen 2,2-Dichlor-1,1,5,3-tetrafluorpropans den Sicherheitsbereichen bei Verwendung der bekannten Inhalationsanaes dietika erheblich überlegen ist.

Vergleichsversuch 4

Zum Nachweis der Eignung des erfindungsgemäß erhaltenen 2,2-

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propans zur Inhalationsanaesthesie von Kaninchen wurde in einer herkömmlichen Anaes the si evorri chtung mit geschlossenem Kreislaufsystem und Satronkalk-Absorber eine Mischung aus Sauerstoff mit einer Konzentration von 3 Ms 4 Volumenprozent an 2,2-Dichlor-1,1_t3i3-tetrafluorpropandampf erzeugt. Bei allen sechs untersuchten Kaninchen wurde bei glatter Einleitung und Beendigung eine vollständige chirugische Anaesthesie erzielt.

Patentansprüche ι

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2,2-Dichlor-1,1,3,3-tetrafluorpropan, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,1,3»3-Tetrafluorpropan oder seine chlor!erbar en Derivate in 2,2-Stellung chloriert und das erhaltene Produkt aus der Reaktionsmischung isoliert.

2« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-0hlor-1,1,3»3-Tetrafluorpropan bei Temperaturen im Bereich zwischen etwa 20 und 70⁰C mit etwa 0,5 "bis 1,0 Moläquivalenten Chlor einer photoinduzierten Chlorierung unterwirft.

3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 flf3_t3-Tetrafluoraceton in einer exothermen Reaktion mit etwa 1 his 2 Moläquivalenten Phosphorpentachlorid umsetzt und die Reaktipnsmischung nachfolgend bis auf etwa 170⁰C erwärmt.

4. Die Verbindung 2,2-Dichlor-1,1 _f3j3-tetrefluorpropJ»·

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